AJOVY 225 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: аналгетици, антагонисти на калцитонин ген-свързания пептид

(CGRP). ATC код: N02CD03.

Механизъм на действие

Фреманезумаб е хуманизирано IgG2Δa/капа моноклонално антитяло, получено от миши прекурсор. Фреманезумаб се свързва селективно с лиганда на калцитонин ген-свързан пептид (calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокира свързването и на двете изоформи на CGRP (α-и β-CGRP) с CGRP рецептора. Макар че точният механизъм на действие, по който фреманезумаб предотвратява мигренозните пристъпи не е известен, предполага се, че превенция на мигрената се постига чрез неговия ефект, модулиращ тригеминалната система. Доказано е, че нивата на CGRP се повишават значително по време на мигрена и се нормализират при облекчаване на главоболието.

Фреманезумаб е високоспецифичен за CGRP и не се свързва с членове на фамилията с висока степен на сходство (например амилин, калцитонин, интермедин и адреномедулин).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на фреманезумаб е оценена в две рандомизирани, 12-седмични, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III при възрастни пациенти с епизодична (Проучване 1) и хронична мигрена (Проучване 2). Включените пациенти имат анамнеза за мигрена поне от 12 месеца (със и без аура) според диагностичните критерии по Международната класификация на главоболието (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Изключени са пациенти в старческа възраст (>70 години), пациенти, използващи опиоиди или барбитурати повече от 4 дни месечно, и пациенти с прекаран миокарден инфаркт, мозъчносъдов инцидент и тромбоемболично събитие.

Проучване при епизодична мигрена (Проучване 1)

Ефикасността на фреманезумаб е оценена при епизодична мигрена в едно рандомизирано, многоцентрово, 12-седмично, плацебо-контролирано, двойносляпо проучване (Проучване 1). В проучването са включени възрастни с анамнеза за епизодична мигрена (по-малко от 15 дни с главоболие месечно). Общо 875 пациенти (742 жени, 133 мъже) са рандомизирани в едно от три рамена: 675 mg фреманезумаб на всеки три месеца (на три месеца, n=291), 225 mg фреманезумаб веднъж месечно (месечно, n=290) или месечно приложение на плацебо (n=294), прилагани чрез подкожна инжекция. Демографските особености и изходните характеристики на заболяването са балансирани и са сравними между двете рамена. Медианата на възрастта на пациентите е 42 години (диапазон: 18 до 70 години), 85% са жени и 80% са от бялата раса.

Средната честота на мигрената на изходно ниво е приблизително 9 дни с мигрена месечно. На пациентите е позволено да използват лекарства за остро главоболие по време на проучването. На една подгрупа пациенти (21%) е разрешено също да използват един често прилаган, съпътстващ превантивен лекарствен продукт (бета-блокери, блокери на калциевите канали/бензоциклохептен, антидепресанти, антиконвулсанти). Общо 19% от пациентите преди

това са използвали топирамат. Общо 791 пациенти са завършили 12-месечен двойносляп период на лечение.

Първичната крайна точка за ефикасност е средната промяна от изходно ниво в средния брой дни с мигрена на месец по време на 12-месечния период на лечение. Основните вторични крайни точки са постигането на поне 50% намаление от изходно ниво на месечния брой дни с мигрена (50% степен на отговор на респондерите), средната промяна от изходно ниво в съобщения от пациентите скор по скалата за оценка на причинена от мигрена неработоспособност (Migraine Disability Assessment, MIDAS) и промяната от изходно ниво в средния брой дни на месец, в които е използван лекарствен продукт за остро главоболие. И двете схеми на прилагане на фреманезумаб – месечно или на три месеца, показват статистически и клинично значимо подобрение от изходно ниво в сравнение с плацебо по отношение на основните крайни точки (вж. Таблица 2). Също така ефектът настъпва още на първия месец и се запазва по време на периода на лечение (вж. Фигура 1).

Средна стойност на изходно ниво (средeн брой дни с мигрена на месец ): Плацебо: 9,1, AJOVY на три месеца: 9,2, AJOVY месечно: 8,9.

