Dabigatran Etexilate Accord 75 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Dabigatran 75 mg
Първична превенция на венозни тромбоемболични събития (VTE) при възрастни пациенти, подложени на планово цялостно протезиране на тазобедрена става или цялостно протезиране на колянна става.
Лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти от момента, в който станат способни да поглъщат мека храна до под 18-годишна възраст.
За подходящи за възрастта дозови форми вижте точка 4.2.
Дозировка
Дабигатран етексилат Accord твърди капсули може да се използват при възрастни и педиатрични пациенти на 8 години или по-големи, които са способни да поглъщат капсулите цели. Други лекарствени форми могат да бъдат по-подходящи за приложение при тази популация, като обвити гранули, които може да се използват при деца под 12-годишна възраст, ако те са способни да поглъщат мека храна.
Когато се преминава от една лекарствена форма на друга, може да е необходимо да се промени дозата. Дозата, посочена в таблицата за дозиране за съответната лекарствена форма, трябва да се предписва въз основа на телесното тегло и възрастта на детето.
Първична превенция на VTE при ортопедична хирургия
Препоръчителните дози дабигатран етексилат и продължителността на терапията за първична превенция на VTE при ортопедична хирургия са показани в таблица 1.
Таблица 1: Препоръки за дозировка и продължителност на терапията за първична превенция на VTE при ортопедична хирургия
| Начало на лечението в деня на операцията,1-4 часа след завършване на операцията | Поддържаща доза, приложението на която започва в първия ден след операцията | Продължителност на приложението на поддържащата доза | |
| Пациенти след планово протезиране на колянна става | една капсула от 110 mg дабигатран етексилат | 220 mg дабигатран етексилат, веднъж дневно, приети под формата на2 капсули от110 mg | 10 дни |
| Пациенти след планово протезиране на тазобедрена става | 28-35 дни | ||
| Препоръчва се намаляване на дозата | |||
| Пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCL) 30-50 ml/min) | една капсула от 75 mg дабигатран етексилат | 150 mg дабигатран етексилат веднъж дневно, приети под формата на2 капсули от75 mg | 10 дни (протезиране на колянна става) или 28-35 дни (протезиране на тазобедрена става) |
| Пациенти, които получават съпътстващо верапамил*, амиодарон, хинидин | |||
| Пациенти на или над 75-годишна възраст |
*При пациенти с умерено бъбречно увреждане на съпътстващо лечение с верапамил, вижте Специални популации.
И при двата вида протезиране, ако не е осигурена хемостаза, началото на лечението трябва да бъде отложено. Ако лечението не е започнато в деня на операцията, то трябва да започне с
2 капсули веднъж дневно.
Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението с дабигатран етексилат При всички пациенти и особено в старческа възраст (> 75 години), тъй като бъбречното увреждане може да е често срещано в тази възрастова група:
-
Преди започване на лечение с дабигатран етексилат бъбречната функция трябва да бъде оценена чрез изчисляване на креатининовия клирънс (CrCL), за да се изключат пациенти с тежко бъбречно увреждане (т.e. CrCL < 30 ml/min) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
-
Бъбречната функция трябва да бъде оценена също и при съмнения за влошаване на бъбречната функция по време на лечението (напр. хиповолемия, дехидратация, и при съпътстваща употреба на някои лекарствени продукти).
Методът, който трябва да се използва за оценка на бъбречната функция (CrCL в ml/min), е методът на Cockcroft-Gault.
Пропусната доза
Препоръчва се да се продължи с останалите ежедневни дози дабигатран етексилат по същото време на следващия ден.
Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснатите индивидуални дози.
Прекратяване на приема на дабигатран етексилат
Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекъсва без лекарски съвет. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако развият стомашно-чревни симптоми, като диспепсия (вж. точка 4.8).
Промяна на лечението
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се изчакване от 24 часа след последната доза преди преминаване от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с парентерален антикоагулант към дабигатран етексилат: Парентералният антикоагулант трябва да се прекъсне и да се започне дабигатран етексилат
0-2 часа преди часа, назначен за приемането на следващата доза от алтернативното лекарствено средство, или при прекратяване на лечението, в случай на непрекъснато лечение (напр. нефракциониран интравенозен хепарин (UFH) (вж. точка 4.5).
Специални популации Бъбречно увреждане
Лечението с дабигатран етексилат при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCL <30 ml/min) е противопоказано (вж. точка 4.3).
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCL 30-50 ml/min) се препоръчва намаляване на дозата (вж. таблица 1 по-горе и точки 4.4 и 5.1).
Съпътстваща употреба на дабигатран етексилат и слаби до умерени инхибитори на Р-гликопротеина (P-gp), напр. амиодарон, хинидин или верапамил
Дозата трябва да бъде намалена, както е посочено в таблица 1 (вж. също точки 4.4 и 4.5). В този случай, дабигатран етексилат и тези лекарствени продукти трябва да бъдат приемани по едно и също време.
При пациенти с умерено бъбречно увреждане и съпътстващо лекувани с верапамил, дозата на дабигатран етексилат трябва да се намали до 75 mg дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).
Старческа възраст
При пациенти в старческа възраст > 75 години се препоръчва намаляване на дозата (вж. таблица 1 по-горе и точки 4.4 и 5.1).
Телесно тегло
Има много ограничен клиничен опит с препоръчителната дозировка при пациенти с телесно тегло < 50 kg или > 110 kg. Като се имат предвид наличните клинични и кинетични данни, корекция на дозата не е необходима (вж. точка 5.2), но се препоръчва внимателно клинично наблюдение (вж. точка 4.4).
Пол
Не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на дабигатран етексилат в педиатричната популация за показанието първична превенция на VTE при пациенти, които са били подложени на планово цялостно протезиране на тазобедрена става или цялостно протезиране на колянна става.
Лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти
При лечение на VTE при педиатрични пациенти лечението трябва да се започне след лечение с парентерален антикоагулант в продължение на най-малко 5 дни. При превенция на рецидивиращи VTE лечението трябва да се започне след предходно лечение.
Дабигатран етексилат капсули трябва да се приемат два пъти дневно, една доза сутрин и една доза вечер, приблизително по едно и също време всеки ден. Интервалът между дозите трябва да е колкото се може по-близо до 12 часа.
Препоръчителната доза дабигатран етексилат капсули се определя въз основа на телесното тегло и възрастта на пациента, както е показано в таблица 2. Дозата трябва да се коригира въз основа на телесното тегло и възрастта с напредването на лечението.
За комбинации от тегло и възраст, които не са посочени в таблицата за дозиране, не може да се предостави препоръка за дозиране.
Таблица 2: Единични и общи дневни дози дабигатран етексилат, в милиграми (mg), според телесното тегло в килограми (kg) и възрастта на пациента в години
Комбинации тегло/възраст Единична дозав mg Обща дневна дозав mg Тегло в kg Възраст в години 11 до < 13 8 до < 9 75 150 13 до < 16 8 до < 11 110 220 16 до < 21 8 до < 14 110 220 21 до < 26 8 до < 16 150 300 26 до < 31 8 до < 18 150 300 31 до < 41 8 до < 18 185 370 41 до < 51 8 до < 18 220 440 51 до < 61 8 до < 18 260 520 61 до < 71 8 до < 18 300 600 71 до < 81 8 до < 18 300 600 > 81 10 до < 18 300 600 Единични дози, изискващи комбинации от повече от една капсула: 300 mg: две капсули 150 mg или
четири капсули 75 mg
260 mg: една капсула 110 mg плюс една капсула 150 mg или една капсула 110 mg плюс две капсули 75 mg
220 mg: две капсули 110 mg
185 mg: една капсула 75 mg плюс една капсула 110 mg
150 mg: една капсула 150 mg или
две капсули 75 mg
Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението
Преди започване на лечението трябва да се определи изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по формулата Schwartz (методът, използван за оценка на креатинина, трябва да бъде проверен в местната лаборатория).
Лечението с дабигатран етексилат е противопоказано при педиатрични пациенти с eGFR
< 50 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 4.3).
Пациенти с eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 трябва да бъдат лекувани с доза съгласно таблица 2.
По време на лечението бъбречната функция трябва се оценява при определени клинични ситуации, когато има съмнения, че бъбречната функция може да се понижи или да се влоши (напр. хиповолемия, дехидратация, както и при съпътстваща употреба на определени лекарствени продукти и др.).
Продължителност на употреба
Продължителността на лечението трябва да се определя индивидуално в зависимост от оценката полза/риск.
Пропусната доза
Пропусната доза дабигатран етексилат може да се приеме до 6 часа преди следващата предписана доза. При оставащи по-малко от 6 часа до следващия прием, пропуснатата доза не трябва да се приема.
В никакъв случай не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснатите индивидуални дози.
Прекъсване на лечението с дабигатран етексилат
Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекъсва без консултация с лекар. Пациентите или обгрижващите ги лица трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако пациентът развие стомашно-чревни симптоми, като диспепсия (вж. точка 4.8).
