NULIBRY 9.5 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - NULIBRY 9.5 mg
NULIBRY е показан за лечение на пациенти с дефицит на молибденов кофактор (molybdenum cofactor deficiency, MoCD) тип A.
NULIBRY трябва да се прилага само ако пациентът има потвърдена генетична диагноза или предполагаема диагноза на MoCD тип А.
Пациентите с предполагаема диагноза MoCD тип А трябва да имат генетичен тест, за да се потвърди диагнозата MoCD тип А. NULIBRY трябва да се прекрати, ако диагнозата MoCD тип А не се потвърди чрез генетично изследване.
Лечението с NULIBRY трябва да се започне и контролира в болница от медицински специалист с опит в лечението на вродени нарушения на метаболизма. NULIBRY е хронична субстрат- заместваща терапия, предназначена за дългосрочна употреба.
Дозировка
Педиатрична популация на възраст под 1 година (гестационна възраст)
При пациенти на възраст под една година препоръчителната доза NULIBRY се титрира въз основа на гестационната възраст.
При пациенти на възраст под 1 година, които са родени недоносени (гестационна възраст
< 37 седмици), препоръчителната начална доза NULIBRY е 0,40 mg/kg/ден, прилагана интравенозно веднъж дневно. Дозата трябва да се титрира до таргетната доза 0,90 mg/kg/ден за период от 3 месеца, както е показано в Таблица 1.
При пациенти на възраст под 1 година, които са недоносени (гестационна възраст
≥ 37 седмици), препоръчителната начална доза NULIBRY е 0,55 mg/kg/ден, прилагана интравенозно веднъж дневно. Дозата трябва да се титрира до таргетната доза 0,90 mg/kg/ден за период от 3 месеца, както е показано в Таблица 1.
Таблица 1 График за началната доза и титрирането на NULIBRY при пациенти на възраст под една година гестационна възраст
| График за титриране | Недоносено новородено (гестационна възраст под37 седмици) | Новородено (гестационна възраст37 седмици и повече) |
| Първоначална доза | 0,40 mg/kg веднъж дневно | 0,55 mg/kg веднъж дневно |
| Доза в месец 1 | 0,70 mg/kg веднъж дневно | 0,75 mg/kg веднъж дневно |
| Доза в месец 3 | 0,90 mg/kg веднъж дневно | 0,90 mg/kg веднъж дневно |
Педиатрична популация на възраст от 1 година до под 18 годишна възраст и възрастни Препоръчителната доза NULIBRY е 0,90 mg/kg (на базата на действителното телесно тегло), прилагана интравенозно веднъж дневно.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, пропуснатата доза трябва да бъде приложена възможно най-скоро. Следващата доза по график трябва да бъде дадена най-малко 6 часа след приложението на пропуснатата доза.
Начин на приложение
NULIBRY е само за интравенозно приложение.
NULIBRY е предназначено за приложение със скорост на инфузия 1,5 ml/min след реконституиране с 5 ml стерилна вода за инжекции. Дози с обем под 2 ml може да изискват приложение със спринцовка чрез бавна интравенозна инжекция.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Ако се счете за подходящо от здравен специалист, NULIBRY може да се прилага в домашни условия от обгрижващото лице на пациента. Ако NULIBRY се прилага от обгрижващо лице/пациент, обгрижващото лице/пациентът трябва да прочете и следва внимателно подробните „Указания за потребителя“ за приготвянето, приложението, съхранението и изхвърлянето на NULIBRY“, предоставени в картонената опаковка.
Медицинският специалист трябва да изчисли и информира обгрижващото лице/пациента за обема NULIBRY в милилитри (ml) и броя флакони, необходими за всяка доза, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Потенциал за фоточувствителност
Фоточувствителността е потенциален риск въз основа на in vitro и in vivo изследвания при животни, вижте точка 5.3.
Пациентите, лекувани с фосденоптерин или техните обгрижващи лица, трябва да бъдат информирани, че пациентите трябва да избягват или свеждат до минимум излагането си на пряка слънчева светлина и изкуствена UV светлина (т.е. UVA или UVB фототерапия) и да вземат предпазни мерки (напр. използват широкоспектърен слънцезащитен крем с висок фактор на защита от слънцето и носят облекло, шапка и слънчеви очила, които предпазват от излагане на слънце). Обгрижващите лица/пациентите трябва да бъдат информирани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако пациентът получи обрив или забележи симптоми на реакции на фоточувствителност (зачервяване, усещане за парене по кожата, мехури).