ДИ = доверителен интервал; ДЛПОГМ = дни с лекарствени продукти за остро главоболие месечно; ДГМ

= дни с главоболие (не по-слабо от умерено по тежест) месечно; ОНПМ = Оценка на неработоспособността поради мигрена; ДММ = дни с мигрена месечно; СО = стандартно отклонение; РЛ

= разлика в лечението

аЗа всички крайни точки средната промяна и ДИ са базирани на ковариационен анализ (Analysis of covariance, ANCOVA), който включва лечението, пола, региона и употребата на превантивно лекарство на изходно ниво (да/не) като фиксирани фактори и съответната изходна стойност и годините от първата поява на мигрена като ковариати.

бРазликата в лечението се базира на анализ с използване на смесен модел с многократни измервания (mixed model with repeated measures, MMRM) с лечението, пола, региона и употребата на превантивно лекарство на изходно ниво (да/не), месеца и месеца на лечение като фиксирани фактори и съответната изходна стойност и годините от първата поява на мигрена като ковариати.

При пациенти на още един съпътстващ лекарствен продукт за превенция на мигрена разликата в лечението за намаляване на дните с мигрена месечно (ДММ), наблюдавана между фреманезумаб 675 mg на три месеца и плацебо, е -1,8 дни (95% ДИ: -2,95, -0,55), а между фреманезумаб 225 mg месечно и плацебо -2,0 дни (95% ДИ: -3,21, -0,86).

При пациенти, които преди това са използвали топирамат, разликата в лечението за намаляване на дните с мигрена месечно (ДММ), наблюдавана между фреманезумаб 675 mg на три месеца и плацебо, е -2,3 дни (95% ДИ: -3,64, -1,00), а между фреманезумаб 225 mg месечно и

плацебо -2,4 дни (95% ДИ: -3,61, -1,13).

Проучване при хронична мигрена (Проучване 2)

Фреманезумаб е оценен при хронична мигрена в едно рандомизирано, многоцентрово,

12-седмично, плацебо-контролирано, двойносляпо проучване (Проучване 2). Проучваната популация включва възрастни с анамнеза за хронична мигрена (15 или повече дни месечно с главоболие). Общо 1 130 пациенти (991 жени, 139 мъже) са рандомизирани в едно от трите рамена: начална доза 675 mg фреманезумаб, последвана от 225 mg фреманезумаб веднъж месечно (месечно, n=379), 675 mg фреманезумаб на всеки три месеца (на три месеца, n=376) или месечно приложение на плацебо (n=375), прилагани чрез подкожна инжекция.

Демографските особености и характеристиките на заболяването на изходно ниво са балансирани и са сравними между рамената в проучването. Медианата на възрастта на пациентите е 41 години (диапазон: 18 до 70 години), 88% са жени и 79% са от бялата раса. Средната честота на главоболие на изходно ниво е приблизително 21 дни с главоболие месечно (от които 13 дни с не по-слабо от умерено по тежест главоболие). На пациентите е позволено да използват лекарства за остро главоболие по време на проучването. На една подгрупа пациенти (21%) е разрешено също да използват един често прилаган, съпътстващ превантивен лекарствен продукт (бета-блокери, блокер на калциевите канали/бензоциклохептен, антидепресанти, антиконвулсанти). Общо 30% от пациентите преди това са използвали топирамат, а 15% -

онаботулинов токсин A. Общо 1 034 пациенти са завършили 12-месечния двойносляп период на лечение.

Първичната крайна точка за ефикасност е средната промяна от изходно ниво в средния брой дни с не по-слабо от умерено по тежест главоболие на месец по време на 12-седмичния период на лечение. Основните вторични крайни точки са постигането на поне 50% намаление от изходно ниво на месечния брой дни с не по-слабо от умерено по тежест главоболие (50% степен на отговор на респондерите), средна промяна от изходно ниво в съобщения от пациентите скор от теста за влияние на главоболието (Headache Impact Test, HIT-6) и промяната от изходно ниво в средния брой дни на месец, в които е използван лекарствен продукт за остро главоболие. И двете схеми на прилагане на фреманезумаб – месечно или на три месеца, показват статистически и клинично значимо подобрение от изходно ниво в сравнение с плацебо по отношение на основните крайни точки (вж. Таблица 3). Също така, ефектът настъпва още на първия месец и се запазва по време на периода на лечение (Фигура 2).