Промяна на лечението
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се да се изчака 12 часа след последната доза преди преминаване от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с парентерален антикоагулант към дабигатран етексилат: Парентералният антикоагулант трябва да се прекъсне и да се започне дабигатран етексилат 0-2 часа преди часа, определен за приложението на парентералния антикоагулант, или при прекратяване на лечението, в случай на непрекъснато лечение (напр. нефракциониран интравенозен хепарин (UFH) (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към антагонисти на витамин К (VKA): Пациентите трябва да започнат прием на VKA 3 дни преди прекъсването на дабигатран етексилат.
Тъй като дабигатран етексилат може да повлияе на международното нормализирано съотношение (INR), INR ще отрази по-добре ефекта на VKA едва след спирането на дабигатран етексилат за най-малко 2 дни. Дотогава, INR стойностите трябва да се тълкуват с внимание.
Преминаване от лечение с VKA към дабигатран етексилат:
Приемът на VKA трябва да се преустанови. Дабигатран етексилат може да се прилага веднага щом INR е < 2,0.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е за перорално приложение.
Капсулите могат да се приемат със или без храна. Капсулите трябва да се поглъщат цели с чаша вода, за да се улесни достигането им до стомаха.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не отварят капсулата, тъй като това може да повиши риска от кървене (вж. точки 5.2 и 6.6).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Тежко бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min) при възрастни пациенти
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 при педиатрични пациенти
-
Активно клинично значимо кървене
-
Лезия или състояние, което се определя като значим рисков фактор за голямо кървене. Това може да включва настоящи или скорошни стомашно-чревни разязвявания, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошно мозъчно или гръбначно нараняване, скорошна мозъчна, гръбначна или очна хирургична интервенция, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или вероятни варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи вътрегръбначни или вътремозъчни съдови аномалии
-
Съпътстващо лечение с някои други антикоагуланти, напр. нефракциониран хепарин (UFH), хепарини с ниско молекулно тегло (еноксапарин, далтепарин и др.), производни на хепарина (фондапаринукс и др.), антикоагуланти за перорално приложение (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), освен в специфични условия. Tова са случаите на промяна на антикоагулантното лечение (вж. точка 4.2), когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на отворен централен венозен или артериален катетър, или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене (вж. точка 4.5)
-
Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта
-
Съпътстващо лечение със следните мощни P-gp инхибитори: кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинацията с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир за системно приложение (вж. точка 4.5)
-
Сърдечни клапни протези, изискващи антикоагулантно лечение (вж. точка 5.1)
Хеморагичен риск
Дабигатран етексилат трябва да се прилага с повишено внимание при състояния с повишен риск от кървене или при съпътстваща употреба на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата чрез инхибиране на тромбоцитната агрегация. По време на терапията кървене може да се появи навсякъде. При неочакван спад на хемоглобина и/или хематокрита, или спад на кръвното налягане, трябва да се извърши преглед за установяване мястото на кървене.
При възрастни пациенти в случаи на животозастрашаващо или неконтролирано кървене, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, може да се използва специфичното неутрализиращо средство идаруцизумаб. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа. При възрастни пациенти са възможни други опции като използване на прясна цяла кръв или прясно замразена плазма, концентрат на коагулационни фактори (активиран или неактивиран), рекомбинантен фактор VIIa или тромбоцитна маса (вж. също точка 4.9).
Употребата на инхибитори на тромбоцитната агрегация, като клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA) или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и наличието на езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс, увеличават риска от стомашно-чревно (СЧ) кървене.
Рискови фактори
Таблица 3 обобщава факторите, които могат да повишат хеморагичния риск.
Таблица 3: Фактори, които могат да повишат хеморагичния риск.
| Рискови фактори | |
| Фармакодинамични и кинетични фактори | Възраст ≥ 75 години |
| Фактори, които повишават плазмените нива на дабигатран | Главни: |
-
Умерено бъбречно увреждане при възрастни пациенти (30-50 ml/min CrCL)
-
Съвместно прилагане на слаби до умерени P-gp инхибитори (напр. амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор, вж. точка 4.5)
| Второстепенни: | |
| Фармакодинамични взаимодействия (вж. точка 4.5) | |
| Заболявания / процедури с особен хеморагичен риск |
-
Ниско телесно тегло (< 50 kg) при възрастни пациенти
-
ASA и други инхибитори на тромбоцитната агрегация, като клопидогрел
-
НСПВС
-
SSRI или SNRI
-
Други лекарствени продукти, които могат да нарушат хемостазата
-
Вродени или придобити нарушения на коагулацията
-
Тромбоцитопения или функционални тромбоцитни дефекти
-
Скорошна биопсия или голяма травма
-
Бактериален ендокардит
-
Езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс
Съществуват ограничени данни при възрастни пациенти < 50 kg (вж. точка 5.2).
Съпътстващата употреба на дабигатран етексилат и P-gp инхибитори не е проучвана при педиатрични пациенти, но може да увеличи риска от кървене (вж. точка 4.5).
Предпазни мерки и овладяване на хеморагичния риск
За овладяване на усложнения с кървене вижте също точка 4.9.
Оценка на съотношението полза/риск
Наличието на лезии, заболявания, процедури и/или фармакологично лечение (като НСПВС, тромбоцитни антиагреганти, SSRI и SNRI, вж. точка 4.5), които значително увеличават риска от голямо кървене, изискват внимателна оценка на съотношението полза/риск. Дабигатран етексилат трябва да се дава само ако ползата надвишава риска от кървене.
Наличните клинични данни за педиатрични пациенти с рискови фактори, включително пациенти с активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес (вж. точка 5.1), са ограничени. При такива пациенти дабигатран етексилат трябва да се дава само ако очакваната полза надвишава риска от кървене.
Внимателно клинично наблюдение
Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене или анемия през целия период на лечение, особено ако рисковите фактори са комбинирани (вж. таблица 3 по-горе). Трябва да се внимава особено много, когато дабигатран етексилат се прилага съпътстващо с верапамил, амиодарон, хинидин или кларитромицин (P-gp инхибитори) и особено при поява на кървене, най-вече при пациенти с намалена бъбречна функция (вж. точка 4.5).
Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене при пациенти, лекувани съпътстващо с НСПВС (вж. точка 4.5).
Прекъсване на лечението с дабигатран етексилат
Пациентите, които развият остра бъбречна недостатъчност, трябва да преустановят приема на дабигатран етексилат (вж. също точка 4.3).
Когато се появи тежко кървене, трябва да се прекрати лечението, да се изследва причината за кървенето и при възрастни пациенти може да се обмисли приложение на специфичното неутрализиращо средство (идаруцизумаб). Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа.
Употреба на инхибитори на протонната помпа
Може да се обмисли приложение на инхибитор на протонната помпа (PPI) за превенция на СЧ кървене. При педиатрични пациенти трябва да се следват препоръките, описани в кратката характеристика на продукта на съответния инхибитор на протонната помпа.
Лабораторни коагулационни параметри
Въпреки че този лекарствен продукт по принцип не изисква рутинно мониториране на антикоагулацията, определянето на свързаната с дабигатран антикоагулация може да бъде от полза за установяване на прекомерно висока експозиция на дабигатран при наличие на допълнителни рискови фактори.
Тромбиновото време чрез разреждане (dTT), екариновото време на съсирване (ЕCТ) и активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ) могат да предоставят полезна информация, но резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание поради вариабилността между тестовете (вж. точка 5.1).
Тестът за определяне на международното нормализирано съотношение (international normalised ratio, INR) не е надежден при пациенти на лечение с дабигатран етексилат и има докладвани случаи с фалшиво положително повишение на INR. Затова INR тестове не трябва да бъдат провеждани.
Таблица 4 показва най-ниските прагове на коагулационните тестове при възрастни пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене. Съответните прагове при педиатрични пациенти не са известни (вж. точка 5.1).
Таблица 4: Най-ниски прагове на коагулационните тестове при възрастни пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене.
| Tест (най-ниска стойност) | Праг |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [x-пъти над горната граница на нормата] | Няма данни |
| aPTT [x-пъти над горната граница на нормата] | > 1,3 |
| INR | Не трябва да се провежда |
Употреба на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт Употребата на фибринолитични лекарствени продукти за лечението на остър исхемичен инсулт може да се обсъди, ако стойностите на dTT, ECT или aPTT не надвишават горната граница на нормата (ULN) според местните референтни граници.
Хирургични операции и интервенции
При пациенти, приемащи дабигатран етексилат, които са подложени на хирургична интервенция или инвазивни процедури, съществува риск от кървене. По тази причина хирургичните интервенции могат да наложат временно прекратяване на приемането на дабигатран етексилат.
