Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Sephience 250 mg
Sephience е показан за лечение на хиперфенилаланинемия (ХФА) при възрастни и педиатрични пациенти с фенилкетонурия (ФКУ).
Лечението със Sephience трябва да бъде започнато и контролирано от лекар с опит в лечението на ФКУ.
Дозировка
Препоръчителната доза (mg/kg/ден) Sephience, която трябва да се прилага перорално веднъж дневно, зависи от възрастта и телесното тегло (вж. Таблица 1). Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден. Препоръчителната доза Sephience при пациенти на възраст ≥2 години е
60 mg/kg/ден. Тя обаче може да се коригира до по-ниска доза, ако лекуващият лекар прецени, че това е необходимо или подходящо.
Таблица 1: Препоръчителна доза в зависимост от възрастта и телесното тегло на пациента
| Възраст | Препоръчителна доза: (mg/kg) Sephience на ден |
| от 0 до <6 месеца | 7,5 mg/kg/ден |
| от 6 до <12 месеца | 15 mg/kg/ден |
| от 12 месеца до <2 години | 30 mg/kg/ден |
| ≥2 години | 60 mg/kg/ден |
Таблици 2 до 5 по-долу предоставят информация за приложението по възрастови групи за пациенти с тегло 16 kg или по-малко при различни дози (7,5, 15, 30 и 60 mg/kg/ден).
Таблица 2: Препоръчителна доза Sephience перорален прах в саше по телесно тегло при педиатрични пациенти на възраст под 6 месеца
| Доза | 7,5 mg/kg/ден | ||
| Възраст | от 0 до < 6 месеца | ||
| Тегло (kg) | Обща доза (mg) | Брой сашета (250 mg) | Обем за прилагане (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 15 | 1 | 0,6 |
| 3 | 22,5 | 1 | 0,9 |
| 4 | 30 | 1 | 1,2 |
| 5 | 37,5 | 1 | 1,5 |
| 6 | 45 | 1 | 1,8 |
| 7 | 52,5 | 1 | 2,1 |
| 8 | 60 | 1 | 2,4 |
| 9 | 67,5 | 1 | 2,7 |
| 10 | 75 | 1 | 3 |
| 11 | 82,5 | 1 | 3,3 |
| 12 | 90 | 1 | 3,6 |
| 13 | 97,5 | 1 | 3,9 |
| 14 | 105 | 1 | 4,2 |
| 15 | 112,5 | 1 | 4,5 |
| 16 | 120 | 1 | 4,8 |
Таблица 3: Препоръчителна доза Sephience перорален прах в саше по телесно тегло при педиатрични пациенти на възраст от 6 до по-малко от 12 месеца
| Доза | 15 mg/kg/ден | ||
| Възраст | от 6 месеца до < 12 месеца | ||
| Тегло (kg) | Обща доза (mg) | Брой сашета (250 mg) | Обем за прилагане (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 30 | 1 | 1,2 |
| 3 | 45 | 1 | 1,8 |
| 4 | 60 | 1 | 2,4 |
| 5 | 75 | 1 | 3 |
| 6 | 90 | 1 | 3,6 |
| 7 | 105 | 1 | 4,2 |
| 8 | 120 | 1 | 4,8 |
| 9 | 135 | 1 | 5,4 |
| 10 | 150 | 1 | 6 |
| Доза | 15 mg/kg/ден | ||
| Възраст | от 6 месеца до < 12 месеца | ||
| Тегло (kg) | Обща доза (mg) | Брой сашета (250 mg) | Обем за прилагане (ml) (25 mg/ml) |
| 11 | 165 | 1 | 6,6 |
| 12 | 180 | 1 | 7,2 |
| 13 | 195 | 1 | 7,8 |
| 14 | 210 | 1 | 8,4 |
| 15 | 225 | 1 | 9 |
| 16 | 240 | 1 | 9,6 |
Таблица 4: Препоръчителна доза Sephience перорален прах в саше по телесно тегло при педиатрични пациенти на възраст от 12 месеца до по-малко от 2 години
| Доза | 30 mg/kg/ден | ||
| Възраст | от 12 месеца до < 2 години | ||
| Тегло (kg) | Обща доза (mg) | Брой сашета (250 mg) | Обем за прилагане (ml) (25 mg/ml) |
| 2 | 60 | 1 | 2,4 |
| 3 | 90 | 1 | 3,6 |
| 4 | 120 | 1 | 4,8 |
| 5 | 150 | 1 | 6 |
| 6 | 180 | 1 | 7,2 |
| 7 | 210 | 1 | 8,4 |
| 8 | 240 | 1 | 9,6 |
| 9 | 270 | 2 | 10,8 |
| 10 | 300 | 2 | 12 |
| 11 | 330 | 2 | 13,2 |
| 12 | 360 | 2 | 14,4 |
| 13 | 390 | 2 | 15,6 |
| 14 | 420 | 2 | 16,8 |
| 15 | 450 | 2 | 18 |
| 16 | 480 | 2 | 19,2 |
Таблица 5: Препоръчителна доза Sephience перорален прах в саше по телесно тегло при педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години
| Доза | 60 mg/kg/ден | ||
| Възраст | ≥2 години | ||
| Тегло (kg) | Обща доза (mg) | Брой разтворени сашета (250 mg) | Обем за прилагане (ml) (25 mg/ml) |
| 5 | 300 | 2 | 12 |
| 6 | 360 | 2 | 14,4 |
| 7 | 420 | 2 | 16,8 |
| 8 | 480 | 2 | 19,2 |
| 9 | 540 | 3 | 21,6 |
| 10 | 600 | 3 | 24 |
| 11 | 660 | 3 | 26,4 |
| 12 | 720 | 3 | 28,8 |
| 13 | 780 | 4* | 31,2 |
| 14 | 840 | 4* | 33,6 |
| 15 | 900 | 4* | 36 |
| 16 | 960 | 4* | 38,4 |
* Вместо четири сашета от 250 mg, едно пълно саше от 1 000 mg може да се разбърка с 36 ml вода или ябълков сок. Тази смес трябва да се прилага със спринцовка в зависимост от обема за прилагане, посочен в таблица 5.