Средна стойност на изходно ниво (средeн брой дни с не по-слабо от умерено по тежест главоболие на месец): Плацебо: 13,3, AJOVY на три месеца: 13,2, AJOVY месечно:12,8.

ДИ = доверителен интервал; HIT-6 = Headache Impact Test (Тест за влиянието на мигрената); ДЛОГМ = дни с лекарство за остро главоболие месечно; ДГМ = дни с главоболие (не по-слабо от умерено по тежест) месечно, ДММ = дни с мигрена месечно; СО = стандартно отклонение; РЛ = разлика в лечението ^aЗа всички крайни точка средната промяна и ДИ са базирани на ковариационен анализ (Analysis of covariance, ANCOVA), който включва лечението, пола, региона и употребата на превантивно лекарство на изходно ниво (да/не) като фиксирани фактори и съответната изходна стойност и годините от първата поява на мигрена като ковариат.

bРазликата в лечението се базира на анализ с използване на смесен модел с многократни измервания (mixed model with repeated measures, MMRM) с лечението, пола, региона и употребата на превантивно лекарство на изходно ниво (да/не), месеца и месеца на лечение като фиксирани фактори и съответната изходна стойност и годините от първата поява на мигрена като ковариати.

При пациенти на още един съпътстващ лекарствен продукт за превенция на мигрена разликата в лечението за намаляване на дните с главоболие (не по-слабо от умерено по тежест) месечно (ДГМ), наблюдавана между фреманезумаб 675 mg на три месеца и плацебо, е -1,3 дни

(95% ДИ: -2,66, 0,03), а между фреманезумаб 225 mg месечно с начална доза 675 mg и

плацебо -2,0 дни (95% ДИ:-3,27, -0,67).

При пациенти, които преди това са използвали топирамат, разликата в лечението за намаляване на дните с главоболие (не по-слабо от умерено по тежест) месечно (ДГМ), наблюдавана между фреманезумаб 675 mg на три месеца и плацебо, е -2,7 дни (95% ДИ: -3,88, -1,51), а между фреманезумаб 225 mg месечно с начална доза 675 mg и плацебо -2,9 дни (95% ДИ: -4,10, -1,78). При пациенти, които преди това са използвали онаботулинов токсин A разликата в лечението за намаляване на дните с главоболие (не по-слабо от умерено по тежест) месечно (ДГБ), наблюдавана между фреманезумаб 675 mg на три месеца и плацебо е -1,3 дни

(95% ДИ: -3,01, -0,37), а между фреманезумаб 225 mg месечно с начална доза 675 mg и

плацебо -2,0 дни (95% ДИ: -3,84, -0,22).

Приблизително при 52% от пациентите в проучването е имало свръхупотреба на лекарствен продукт за остро главоболие. Наблюдаваната при тези пациенти разлика в лечението за намаляване на дните с главоболие (не по-слабо от умерено по тежест) месечно (ДГМ) между фреманезумаб 675 mg на три месеца и плацебо е -2,2 дни (95% ДИ: -3,14, -1,22), а между фреманезумаб 225 mg месечно с начална доза 675 mg и плацебо -2,7 дни (95% ДИ: -3,71, -1,78).

Дългосрочно проучване (Проучване 3)

При всички пациенти с епизодична и хронична мигрена ефикасността се запазва в продължение на още 12 месеца при дългосрочното проучване (Проучване 3), при което пациентите получават 225 mg фреманезумаб месечно или 675 mg на три месеца.79% от пациентите са завършили

12-месечния период на лечение в Проучване 3. От сборните данни при двете схеми на прилагане, след 15 месеца е наблюдавано намаление с 6,6 дни на дните с мигрена месечно в сравнение с изходното ниво при Проучване 1 и Проучване 2. 61% от пациентите, завършили Проучване 3, са постигнали 50% отговор през последния месец от проучването. Не е наблюдаван сигнал, свързан с безопасността, по време на 15-месечния период на комбинирано лечение.