Необходимо е повишено внимание, когато лечението временно се прекрати поради интервенции и се препоръчва мониториране на антикоагулацията. При пациенти с бъбречна недостатъчност клирънсът на дабигатран може да продължи по-дълго (вж. точка 5.2). Това трябва да се вземе предвид преди всяка процедура. В такива случаи коагулационен тест (вж. точки 4.4 и 5.1) може да помогне да се определи дали все още има нарушение на хемостазата.
Спешни хирургични операции или неотложни процедури
Приемът на дабигатран етексилат трябва да бъде временно прекратен. Ако е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект, може да се използва специфичното
неутрализиращо средство на дабигатран (идаруцизумаб) за възрастни пациенти. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа.
При преустановяване на терапията с дабигатран пациентите са изложени на тромботичен риск, свързан с основното им заболяване. Лечението с дабигатран етексилат може да се възобнови 24 часа след приложение на идаруцизумаб, ако пациентът е клинично стабилен и е постигната адекватна хемостаза.
Хирургични операции/интервенции при подостри състояния
Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да се прекрати. По възможност, хирургичната операция/интервенция трябва да се отложи до изминаването на най-малко 12 часа след приема на последната доза. Ако хирургичната операция не може да се отложи, съществува повишен риск от кървене. Този риск трябва да се оцени спрямо спешността на интервенцията.
Планова хирургична операция
При възможност, приемът на дабигатран етексилат трябва да се прекрати най-малко 24 часа преди извършването на инвазивна или хирургична процедура. Прекратяване приема на дабигатран етексилат 2-4 дни преди хирургична операция трябва да се има предвид при пациенти с повишен риск от кървене или в случай на голяма операция, при която може да е необходима пълна хемостаза.
Таблица 5 обобщава правилата за прекратяване на приема преди инвазивни или хирургични процедури при възрастни пациенти.
Таблица 5: Правила за прекратяване на приема преди инвазивни или хирургични процедури при възрастни пациенти
| Бъбречна функция (CrCL в ml/min) | Приблизителен полуживот (часове) | Приемът на дабигатран етексилат трябва да се спре преди планова хирургична операция | |
| Висок риск от кървене или голяма хирургичнаоперация | Стандартен риск | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 дни предварително | 24 часа предварително |
| ≥ 50-< 80 | ~ 15 | 2-3 дни предварително | 1-2 дни предварително |
| ≥ 30-< 50 | ~ 18 | 4 дни предварително | 2-3 дни предварително(> 48 часа) |
Правилата за прекратяване на приема преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти са обобщени в таблица 6.
Таблица 6: Правила за прекратяване на приема преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти
| Бъбречна функция (eGFR в ml/min/1,73 m2) | Спиране на дабигатран преди планова хирургична операция |
| > 80 | 24 часа предварително |
| 50 – 80 | 2 дни предварително |
| < 50 | Тези пациенти не са проучвани (вж. точка 4.3). |
Спинална анестезия/епидурална анестезия/лумбална пункция
Процедури като спинална анестезия изискват пълноценна хемостатична функция.
Рискът от спинален или епидурален хематом може да се повиши при случаи на травматични или многократни пункции и при продължителна употреба на епидурални катетри. След отстраняване на катетър трябва да минат най-малко 2 часа преди приложението на първата доза
дабигатран етексилат. Тези пациенти изискват често наблюдение за неврологични признаци и симптоми на спинален или епидурален хематом.
Постоперативна фаза
След инвазивната процедура или хирургичната интервенция лечението с дабигатран етексилат трябва да се поднови възможно най-скоро, при условие че клиничната ситуация позволява и има адекватна хемостаза.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с риск от кървене или пациенти с риск от свръхекспозиция, особено пациенти с намалена бъбречна функция (вж. също таблица 3) (вж. точка 4.4 и 5.1).
Пациенти с висок оперативен риск от смъртност и с вътрешни рискови фактори за тромбоемболични събития
Съществуват ограничени данни за ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат при тези пациенти и поради това те трябва да бъдат лекувани с повишено внимание.
Операция при фрактура на шийката на бедрената кост
Няма данни за употребата на дабигатран етексилат при пациенти, подложени на операция при фрактура на шийката на бедрената кост. Следователно лечението не се препоръчва.
Чернодробно увреждане
Пациенти с повишени чернодробни ензими > 2 ULN са изключени от основните изпитвания. Няма наличен терапевтичен опит за тази субпопулация от пациенти и следователно при тази популация употребата на дабигатран етексилат не се препоръчва. Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта, е противопоказано (вж. точка 4.3).
Взаимодействие с P-gp индуктори
Съпътстващото приложение на P-gp индуктори се очаква да понижи плазмените концентрации на дабигатран и трябва да се избягва (вж. точки 4.5 и 5.2).
Пациенти с антифосфолипиден синдром
Директно действащи перорални антикоагуланти (DOACs), включително дабигатран етексилат, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.
Пациенти с активно онкологично заболяване (VTE при педиатрични пациенти)
Има ограничени данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти с активно онкологично заболяване.
Педиатрична популация
При някои педиатрични пациенти със строго специфични заболявания, напр. пациенти с болест на тънките черва, при които може да е засегната абсорбцията, трябва да се обмисли използването на антикоагулант, който се прилага парентерално.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Взаимодействия с транспортери
Дабигатран етексилат e субстрат за ефлуксния транспортер P-gp. Съпътстващото приложение
на P-gp инхибитори (вж. таблица 7) се очаква да доведе до повишени нива на плазмената концентрация на дабигатран.
Ако не е предписано друго, е необходимо внимателно клинично наблюдение (следене за признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага съпътстващо с мощни P-gp инхибитори. Може да са необходими намалявания на дозата в комбинация с някои P-gp инхибитори (вж. точки 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).
Таблица 7: Взаимодействия с транспортери
| P-gp инхибитори | |
| Съпътстващата употреба е противопоказана (вж. точка 4.3) | |
| Кетоконазол | Кетоконазол повишава общите AUC0-∞ и Cmax стойности на дабигатран съответно 2,38 пъти и 2,35 пъти след еднократна перорална доза от 400 mg и съответно 2,53 пъти и 2,49 пъти след многократно перорално приложение на 400 кетоконазол веднъжежедневно. |
| Дронедарон | Когато дабигатран етексилат и дронедарон са били прилагани съпътстващо, общите AUC0-∞ и Cmax стойности на дабигатран се увеличават съответно около 2,4 пъти и 2,3 пъти след многократнодозиране на 400 mg дронедарон два пъти дневно и около 2,1‑ пъти и 1 пъти съответно след еднократна доза от 400 mg. |
| Итраконазол, циклоспорин | Въз основа на резултатите in vitro може да се очаква подобен ефект като при кетоконазол. |
| Глекапревир/пибрентасвир | Доказано е, че съпътстващата употреба на дабигатран етексилат с фиксирана доза от P-gp инхибиторите глекапревир/пибрентасвирповишава експозицията на дабигатран и може да увеличи риска от кървене. |
| Не се препоръчва съпътстващо приложение | |
| Такролимус | Установено е, че in vitro такролимус има подобно ниво на инхибиторен ефект върху P-gp като това, наблюдавано при итраконазол и циклоспорин. Дабигатран етексилат не е клинично проучен в комбинация с такролимус. Въпреки това, ограничени клинични данни с друг субстрат на P-gp (еверолимус) предполагат, че инхибирането на P-gp с такролимус е по-слабо от това, наблюдаванопри силни инхибитори на P-gp. |
| Предпазни мерки, които трябва да се спазват при съпътстваща употреба (вижте точки 4.2 и 4.4) | |
| Верапамил | Когато дабигатран етексилат (150 mg) се прилага съпътстващо с перорален верапамил, Cmax и AUC стойностите на дабигатран се повишават, но степента на тази промяна се различава в зависимост от времето на приложение и от лекарствената форма на верапамил (вж. точки 4.2 и 4.4).Най-голямото повишение на експозицията на дабигатран се наблюдава при първата доза от лекарствена форма с незабавно освобождаване на верапамил, приложена един час преди приема на дабигатран етексилат (повишаване на Cmax около 2,8 пъти и AUC около 2,5 пъти). Ефектът прогресивно намалява с прилагане на лекарствена форма с удължено освобождаване (повишаване на Cmax около 1,9 пъти и AUC около 1,7 пъти) или с прилагане на множество дози верапамил (повишаване на Cmax около 1,6 пъти и AUC около 1,5 пъти). |
| Не е наблюдавано значимо взаимодействие при прилагане на верапамил 2 часа след дабигатран етексилат (повишаване на Cmax около 1,1 пъти и AUC около 1,2 пъти). Това се обяснява със завършената абсорбция на дабигатран след 2 часа. | |
| Амиодарон | Когато дабигатран етексилат се прилага съпътстващо с еднократна перорална доза от 600 mg амиодарон, степента и скоростта на абсорбция на амиодарон и неговия активен метаболит DEA остават по същество непроменени. AUC и Cmax на дабигатран се повишават съответно около 1,6 пъти и 1,5 пъти. С оглед на дългия полуживот на амиодарон потенциалът за взаимодействие може да съществува впродължение на седмици след прекратяване на амиодарон (вж. точки 4.2 и 4.4). |