Лекарите трябва да обмислят прием на витамин D като добавка поради употребата на слънцезащитни кремове и облекло и съответно да инструктират обгрижващото лице/пациентите.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ с фосденоптерин.
Вероятността за метаболитни взаимодействия и взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, свързани с транспортните молекули, с лекарствени продукти с фосденоптерин са минимални и едновременното приложение на други лекарствени продукти няма вероятност да повлияе на фармакокинетиката на фосденоптерин (вж. точка 5.2).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на фосденоптерин при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
NULIBRY не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали фосденоптерин/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с NULIBRY, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания на фертилитета с фосденоптерин.
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите лекарствени реакции, описани в тази точка, са оценени при 11 пациенти с MoCD тип А. Най-честата (> 20%) нежелана реакция, наблюдавана по време на клинични изпитвания, е усложнения, свързани с устройството, които се отнасят до катетъра, а не до фосденоптерина. Нито един пациент не е трябвало да прекратява лечението поради нежелани събития.
Табличен списък на нежеланите реакции
Наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са изброени по-долу съгласно MedDRA по системо-органен клас и честота: много чести (≥ 1/10), чести (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечести (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2 представя най-честите НЛР, настъпили при пациенти, лекувани с NULIBRY.
Таблица 2 Нежелани реакции, съобщени по СОК/ПТ и честота
| Системо-органен клас | Много чести (≥ 10%) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Усложнения, свързани с устройство |
Описание на избрани нежелани реакции
Усложнения, свързани с катетъра
Осем от десет пациенти, лекувани с NULIBRY, са имали поне едно свързано с устройството нежелано събитие. Събитията, съобщени при повече от един пациент, включват усложнения, свързани с устройството (7 пациенти), дислокация на устройството и инфекция на мястото на катетъра (по 3 пациенти за всяко), и екстравазация на мястото на катетъра, болка на мястото на катетъра, централно венозно катетеризиране, изтичане на мястото на катетъра, изтичане от устройството, запушване на устройството, бактериемия, сепсис и инфекция, свързана със съдовото устройство (по 2 пациенти за всяко).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - NULIBRY 9.5 mg
Фармакотерапевтична група: Други средства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, други средства, действащи върху храносмилателната система и метаболизма; ATC код: A16AX19
Механизъм на действие
Пациентите с MoCD тип А имат мутации в гена за синтез на молибденов кофактор 1 (Molybdenum Cofactor Synthesis 1, MOCS1), водещи до недостатъчен MOCS1A/B-зависим синтез на междинния субстрат, cPMP. Субстрат-заместващата терапия с NULIBRY осигурява екзогенен източник на cPMP, който се превръща в молибдоптерин. След това молибдоптеринът се превръща в молибденов кофактор, който е необходим за активиране на ензими, зависими от молибден, включително сулфит оксидаза (SOX), ензим, който намалява нивата на невротоксичните сулфити.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на NULIBRY и rcPMP е оценена в комбиниран анализ при 15 пациенти с генетично потвърден MoCD тип А, които са получили субстрат-заместваща терапия с NULIBRY и/или rcPMP, който има същата активна група като фосденоптерин и се счита за терапевтично еквивалент на NULIBRY.
От 15-те лекувани пациенти, включени в комбинирания анализ, 47% са от мъжки пол, 73% са от бялата раса, а 27% са азиатци; средната гестационна възраст е 39 седмици (диапазон 35 до 41 седмици). Средната възраст при генетичната диагностика е 4 дни от 15-те пациенти и включва 6 пациенти с пренатална диагностика.
Общата преживяемост е представена в Таблица 3.
Таблица 3 Обща преживяемост при пациенти с MoCD тип А, лекувани с NULIBRY или rcPMP
| NULIBRY(или rcPMP) (n=15) | |
| Брой смъртни случаи (%) | 2 (13,3%) |
| Вероятност за преживяемост по Kaplan Meier | |
| 1 година | 93% |
| 3 години | 86% |
| Средно време на преживяемост (месеци) (медиана; мин., макс.) | 73,2 (64,4; 0, 162) |
Съкращения: CI = доверителен интервал; rcPMP = рекомбинантен cPMP, получен от Escherichia coli.
Находките от анализа на общата преживяемост са сравнени с историческа контролна група от нелекувани пациенти. Общата преживяемост е значително удължена при пациенти, които са получавали NULIBRY, в сравнение с историческата контролна група от нелекувани пациенти.