Вътрешни и външни фактори

Ефикасността и безопасността на фреманезумаб са доказани независимо от възрастта, пола, расата, употребата на съпътстващи превантивни лекарствени продукти (бета-блокери, блокер на калциевите канали/бензоциклохептен, антидепресанти, антиконвулсанти), употребата на топирамат или онаботулинов токсин A за мигрена в миналото и прекомерната употреба на лекарства за остро главоболие.

Данните от употребата на фреманезумаб при пациенти ≥65-годишна възраст (2% от пациентите) са ограничени.

Трудноповлияваща се мигрена

Ефикасността и безопасността на фреманезумаб при общо 838 пациенти с епизодична и хронична мигрена с документиран недостатъчен отговор към два до четири класа предшестващи лекарствени продукти за превенция на мигрена са оценени в рандомизирано проучване (Проучване 4), състоящо се от 12-седмичен двойносляп, плацебо-контролиран период на лечение, последван от 12-седмичен открит период.

Първичната крайна точка за ефикасност е средната промяна от изходно ниво в средния брой дни с мигрена на месец по време на 12-седмичния двойносляп период на лечение. Основните вторични крайни точки са постигането на поне 50% намаление от изходно ниво на месечния брой дни с мигрена, средната промяна от изходно ниво в средния брой дни с не по-слабо от умерено по тежест главоболие и промяната от изходно ниво в средния брой дни на месец, в които е използван лекарствен продукт за остро главоболие. И двете схеми на прилагане на фреманезумаб – месечно или на три месеца, показват статистически и клинично значимо подобрение от изходно ниво в сравнение с плацебо по отношение на основните крайни точки. Следователно резултатите от Проучване 4 са съвместими с основните данни от предходните проучвания за ефикасност и допълнително демонстрират ефикасността при трудноповлияваща се мигрена, включително средно намаление на дните с мигрена месечно (ДММ) -3,7

(95% ДИ: -4,38, -3,05) при приложение на фреманезумаб на три месеца и -4,1 (95% ДИ:

-4,73, -3,41) при месечно приложение на фреманезумаб, в сравнение с -0,6 (95% ДИ: -1,25, 0,07) при пациентите на лечение с плацебо. 34% от пациентите, лекувани с фреманезумаб, прилаган на три месеца, и 34% от пациентите, лекувани с фреманезумаб, прилаган месечно, са получили поне 50% намаление на ДММ, в сравнение с 9% при пациентите, лекувани с плацебо (p<0,0001) по време на 12-месечния период на лечение. Също така ефектът настъпва още на първия месец и се запазва по време на периода на лечение (вж. Фигура 3). Не е наблюдаван сигнал, свързан с безопасността, по време на 6-месечния период на лечение.

Средна стойност на изходно ниво (средeн брой дни с мигрена месечно): Плацебо: 14,4, AJOVY на три месеца: 14,1, AJOVY месечно:14,1.

Педиатрична популация

Eвропейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с AJOVY в една или повече подгрупи на педиатричната популация при превенция на мигренозно главоболие (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След еднократно подкожно приложение на 225 mg и на 675 mg фреманезумаб медианата на ^{времето до достигане на максимални концентрации (t}max^{) при здрави участници е 5 до 7 дни.} Абсолютната бионаличност на фреманезумаб след подкожно приложение на 225 mg и 900 mg при здрави участници е 55% (±СО от 23%) до 66% (±СО от 26%). Пропорционалност на дозата, на базата на популационната фармакокинетика, се наблюдава между 225 mg и 675 mg.

