Retsevmo 40 mg - Capsule, hard

Retsevmo като монотерапия е показан за лечение на възрастни с:

_ напреднал позитивен за RET фузия недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДККБД), нелекуван преди това с RET инхибитор. За подбор на пациенти въз основа на биомаркери вижте точка 4.2.

Retsevmo като монотерапия е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на 2 и повече години с:

• напреднал позитивен за RET фузия рак на щитовидната жлеза, който е рефрактерен на радиоактивен йод (ако радиоактивният йод е подходящ). За подбор на пациенти въз основа на биомаркери вижте точка 4.2.

• напреднал медуларен рак на щитовидната жлеза (МTC) с RET мутации. За подбор на пациенти въз основа на биомаркери вижте точка 4.2.

– напреднали позитивни за RET фузия солидни тумори, когато възможностите за лечение, които не са таргетирани към RET, осигуряват ограничена клинична полза или са

изчерпани (вж. точки 4.4 и 5.1). За подбор на пациенти въз основа на биомаркери вижте точка 4.2.

Лечение с Retsevmo трябва да се започне и наблюдава от лекари с опит в прилагането на противотуморни терапии.

Подбор на пациенти

Преди започване на лечение с Retsevmo, наличието на RET генна мутация (MTC) или фузия (всички други видове тумори) трябва да бъде оценено чрез CE-маркирано in vitro диагностично изследване (In Vitro Diagnostic, IVD) със съответното предназначение. Ако CE-маркираното IVD не е налично, тя трябва да се оцени с алтернативно валидирано изследване.

Дозировка

Препоръчителната доза Retsevmo при пациенти на 12 и повече години, в зависимост от телесното тегло е:

• по-малко от 50 kg: 120 mg два пъти дневно

• 50 kg или повече: 160 mg два пъти дневно.

Препоръчителната доза Retsevmo при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 12 години се основава на следните категории, според площта на телесната повърхност (body surface area, BSA) (Таблица 1):

Таблица 1 Препоръчителна доза при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 12 години

Retsevmo не се препоръчва за педиатрични пациенти с площ на телесната повърхност по-малка от 0,45 m².

Ако пациентът повърне или пропусне доза, трябва да бъде инструктиран да приеме следващата доза в определеното време; не трябва да се приема допълнителна доза.

Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност.

Настоящата доза селперкатиниб трябва да бъде намалена с 50% при едновременно приложение със силен инхибитор на CYP3A. Ако приложението на инхибитора на CYP3A бъде прекратено, дозата на селперкатиниб трябва да се увеличи (след 3-5 полуживота на инхибитора) до дозата, която е била използвана преди започване на инхибитора.

Корекции на дозата

Овладяването на някои нежелани реакции може да изисква прекъсване и/или намаляване на дозата. Промените в дозата Retsevmo са обобщени в таблица 2 и таблица 3.

Таблица 2 Препоръчително намаляване на дозата Retsevmo при нежелани реакции въз основа на телесното тегло и BSA

*Прекратете приема на селперкатиниб при пациенти, които не могат да понесат три намаления на дозата.

Промените на дозата при педиатрични пациенти, вследствие на нежелани реакции, трябва да се определят въз основа на текущия подход за промяна на дозата и поетапното ниво на промяна на дозата, както е описано в нежеланите реакции при възрастни, обсъдени по-долу (Таблица 3), освен ако не е посочено друго.

Таблица 3 Препоръчителни промени на дозата при нежелани реакции

• Прекратете приема на лекарството, докато токсичността отзвучи до изходно ниво (вж. точки 4.4 и 4.8). Възобновете с доза, намалена с 2 нива.

• Ако след най-малко 2 седмици

• Ако селперкатиниб се понася

• Прекратете окончателно приема

• Прекратете приема на лекарството, докато токсичността отзвучи и започнете кортикостероиди в доза от 1 mg/kg (вж. точки 4.4 и 4.8). Възобновете лечението със селперкатиниб при 40 mg два пъти дневно, докато продължавате лечението със стероиди. Прекратете лечението със селперкатиниб при повторна свръхчувствителност.

• Ако селперкатиниб се понася

• Прекратете приема при QTcF интервал >500 ms докато QTcF се върне до <470 ms (или

• Възобновете лечението със селперкатиниб при следващото по-ниско ниво на дозата.

• Ако удължаването на QT интервала остава извън контрол след две намалявания на дозата или ако пациентът има признаци или симптоми на сериозна

• Преди започване на лечението кръвното налягане на пациента трябва да е контролирано.

• При медицински значима хипертония, селперкатиниб трябва да бъде временно спрян, докато не бъде овладяна с антихипертензивна терапия. Ако е клинично показано, приемът на лекарството трябва да се

• Ако не може да се овладее медицински значима хипертония, селперкатиниб

• Селперкатиниб трябва да бъде спрян до възстановяване до изходното ниво. Продължете с намалена доза.

• Ако събитията степен 3 се появят отново след промяна на дозата,

• Окончателно преустановете приема на селперкатиниб.

• Прекратете приема на селперкатиниб до отзвучаване.

• Продължете с намалена доза.

• Преустановете приема на селперкатиниб при

• Преустановете приема на селперкатиниб

• Селперкатиниб трябва да бъде спрян до възстановяване до изходното ниво. Продължете с намалена доза.

• Ако събитията степен 4 се появят отново след промяна на дозата,

Специални популации

Старческа възраст

Не се налага корекция на дозата поради възрастта (вж. точка 5.2).

