Ceplene 0.5 mg/0.5 ml - Solution for injection

Поддържащата терапия с Ceplene е показана при възрастни пациенти с остра миелоидна левкемия (ОМЛ) в период на първа ремисия, лекувани едновременно с интерлевкин-2 (IL-2). Ефикасността на Ceplene не е доказана напълно при пациенти на възраст над 60 години.

Поддържащата терапия с Ceplene трябва да се прилага след приключване на консолидиращата терапия при пациенти, лекувани едновременно с IL-2, под наблюдението на лекар с опит в лечението на остра миелоидна левкемия.

Дозировка

За указания за дозирането на Ceplene в комбинация с IL-2, вижте по-долу.

Интерлевкин-2 (IL-2)

IL-2 се прилага два пъти дневно под формата на подкожна инжекция, 1 до 3 минути преди приложението на Ceplene; всяка доза IL-2 е 16 400 IU/kg (1 µg/kg).

Интерлевкин-2 (IL-2) се предлага на пазара като рекомбинантен IL-2; алдеслевкин. Дадените в точка 6.6 указания за отпускане и съхранение са специфични за алдеслевкин.

Ceplene

0,5 ml от разтвора са достатъчни за единична доза (вж. точка 6.6).

Ceplene се прилага 1 до 3 минути след всяка инжекция IL-2. Дозите от 0,5 ml Ceplene се инжектират бавно в продължение на 5-15 минути.

Терапевтични цикли

Ceplene и IL-2 се прилагат в продължение на 10 терапевтични цикъла: всеки от тях се състои от период на терапия с продължителност 21 дни (3 седмици), последван от период без терапия с продължителност три или шест седмици.

За цикли 1-3 всеки цикъл се състои от 3 седмици терапия, последвани от 3-седмичен период без терапия. За цикли 4-10 цикълът се състои от 3 седмици терапия, последвани от 6-седмичен период без терапия.

Препоръчителната схема на прилагане е представена в таблици 1 и 2.

Таблица 1: За терапевтични цикли 1-3 с Ceplene и IL-2

* Вижте промени в дозировката за изменения в дозата и режима на прилагане на дозите

Таблица 2: За терапевтични цикли 4-10 с Ceplene и IL-2, също като при таблица 1, с изключение на номера на циклите и продължителността на почивките

* Вижте промени в дозировката за изменения в дозата и режима на прилагане на дозите

Промени в дозировката

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за очакваните симптоматични нежелани реакции и лабораторни промени, свързани с това лечение. Дозите Ceplene и IL-2 трябва да се променят при необходимост на базата на индивидуалната поносимост на пациента към лечението.

Препоръчва се промените в дозите да се извършват в ранния стадий на лечението. Намаляването на дозата може да бъде с временен или постоянен характер.

Ако възникне свързана с Ceplene токсичност (напр. хипотония, главоболие), времето за инжектиране може да се увеличи от 5 на максимум 15 минути.

За пациенти с токсични събития степен 1

Не се препоръчва промяна в дозата освен при неврологична токсичност степен 1 и генерализиран токсичен дерматит степен 1. Обърнете се към съответните точки по-долу за препоръките за дозата при тези токсични събития степен 1:

За пациенти с неврологична токсичност степен 1-4

• за токсичност степен от 1 до 3, терапията трябва да се преустанови до достигане на токсично събитие от нулева степен. След това, може да се възобнови при 20% намаляване на дозите Ceplene и IL-2.

• за токсичност степен 4, трябва да се обсъди преустановяване на терапията.

  За пациенти с генерализиран токсичен дерматит степен 1-4

• за токсичност степен 1, терапията трябва да се отложи за 48 часа или дотогава, докато симптомите отзвучат. След това може да се възобнови при пълната доза Ceplene, но при 20% по-ниска доза IL-2.

• за токсичност степен 2, дозата IL-2 трябва да се намали с 50% и да се увеличи отново до пълната доза, само ако симптомите не се появят отново. Дозите Ceplene и IL-2 трябва да бъдат разделени от интервал от 60 минути, който трябва да се поддържа по време на цялата терапия.