Стационарно състояние се постига за приблизително 168 дни (около 6 месеца), като се спазват схемите на прилагане от 225 mg месечно и 675 mg на три месеца. Медианата на коефициента на кумулиране, на базата на схемите на прилагане веднъж месечно и веднъж на три месеца, е съответно приблизително 2,4 и 1,2.

Разпределение

Ако изчислената от модела бионаличност от 66% (± СО от 26%) се приеме за популацията пациенти, обемът на разпределение за типичен пациент е 3,6 l (35,1% CV) след подкожно приложение на 225 mg, 675 mg и 900 mg фреманезумаб.

Биотрансформация

Подобно на други моноклонални антитела се очаква фреманезумаб да се разгражда чрез ензимна протеолиза до малки пептиди и аминокиселини.

Елиминиране

Ако изчислената от модела бионаличност от 66% (± СО от 26%) се приеме за популацията пациенти, общият клирънс за типичен пациент е 0,09 l/ден (23,4 % CV) след подкожно приложение на 225 mg, 675 mg и 900 mg фреманезумаб. Образуваните малки пептиди и аминокиселини може да се използват повторно в организма за de novo синтез на протеини или да се екскретират чрез бъбреците. Фреманезумаб има изчислен полуживот 30 дни.

Специални популации

Проведен е популационен фармакокинетичен анализ, насочен към влиянието на възрастта, расата, пола и теглото, въз основа на данни от 2 546 участници. Очаква се приблизително два пъти по-голяма експозиция при най-ниския квартил на телесното тегло (43,5 до 60,5 kg) в сравнение с най-високия квартил на телесното тегло (84,4 до 131,8 kg). Въпреки това не се наблюдава влияние на телесното тегло върху клиничната ефикасност на базата на анализи

„експозиция-отговор“ при пациенти с епизодична и хронична мигрена. Не се налага коригиране на дозата на фреманезумаб. Няма данни за съотношението експозиция-ефикасност при лица с телесно тегло >132 kg.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Тъй като не е известно моноклоналните антитела да се елиминират чрез бъбречните пътища или да се метаболизират в черния дроб, не се очаква бъбречно или чернодробно увреждане да повлияе фармакокинетиката на фреманезумаб. Не са проучвани пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1,73m²). Популационният фармакокинетичен анализ на интегрирани данни от клиничните проучвания на AJOVY не показва разлика във фармакокинетиката на фреманезумаб при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане или чернодробно увреждане в сравнение с тези с нормална бъбречна или чернодробна функция (вж. точка 4.2).

L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат Захароза

Динатриев едетат (EDTA) Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Предварително напълнена спринцовка

3 години

Предварително напълнена писалка

3 години

Да се съхранява в хладилник (2 °C– 8 °C).

Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената(ите) спринцовка(и) или предварително напълнената(ите) писалка(и) в картонената опаковка, за да се предпази(ят) от светлина. AJOVY може да се съхранява извън хладилник до 7 дни при температура до 30 °C. AJOVY трябва да се изхвърли, ако е бил извън хладилник за повече от 7 дни.

След като веднъж е съхраняван при стайна температура, да не се поставя обратно в хладилник.

Предварително напълнена спринцовка

1,5 ml разтвор в спринцовка 2,25 ml от стъкло тип I, с глава на бутало (бромобутилова гума) и игла.

Опаковка с 1 или 3 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Предварително напълнена писалка

Предварително напълнена писалка, съдържаща 1,5 ml разтвор в спринцовка 2,25 ml от стъкло тип I, с глава на бутало (бромобутилова гума) и игла.

Опаковка с 1 или 3 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Указания за употреба

Подробните указанията за употреба, предоставени в края на листовката, трябва да се спазват стъпка по стъпка внимателно.

Предварително напълнената спринцовка и предварително напълнената писалка са само за еднократна употреба.

AJOVY не трябва да се използва, ако разтворът е мътен или с променен цвят, или съдържа частици.

AJOVY не трябва да се използва, ако разтворът е бил замразен.

Предварително напълнената спринцовка и предварително напълнената писалка не трябва да се разклащат.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.