Не са наблюдавани общи разлики във възникващите при лечението нежелани събития или ефективността на селперкатиниб между пациенти на възраст ≥65 години и по-млади пациенти. Налични са ограничени данни при пациенти ≥75 години.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Няма данни за пациенти с терминален стадий на бъбречна болест или за пациенти на диализа (точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Важно е внимателното наблюдение на пациенти с нарушена чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен (клас А по Child Pugh) или умерена степен (клас B по Child Pugh ) чернодробно увреждане. При възрастни с тежка степен (клас C по Child Pugh) чернодробно увреждане, трябва да се прилага 80 mg селперкатиниб два пъти дневно (точка 5.2). Употребата на селперкатиниб не е проучвана при пациенти под 18-годишна възраст с чернодробно увреждане. Лечението при пациенти под 18-годишна възраст с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да се започва с повишено внимание, а корекцията на дозата трябва да се ръководи от клиничната преценка и индивидуалната поносимост на пациента. За педиатрични пациенти под 12-годишна възраст с тежка степен на чернодробно увреждане препоръчителната начална доза е показана в Таблица 4.

Таблица 4 Препоръчителна начална доза за педиатрични пациенти под 12 години с тежко чернодробно увреждане

Педиатрична популация

Retsevmo не трябва да се използва при деца на възраст под 2 години, тъй като няма налични данни.

Retsevmo е предназначен да се използва при пациенти на 2 години и по-големи за лечение на медуларен рак на щитовидната жлеза с RET мутации, позитивен за RET фузия -положителен рак на щитовидната жлеза и позитивни за RET фузия солидни тумори (вж. точки 4.4 и 5.1). Пациенти на 12 и повече години трябва да приемат доза според телесното тегло (вж. точка 4.2). Пациенти на възраст от 2 до 12 години трябва да получават дозата според площта на телесната повърхност (вж. точка 4.2). Въз основа на резултатите от предклинично проучване (вж. точка 5.3) отворените растежни плочки при пациенти в юношеска възраст трябва да бъдат наблюдавани. Прекъсване или прекратяване на лечението трябва да се обмисли въз основа на тежестта на каквато и да е аномалиия на растежната плочка и индивидуалната оценка полза/риск.

Начин на приложение

Retsevmo е за перорално приложение.

Капсулите трябва да се поглъщат цели (пациентите не трябва да отварят, смачкват или дъвчат капсулата преди поглъщане) и могат да се приемат със или без храна. За педиатрични пациенти, които не могат да преглъщат капсули, се предлагат таблетки (вижте Кратката характеристика на продукта за таблетки).

Пациентите трябва да приемат лекарството приблизително по едно и също време всеки ден. Retsevmo трябва да се приема с храна, ако се прилага едновременно с инхибитор на протонната помпа (вж. точка 4.5).

Retsevmo трябва да се прилага 2 часа преди или 10 часа след антагонисти на Н2 рецептора (вж. точка 4.5).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Ефикасност при всички видове тумори

Ползата от селперкатиниб е установена в проучвания с едно рамо, обхващащи сравнително малка извадка от пациенти, чиито тумори показват RET генна фузия. Благоприятните ефекти на селперкатиниб са демонстрирани въз основа на честотата на общ отговор и продължителността на отговора при ограничен брой видове тумори. Ефектът може да бъде количествено различен в зависимост от вида на тумора, както и от съпътстващите геномни изменения (вж. точка 5.1).

Поради тези причини селперкатиниб трябва да се използва само при липса на възможности за лечение, за които е установена клинична полза, или когато такива възможности за лечение са изчерпани (т.е. няма задоволителни възможности за лечение).

Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит

Съобщава се за тежки, животозастрашаващи или летални случаи на ИББ/пневмонит при пациенти, лекувани със селперкатиниб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит. Лечението със селперкатиниб трябва да се спре, пациентите своевременно трябва да се изследват за ИББ, ако имат остри или влошаващи се респираторни симптоми, които може да са показателни за ИББ (напр. диспнея, кашлица и треска), и да се лекуват, както е подходящо от медицинска гледна точка. Въз основа на тежестта на ИББ/пневмонит, приложението на селперкатиниб трябва да се спре, дозата да се намали или приложението да се прекрати окончателно (вж. точка 4.2).

Повишена аланин аминотрансфераза (ALT)/аспартат аминотрансфераза (AST)

Съобщава се за степен ≥3 повишена ALT и степен ≥3 повишена AST при пациенти, получаващи селперкатиниб (вж. точка 4.8). ALT и AST трябва да бъдат проследявани преди началото на терапията със селперкатиниб, на всеки 2 седмици през първите 3 месеца от лечението, веднъж месечно през следващите 3 месеца от лечението и по друг начин, както е клинично показано.

Въз основа на нивото на повишаване на ALT или AST, може да се наложи промяна на дозата на селперкатиниб (вж. точка 4.2).

Хипертония

Съобщава се за хипертония при пациенти, получаващи селперкатиниб (вж. точка 4.8). Преди започване на лечение със селперкатиниб кръвното налягане на пациента трябва да е контролирано, трябва да се проследява по време на лечението и да се лекува при необходимост със стандартна антихипертензивна терапия. Въз основа на нивото на повишено кръвно налягане, може да се наложи промяна на дозата на селперкатиниб (вж. точка 4.2). Лечението със селперкатиниб трябва да бъде преустановено, ако медицински значимата хипертония не може да бъде овладяна с антихипертензивна терапия.

