Erivedge е показан за лечение на възрастни пациенти с:

• симптоматичен метастазирал базалноклетъчен карцином

• локално авансирал базалноклетъчен карцином, неподходящ за операция или лъчетерапия

  (вж. точка 5.1).

Erivedge трябва да се предписва само от или под наблюдението на лекар специалист с опит в лечението на одобреното показание.

Дозировка

Препоръчителната доза е една капсула от 150 mg веднъж дневно.

Пропуснати дози

Ако се пропусне доза, пациентите трябва да се инструктират да не вземат пропуснатата доза, а да продължат със следващата планирана доза.

Продължителност на лечението

По време на клиничните проучвания лечението с Erivedge е продължило до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност. Допуска се прекъсване на лечението до 4 седмици, въз основа на индивидуалната поносимост.

Ползата от продължителното лечение трябва да се проследява редовно при оптималната продължителност на лечение, която е индивидулано определена за всеки пациент.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти ≥ 65-годишна възраст (вж. точка 5.2). От общо 138 пациенти в 4 клинични проучвания на Erivedge при авансирал базалноклетъчен

карцином, приблизително 40% от пациентите са били на възраст ≥ 65 години и не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между тях и по-младите пациенти.

Бъбречно увреждане

Лека и умерена степен на бъбречно увреждане не се очаква да окажат влияние върху елиминирането на висмодегиб и не е необходимо коригиране на дозата. Има много ограничени данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане трябва внимателно да се проследяват за нежелани реакции.

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, определена според критериите за чернодробно увреждане на работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (вж. точка 5.2):

• лека степен: общ билирубин (TB) ≤ горна граница на нормата (ULN), аспартат аминотрансфераза (AST) > ULN или ULN < TB ≤ 1,5 x ULN, всяка стойност на AST

• умерена степен: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, всяка стойност на AST

• тежка степен: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, всяка стойност на AST

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Erivedge при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени.

Поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3) този лекарствен продукт не трябва да се използва при деца и юноши на възраст под 18 години.

Начин на приложение

Erivedge е за перорално приложение. Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода, със или без храна (вж. точка 5.2). Капсулите не трябва да се отварят, за да се избегне неволната експозиция на пациентите и медицинските специалисти.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Жени, които са бременни или кърмят (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Жени с детероден потенциал, които не спазват Програмата за превенция на бременност при лечение с Erivedge (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Едновременно приложение на жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.5).

Ембрио-фетална смърт или тежки вродени дефекти

Erivedge може да предизвика ембрио-фетална смърт или тежки вродени дефекти, когато се прилага на бременни жени (вж. точка 4.6). Доказано е, че инхибиторите на пътя Hedgehog (вж. точка 5.1), като напр. висмодегиб, са ембриотоксични и/или тератогенни при множество животински видове и могат да предизвикат тежки малформации, включително лицево-черепни аномалии, дефекти по срединната линия и дефекти на крайниците (вж. точка 5.3). Erivedge не трябва да се използва по време на бременност (вж. точка 4.3).

Критерии за жена с детероден потенциал (ЖДРП)

ЖДРП в Програмата за превенция на бременност при лечение с Erivedge се определя като:

• полово зряла жена, която

  • е имала менструация по което и да е време през предходните 12 последователни месеца,

  • не е била подложена на хистеректомия или билатерална оофоректомия, или която няма медицински потвърдена трайна преждевременна яйчникова недостатъчност,

  • няма генотип XY, синдром на Turner или агенезия на матката,

  • е получила аменорея след противоракова терапия, включително лечение с

    Erivedge.

    Съвети

    За ЖДРП

    Erivedge е противопоказан при ЖДРП, които не спазват Програмата за превенция на бременност при лечение с Erivedge.

    ЖДРП трябва да знае, че:

• Erivedge излага плода на тератогенен риск,

• тя не трябва да приема Erivedge, ако е бременна или планира да забременее,

• тя трябва да има отрицателен тест за бременност, направен от лекар до 7 дни преди започване на лечение с Erivedge,

• тя трябва да има отрицателен тест за бременност всеки месец по време на лечението, дори ако е получила аменорея,

• тя не трябва да забременява, докато приема Erivedge и в продължение на 24 месеца след последната доза,

• тя трябва да бъде в състояние да спазва ефективни контрацептивни мерки,

• тя трябва да използва 2 метода на препоръчителна контрацепция (вж. точка

  „Контрацепция“ по-долу и точка 4.6), докато приема Erivedge, освен ако не се задължи да няма полово сношение (въздържание),

• тя трябва да съобщи на своя медицински специалист, ако нещо от следните настъпи по време на лечението и в продължение на 24 месеца след последната доза:

  • ако забременее или поради някаква причина смята, че може да е бременна,

  • при липса на очаквана менструация,

  • ако спре използването на контрацепция, освен ако не се задължи да няма полово сношение (въздържание),

  • ако трябва да промени контрацепцията по време на лечението,

• тя не трябва да кърми, докато приема Erivedge и в продължение на 24 месеца след последната доза.