• за токсичност степен 3 и 4, терапията трябва да се преустанови и да не се подновява до отзвучаване на симптомите. Терапията може да продължи само след преценка на съотношението полза/риск за конкретния пациент.

  За пациенти с токсичност степен 2 (вкл. по отношение на сърдечната функция, бъбречна и чернодробна токсичност)

• терапията трябва да се преустанови до връщане на събитието до степен 1.

• времето за инжектиране на дозата Ceplene трябва да се удължи до максимум 15 минути.

• при кардиологична, чернодробна или бъбречна токсичност дозите и на Ceplene, и на IL-2 трябва да се намалят с 20%.

  За пациенти с токсичност степен 3 и 4 (вкл. хипотония и аритмия)

• терапията трябва да се преустанови до отзвучаване на събитието. Максимално забавяне с един терапевтичен цикъл може да се обсъди до отзвучаване на събитията от степен 3 и 4.

  При персистиране на хипотонията, главоболието, аритмията, токсичността за сърцето, черния дроб и бъбреците

• времето за инжектиране на дозата Ceplene трябва да се удължи максимум до 15 минути.

• дозите Ceplene и IL-2 трябва да се намалят с 20%.

  Висока температура

• IL-2 може да се преустанови за 24 часа и след това да започне отново при 20% по-ниска доза.

  Патологични промени в броя на левкоцитите

• дозата IL-2 може да се намали с 20% за оставащото време на терапията и ако при следващия цикъл, броят на левкоцитите е отново патологично променен, препоръчва се трайно намаляване на дозата IL-2.

  Локализиран токсичен дерматит

• терапията трябва да се преустанови до отзвучаване на симптомите. Може да започне отново чрез прилагане на Ceplene с пълна доза, а IL-2 – при 50% намалена доза.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Ефикасността на Ceplene не е напълно доказана при пациенти на възраст над 60 години.

Бъбречно увреждане

Пациентите с бъбречно увреждане могат да проявят по-голяма чувствителност към хипотензивния ефект на Ceplene. Въпреки че степента на бъбречното увреждане не оказва видим ефект върху фармакокинетиката на Ceplene, препоръчва се при пациенти с тежка бъбречно увреждане препаратът да се прилага с повишено внимание. При пациенти с бъбречно увреждане, обикновено не се налага намаляване на дозата Ceplene.

Чернодробно увреждане

Ceplene трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерена до тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Плазмените нива на Ceplene са по-високи при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане и тези групи пациенти са по-склонни към тахикардия и по-ниско кръвно налягане след приложение на Ceplene в сравнение с пациентите с нормална или слабо засегната чернодробна функция. Чрез плазмените нива на лекарството обаче не може да се прогнозират нежеланитe реакции и действието не корелира тясно с лекарствената експозиция. Не се изисква намаляване на дозата Ceplene при пациенти с чернодробно увреждане, но въпреки това, при тях се изисква повишено внимание.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ceplene при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Ceplene е само за подкожно приложение.

Една до 3 минути след приключване на подкожното прилагане на IL-2, Ceplene трябва да се въведе чрез бавна подкожна инжекция със скорост, не по-голяма от 0,1 ml (0,1 mg хистаминов дихидрохлорид) в минута. Обичайното време за прилагане на дозата от 0,5 ml Ceplene е 5 минути. С оглед намаляване на евентуални нежелани реакции, времето за прилагане може да бъде максимално удължено до 15 минути, вижте по-долу. Ceplene може да се приложи чрез амбулаторен инфузионен перфузор или чрез контролирана ръчна подкожна инжекция със спринцовка и хронометър.

Първата доза Ceplene и IL-2 в първия ден от първия цикъл на лечение трябва да се въведе в клинични условия под лекарско наблюдение. През този първи ден пациентът трябва да се следи за жизнените показатели – пулс, кръвно налягане и дихателна честота. Ако пациентът усеща съществена промяна в тези показатели, лекарят трябва да оцени състоянието на пациента, и да продължи да следи жизнените показатели; такива пациенти трябва да се наблюдават и при следващите терапии.