Удължаване на QT интервала

Съобщава се за удължаване на QT интервала при пациенти, получаващи селперкатиниб (вж. точка 5.1). Селперкатиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал или синдром на придобит удължен QT интервал или други клинични състояния, предразполагащи към аритмии.

Преди да започнат лечение със селперкатиниб, пациентите трябва да имат QTcF интервал

≤470 ms (≤440 ms за пациенти на възраст под 12 години) и серумни електролити в границите на нормата. Електрокардиограмите и серумните електролити трябва да бъдат проследявани при всички пациенти след първата седмица от лечението със селперкатиниб, поне веднъж месечно през първите 6 месеца и по друг начин, както е клинично показано, като се коригира честотата въз основа на рисковите фактори, включително диария, повръщане и/или гадене.

Хипокалиемията, хипомагнезиемията и хипокалциемията трябва да бъдат овладяни преди започване и по време на лечение със селперкатиниб. Наблюдавайте по-често QT интервала с ЕКГ при пациенти, които се нуждаят от лечение със съпътстващилекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала.

Може да се наложи прекъсване на приема или промяна на дозата на селперкатиниб (вж. точка 4.2).

Хипотиреоидизъм

Има съобщения за хипотиреоидизъм при пациенти, на терапия със селперкатиниб (вж. точка 4.8). При всички пациенти се препоръчва лабораторно измерване на функцията на щитовидната жлеза на изходно ниво. Пациентите с предшестващ хипотиреоидизъм трябва да бъдат лекувани съгласно стандартната медицинска практика преди започване на лечението със селперкатиниб. Всички пациенти трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тиреоидна дисфункция по време на лечението със селперкатиниб. Функцията на щитовидната жлеза трябва да се проследява периодично по време на лечението със селперкатиниб. Пациентите, които развиват дисфункция на щитовидната жлеза, трябва да бъдат лекувани съгласно стандартната медицинска практика, но пациентите може да имат недостатъчен отговор на заместителната терапия с левотироксин (Т4), тъй като селперкатиниб може да инхибира превръщането на левотироксин в трийодтиронин (Т3) и може да е необходима добавка с лиотиронин (вж. точка 4.5).

Силни индуктори на CYP3A4

Трябва да се избягва съпътстващото приложение на силни индуктори на CYP3A4 поради риск от намалена ефикасност на селперкатиниб (вж. точка 4.5).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени и мъже

Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и поне за една седмица след последната доза селперкатиниб. Мъжете с партньорки в репродуктивна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне за една седмица след последната доза селперкатиниб (вж. точка 4.6).

Фертилитет

Въз основа на неклинични данни за безопасност, при лечение с Retsevmo фертилитетът при мъжете и жените може да бъде нарушен (вж. точки 4.6 и 5.3). Както мъжете, така и жените трябва да потърсят съвет за запазване на фертилитета преди да започнат лечение.

Свръхчувствителност

Съобщава се за свръхчувствителност при пациенти, получаващи селперкатиниб, като повечето събития са наблюдавани при пациенти с НДККБД, лекувани преди това с анти PD-1/PD-L1 имунотерапия (вж. точка 4.8). Признаците и симптомите на свръхчувствителност включват треска, обрив и артралгия или миалгия с едновременно намаляване на тромбоцитите или повишаване на аминотрансферазите.

Прекъснете приема на селперкатиниб, ако се появи свръхчувствителност, и започнете лечение със стероиди. Въз основа на степента на реакциите на свръхчувствителност може да се наложи промяна на дозата на селперкатиниб (вж. точка 4.2). Приемът на стероиди трябва да продължи, докато пациентът достигне таргетната доза и след това постепенно да се намали. Прекратете селперкатиниб окончателно при повтаряща се свръхчувствителност.

Хеморагии

Съобщава се за сериозни, включително летални хеморагични събития при пациенти, получаващи селперкатиниб (вж. точка 4.8).

Прекратете окончателно приема на селперкатиниб при пациенти със животозастрашаващ или повтарящ се тежък кръвоизлив (вж. точка 4.2).

Тумор-лизис синдром (ТЛС)

Наблюдавани са случаи на ТЛС при пациенти, лекувани със селперкатиниб. Рисковите фактори за ТЛС включват висок туморен товар, съществуваща хронична бъбречна недостатъчност, олигурия, дехидратация, хипотония и кисела урина. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани и лекувани, както е показано клинично, и е необходимо обмислянето на подходяща профилактика, включително хидратация.

Епифизиолиза на главата на бедрената кост при педиатрични пациенти

Съобщава се за епифизиолиза на главата на бедрената кост при педиатрични пациенти (<18 години), лекувани със селперкатиниб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми, показателни за епифизиолиза на главата на бедрената кост, и да получат подходящо медицинско и хирургично лечение.

Тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Синдромът на Stevens-Johnson ( Stevens-Johnson syndrome, SJS), който може да бъде животозастрашаващ или с летален изход, се съобщава във връзка с лечението със селперкатиниб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат уведомени за признаците на тежките кожни нежелани реакции и незабавно да потърсят медицинска консултация от лекаря си когато наблюдават каквито и да било индикативни признаци или симптоми. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, селперкатиниб трябва незабавно да бъде прекратен и да се обмисли алтернативно лечение (при необходимост). Ако пациентът е развил тежка кожна нежелана реакция като SJS при употреба на селперкатиниб, лечението със селперкатиниб не трябва да се подновява при този пациент при никакви обстоятелства.