В сравнение с историческата група от нелекувани пациенти, пациентите, които са получавали NULIBRY, е било по-вероятно да бъдат лекувани в амбулаторни условия, да приемат храна перорално, да наддават на тегло, да прогресират в развитието си и да достигнат обиколка на главата, близка до тази на техните съответстващи по възраст контроли. Неврологичното увреждане, възникнало преди терапията, включително in utero, не е обратимо.
Биомаркери за MoCD в урината
Лечението с NULIBRY води до намаляване на концентрациите на S-сулфоцистеин
(S-sulfocysteine, SSC) в урината при пациенти с MoCD тип А и понижението се задържа при дългосрочно лечение в продължение на 48 месеца. Нивото на SSC в урината на изходно ниво, нормализирано към креатинин, се характеризира със средна стойност 92,0 μmol/mmol при двама пациенти. След лечение с NULIBRY (n=15), средните ± SD нива на SSC в урината, нормализирани към креатинин, варират от 12,9 (±7,3) до 8,6 (±5,8) μmol/mmol от месец 3 до последната визита.
Популация от юноши и възрастни
Има ограничени данни при юноши на възраст от 12 до под 18 години и възрастни. Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.
Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на фосденоптерин при здрави възрастни доброволци след еднократно интравенозно приложение на фосденоптерин е обобщена в Таблица 4. Площта под кривата плазмена концентрация - време (AUC) и максималната плазмена концентрация (Cмакс.) на фосденоптерин се увеличават приблизително пропорционално на увеличаване на дозите.
Таблица 4 Средни (SD) фармакокинетични параметри след еднократна интравенозна доза фосденоптерин при здрави участници
| Параметър | 0,075 mg/kg1 | 0,24 mg/kg1 | 0,68 mg/kg1 |
| Cмакс. (ng/ml) | 285 (57) | 873 (99) | 2 800 (567) |
| AUC0-inf (ng*h/ml) | 523 (75) | 1 790 (213) | 5 960 (1 820) |
1 0,075 mg/kg, 0,24 mg/kg и 0,68 mg/kg дозите са съответно 0,08, 0,27 и 0,76 пъти препоръчителната максимална доза.
Разпределение
Обемът на разпределение (Vd) на фосденоптерин е приблизително 300 ml/kg. Свързването с плазмените протеини на фосденоптерин варира от 6 до 12%.
Биотрансформация
Фосденоптерин се метаболизира предимно чрез процеси на неензимно разграждане до неактивен продукт на окисление на ендогенния cPMP.
Изследване на потенциала за лекарствено взаимодействие
Потенциалът за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ въз основа на взаимодействия с цитохром P450 (CYP) и/или транспортери е проучен в няколко in vitro проучвания.
Фосденоптерин не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 изоензимите, когато се тества in vitro в човешки чернодробни микрозоми. Има слабо или никакво директно зависимо от времето или метаболизма инхибиране на тези изоензими, а стойностите на половината от максималната инхибираща концентрация (IC50) са съобщени като
> 500 μM. Фосденоптерин не показва индукция на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Третирането на култивирани човешки хепатоцити с до 100 μM фосденоптерин води до слабо или никакво увеличение на нивата на мРНК на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 и ензимната активност.
Фосденоптеринът не инхибира ефлуксните или ъптейк транспортери. Инхибирането на P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, MATE1 и MATE2-K (20 μM) е
съобщено като < 10% при 200 μM, докато cPMP показва слабо инхибиране на MATE2-K (25%) и OAT1 (33%) при 200 μM. Фосденоптеринът не е субстрат на P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или MATE2-K и вероятно е слаб субстрат за MATE1.
Елиминиране
Средният общ телесен клирънс (CL) на фосденоптерин варира от 167 до 195 ml/h/kg. Средният полуживот на фосденоптерин варира от 1,2 до 1,7 часа.
Бъбречният клирънс на фосденоптерин представлява приблизително 40% от общия телесен клирънс.
Специални популации
Не са провеждани проучвания за оценка на фармакокинетиката на фосденоптерин при специални популации пациенти, класифицирани по раса, възраст или наличие на бъбречно или чернодробно увреждане. Ефектът на бъбречното и чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на фосденоптерин е неизвестен.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните свойства на фосденоптерин при педиатрични пациенти с MoCD тип А са подобни на тези при здрави възрастни участници.
Фармацевтични данни - NULIBRY 9.5 mg
Аскорбинова киселина (E300) Манитол (E421)
Захароза
Хлороводородна киселина (E507) (за корекция на pH) Натриев хидроксид (E524) (за корекция на pH)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
2 години
След реконституиране
Реконституираният NULIBRY може да се съхранява при стайна температура (15°C до 25°C) или в хладилник (2°C до 8°C) до 4 часа, включващо времето за инфузия. Не замразявайте NULIBRY след реконституиране. Не разклащайте.