  За мъже

  Висмодегиб се намира в спермата. За да се избегне потенциална експозиция на фетуса по време на бременност, пациентът от мъжки пол трябва да знае, че:

• Erivedge излага на тератогенен риск плода, ако той има сексуални отношения с бременна жена без използване на предпазни средства,

• той трябва винаги да използва препоръчителната контрацепция (вж. точка

  „Контрацепция“ по-долу и точка 4.6),

• той трябва да уведоми лекаря си, ако неговата партньорка забременее, докато той приема

  Erivedge или в продължение на 2 месеца след последната доза.

  За медицинските специалисти (МС)

  МС трябва да обучат пациентите си така, че те да знаят и да приемат всички условия на Програмата за превенция на бременност при лечение с Erivedge.

  Контрацепция

  ЖДРП

  Пациентките с детероден потенциал трябва да използват два метода на препоръчителна контрацепция, включващи един високо ефективен метод и един бариерен метод, по време на терапия с Erivedge и в продължение на 24 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).

  Мъже

  Дори и след вазектомия, когато имат сексуален контакт с жена, пациентите от мъжки пол трябва винаги да използват презерватив (по възможност със спермицид), докато приемат Erivedge и в продължение на 2 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).

  Тестове за бременност

  При ЖДРП трябва да се извършва тест за бременност под медицинско наблюдение от медицински специалист до 7 дни преди започване на лечението и всеки месец по време на лечението. Тестовете за бременност трябва да имат минимална чувствителност 25 mIU/ml според локално наличните. Пациентките, които са с аменорея по време на лечение с Erivedge, трябва да продължат да се изследват за бременност всеки месец, докато са на лечение.

  Ограничения за предписване и отпускане при ЖДРП

  Първоначалното предписване и отпускане на Erivedge трябва да стане в рамките най-много на 7 дни от отрицателния тест за бременност (денят, в който е направен тестът за бременност = ден 1). Предписването на Erivedge трябва да се ограничи до 28 дни на лечение и за продължаване на лечението е необходима нова рецепта.

  Обучителен материал

  За да се подпомогнат медицинските специалисти и пациентите да избегнат ембрионална и фетална експозиция на Erivedge, притежателят на разрешението за употреба ще осигури обучителни материали (Програма за превенция на бременност при лечение с Erivedge), за да се засили вниманието за потенциалните рискове, свързани с употребата на Erivedge.

  Ефекти върху постнаталното развитие

  При педиатрични пациенти с експозиция на Erivedge се съобщават случаи на преждевременна фузия на епифизите и преждевременен пубертет. Поради продължителния елиминационен полуживот на лекарството тези събития може да настъпят или прогресират след спиране приема на лекарството. При животински видове е доказано, че висмодегиб предизвиква тежки необратими промени в растящите зъби (дегенерация/некроза на одонтобластите, образуване на изпълнени с течност кисти в зъбната пулпа, осификация на кореновия канал и кръвоизлив) и затваряне на епифизните растежни плочки. Находките за преждевременна фузия на епифизите показват потенциален риск за нисък ръст и деформации на зъбите при кърмачета и деца (вж. точка 5.3).

  Даряване на кръв

  Пациентите не трябва да даряват кръв, докато приемат Erivedge и в продължение на 24 месеца след последната доза.

  Донорство на сперма

  Пациентите от мъжки пол не трябва да стават донори на сперма, докато приемат Erivedge и в продължение на 2 месеца след последната доза.

  Взаимодействия

  Едновременното лечение със силни индуктори на CYP (напр. рифампицин, карбамазепин или фенитоин) трябва да се избягва, тъй като не може да се изключи риск за намалени плазмени концентрации и намалена ефикасност на висмодегиб (вж. също точка 4.5).