Влияние на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на селперкатиниб

Метаболизмът на сеперкатиниб се осъществява чрез CYP3A4. Следователно лекарствените продукти, които могат да повлияят на ензимната активност на CYP3A4, могат да променят фармакокинетиката на селперкатиниб.

In vitro селперкатиниб е субстрат за P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), но изглежда, че тези транспортери не ограничават пероралната абсорбция на селперкатиниб, тъй като неговата перорална бионаличност е 73% и експозицията му е минимално увеличена при едновременно приложение на рифампицин, инхибитор на P-gp (приблизително увеличение 6,5% и 19% съответно на AUC^0-24 и C^max на селперкатиниб).

Средства, които могат да повишат плазмената концентрация на селперкатиниб Едновременното приложение на единична доза 160 mg селперкатиниб с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава C^max и AUC на селперкатиниб съответно с 30% и 130%, в сравнение със селперкатиниб, приложен самостоятелно. Дозата на селперкатиниб трябва да се намали, ако трябва да се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A и/или P-gp, включително, но не само кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон (вж. точка 4.2 ).

Средства, които могат да намалят плазмената концентрация на селперкатиниб Едновременното приложение на рифампицин, силен индуктор на CYP3A4, води до намаляване с приблизително 87% и 70% съответно на AUC и C^max на селперкатиниб, в сравнение със самостоятелно приложенние, следователно трябва да се избягва едновременна употреба на силни индуктори на CYP3A4, включително, но не само карбамазепин , фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Влияние на селперкатиниб върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти (повишаване на плазмената концентрация)

Чуствителни субстрати на CYP2C8

Селперкатиниб повишава C^max и AUC на репаглинид (субстрат на CYP2C8) съответно с приблизително 91% и 188%. Следователно, трябва да се избягва едновременното приложение с чувствителни субстрати на CYP2C8 (напр. амодиахин, церивастатин, ензалутамид, паклитаксел, репаглинид, тораземид, сорафениб, розиглитазон, бупренорфин, селексипаг, дасабувир и монтелукаст).

Чуствителни субстрати на CYP3A4

Селперкатиниб повишава C^max и AUC на мидазолам (субстрат на CYP3A4) съответно с приблизително 39% и 54%. Следователно, трябва да се избягва едновременното приложение с чувствителни субстрати на CYP3A4 (напр. алфентанил, аванафил, буспирон, кониваптан, дарифенацин, дарунавир, ебастин, ломитапид, ловастатин, мидазолам, налоксегол, низолдипин, саквинавир, симвастатин, типранавир, триазолам, варденафил) .

Едновременно приложение с лекарствени продукти, които влияят на стомашното рН

Селперкатиниб има рН-зависима разтворимост, с намалена разтворимост при по-високо рН. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на селперкатиниб, когато се прилага едновременно с многократни дневни дози ранитидин (антагонист на Н2 рецептора), приложени 2 часа след дозата селперкатиниб.

Едновременно приложение с лекарствени продукти, които са инхибитори на протонната помпа

Едновременно приложение с многократни дневни дози омепразол (инхибитор на протонната помпа) намалява AUC^0-INF и C^max на селперкатиниб, когато селперкатиниб се прилага на гладно. Едновременното приложение с многократни дневни дози омепразол не променя значително AUC^0-INF и C^max на селперкатиниб, когато Retsevmo се приема с храна.

Едновременно приложение с лекарствени продукти, които са субстрати на транспортери

Селперкатиниб инхибира бъбречния транспортер – протеин 1 за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE1). In vivo могат да възникнат взаимодействия на селперкатиниб с клинично значими субстрати на MATE1, като креатинин ( вж. точка 5.2).

Selpercatinib е in vitro инхибитор на P-gp и BCRP. In vivo селперкатиниб повишава C^max и AUC на дабигатран, субстрат на P-gp, съответно с 43% и 38%. Поради това, трябва да се внимава, когато се приема чувствителен P-gp субстрат (напр. фексофенадин, дабигатран етексилат, , колхицин, саксаглиптин) и особено тези с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин) (вж. точка 5.2).

In vivo, селперкатиниб повишава C^max и AUC на розувастатин, субстрат на BCRP, съответно със 71% и 80%. Трябва да се внимава при прием на BCRP субстрат (напр. розувастатин, празозин) (вж. точка 5.2).

Лекарствени продукти, които могат да бъдат по-малко ефективни, когато се приемат със селперкатиниб

Селперкатиниб може да инхибира D2 дейодиназата и по този начин да намали превръщането на левотироксин (Т4) в трийодтиронин (Т3). Поради това пациентите може да имат недостатъчен отговор на заместване с левотироксин и може да е необходима добавка с лиотиронин (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени и мъже

Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и поне за една седмица след последната доза на селперкатиниб. Мъжете с партньорки в репродуктивна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне за една седмица след последната доза на селперкатиниб.

Бременост

Липсват данни за употребата на селперкатиниб при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Retsevmo не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали селперкатиниб се екскретира с кърмата. Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачетата. Кърменето трябва да се прекрати по време на лечение с Retsevmo и поне за една седмица след последната доза.