Химичната и физичната стабилност при употреба е доказана до 4 часа при 2°C до 8°C или 15°C до 25°C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди използването са отговорност на този, който използва лекарството и нормално не трябва да надвишават гореспоменатите условия, когато реконституирането става при контролирани и валидирани асептични условия.
Неотворен флакон
Да се съхранява във фризер при -25°C до -10°C.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
10 ml прозрачен флакон от стъкло тип 1, с алуминиева обкатка и запушалка от бутилова гума. Опаковка с 1 флакон.
Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба и излишъкът от неизползвания продукт трябва да се изхвърли по подходящ начин. На пациента ще се предостави стерилна вода за инжекции, спринцовки, игли и тампони, напоени със спирт.
Реконституиране
NULIBRY трябва да се реконституира с 5 ml стерилна вода за инжекции преди употреба. Реконституираният NULIBRY не трябва да се разклаща или нагрява. По време на подготовката трябва да се използва асептична техника и да се спазват следните указания:
-
Трябва да се определят общата доза, броят необходими флакони и общият реконституиран обем на дозата въз основа на теглото на пациента и предписаната доза.
Обемите на дозата може да обхващат от 0,4 ml за 2 kg преждевременно новородено (0,40 mg/kg/дневно) до 23,7 ml за 50 kg възрастен (0,90 mg/kg/дневно). Вижте точка 4.2. Броят на флаконите за реконституиране се определя от дозата на пациента, разделена на 9,5 mg/флакон (съдържание на един флакон). Ако изчисленият брой на флаконите включва част от цяло число, той трябва да се закръгли към следващото цяло число.
-
Необходимият брой флакони трябва да се извади от фризера, за да може да достигнат стайна температура (като въртите внимателно всеки флакон между ръцете си за 3 до 5 минути (не разклащайте) или като го оставите на стайна температура за около
30 минути).
-
Всеки необходим флакон NULIBRY трябва да се реконституира с 5 ml стерилна вода за инжекции. Всеки флакон се реконституира като бавно се инжектира 5 ml вода за инжекции по вътрешната стена на всеки флакон. Флаконът трябва внимателно и непрекъснато да се върти, докато прахът се разтвори напълно. Флаконът не трябва да се разклаща. След реконституиране крайната концентрация на приготвения разтвор на NULIBRY трябва да е 9,5 mg/5 ml (1,9 mg/ml). Трябва да се приложи само обемът, който отговаря на препоръчителната доза.
-
Реконституираният NULIBRY е безцветен до бледожълт разтвор. NULIBRY трябва да се инспектира визуално за видими частици и промяна на цвета преди приложение. NULIBRY не трябва да се използва, ако съдържа частици или ако разтворът е с променен цвят.
-
Общата реконституирана доза трябва да се приложи.
Ако реконституираният NULIBRY се съхранява в хладилник, оставете го да достигне стайна температура преди приложение, като въртите внимателно всеки флакон между ръцете си за 3 до 5 минути (не разклащайте) или като го оставите на стайна температура за около 30 минути.
Приложение
NULIBRY е предназначен за приложение от медицинския специалист. Ако се счете за подходящо от медицинския специалист, NULIBRY може да се прилага в домашни условия от обгрижващото лице на пациента (вж. точка 4.2). Ако NULIBRY може да се прилага от обгрижващо лице/пациент, обгрижващото лице/пациентът трябва да прочете подробните указания за обгрижващите лица относно приготвянето, приложението, съхранението и изхвърлянето на NULIBRY.
NULIBRY е само за интравенозно приложение. NULIBRY трябва да се прилага със система без ди(2-етилхексил)фталат (DEHP) с филтър 0,2 микрона. NULIBRY не трябва да се смесва с други лекарствени продукти (имайте предвид, че NULIBRY се реконституира със стерилна вода за инжекции). NULIBRY не трябва да се прилага като инфузия заедно с други лекарствени продукти.
NULIBRY се прилага чрез помпа със спринцовка със скорост 1,5 ml в минута.
Дози с обем под 2 ml може да изискват приложение със спринцовка чрез бавна интравенозна инжекция.
Приложението на NULIBRY трябва да завърши в рамките на 4 часа от реконституирането. Изхвърляне на лекарствения продукт и спомагателните компоненти
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него, включително материали, използвани за реконституиране и приложение, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.