| Хинидин | Хинидин се дава като доза от 200 mg на всеки втори час до обща доза от 1000 mg. Дабигатран етексилат се прилага два пъти дневно в продължение на 3 последователни дни, със или без хинидин на 3-ия ден. AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран се повишават средно съответно 1,53 пъти и 1,56 пъти при съпътстващо приложение на хинидин (вж.точки 4.2 и 4.4). |
| Кларитромицин | Когато кларитромицин (500 mg два пъти дневно) се прилага заедно с дабигатран етексилат при здрави доброволци, се наблюдава повишаване на AUC около 1,19 пъти и Cmax около 1,15 пъти. |
| Тикагрелор | Когато еднократна доза от 75 mg дабигатран етексилат се прилага съпътстващо с натоварваща доза от 180 mg тикагрелор, AUC и Cmax на дабигатран се повишават съответно 1,73 пъти и 1,95 пъти. След многократни дози тикагрелор 90 mg два пъти дневно повишаването на експозицията на дабигатран е съответно 1,56 пъти и 1,46 пъти за Cmax и AUC.Съпътстващото приложение на натоварваща доза от 180 mg тикагрелор и 110 mg дабигатран етексилат (в стабилно състояние) повишава AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран съответно 1,49 и 1,65 пъти, в сравнение с дабигатран, прилаган самостоятелно. Когато натоварваща доза от 180 mg тикагрелор се дава 2 часа след прием на 110 mg дабигатран етексилат (в стабилно състояние), повишаването на AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран намалява до 1,27 пъти и 1,23 пъти, съответно, в сравнение с дабигатран етексилат, прилаган самостоятелно. Такъв поетапен прием се препоръчва при започване на тикагрелор с натоварваща доза.Съпътстващото приложение на 90 mg тикагрелор два пъти дневно. (поддържаща доза) и 110 mg дабигатран етексилат повишава коригираните AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран съответно 1,26 пъти и 1,29 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, прилагансамостоятелно. |
| Позаконазол | Позаконазол също инхибира в някаква степен P-gp, но това не е проучено клинично. Съпътстващото приложение на дабигатранетексилат с позаконазол налага внимателно проследяване. |
| P-gp индуктори | |
| Съпътстващата употреба трябва да се избягва. | |
| Напр. рифампицин, жълт кантарион, (Hypericum | Съпътстващото приложение се очаква да доведе до понижаване на концентрацията на дабигатран. |
| perforatum), карбамазепин или фенитоин | Премедикацията с изследвания индуктор рифампицин при доза 600 mg веднъж дневно за 7 дни понижава общата пикова концентрация на дабигатран и общата експозиция със съответно65,5 % и 67 %. Индуциращият ефект е понижен, което води до ниво на експозиция на дабигатран, близко до референтната стойност до ден 7 след спиране на лечението с рифампицин. Не е наблюдаванопо-нататъшно повишение на бионаличността след още 7 дни. |
| Протеазни инхибитори, като ритонавир | |
| Съпътстващата употреба не се препоръчва | |
| Напр. ритонавир и комбинациите му с другипротеазни инхибитори | Те повлияват P-gp (както като инхибитор, така и като индуктор). Те не са били проучвани, поради което не се препоръчват засъпътстващо лечение с дабигатран етексилат. |
| P-gp субстрат | |
| Дигоксин | В проучване, проведено с 24 здрави доброволци, при съпътстващото приложение на дабигатран етексилат и дигоксин не са наблюдавани промени в експозицията на дигоксин и клинично значими промени векспозицията на дабигатран. |
Антикоагуланти и лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация
Липсва или съществува само ограничен опит със следните лечения, които могат да повишат риска от кървене, когато се прилагат съпътстващо с дабигатран етексилат: антикоагуланти, като нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (LMWH) и хепаринови производни (фондапаринукс, дезирудин), тромболитични лекарствени продукти и антагонисти на витамин K, ривароксабан или други антикоагуланти за перорално приложение (вж.
точка 4.3), или лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация, като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон (вж. точка 4.4).
UFH може да се прилага при дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър или по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене (вж. точка 4.3).
Таблица 8: Взаимодействия с антикоагуланти и лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация
| НСПВС | Прилаганите за краткосрочна аналгезия НСПВС не се свързват с повишен риск от кървене, когато се прилагат съпътстващо с дабигатран етексилат. При продължителна употреба в едно клинично изпитване фаза ІІI, сравняващо дабигатран с варфарин за превенция на инсулт при пациентис предсърдно мъждене (RE-LY), НСПВС увеличават риска от кървене с около 50% както при дабигатран етексилат, така и при варфарин. |
| Клопидогрел | При млади здрави доброволци от мъжки пол съпътстващото приложение на дабигатран етексилат и клопидогрел не е довело до допълнително удължаване на времето на капилярно кървене в сравнение с монотерапия с клопидогрел. Освен това AUCτ,ss и Cmax,ss, и измерителите на коагулацията за ефекта на дабигатран, или инхибирането на тромбоцитната агрегация като измерител на ефекта на клопидогрел, по същество остават непроменени при сравняване на комбинираното лечение и съответните монотерапии. При натоварваща доза 300 mg или600 mg клопидогрел, AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран се повишават с около 30-40 % (вж. точка 4.4). |
| ASA | Съпътстващото приложение на ASA и 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно може да повиши риска от всякакво кървене от 12 % до 18 % и 24 % съответно при дози 81 mg и 325 mg ASA (вж. точка 4.4). |
| Нискомолекулни хепарини (LMWH) | Съпътстващата употреба на нискомолекулни хепарини (LMWH), като еноксапарин и дабигатран етексилат, не е специално проучвана. След преминаване от 3-дневно лечение с еноксапарин 40 mg s.c. веднъж дневно, 24 часа след последната доза еноксапарин, експозицията на дабигатран е била малко по-ниска, отколкото тази, непосредствено след приложението само на дабигатран етексилат (единична доза 220 mg).Наблюдавана е по-висока анти-FXa/FIIa активност след приложение на дабигатран етексилат с предварително лечение с еноксапарин в сравнение с лечението само с дабигатран етексилат. Счита се, че това се дължи на продължителността на ефекта на еноксапарин след лечението (carry-over ефект) и следователно не е клинично значимо. Останалите резултати от антикоагулационни изследвания, свързани с дабигатран, не са промененизначимо от лечението с еноксапарин. |
Други взаимодействия
Таблица 9: Други взаимодействия
| Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина и норепинефрина (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI и SNRI повишават риска от кървене във всички групи на лечение в клинично изпитване фаза III, сравняващо дабигатран с варфарин запредотвратяване на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (RE-LY). |
| Вещества, които повлияват стомашното pH | |
| Пантопразол | При съпътстващо приложение на дабигатран етексилат и пантопразол се наблюдава приблизително 30% намаление на AUC на дабигатран.Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа (PPI) са прилагани съпътстващо с дабигатран етексилат в клинични проучвания и съпътстващото лечение с PPI не изглежда да намалява ефикасността надабигатран етексилат. |
| Ранитидин | Приложението на ранитидин заедно с дабигатран етексилат не оказва клинично значим ефект върху степента на абсорбция на дабигатран. |
Взаимодействия, свързани с метаболитния профил на дабигатран етексилат и дабигатран Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром P450 и нямат in vitro ефекти върху човешките цитохром P450 ензими. Следователно, с дабигатран не се очакват свързани лекарствени взаимодействия.
Педиатрична популация
Проучванията за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да избягват бременност по време на лечение с дабигатран етексилат.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на дабигатран етексилат при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Дабигатран етексилат не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Няма клинични данни за ефекта на дабигатран върху кърмачетата по време на кърмене. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с дабигатран етексилат.
Фертилитет
Няма данни при хора.
При проучвания върху животни е наблюдаван ефект върху фертилитета при женските под формата на намаляване на броя на имплантациите и повишаване на предимплантационните загуби при доза 70 mg/kg (5-кратното ниво на плазмена експозиция при пациенти). Не са наблюдавани други ефекти върху фертилитета при женските. Няма влияние върху фертилитета при мъжките. При дози, които са токсични за майките (5- до 10-кратното ниво на плазмена експозиция при пациенти), при плъхове и зайци се наблюдава намаляване на телесното тегло и ембриофеталната жизнеспособност, заедно с повишаване на феталните вариации. В пренаталното и постнаталното проучване е наблюдавано повишаване на феталната смъртност при дози, които са токсични за майките (доза, съответстваща на 4 пъти по-високо ниво на плазмена експозиция от наблюдаваното при пациенти).