Фертилитет

Няма данни за влиянието на селперкатиниб върху фертилитета при хора. Въз основа на резултатите от проучвания при животни, фертилитетът при мъжете и жените може да бъде нарушен при лечение с Retsevmo (вж. точка 5.3). Както мъжете, така и жените трябва да потърсят съвет за запазване на фертилитета преди започване на лечение.

Retsevmo може да има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини, в случай че получат умора или замаяност по време на лечение с Retsevmo (вж. точка 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Интегрираната честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР), съобщени при пациенти, лекувани със селперкатиниб от отворено, многоцентрово проучване фаза 1/2 с повишаване на дозата (LIBRETTO-001) и от две отворени, многоцентрови рандомизирани сравнителни проучвания фаза 3 (LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531), е обобщена.

Най-честите (≥ 1,0%) сериозни НЛР са пневмония (5,3%), кръвоизлив (2,4%), коремна болка (2,1%), понижени нива на натрий в кръвта (2, 0%), диария (1, 5%), свръхчувствителност (1, 4%),

повръщане (1, 3%), повишен креатинин в кръвта (1, 3%), пирексия (1,3%), инфекции на

уринарния тракт (1,3%), повишена ALT (1, 0%) и повишена AST (1, 0%).

Окончателно преустановяване на приема на Retsevmo поради възникнали при лечението нежелани събития, независимо от характера, се наблюдава при 8,8% от пациентите. Най-честите НЛР, довели до окончателно преустановяване (3 или повече пациенти), са повишена ALT (0,7%), умора (0,5%), повишена AST (0,4%), повишени нива на билирубин в кръвта (0,3%), пневмония (0,3%), тромбоцитопения (0,3%), кръвоизлив (0,3%) и свръхчувствителност (0,3%).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Интегрирана честота и тежест на НЛР, съобщени при пациенти, лекувани със селперкатиниб в проучването LIBRETTO-001, проучването LIBRETTO-431 и проучването LIBRETTO-531 е показана в таблица 5.

Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани според системо-органните класове по MedDRA системно органен клас и по честота.

Групите по честота се определят по следната конвенция и честота: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Средната продължителност на лечението със селперкатиниб е 30,09 месеца (проучването ––LIBRETTO-001) 16,7 месеца (проучването LIBRETTO-431) и 14,9 месеца (проучването LIBRETTO-531).

Таблица 5 Нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи селперкатиниб като монотерапия (N=1188)

а Инфекциите на уринарния тракт включват инфекция на пикочните пътища, цистит, уросепсис, инфекция на пикочните пътища, предизвикана от ешерихия, пиелонефрит, предизвикан от ешерихия, бъбречна инфекция, наличие на нитрити в урината, пиелонефрит, уретрит, бактериална инфекция на пикочните пътища и гъбична урогенитална инфекция.

^б Пневмонията включва пневмония, белодробна инфекция, аспирационна пневмония, емпием, белодробна консолидация, плеврална инфекция, бактериална пневмония, стафилококова пневмония, атипична пневмония, белодробен абсцес, пневмония, причинена от pneumocystis jirovecii, пневмония, причинена от пневмококи, пневмония, причинена от респираторен синцитиален вирус, инфекциозен плеврален излив и вирусна пневмония.

в Реакциите на свръхчувствителност се характеризират с макулопапулозен обрив, често предшестван от треска, асоциирана с артралгия/миалгия по време на първия цикъл на лечение на пациента (обикновено между ден 7-21).

г Свръхчувствителност включва свръхчувствителност към лекарства и свръхчувствителност.

д Главоболие включва главоболие, синусово главоболие и тензионно главоболие.

е Замаяност включва замаяност, световъртеж, пресинкоп и постурална замаяност.

ж Удължен QT интервал на електрокардиограма включва удължен QT интервал на електрокардиограма и абнормен QT интервал на електрокардиограма.

з Хипертония включва хипертония и повишено кръвно налягане.

и Кръвоизлив включва епистаксис, хематурия, контузия, хемоптиза, ректален кръвоизлив, вагинален кръвоизлив хематохезия, екхимоза, петехии, кръв в урината, стомашен кръвоизлив, травматичен хематом, мозъчен кръвоизлив, кървене на венците, кръвоизлив в устата, пурпура, кървави мехури,

вътречерепен кръвоизлив, спонтанен хематом, субарахноидален кръвоизлив, субдурален кръвоизлив, хематом на коремната стена, анален кръвоизлив, ангина булоза хеморагика, конюнктивална хеморагия, дисеминирана вътресъдова коагулация, хеморагия от дивертикул на червата, кръвоизлив в окото, стомашно-чревен кръвоизлив, хематемеза, кръвоизлив, подкожен кръвоизлив, хеморагичен инсулт, хемороидална хеморагия, чернодробен хематом, чернодробен кръвоизлив, интраабдоминален кръвоизлив, кръвоизлив в ларинкса, кръвоизлив в долната част на стомашно-чревния тракт, мелаена, положителен резултат за окултна кръв, хематом на таза, периорбитален хематом, периорбитален кръвоизлив, фарингеален кръвоизлив, постпроцедурен кръвоизлив, кръвоизлив в постменопауза, белодробна контузия, кръвоизлив в ретината, ретроперитонеален хематом, кръвоизлив в склерата, кожен кръвоизлив, кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив на матката хематом на мястото на пункция на съда, хемартроза и хематом.