Следващите инжекции на Ceplene могат да се правят от самите пациенти в домашни условия, но само от такива пациенти, които демонстрират разбиране на необходимите предпазни мерки и притежават умения за самоинжектиране в достатъчна степен.

Препоръчително е инжектирането да става под наблюдението на възрастен член на семейството, приятел или някой, който е ангажиран с грижата за пациента и е в състояние да реагира правилно, ако се появят признаци или симптоми на хипотония.

Предпочитаните области за инжектиране на лекарството са бедрата и коремната област. Ceplene не трябва да се инжектира в същата анатомична зона като IL-2.

Двукратното дневно прилагане на IL-2 и Ceplene трябва да има интервал от минимум 6 часа. Пациентите трябва да останат в състояние на покой в продължение на 20 минути след инжектиране на Ceplene.

За указания относно реконституирането и разреждането на интерлевкин-2 (алдеслевкин) преди приложение вижте КХП на предлагания на пазара IL-2.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Пациенти със сериозно компрометирана сърдечна функция, т.е. клас III/IV по NYHA.

• Пациенти на системна стероидна терапия, терапия с клонидин и H2 блокери.

• Пациенти, получили алогенна присадка на костен мозък.

• По време на бременност.

• По време на кърмене.

Ceplene трябва да се приложи 1 до 3 минути след IL-2, но никога едновременно с него. Бързото подкожно инжектиране или вътресъдово инжектиране може да доведе до тежка хипотония, тахикардия или синкоп.

Терапията с Ceplene в комбинация с IL-2 трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с декомпенсирана сърдечна функция. Пациентите със сърдечно заболяване трябва да се оценят за камерна фракция на изтласкване с ехокардиограф или нуклеарен стрес тест и след това да бъдат лекувани с повишено внимание.

По време на терапията пациентите трябва да бъдат наблюдавани за евентуални клинични усложнения вследствие на хипотонията или хиповолемията. Ceplene трябва да се прилага в клинични условия под лекарско наблюдение през първия ден от началния терапевтичен цикъл. Наблюдението на пациента в този първи ден трябва да включва проследяване на жизнените показатели – пулс, кръвно налягане и дихателна честота.

По време на следващите терапевтични дни или цикли пациентите трябва да се наблюдават дотогава, докато продължават да получават сериозни промени в жизнените показатели по време на прилагане на Ceplene. Ако при последващи терапевтични цикли се наблюдават значителна хипотония или свързани с нея симптоми, трябва да се започне намаляване на дозата и, ако е необходимо, прилагане в болнични условия, докато отговорът на терапията позволи отново лечение в домашна среда.

Към пациентите със следните заболявания трябва да се подходи с повишено внимание: симптоматична периферна артериална болест, минала или активна пептична или езофагеална язвена болест с анамнеза за кървене, клинично значима бъбречна болест и инсулт в рамките на последните 12 месеца. Където е уместно, трябва да се обсъди едновременна терапия с инхибитор на протонната помпа.

Пациенти с клинично значими инфекции, изискващи антибактериално, антимикотично или антивирусно лечение, или завършили антиинфекциозна терапия 14 дни преди началото на настоящата терапия, трябва да се лекуват с повишено внимание, освен ако антибиотиците и противовирусните средства не са били давани с профилактична цел.

Пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване (вкл. системен лупус, възпалително заболяване на червата, псориазис и ревматоиден артрит) трябва да се лекуват с повишено внимание.

Препоръчва се проследяване на лабораторните резултати, вкл. на стандартните хематологични и биохимични изследвания на кръвта.

Пациентите на терапия със следните лекарствени продукти трябва да се лекуват с повишено внимание (вж. точка 4.5):

• бета блокери или други антихипертензивни средства

• H1 блокери и невролептици (aнтипсихотични средства) със способност да блокират H1 рецепторите

• трициклични антидепресанти, които могат да притежават способност да блокират H1 и H2 рецепторите

• инхибитори на моноаминооксидазата и антималарийни и антитрипанозомни средства

• невромускулни блокери, наркотични аналгетици и някои контрастни вещества.