Дабигатран етексилат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Дабигатран етексилат е оценен в клинични изпитвания при общо приблизително
64 000 пациенти, от които приблизително 35 000 пациенти са лекувани с дабигатран етексилат.
В активно контролирани изпитвания за превенция на VTE 6 684 пациенти са лекувани със 150 mg или 220 mg дабигатран етексилат дневно.
Най-често съобщаваните събития са случаи на кървене, възникващи при приблизително 14% от пациентите. Честотата на големите хеморагии (включително кървене от мястото на раната) е по-малка от 2 %.
Въпреки че е рядка по честота при клинични проучвания, може да настъпи голямо или тежко кървене, което независимо от мястото на възникване може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващо състояние или дори летален изход.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 10 са показани нежеланите реакции, групирани по системо-органни класове (SOC) и по честота с използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 10: Нежелани реакции
| SOC/Предпочитан термин | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Понижен хемоглобин | Чести |
| Анемия | Нечести |
| Понижен хематокрит | Нечести |
| Тромбоцитопения | Редки |
| Неутропения | С неизвестна честота |
| Агранулоцитоза | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | |
| Лекарствена свръхчувствителност | Нечести |
| Анафилактична реакция | Редки |
| Ангиоедем | Редки |
| Уртикария | Редки |
| Обрив | Редки |
| Пруритус | Редки |
| Бронхоспазъм | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Вътречерепна хеморагия | Редки |
| Съдови нарушения | |
| Хематом | Нечести |
| Кръвотечение от оперативната рана | Нечести |
| Хеморагия | Редки |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Епистаксис | Нечести |
| Хемофтиза | Редки |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Стомашно-чревна хеморагия | Нечести |
| Ректална хеморагия | Нечести |
| Хемороидална хеморагия | Нечести |
| Диария | Нечести |
| Гадене | Нечести |
| Повръщане | Нечести |
| Стомашно-чревна язва, включително езофагеална язва | Редки |
| Гастроезофагит | Редки |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | Редки |
| Абдоминална болка | Редки |
| Диспепсия | Редки |
| Дисфагия | Редки |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нарушена чернодробна функция/Отклонения във функционалните чернодробни показатели | Чести |
| Повишение на аланин аминотрансферазата | Нечести |
| Повишение на аспартат аминотрансферазата | Нечести |
| Повишени чернодробни ензими | Нечести |
| Хипербилирубинемия | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Кожни кръвоизливи | Нечести |
| Алопеция | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Хемартроза | Нечести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Урогенитална хеморагия, включително хематурия | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Хеморагия на мястото на инжектиране | Редки |
| Хеморагия на мястото на поставяне на катетъра | Редки |
| Кървав секрет | Редки |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Травматична хеморагия | Нечести |
| Постпроцедурен хематом | Нечести |
| Постпроцедурна хеморагия | Нечести |
| Постпроцедурна секреция | Нечести |
| Секреция от оперативната рана | Нечести |
| Хеморагия на мястото на инцизия | Редки |
| Постоперативна анемия | Редки |
| Хирургически и медицински интервенции | |
| Дренаж на оперативната рана | Редки |
| Постпроцедурен дренаж | Редки |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на кървене
Поради фармакологичния механизъм на действие употребата на дабигатран етексилат може да бъде свързана с повишен риск от окултно или видимо кървене от която и да е тъкан или орган. Признаците, симптомите и тежестта (включително и летален изход) варират според мястото и степента или обхвата на кървенето и/или анемията. В клиничните проучвания мукозното кървене (напр. стомашно-чревно, урогенитално) e наблюдавано по-често при дългосрочно лечение с дабигатран етексилат, в сравнение с лечение с VKA. Така, в допълнение към подходящо клинично наблюдение, лабораторното изследване на хемоглобин/хематокрит е ценно за откриване на окултно кървене. Рискът от кървене може да се повиши при определени групи пациенти, напр. тези, които имат умерено бъбречно увреждане и/или са на съпътстващо лечение, засягащо хемостазата, или силни P-gp инхибитори (вж. точка 4.4 Хеморагичен риск). Хеморагичните усложнения може да се проявят като слабост, бледност, замаяност, главоболие или необяснимо подуване, диспнея и необясним шок.
Съобщава се за познати усложнения с кървене, като компартмент синдром и остра бъбречна недостатъчност поради хипоперфузия и свързана с антикоагуланти нефропатия при пациенти с предразполагащи рискови фактори, във връзка с дабигатран етексилат. Следователно, трябва да се отчита вероятността за хеморагия при оценката на състоянието на всеки антикоагулиран пациент. За възрастни пациенти има налично специфично неутрализиращо средство за дабигатран, идаруцизумаб, в случай на неконтролируемо кървене (вж. точка 4.9).
Таблица 11 показва броя (%) на пациентите с кървене, като нежелана лекарствена реакция по време на периода на лечение в двете основни клинични проучвания за показанието първична превенция на VTE след протезиране на тазобедрена или колянна става, в зависимост от дозата.
Таблица 11: Брой (%) пациенти с кървене, като нежелана лекарствена реакция
| Дабигатран етексилат 150 mgN (%) | Дабигатран етексилат 220 mgN (%) | ЕноксапаринN (%) | |
| Лекувани пациенти | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Голямо кървене | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Всякакво кървене | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Агранулоцитоза и неутропения
Агранулоцитоза и неутропения са съобщавани много рядко след разрешаване за употреба на дабигатран етексилат. Тъй като нежеланите реакции са съобщавани при постмаркетинговото наблюдение от популация с неустановен размер, честотата им не може да бъде достоверно определена. Честотата на съобщаване е изчислена на 7 събития на 1 милион пациентогодини за агранулоцитоза и 5 събития на 1 милион пациентогодини за неутропения.
Педиатрична популация
Безопасността на дабигатран етексилат при лечението на VTE и превенция на рецидивиращи
VTE при педиатрични пациенти е проучена в две изпитвания фаза ІІІ (DIVERSITY и 1160.108). Общо 328 педиатрични пациенти са лекувани с дабигатран етексилат. Пациентите са получавали адаптирани според възрастта и телесното тегло дози от съобразена с възрастта лекарствена форма на дабигатран етексилат.
Като цяло се очаква профилът на безопасност при деца да е същият като при възрастни.
Общо 26 % от педиатричните пациенти, лекувани с дабигатран етексилат за VTE и за превенция на рецидивиращи VTE, са получили нежелани реакции.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 12 са показани нежеланите реакции, установени в проучванията при лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти. Те са групирани по системо- органен клас (SOC) и по честота с използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 12: Нежелани реакции
| Честота | |
| SOC/Предпочитан термин | лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Анемия | Чести |
| Понижен хемоглобин | Нечести |
| Тромбоцитопения | Чести |
| Понижен хематокрит | Нечести |
| Неутропения | Нечести |
| Агранулоцитоза | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | |
| Лекарствена свръхчувствителност | Нечести |
| Обрив | Чести |
| Пруритус | Нечести |
| Анафилактична реакция | С неизвестна честота |
| Ангиоедем | С неизвестна честота |
| Уртикария | Чести |
| Бронхоспазъм | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Вътречерепна хеморагия | Нечести |
| Съдови нарушения | |
| Хематом | Чести |
| Хеморагия | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Епистаксис | Чести |
| Хемофтиза | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Стомашно-чревна хеморагия | Нечести |
| Абдоминална болка | Нечести |
| Диария | Чести |
| Диспепсия | Чести |
| Гадене | Чести |
| Ректална хеморагия | Нечести |
| Хемороидална хеморагия | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревна язва, включително езофагеална язва | С неизвестна честота |
| Гастроезофагит | Нечести |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | Чести |
| Повръщане | Чести |
| Дисфагия | Нечести |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нарушена чернодробна функция/Отклонения във функционалните чернодробнипоказатели | С неизвестна честота |
| Повишение на аланин аминотрансферазата | Нечести |
| Повишение на аспартатаминотрансферазата | Нечести |
| Повишени чернодробни ензими | Чести |
| Хипербилирубинемия | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Кожни кръвоизливи | Нечести |
| Алопеция | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Хемартроза | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Урогенитална хеморагия, включително хематурия | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Хеморагия на мястото на инжектиране | С неизвестна честота |
| Хеморагия на мястото на поставянена катетъра | С неизвестна честота |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Травматична хеморагия | Нечести |
| Хеморагия на мястото на инцизия | С неизвестна честота |
Реакции на кървене
В две изпитвания фаза III при показанието лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти общо 7 пациенти (2,1 %) са имали събитие на голямо кървене,
5 пациенти (1,5 %) са имали събитие на клинично значимо неголямо кървене, а 75 пациенти (22,9 %) са имали събитие на незначително кървене. Като цяло честотата на събитията на кървене е по-висока при възрастната група (12 до < 18 години: 28,6 %), отколкото в групите с по-малка възраст (от раждането до < 2 години: 23,3 %; 2 до < 2 години: 16,2 %). Голямо или тежко кървене, независимо от мястото на възникване, може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващо състояние или дори летален изход.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Дози дабигатран етексилат, надвишаващи препоръчителните дози, излагат пациента на повишен риск от кървене.