й Интерстициална белодробна болест/пневмонит включва интерстициална белодробна болест, пневмонит, радиационен пневмонит, рестриктивно белодробно заболяване, синдром на остър респираторен дистрес, алвеолит, бронхиолит, лангерхансова клетъчна хистиоцитоза, белодробно радиационно увреждане, кистозна белодробна болест, белодробна инфилтрация и непрозрачност на белите дробове.

к Диария включва диария, анална инконтиненция, спешни позиви за дефекация, честа дефекация и стомашно-чревна хипермотилитет

л Сухота в устата включва сухота в устата и сухота на лигавицата

м Коремна болка включва коремна болка, болка в горната част на корема, коремен дискомфорт, болка в долната част на корема и стомашно-чревна болка.

н Повръщането включва повръщане, повдигане и регургитация.

о Стоматитът включва стоматит, язви в устата, възпаление на лигавицата и образуване на мехури по устната лигавица

п Хилозен асцит включва хилозен асцит и хилозен асцит (MedDRA LLTs).

р Обривът включва обрив, макуло-папулозен обрив, дерматит, ексфолиране на кожата, макуларен обрив, еритематозен обрив, уртикария, алергичен дерматит, ексфолиативен обрив, папулозен обрив, морбилиформен обрив, сърбящ обрив, везикуларен обрив, пеперудообразен обрив, фоликуларен обрив, генерализиран обрив, пустулозен обрив и кожна реакция.

с Oт постмаркетингови данни

т Епифизиолиза на главата на бедрената кост е наблюдавана често (6,4%) при педиатрични пациенти (<18 години), лекувани със селперкатиниб (n=47).

у Еректилна дисфункция е наблюдавана много често (12,4%) при пациенти; мъже , лекувани със селперкатиниб в клиничните проучвания (n=986)

ф Оток включва периферен оток, оток на лицето, периорбитален оток, подуване на лицето, подуване на крайниците, локализиран оток, оток на клепачите, подуване на очите, лимфедем, оток на орбитата, оток на окото, подуване, оток на скротума, оток на кожата, подуване, орбитален оток , подуване на тестисите, вулвовагинално подуване, орбитален оток, оток на пениса, периорбитален оток и подуване на клепача.

х Умора включва умора, астения и неразположение.

ц Въз основа на лабораторни оценки. Процентът се изчислява въз основа на броя на пациентите с изходно ниво и поне един резултат след изходното ниво, като знаменател.

Описание на избрани нежелани реакции

Повишаване на аминотрансферазите (повишени AST/ALT)

Съобщава се за повишаване на ALT и AST въз основа на лабораторна оценка, съответно при 59,4% и 61% пациенти. Съобщава се за повишаване на ALT или AST до степен 3 или 4 съответно при 14,1% и 9,5% пациенти.

Средната продължителност на времето от началото на настъпване е: 4,7 седмици (диапазон: 0,7, 227,9) за повишение на AST, 4,4 седмици (диапазон: 0,9, 186,1) за повишение на ALT в LIBRETTO-001 и 5,1 седмици (диапазон: 0,7, 88,1) за повишение на AST, 5,1 седмици (диапазон: 0,7, 110,9) за повишение на ALT в LIBRETTO-431 и 6,1 седмици (диапазон: 0,1, 85,1) за повишение на AST, 6,1 седмици (диапазон: 0,1, 85,1) за повишение на ALT в LIBRETTO-531.

Промяна в дозата се препоръчва при пациенти, при които ALT или AST се повишават до степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).

Удължаване на QT интервала

Прегледът на данните при 837 пациенти в проучването LIBRETTO-001, които имат ЕКГ, показва, че 8,1% от пациентите са имали максимална стойност на QTcF интервала след изходното ниво > 500 msec, а 21,6% от пациентите са имали максимално удължаване на QTcF интервали от изходното ниво с > 60 msec. При 156 пациенти в LIBRETTO-431, които имат ЕКГ, 5,1% от пациентите са имали >500 msec максимална стойност на QTcF интервала след изходното ниво, а 16,7% от пациентите са имали максимално удължаване на QTcF интервали от изходното ниво с >60 msec. От 191 пациенти в LIBRETTO-531, които са има ЕКГ, 3,7% са имали >500 msec максимална стойност на QTcF след изходното ниво, а 17,8% са имали максимално увеличение на QTcF интервала >60 msec спрямо изходното ниво.

В проучванията LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531 няма съобщения за torsades de pointes, събития от степен ≥3 или клинично значими аритмии, възникнали в хода на лечението, камерна тахикардия, камерно мъждене или камерно трептене. Случаи на внезапна смърт и летален сърдечен арест са съобщени при пациенти с анамнеза за значимо сърдечно заболяване. Във всички проучвания двама пациенти (0,2%) са прекратили лечението със селперкатиниб поради удължаване на QT интервала.

Може да се наложи прекъсване или промяна на дозата на Retsevmo (вж. точки 4.2 и 4.4).

Хипертония

При 837 пациенти, които са имали измерване на кръвното налягане в проучването LIBRETTO-001, средното максимално повишение на изходното систолично налягане е 32 mm Hg (диапазон: –15, +100). Резултатите за диастолното кръвно налягане са сходни, но увеличенията не са толкова големи. В LIBRETTO-001 само 10,3% от пациентите запазват изходната си степен по време на лечението, 40,7% имат възходяща промяна от 1 степен, 38,5% от 2 степени и 9,8% от 3 степени. Съобщава се за хипертония, като нежелано събитие, възникнало по време на лечението, при 44,8% от пациентите с анамнеза за хипертония (28,2% със степен 3, 4) и 41,7% от пациентите без анамнеза за хипертония (14,1% със степен 3, 4).