Макар че дозите се различават, при прилагане на Ceplene заедно с IL-2 лекарят трябва да се обърне към кратката характеристика на продукта (КХП) на IL-2 и да има предвид съответните лекарствени взаимодействия.

H2-рецепторни антагонисти с имидазолов пръстен, подобни на хистамина, напр. циметидин, системни стероиди и клонидин, не трябва да се прилагат по време на терапия с Ceplene (вж. точка 4.3).

Бета блокери и други антихипертензивни средства трябва да се прилагат с повишено внимание по време на терапията с Ceplene. Едновременното приложение на лекарствени средства с кардиотоксичен или хипотензивен ефект може да засили токсичността на Ceplene.

H1 блокери (антихистамини) или невролептици (антипсихотични средства) със способност да блокират H1 рецепторите, които могат да намалят ефикасността на Ceplene, трябва да се избягват.

Трицикличните антидепресанти могат да имат способност да блокират H1 и H2 рецепторите и трябва да се избягват.

Инхибиторите на моноаминооксидазата, антималарийните и антитрипанозомните средства могат да изменят метаболизма на Ceplene и трябва да се избягват (вж. точка 4.4).

Има данни, че невромускулните блокери, наркотичните аналгетици и различни контрастни вещества могат да индуцират освобождаването на ендогенен хистамин; следователно при пациенти, подложени на диагностични или хирургични процедури трябва да се отчита кумулативният ефект на терапията с Ceplene преди началото на процедурата (вж. точка 4.4).

Контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал и сексуално активните мъже трябва да използват ефективни контрацептивни методи по време на терапия с Ceplene и IL-2.

Бременност

За Ceplene няма клинични данни за случаи на експозиция по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, но само при дози, токсични за майката, и не показват преки вредни ефекти върху бременността, ембрионалното/феталното

развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). По време на бременност не трябва да се прилага Ceplene заедно с IL-2.

Кърмене

Не е известно дали хистаминът се излъчва в майчината кърма. Не са правени проучвания върху животни, но при токсични за майката дози при плъхове се наблюдава слаба токсичност при потомството в ранния период на лактация (вж. точка 5.3). По време на кърмене не трябва да се прилага Ceplene заедно с IL-2.

За информация относно бременност и кърмене при прилагане на IL-2 вижте КХП на IL-2. Фертилитет

Липсват клинични данни за влиянието на Ceplene върху фертилитета. Проучвания при животни не показват нежелани реакции по отношение на фертилитета, с изключение на леко редуциране на броя на имплантациите и на жизнеспособните фетуси (вж. точка 5.3).

Ceplene повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Приложението на Ceplene може да предизвика хипотония и да доведе до световъртеж, замаяност и замъглено зрение. Пациентите не трябва да шофират или да работят с машини поне 1 час след приложение на Ceplene.

Резюме на профила на безопасност

Съобщава се, че нежеланите реакции са поне вероятно свързани с терапията с IL-2 и Ceplene при почти всички пациенти в проучвания при ОМЛ.

Най-честите нежелани реакции, възникнали при най-малко 30% от пациентите на терапия с IL-2 и Ceplene (изброени по низходящ ред на честотата), са: зачервяване, главоболие, умора, гранулом на мястото на инжектиране, пирексия и еритема на мястото на инжектиране.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, считани за поне вероятно свързани с терапията с IL-2 с ниски дози и Ceplene при проучвания при остра миелоидна левкемия (n=280 за терапевтичното рамо на IL-2 и Ceplene), са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотата се определя като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Други онкологични (тумори в напреднал стадий) проучвания

В други клинични проучвания са изследвани Ceplene и ниски дози IL-2 при различни дози

(1 mg хистаминов дихидрохлорид два пъти дневно) и с различни схеми на прилагане на ниски дози IL-2 и интерферон-алфа. Следните нежелани реакции, непосочени по-горе, са поне вероятно свързани с проучваното лекарство:

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Приложението на Ceplene или IL-2 чрез бърза инфузия или вътресъдово при дози, по-високи от одобрените, може да засили свързаните с Ceplene нежелани реакции.