При съмнение за предозиране провеждането на коагулационен тест може да помогне за определяне на риска от кървене (вж. точка 4.4 и 5.1). Калибриран количествен dTT тест или многократни dTT измервания позволяват предвиждане на времето, когато ще бъдат достигнати определени нива на дабигатран (вж. точка 5.1), също в случай че са предприети допълнителни мерки – напр. диализа.
Прекомерната антикоагулация може да изисква преустановяване на лечението с дабигатран етексилат. Тъй като дабигатран се екскретира предимно чрез бъбреците, трябва да се поддържа достатъчна диуреза. Тъй като свързването с протеини е в ниска степен, дабигатран може да бъде диализиран; има ограничен клиничен опит, демонстриращ ползата от този подход в клинични проучвания (вж. точка 5.2).
Овладяване на усложнения с кървене
В случай на хеморагични усложнения лечението с дабигатран етексилат трябва да бъде преустановено, а причината за кървенето – изследвана. По преценка на лекуващия лекар и в зависимост от клиничната ситуация трябва да се предприеме подходящо поддържащо лечение, като хирургична хемостаза или заместване на кръвен обем.
При възрастни пациенти в случаи, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, може да се използва специфичното неутрализиращо средство (идаруцизумаб), което антагонизира фармакодинамичния ефект на дабигатран.
Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4).
Може да се има предвид прилагане на концентрати на коагулационни фактори (активирани или неактивирани) или рекомбинантен фактор VIIa. Има някои експериментални доказателства в подкрепа на ролята на тези лекарствени продукти в обръщане на антикоагулантния ефект на дабигатран, но данните за ползата им в клинични условия, както и за възможния риск от рибаунд тромбоемболизъм, са много ограничени. Коагулационните тестове могат да станат ненадеждни след приложение на препоръчителните концентрати на коагулационни фактори.
Трябва да се внимава при тълкуването на тези тестове. Трябва да се обмисли приложение на тромбоцитна маса в случаите, когато има тромбоцитопения или са били използвани дългодействащи антитромботични лекарствени продукти. Цялото симптоматично лечение трябва да се прилага по преценка на лекаря.
В зависимост от местните възможности, трябва да се обмисли консултация със специалист в случай на голямо кървене.
Фармакологични свойства - Dabigatran 75 mg
Фармакотерапевтична група: антитромботични средства, директни тромбинови инхибитори, ATC код: B01AE07.
Механизъм на действие
Дабигатран етексилат е малка молекула предлекарство, което не показва фармакологична активност. След перорално приложение дабигатран етексилат се абсорбира бързо и се превръща в дабигатран чрез катализирана от естераза хидролиза в плазмата и в черния дроб. Дабигатран е мощен, конкурентен, обратим, директен тромбинов инхибитор и е основното вещество с активно действие в плазмата.
Тъй като тромбинът (серинова протеаза) позволява превръщането на фибриногена във фибрин в хода на коагулационната каскада, инхибирането му предотвратява образуването на съсирек. Дабигатран инхибира свободния тромбин, фибрин-свързания тромбин и тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация.
Фармакодинамични ефекти
In vivo и ex vivo проучвания при животни демонстрират антитромбозна ефикасност и антикоагулантна активност на дабигатран след интравенозно приложение и на дабигатран етексилат след перорално приложение при различни животински експериментални модели на тромбоза.
Съществува отчетлива корелация между плазмената концентрация на дабигатран и степента на антикоагулантния ефект, базирано на фаза II проучвания. Дабигатран удължава тромбиновото време (TT), ЕCТ, както и аРТТ.
Калибрираният количествен тест TT чрез разреждане (dTT) дава оценка за плазмената концентрация на дабигатран, която може да бъде сравнена с очакваните плазмени концентрации на дабигатран. В случай че калибрираният dTT тест покаже резултат за плазмената концентрация на дабигатран, който е на или под границата на количественото определяне, следва да се обмисли провеждане на допълнително изследване на коагулацията, например ТТ, ЕCТ или аРТТ.
ЕCТ може да осигури директна оценка на активността на директните тромбинови инхибитори.
Тестът аРТТ е широко достъпен и показва приблизително антикоагулантната интензивност, достигната с дабигатран. Обаче, аРТТ тестът има ограничена чувствителност и не е подходящ за точно количествено определяне на антикоагулантния ефект, особено при високи плазмени концентрации на дабигатран. Въпреки че високи стойности на аРТТ трябва да се тълкуват с повишено внимание, те показват, че пациентът е антикоагулиран.
Като цяло, може да се приеме, че тези показатели за антикоагулантна активност могат да отразят нивата на дабигатран, както и да предоставят насоки за оценката на риска от кървене, т.е. над 90ия персентил на най-ниските нива на дабигатран или коагулационен тест, като най- ниски измерени стойности на аРТТ (за праговете на аРТТ вж. точка 4.4, таблица 4), може да се асоциира с повишен риск от кървене.
Първична превенция на VTE при ортопедична хирургия
Стационарната средна геометрична пикова плазмена концентрация (след ден 3) на дабигатран, измерена около 2 часа след приложение на 220 mg дабигатран етексилат, е 70,8 ng/ml, с граници 35,2-162 ng/ml (в интервала 25-ти-75-ти персентил). Средната геометрична най-ниска концентрация на дабигатран, измерена в края на дозовия интервал (т.е. 24 часа след доза дабигатран 220 mg), е средно около 22,0 ng/ml, с граници 13,0-35,7 ng/ml (в интервала
25-ти-75-ти персентил).
В едно специално проучване само при пациенти с умерено бъбречно увреждане
(CrCL 30-50 ml/min), лекувани с дабигатран етексилат 150 mg веднъж дневно, средната геометрична най-ниска концентрация на дабигатран, измерена в края на дозовия интервал, е средно 47,5 ng/ml, с граници 29,6-72,2 ng/ml (в интервала 25-ти-75-ти персентил).
При пациенти, лекувани с 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно за превенция на VTE след протезиране на тазобедрена или колянна става,
-
90-ият персентил на най-ниските плазмени концентрации на дабигатран е 67 ng/ml, (20-28 часа след приема на предишната доза) (вж. точки 4.4 и 4.9),
-
90-ият персентил на най-ниските стойности на аРТТ (20-28 часа след приема на предишната доза) е 51 секунди, което е 1,3 пъти над горната граница на нормата.
ЕCТ не е измервано при пациенти, лекувани с 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно за превенция на VTE след протезиране на тазобедрена или колянна става.
Клинична ефикасност и безопасност
Етнически произход
Не се наблюдават клинично значими етнически разлики между пациентите от европеидната
раса, с афро-американски, латино-американски, японски или китайски произход.
Клинични проучвания върху превенцията на VTE след протезиране на големи стави
Пациенти, подложени на планова голяма ортопедична операция в 2 големи рандомизирани, паралелно-групови, двойно-слепи, доза-потвърждаващи проучвания (при едното – протезиране на колянната става, а при другото – на тазобедрената става), получават 75 mg или 110 mg дабигатран етексилат 1-4 часа след операцията, а след това по 150 или 220 mg веднъж дневно, при гарантирана хемостаза, или 40 mg еноксапарин в деня преди операцията, а след това – веднъж дневно.
В проучването RE-MODEL (протезиране на колянна става) лечението продължава 6-10 дни, а в проучването RE-NOVATE (протезиране на тазобедрената става) – 28-35 дни. Общият брой лекувани пациенти е съответно 2 076 (колянна става) и 3 494 (тазобедрена става).
Съчетанието от общата смъртност поради VTE (включително белодробен емболизъм (pulmonary embolism, PE), проксимална и дистална дълбока венозна тромбоза (deep vein thrombosis, DVT) – симптомна или асимптомна, установена чрез рутинна венография) и смъртността поради всякаква причина представлява първичната крайна точка и на двете проучвания. Съчетанието от голям VTE (включително PE и проксимален DVT – симптомен или асимптомен, установен чрез рутинна венография) и смъртност поради VTE представлява вторична крайна точка и се счита, че има по-голямо клинично значение.
Резултатите от двете проучвания показват, че антитромбозният ефект на 220 mg и 150 mg дабигатран етексилат не отстъпва статистически на еноксипарин по отношение на общия VTE и общата смъртност. Крайният резултат за случаите на голям VTE и смъртност поради VTE при доза 150 mg е малко по-лош, отколкото при еноксапарин (таблица 13). Подобри резултати се наблюдават при доза 220 mg, където крайният резултат за голям VTE е малко по-добър, отколкото при еноксапарин (таблица 13).
Клиничните проучвания са проведени при популация пациенти със средна възраст > 65 години.
Няма разлики в данните за ефикасност и безопасност между мъже и жени в клиничните проучвания фаза 3.