При 154 пациенти, лекувани със селперкатиниб, които са имали измерване на кръвното налягане в LIBRETTO-431, 23,4% от пациентите, лекувани със селперкатиниб, са запазили изходната си степен по време на лечението, 49,4% са имали възходяща промяна с 1 степен, 22,7% са имали възходяща промяна с 2 степени, а 3,3% са имали възходяща промяна с

3 степени.

При 192 пациенти, лекувани със селперкатиниб, които са имали измервания на кръвното налягане в LIBRETTO-531, 20,8% от пациентите, лекувани със селперкатиниб, са запазват изходната си степен по време на лечението, 43,8% са имали възходяща промяна с 1 степен, 27,6% са имали възходяща промяна с 2 степени и 6,8% са имали възходяща промяна с

3 степени.

Като цяло общо 19,8% от пациентите в LIBRETTO-001 и общо 20,3% от пациентите в LIBRETTO-431и 19,2% от пациентите в LIBRETTO-531 показват хипертония степен 3, възникнала при лечението. При 0,1% от пациентите се съобщава за хипертония степен 4, възникнала по време на лечението в LIBRETTO-001 и няма съобщения в LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531.

Двама пациенти (0,2%) са преустановили окончателно лечението поради хипертония в LIBRETTO-001 и няма такива пациенти в LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531. Препоръчва се промяна на дозата при пациенти, които развиват хипертония (вж. точка 4.2). Селперкатиниб трябва да бъде преустановен окончателно, ако медицински значима хипертония не може да бъде овладяна с антихипертензивна терапия (вж. точка 4.4).

Свръхчуствителност

Признаците и симптомите на свръхчувствителност включват треска, обрив и артралгия или миалгия с едновременно намаляване на тромбоцитите или повишаване на аминотрансферазите. В проучване LIBRETTO 001, 24,0% (201/837) от пациентите, лекувани със селперкатиниб, преди това са получавали анти PD1/PD-L1 имунотерапия. Свръхчувствителност се наблюдава при общо 5,7% (48/837) от пациентите, получаващи селперкатиниб, включително свръхчувствителност степен 3 при 1,9% (16/837) от пациентите.

От 48 пациенти със свръхчувствителност в LIBRETTO-001, 54,2% (26/48) са имали НДККБД и са получавали преди това анти PD1/PD-L1 имунотерапия.

Свръхчувствителност степен 3 се наблюдава при 3,5 % (7/201) от пациентите, лекувани преди това с анти PD-1/PD-L1 имунотерапия в LIBRETTO-001.

В LIBRETTO-001 средното време до настъпване на свръхчувствителност е 1,9 седмици (диапазон: 0,7 до 203,9 седмици): 1,7 седмици при пациенти с предишна имунотерапия срещу PD-1/PD-L1 и 4,4 седмици при пациенти, които не са получавали предишна имунотерапия срещу PD-1/PD-L1.

Проучването LIBRETTO-431 включва пациенти с напреднал или метастазирал НДККБД. Свръхчувствителност се наблюдава при общо 1,9% (3/158) от пациентите, получавали селперкатиниб, включително свръхчувствителност степен 3 при 0,6% (1/158) от пациентите. В интегриран анализ на пациенти с НДККБД, получавали селперкатиниб, които преди това са били лекувани с анти-PD-1/PD-L1 терапия, базиран на проучвания LIBRETTO-001 и LIBRETTO-431 (N=205), свръхчувствителност се наблюдава при 16,6% от пациентите, включително свръхчувствителност степен ≥3 на при 5,9% от пациентите.

Проучването LIBRETTO-531 включва пациенти с напреднал или метастатичен MTC. Свръхчувствителност се наблюдава при 1 пациент (0,5% [1/193]), приемал селперкатиниб. Този пациент е имал свръхчувствителност степен 3.

Mоже да се наложи прекъсване или промяна на дозата на Retsevmo (вж. точка 4.2).

Хеморагии

Хеморагични събития степен ≥3 са настъпили при 2,9% от пациентите, лекувани със селперкатиниб в проучванията LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531. В LIBRETTO-001 това включва 4 пациенти (0,5%) с летални хеморагични събития, два случая на мозъчен кръвоизлив и по един случай на кръвоизлив на мястото на трахеостомия и хемоптиза. В LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531 не са съобщавани летални хеморагични събития при пациенти лекувани със селперкатиниб. Средното време до настъпване на хеморагия е

34,1 седмици (диапазон: 0,1 седмица до 234,6 седмици) в LIBRETTO-001, 16,8 седмици (диапазон от 1,1 до 94,1 седмици) в LIBRETTO-431 и 10,7 седмици (диапазон от 1,0 до 124,1 седмици) в LIBRETTO-531.

Селперкатиниб трябва да бъде преустановен окончателно при пациенти с животозастрашаващ или повтарящ се тежък кръвоизлив (вж. точка 4.2).