  Тежки кожни нежелани реакции

  По време на постмаркетинговата употреба се съобщават тежки кожни нежелани реакции (SCAR), включващи синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза (SJS/TEN), лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) и остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), които могат да бъдат животозастрашаващи (вж. точка 4.8). Ако пациентът развие някоя от тези реакции при употреба на висмодегиб, лечението с висмодегиб никога не трябва да се подновява при този пациент.

  Помощни вещества

  Капсулите Erivedge съдържат лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

  Този лекарствен продукт съдържа под 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на съпътстващи лекарствени продукти върху висмодегиб

Не се очакват клинично значими фармакокинетични (ФК) взаимодействия между висмодегиб и лекарства, повишаващи pH. Резултатите от едно клинично проучване показват понижаване с 33% на лекарствените концентрации на несвързан висмодегиб след 7-дневно едновременно лечение с 20 mg рабепразол (инхибитор на протонната помпа), прилаган 2 часа преди всяко приложение на висмодегиб. Това взаимодействие не се очаква да е от клинично значение.

Не се очакват клинично значими ФК взаимодействия между висмодегиб и CYP450 инхибитори. Резултатите от едно клинично проучване показват повишаване с 57% на на лекарствените концентрации на несвързан висмодегиб на 7-ия ден след едновременно лечение с 400 mg флуконазол (умерен CYP2C9 инхибитор) дневно, но това взаимодействие не се очаква да е от клинично значение. Итраконазол (силен CYP3A4 инхибитор) 200 mg дневно не оказва влияние върху AUC0-24h на висмодегиб след 7-дневно едновременно лечение при здрави доброволци.

Не се очакват клинично значими ФК взаимодействия между висмодегиб и инхибитори на P-gp. Резултатите от едно клинично проучване не показват клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между висмодегиб и итраконазол (силен инхибитор на P-гликопротеина) при здрави доброволци.

Когато висмодегиб се прилага едновременно с индуктори на CYP (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион), експозицията на висмодегиб може да бъде намалена (вж. точки 4.3 и 4.4).

Ефекти на висмодегиб върху съпътстващи лекарствени продукти

Контрацептивни стероиди

Резултатите от проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство, проведено при пациенти с рак, показват, че системната експозиция на етинилестрадиол и норетиндрон не се променя, когато се прилагат едновременно с висмодегиб. Проучването за взаимодействията обаче е с продължителност само 7 дни и не може да се изключи, че при продължително приложение висмодегиб е индуктор на ензимите, които метаболизират контрацептивните стероиди. Индуцирането може да доведе до намаляване на системната експозиция на контрацептивните стероиди и по този начин да намали контрацептивната ефикасност.

Ефекти върху конкретни ензими и транспортери

In vitro проучвания показват, че висмодегиб има потенциал да действа като инхибитор на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP). Липсват in vivo данни за взаимодействия. Не може да се изключи, че висмодегиб може да доведе до повишена експозиция на лекарствени продукти, които се транспортират от този протеин, като розувастатин, топотекан и сулфасалазин. Едновременното приложение трябва да се извършва с повишено внимание и може да се наложи коригиране на дозата.

Не се очакват клинично значими ФК взаимодействия между висмодегиб и субстрати на CYP450. In vitro CYP2C8 е най-чувствителната CYP изоформа на инхибиране от висмодегиб. Обаче резултатите от проучване за взаимодействия лекарство-лекарство, проведено при пациенти с рак, показват, че системната експозиция на розиглитазон (субстрат на CYP2C8) не се променя, когато се прилага едновременно с висмодегиб. Така че може да бъде изключено инхибиране in vivo на CYP ензимите от висмодегиб.

In vitro висмодегиб е инхибитор на OATP1B1. Не може да се изключи, че висмодегиб може да увеличи експозицията на субстратите на OATP1B1, напр. бозентан, езетимиб, глибенкламид, репаглинид, валсартан и статините. По-специално трябва да се внимава, ако висмодегиб се прилага в комбинация с някой статин.

Жени с детероден потенциал (ЖДРП)

Поради риска от ембриофетална смърт или тежки вродени дефекти, причинени от висмодегиб, жените, приемащи Erivedge, не трябва да са бременни или да забременяват по време на лечението и в продължение на 24 месеца след последната доза (вж. точки 4.3 и 4.4).

Erivedge е противопоказан при ЖДРП, които не спазват Програмата за превенция на бременност при лечение с Erivedge.