В изследваната популация пациенти на RE-MODEL и RE-NOVATE (5 539 лекувани пациенти), 51 % имат придружаваща хипертония, 9 % имат придружаващ диабет, 9 % имат придружаващо заболяване на коронарната артерия и 20 % имат анамнеза за венозна недостатъчност. Нито едно от тези заболявания не показва въздействие върху ефектите на дабигатран за VTE превенция или честотата на кървене.
Данните за крайната точка „голям VТЕ и смъртност поради VТЕ“ са хомогенни по отношение на първичната крайна точка за ефикасност и са показани в таблица 13.
Данните за крайната точка „обща смъртност поради VТЕ и смъртност поради всякаква причина“ са показани в таблица 14.
Данните за крайните точки „установени събития на голямо кървене” са показани в таблица 15 по-долу.
Таблица 13: Анализ на случаите на голям VTE и смъртност поради VTE през терапевтичната фаза на проучванията RE-MODEL и RE-NOVATE при ортопедични операции
Изпитване Дабигатран етексилат 220 mg Дабигатран етексилат 150 mg Еноксапарин 40 mg RE-NOVATE (тазобедрена става) Бр. лекувани пациенти 909 888 917 Честота (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Коефициент на риска спрямо еноксапарин 0,78 1,09 95 %CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (коляно) Бр. лекувани пациенти 506 527 511 Честота (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Коефициент на риска спрямо еноксапарин 0,73 1,08 95 %CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Таблица 14: Анализ на общата смъртност поради VTE и на смъртността поради всякаква причина през терапевтичната фаза на проучванията RE-NOVATE и RE-MODEL при ортопедични операции
Изпитване Дабигатранетексилат 220 mg Дабигатран етексилат 150 mg Еноксапарин 40 mg RE-NOVATE (тазобедрена става) Бр. лекувани пациенти 880 874 897 Честота (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Коефициент на риска спрямо еноксапарин 0,9 1,28 95 %CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (коляно) Бр. лекувани пациенти 503 526 512 Честота (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Коефициент на риска спрямоеноксапарин 0,97 1,07 95 %CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Таблица 15: Събития на голямо кървене в зависимост от лечението в проучвания RE-MODEL и RE-NOVATE, представени поотделно
Изпитване Дабигатран етексилат 220 mg Дабигатран етексилат 150 mg Еноксапарин 40 mg RE-NOVATE (тазобедрена става) Бр. лекувани пациенти 1 146 1 163 1 154 Събития на голямо кървене (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (коляно) Бр. лекувани пациенти 679 703 694 Събития на голямо кървене (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Клинични изпитвания за превенцията на тромбоемболизъм при пациенти със сърдечни клапни протези
В изпитване фаза II дабигатран етексилат и варфарин са проучени при общо 252 пациенти, претърпели наскоро хирургична операция за поставяне на механична сърдечна клапа (т.е. в
рамките на настоящата им хоспитализация), както и при пациенти, претърпели операция за поставяне на механична сърдечна клапа преди повече от три месеца. Повече тромбоемболични събития (основно инсулти и симптомни/асимптомни тромбози на протезираните клапи) и повече събития на кървене са наблюдавани при дабигатран етексилат в сравнение с варфарин. При пациентите в ранния постоперативен период, голямото кървене се е проявявало основно като хеморагичен перикарден излив, по-специално при пациенти, започнали прием на дабигатран етексилат скоро (на 3-тия ден) след хирургичната операция за смяна на сърдечна клапа (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Клинични проучвания при превенция на VTE след протезиране на големи стави Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ дабигатран етексилат, във всички подгрупи на педиатричната популация при превенция на
тромбоемболични събития за показанието първична превенция на VTE при пациенти, които са били подложени на планово цялостно протезиране на тазобедрена става или цялостно протезиране на колянна става (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти
Проучването DIVERSITY е проведено, за да демонстрира ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат в сравнение със стандартно лечение (standard of care, SOC) на VTE при педиатрични пациенти от раждането до под 18-годишна възраст. Според дизайна проучването е открито, рандомизирано проучване с паралелни групи за доказване на не по-малка ефикасност. Включените за участие пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават съобразена с възрастта лекарствена форма (капсули, обвити гранули или перорален разтвор) на дабигатран етексилат (с дози, адаптирани според възрастта и телесното тегло) или SOC с нискомолекулни хепарини (LMWH) или антагонисти на витамин K (VKA), или фондапаринукс (1 пациент на
12 години). Първичната крайна точка е съставна крайна точка от пациенти с пълно разтваряне на тромба, с липса на рецидивиращо VTE и с липса на смъртност, свързана с VTE. Критериите за изключване включват активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес.
Общо 267 пациенти са рандомизирани. От тях 176 пациенти са лекувани с дабигатран етексилат, а 90 пациенти с SOC (1 рандомизиран пациент не е лекуван). 168 пациенти са на 12 до под 18 години, 64 пациенти са на 2 до под 12 години, а 35 пациенти са под 2-годишна възраст.
От рандомизираните 267 пациенти 81 пациенти (45,8 %) в групата на дабигатран етексилат и 38 пациенти (42,2 %) в групата на SOC отговарят на критериите за съставната първична крайна
точка (пълно изчистване на тромба, липса на рецидивиращ VTE и липса на смъртност, свързана с VTE). Съответната разлика в честотата показва не по-малка ефикасност на дабигатран етексилат в сравнение с SOC. Съвместими резултати като цяло са наблюдавани и в подгрупите: няма значителни различия в ефекта от лечението за подгрупите по възраст, пол, географска област и наличие на определени рискови фактори. За 3-те различни възрастови страти съотношението на пациентите, постигнали първичната крайна точка за ефикасност в групите съответно на дабигатран етексилат и SOC, е 13/22 (59,1 %) и 7/13 (53,8 %) при пациентите на възраст от раждането до < 2 години, 21/43 (48,8 %) и 12/21 (57,1 %) при пациентите на възраст 2 до < 12 години и 47/112 (42,0 %) и 19/56 (33,9 %) при пациентите на възраст 12 до < 18 години. Потвърдени събития на голямо кървене са съобщени за 4 пациенти (2,3 %) в групата на дабигатран етексилат и 2 пациенти (2,2 %) в групата на SOC. Няма статистически значима разлика във времето до поява на първо събитие на голямо кървене. Тридесет и осем пациенти (21,6 %) в групата на дабигатран етексилат и 22 пациенти (24,4 %) в групата на SOC имат потвърдено събитие на кървене, като при повечето от тях то е категоризирано като незначително. Комбинираната крайна точка на потвърдено събитие на голямо кървене (major bleeding event, MBE) или клинично значимо неголямо (clinically relevant non-major, CRNM) кървене (когато пациентите са на лечение) са съобщени за 6 (3,4 %) пациенти в групата на дабигатран етексилат и 3 (3,3 %) пациенти в групата на SOC.
Едно открито, проспективно, кохортно, многоцентрово проучване за безопасност фаза ІІІ с едно рамо (1160.108) е проведено за оценка на безопасността на дабигатран етексилат при превенция на рецидивиращ VTE при педиатрични пациенти от раждането до под 18-годишна възраст. Пациенти, които са се нуждаели от по-нататъшно антикоагулантно лечение поради наличие на клиничен рисков фактор след завършване на началното лечение за потвърден VTE (за най-малко 3 месеца) или след завършване на проучването DIVERSITY, са включени в проучването. Подходящите за включване пациенти са получавали адаптирани според възрастта и телесното тегло дози от съобразена с възрастта лекарствена форма (капсули, обвити гранули или перорален разтвор) на дабигатран етексилат до елиминиране на клиничния рисков фактор или до максимум 12 месеца. Първичните крайни точки на проучването са рецидив на VTE, събития на голямо или незначително кървене и смъртност (обща и във връзка с тромботични или тромбоемболични събития) на 6 и 12 месеца. Изходите от събитията са потвърдени от независима, заслепена комисия за оценка.
Общо 214 пациенти са включени в проучването. От тях 162 пациенти са във възрастова страта 1 (от 12 до под 18 години), 43 пациенти са във възрастова страта 2 (от 2 до под 12 години) и
9 пациенти са във възрастова страта 3 (от раждането до под 2-годишна възраст). По време на периода на лечение 3 пациенти (1,4 %) са развили потвърден от комисията рецидив на VTE в рамките на първите 12 месеца след започване на лечението. Потвърдени от комисията събития на кървене по време на периода на лечение са съобщени за 48 пациенти (22,5 %) в рамките на първите 12 месеца. Повечето събития на кървене са незначителни. При 3 пациенти (1,4 %) има потвърдено от комисията събитие на голямо кървене в рамките на първите 12 месеца. При
3 пациенти (1,4 %) има потвърдено от комисията събитие на CRNM кървене в рамките на първите 12 месеца. Няма смъртни случаи по време на периода на лечение. По време на периода на лечение 3 пациенти (1,4 %) са развили посттромботичен синдром (post-thrombotic syndrome, PTS) или са имали влошаване на PTS в рамките на първите 12 месеца.