Допълнителна информация за специални популации

Педиатрична популация

В LIBRETTO 001 3 пациенти са на възраст < 18 години (диапазон: 15-17) с MTC с RET мутации. В LIBRETTO 121 11 пациенти са на възраст < 18 години (диапазон 2-17) с MTC с RET мутации , 13 пациенти на възраст < 18 години (диапазон 6–17) с положителен за RET фузия рак на щитовидната жлеза и 6 пациенти на възраст < 18 години (диапазон 5–15) с RET променени солидни тумори, от които 3 пациента са с позитивни за RET фузия солидни тумори. Съобщени са случаи на епифизиолиза на главата на бедрената кост при пациенти на възраст < 18 години, лекувани със селперкатиниб (вж. точка 4.4). Не са установени други уникални находки във връзка с безопасността при деца на възраст под 18 години.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции в LIBRETTO-121

Честотата и тежестта на НЛР, съобщени при пациенти ≤ 21 години, лекувани със селперкатиниб в проучването LIBRETTO-121, са показани в Таблица 6.

НЛР са класифицирани според системо-органния клас и честотата по MedDRA.

Групите по честота са определени по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Медианата на времето на лечение със селперкатиниб е била 30,26 месеца.

Таблица 6 Нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи селперкатиниб в проучването LIBRETTO-121 (n=36)

#Сред 36-те пациенти в LIBRETTO-121, 31 пациенти са били на възраст под 18 години, а 5 пациенти са били на възраст между 18 и 21 години.

а Инфекциите на уринарния тракт включват инфекция на пикочните пътища и цистит.

б Пневмонията включва пневмония и пневмония, причинена от респираторен синцитиален вирус.

в Реакциите на свръхчувствителност се характеризират с макулопапулозен обрив, често предшестван от треска, асоциирана с артралгия/миалгия по време на първия цикъл на лечение на пациента (обикновено между ден 7-21).

г Свръхчувствителност включва свръхчувствителност към лекарства и свръхчувствителност.

д Хипотиреоидизмът включва хипотиреоидизъм, повишени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта и повишен тиреоглобулин.

е Удълженият QT интервал в електрокардиограмата включва удължен QT интервал в електрокардиограмата и удължен QRS комплекс в електрокардиограмата..

ж Кръвоизлив включва епистаксис, хематурия, удължено активирано парциално тромбопластиново време, анален кръвоизлив, наличие на кръв в урината, хемоптиза, менорагия и кръвоизлив от устата.

з Диария включва диария, анална инконтиненция.

и Коремна болка включва коремна болка, болка в горната част на корема, коремен дискомфорт

й Обривът включва макуло-папулозен обрив, обрив, еритематозен обрив и уртикария

к Мускулно-скелетната болка включва артралгия, болка в крайниците, болка в гърба, несърдечна болка в гърдите, болка в костите, мускулно-скелетна болка в гърдите, мускулно-скелетна болка и болка във врата.

л Еректилна дисфункция при мъже, лекувани със селперкатиниб. Знаменателят е коригиран поради специфично за пола събитие при мъжете (n=19).

м Умората включва умора, астения и неразположение

н Оток включва оток на лицето, периферен оток, периорбитален оток, генерализиран оток, локализиран оток и подуване.

о Въз основа на лабораторни оценки. Процентът се изчислява въз основа на броя на пациентите с изходно ниво и поне един резултат след изходното ниво, като знаменател.

Старческа възраст

От пациентите, получаващи селперкатиниб, 24,47% са на възраст ≥65-74 години, 8,6% са на възраст 75-84 години и 1,0% са на възраст ≥85 години в проучването LIBRETTO-001. В проучването LIBRETTO-431 26,6% от пациентите, приемащи селперкатиниб, са на възраст ≥65-74 години, 9,5% са на възраст 75-84 години и 1,3% са на възраст ≥85 години. В проучване LIBRETTO-531 20,2% от пациентите, приемащи селперкатиниб, са на възраст ≥65-74 години, 5,2% са на възраст 75 84 години и нито един не е на възраст ≥85 години.Честотата на съобщените сериозни нежелани събития е по-висока при пациенти ≥ 65-74 години (58,0%), 75-84 години (62,5%) и ≥85 години (100,0%), отколкото при пациенти на възраст <65 години (46,7%) в LIBRETTO-001 и в LIBRETTO-431, на възраст ≥65-74 години (38,1%), 75-84 години (46,7%), ≥85 години (50,0%), отколкото при пациенти <65 години (31,3%). В LIBRETTO-531 честотата на съобщените сериозни нежелани събития е по-висока при пациенти на 75-84 години (50%), отколкото при пациенти <65 години (20,8%) и 65-74 години (17,9%).

В проучването LIBRETTO-001 честотата на нежеланите събития, водеща до прекратяване на лечението със селперкатиниб, е по-висока при пациенти ≥65-74 години (10,1%), 75-84 години (19,4%) и ≥85 години (25,0%), отколкото при пациенти на възраст <65 години (7,6% ). В проучването LIBRETTO-431 честотата на нежелани събития, водеща до прекратяване на лечението със селперкатиниб, е по-висока при пациенти ≥65-74 години (14,3%), 75-84 години (20,0%), отколкото при пациенти на възраст <65 години (7,1%). Няма пациенти на възраст ≥85 години, които да са прекратили лечението със селперкатиниб поради нежелани събития.

В LIBRETTO-531 честотата на нежеланите събития, водеща до спиране на селперкатиниб, е по-висока при пациенти на 75-84 години (10%) и ≥65-74 години (7,7%), отколкото при пациенти

<65 години (3,5%).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V

Симптомите на предозиране не са установени. В случай на съмнение за предозиране трябва да се осигури поддържащо лечение.