В случай на бременност или пропуснат менструален цикъл

Ако пациентката забременее, пропусне менструален цикъл или поради някаква причина подозира, че може да е бременна, тя трябва да уведоми незабавно лекуващия си лекар. Трайната липса на менструация по време на лечението с Erivedge трябва да се приеме за бременност до извършването на медицински преглед и потвърждение.

Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал (ЖДРП)

ЖДРП трябва да бъде в състояние да спазва ефективни контрацептивни мерки. Тя трябва да използва два метода на препоръчителна контрацепция, включващи един високо ефективен метод и един бариерен метод, по време на терапия с Erivedge и в продължение на 24 месеца след последната доза. ЖДРП, чиято менструация е нередовна или е спряла, трябва да спазва всички съвети за ефективна контрацепция.

Мъже

Висмодегиб се намира в спермата. За да се избегне евентуална експозиция на фетуса по време на бременност, когато имат сексуален контакт с жена, дори и след вазектомия, мъжете трябва винаги да използват презерватив (по възможност със спермицид), докато приемат Erivedge и в продължение на 2 месеца след последната доза.

Препоръчват се следните високоефективни методи:

• Хормонална депо инжекция,

• Тубарна стерилизация,

• Вазектомия,

• Вътрематочно устройство (ВМУ).

  Препоръчват се следните форми на бариерни методи:

• Всякакъв мъжки презерватив (по възможност със спермицид),

• Диафрагма (по възможност със спермицид).

Бременност

Erivedge може да предизвика ембрио-фетална смърт или тежки вродени дефекти, когато се прилага на бременни жени (вж. точка 4.4). Доказано е, че инхибиторите на пътя Hedgehog (вж. точка 5.1), като напр. висмодегиб, са ембриотоксични и/или тератогенни при множество животински видове и могат да предизвикат тежки малформации, включително лицево-черепни аномалии, дефекти по срединната линия и дефекти на крайниците (вж. точка 5.3). В случай на бременност при жена, лекувана с Erivedge, лечението трябва да се прекрати незабавно.

Кърмене

Степента на екскреция на висмодегиб в кърмата не е известна. Поради неговия потенциал да причинява сериозни дефекти в развитието, жените не трябва да кърмят, докато приемат Erivedge и в продължение на 24 месеца след последната доза (вж. точки 4.3 и 5.3).

Фертилитет

Женският фертилитет може да се компрометира при лечение с Erivedge (вж. точка 5.3). Обратимостта на увреждането на фертилитета е неизвестна. Освен това по време на клиничните проучвания е наблюдавана аменорея при ЖДРП (вж. точка 4.8). Стратегиите за запазване на фертилитета трябва да се обсъдят с ЖДРП преди започване на лечение с Erivedge.

Не се очаква увреждане на фертилитета при мъже (вж. точка 5.3).

Erivedge не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР), възникващи при ≥ 30% от пациентите, са мускулни спазми (74,6%), алопеция (65,9%), дизгеузия (58,7%), намаление на теглото (50,0%),

умора (47,1%), гадене (34,8%) и диария (33,3%).

Списък в табличен вид на нежеланите реакции

НЛР са представени в таблица 1 по-долу по системо-органен клас (СОК) и по абсолютна честота.

Честотата се определя като:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000) Много редки (< 1/10 000)

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Безопасността на Erivedge е оценявана в клинични проучвания със 138 пациенти, лекувани за авансирал базалноклетъчен карцином (аБКК), който включва както метастазирал БКК(мБКК), така и локално авансирал БКК (лаБКК). В четири открити клинични проучвания фаза 1 и 2, пациентите са лекувани с най-малко една доза Erivedge като монотерапия с дози ≥ 150 mg. Дози

>150 mg не водят до по-високи плазмени концентрации в клиничните проучвания и в анализа са включени пациенти с дози >150 mg. Допълнително в проучване след получено разрешение за употреба е изследвана безопасността, като са включени 1 215 пациенти с аБКК, подходящи за оценка на безопасността и лекувани със 150 mg. По принцип наблюдаваният профил на

безопасност е подобен при пациенти както с мБКК, така и с лаБКК и между проучванията, както е описано по-долу.

Таблица 1 НЛР, възникващи при пациенти, лекувани с Erivedge

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Erivedge е прилаган в дози 3,6 пъти по-високи от препоръчителната дневна доза от 150 mg. По време на тези клинични проучвания не е наблюдавано повишаване на плазмените нива на висмодегиб или токсичност.