След перорално приложение дабигатран етексилат бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е активната форма в плазмата. Разцепването на предлекарството дабигатран етексилат чрез катализирана от естераза хидролиза до активното вещество дабигатран е преобладаващата метаболитна реакция. Абсолютната бионаличност на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 6,5 %.
След перорално приложение на дабигатран етексилат при здрави доброволци, фармакокинетичният профил на дабигатран в плазмата се характеризира с бързо нарастване на плазмените концентрации с достигане на Cmax в рамките на 0,5 и 2,0 часа след приложението.
Абсорбция
Проучване, оценяващо постоперативната абсорбция на дабигатран етексилат 1-3 часа след операция, демонстрира относително бавна абсорбция в сравнение с тази при здрави доброволци, показвайки плавен профил плазмена концентрация-време без високи пикови плазмени концентрации. Пикови плазмени концентрации се достигат 6 часа след приложението в постоперативния период поради допринасящи фактори, като например анестезия, стомашно- чревна пареза и хирургични ефекти, независимо от пероралната лекарствена форма. Друго проучване демонстрира, че бавна и закъсняваща абсорбция обикновено се наблюдава само в деня на операцията. На следващите дни абсорбцията на дабигатран е бърза и пикови плазмени концентрации се достигат 2 часа след приложение на лекарствения продукт.
Храната не повлиява бионаличността на дабигатран етексилат, но забавя времето до пиковите плазмени концентрации с 2 часа.
Cmax и AUC са пропорционални на дозата.
Бионаличността след перорално приложение може да се повиши със 75 % след приложение на единична доза и с 37 % в стационарно състояние, в сравнение с референтната капсулна форма, когато пелетите се приемат без капсулата от хипромелоза (HPMC). Следователно целостта на
капсулите от HPMC винаги трябва да е запазена при клинична употреба, за да се избегне неумишленото повишаване на бионаличността на дабигатран етексилат (вж. точка 4.2).
Разпределение
Наблюдава се слабо (34-35 %), независимо от концентрацията свързване на дабигатран с човешките плазмени протеини. Обемът на разпределение на дабигатран от 60-70 l превишава общия обем на телесните течности, което означава, че дабигатран има умерено тъканно разпределение.
Биотрансформация
Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са проучени при здрави мъже доброволци след единична интравенозна доза дабигатран, белязан с радиоактивен изотоп. След интравенозната доза произхождащата от дабигатран радиоактивност се елиминира главно с урината (85 %).
Фекалната екскреция отговаря на 6 % от приложената доза. До 168 часа след приложение на дозата общата радиоактивност се възстановява в рамките на 88-94 % от приложената доза. Дабигатран се подлага на конюгация, при което се образуват фармакологично активни ацилглюкурониди. Съществуват четири позиционни изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O- ацилглюкуронид, всеки от които съставлява по-малко от 10% от общото количество дабигатран в плазмата. Следи от други метаболити се установяват само с високочувствителни аналитични методи. Дабигатран се елиминира главно в непроменен вид с урината с приблизителна скорост 100 ml/min, съответстваща на скоростта на гломерулна филтрация.
Елиминиране
Плазмените концентрации на дабигатран показват биекспоненциален спад със среден терминален полуживот 11 часа при здрави индивиди в старческа възраст. След многократно прилагане се наблюдава терминален полуживот около 12-14 часа. Полуживотът е независим от дозата. Полуживотът е удължен, ако бъбречната функция е нарушена, както е показано в таблица 16.
Специални популации
Бъбречна недостатъчност
В проучвания фаза I експозицията (AUC) на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 2,7 пъти по-висока при възрастни доброволци с умерена бъбречна недостатъчност (CrCL между 30 и 50 ml/min), отколкото при тези без бъбречна недостатъчност.
При малък брой възрастни доброволци с тежка бъбречна недостатъчност (CrCL 10-30 ml/min), експозицията (AUC) на дабигатран е приблизително 6 пъти по-висока, а полуживотът приблизително 2 пъти по-дълъг от наблюдаваните в популация без бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Таблица 16: Полуживот на общия дабигатран при здрави индивиди и индивиди с нарушена бъбречна функция
| Скорост на гломеруларната филтрация (CrCL)[ml/min] | Среден геометричен (gCV%; граници) полуживот[h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 | 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 | 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Допълнително, експозицията на дабигатран (най-ниска и пикова) е оценена в едно проспективно, открито, рандомизирано, фармакокинетично проучване при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF) с тежко бъбречно увреждане (определено като креатининов клирънс [CrCl] 15-30 ml/min), получаващи дабигатран етексилат 75 mg два пъти дневно.
Този режим е довел до най-ниска средна геометрична концентрация 155 ng/ml (gCV 76,9%), измерена непосредствено преди приложението на следващата доза, и до пикова средна геометрична концентрация 202 ng/ml (gCV 70,6 %), измерена два часа след приложението на последната доза.
Клирънсът на дабигатран чрез хемодиализа е изследван при 7 възрастни пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), без предсърдно мъждене. Диализата е проведена със
700 ml/min диализен дебит, продължителност четири часа и скорост на кръвния ток 200 ml/min или 350-390 ml/min. Това води до отстраняване съответно на 50% до 60% от концентрацията на дабигатран. Количеството на веществото, отстранено чрез диализа, е пропорционално на скоростта на кръвния ток, при скорост на кръвния ток до 300 ml/min. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляване на плазмените концентрации и ФK/ФД връзката не е засегната от процедурата.
Пациенти в старческа възраст
Специфични фармакокинетични проучвания фаза І при пациенти в старческа възраст показват увеличение от 40 до 60 % на AUC и повече от 25 % на Cmax в сравнение с млади пациенти.
Ефектът на възрастта върху експозицията на дабигатран е потвърден от проучването RE-LY с около 31 % по-високо ниво на най-ниската концентрация за индивиди ≥ 75 години и с около 22 % по-ниско ниво на най-ниската концентрация при индивиди < 65 години в сравнение с индивиди между 65 и 75 години (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно нарушение
Не се наблюдава промяна в експозицията на дабигатран при 12 възрастни пациенти с умерена чернодробна недостатъчност (Child Pugh B) в сравнение с 12 контроли (вж. точки 4.2 и 4.4).
Телесно тегло
Най-ниските концентрации на дабигатран са около 20 % по-ниски при възрастни пациенти с телесно тегло > 100 kg в сравнение с 50-100 kg. Мнозинството (80,8%) от индивидите са в категорията ≥ 50 kg и < 100 kg, без установена ясна разлика (вж. точки 4.2 и 4.4). При възрастни пациенти с телесно тегло < 50 kg клиничните данни са ограничени.
Пол
Експозицията на активното вещество в проучванията за първична превенция на VTE е около 40 % до 50 % по-висока при пациенти от женски пол, но не се препоръчва корекция на дозата.
Етнически произход
Няма клинично значими междуетнически различия между пациенти от европеидната раса, пациенти с афро-американски, латино-американски, японски и китайски произход по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на дабигатран.
Педиатрична популация
При перорално приложение на дабигатран етексилат, според определения в протокола алгоритъм за дозиране, експозицията е в рамките на тази, наблюдавана при възрастни с DVT/PE. Сборният анализ от фармакокинетични данни от проучванията DIVERSITY и 1160.108 показва, че средните геометрични най-ниски експозиции са 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml и 99,1 ng/ml съответно при 0 до < 2-годишни, 2 до < 12-годишни и 12 до < 18-годишни педиатрични пациенти с VTE.
Фармакокинетични взаимодействия
In vitro проучвания за взаимодействията не показват инхибиране или индуциране на главните изоензими на цитохром P450. Това се потвърждава от in vivo проучвания с участието на здрави доброволци, които не показват взаимодействие между това лечение и следните активни вещества: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортния P-gp) и диклофенак (CYP2C9).
Фармацевтични данни - Dabigatran 75 mg
Капсулно съдържимо Винена киселина (E334) Хипромелоза (E464) Талк (E553b)
Хидроксипропилцелулоза (E463) Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E572)
Състав на капсулата Титанов диоксид (E171) Хипромелоза (E464)
Черно печатно мастило Шеллак (E904) Пропиленгликол (E1520) Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид (E525)
OPA/Al/сушител PE-PET/Al/PE блистери, съдържащи 10, 30 и 60 твърди капсули в картонена кутия.
OPA/Al/сушител PE-PET/Al/PE перфорирани блистери с единични дози, съдържащи 10 × 1, 30 × 1 и 60 × 1 твърда капсула в картонена кутия.
Полипропиленова бутилка със защитена от деца запушалка, съдържаща 60 твърди капсули в картонена кутия.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
I80.2: Флебит и тромбофлебит на други дълбоки съдове на долните крайници