Препоръчителна доза Sephience перорален прах в саше по телесно тегло за пациенти на 2 и повече години и с тегло над 16 kg
Препоръчителната доза е 60 mg/kg/ден.
Изчислената дневна доза трябва да бъде закръглена до най-близкото кратно на 250 mg или 1 000 mg, според случая. Например изчислена доза от 1 251 mg до 1 374 mg трябва
да се закръгли на 1 250 mg, съответстваща на 1 саше х 250 mg и 1 саше х 1 000 mg.
Изчислена доза от 1 375 mg до 1 499 mg трябва да се закръгли на 1 500 mg,
съответстваща на 2 сашета х 250 mg и 1 саше х 1 000 mg.
Пропусната доза
Пропусната доза трябва да се приеме възможно най-скоро. Обичайната схема на приложение трябва да бъде възобновена на следващия ден.
Прекратяване на лечението
В основното клинично проучване фаза 3 за определяне на отговора е използван праг от 15% или по-голямо намаление на нивата на фенилаланин в кръвта.
Липсват контролирани данни за ефикасност и безопасност за пациенти, при които не настъпва намаление с 15% или повече в нивата на фенилаланин в кръвта след получаване на сепиаптерин в продължение на 14 дни.
Определянето наличието на отговор при пациент с ФКУ и преустановяването на употребата на лекарствения продукт е по преценка на лекуващия лекар.
Специални популации
Старческа възраст
Безопасността и ефикасността на Sephience при пациенти на възраст 65 и повече години не са установени. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се предписва при пациенти на възраст 65 и повече години.
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на Sephience при пациенти с бъбречно увреждане все още не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Sephience при пациенти с чернодробно увреждане все още не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
В клиничните проучвания фаза 3 на Sephience при някои педиатрични пациенти се наблюдава хипофениаланинемия, включително ниски нива на фенилаланин в кръвта многократно (вж. точка 4.8).
Начин на приложение
Перорално приложение
Sephience трябва да се прилага веднъж дневно с храна, дозиран на база mg/kg.
Sephience перорален прах се предлага в отделни сашета по 250 mg или 1 000 mg и трябва да се разбърка с вода, ябълков сок или малко количество мека храна, като ябълково пюре или конфитюр.
Sephience е предназначен за дългосрочна употреба.
За пациенти с тегло 16 kg или по-малко
Sephience трябва да се разбърка във вода или ябълков сок (9 ml за всяко саше от 250 mg; 36 ml за всяко саше от 1 000 mg), а част от тази смес, съответстваща на необходимата доза, трябва да се приложи перорално чрез спринцовка за перорални форми. Препаратът трябва да се разбърка добре в продължение на 30 или повече секунди, докато се превърне в хомогенна смес без бучки, преди да се изтегли в дозиращата спринцовка.
Веднъж изтеглена, дозата трябва да се приложи незабавно. Ако не се приложи веднага, течната смес може да се приложи в рамките на 6 часа, когато се съхранява на стайна температура (под 25°C) или в рамките на 24 часа, когато се съхранява в хладилник (2°C
- 8°C). Преди приложение препаратът трябва да се разбърка отново в продължение на поне 30 секунди. Спринцовката трябва да се изплакне с допълнително количество вода или ябълков сок (поне 15 ml), за да се премахне всякакво остатъчно съдържание и след това то трябва да се погълне незабавно.
За пациенти с тегло над 16 kg
Sephience трябва да се разбърка във вода или ябълков сок (9 ml за всяко саше от 250 mg; 20 ml за всяко саше от 1 000 mg) или в меки храни (общо 2 супени лъжици). Препаратът трябва да се разбърка добре в продължение на поне 30 секунди с вода или ябълков сок и в продължение на поне 60 секунди с меки храни, докато се превърне в хомогенна смес без бучки. Веднъж смесена, дозата трябва да се приложи незабавно. Ако не се приложи веднага, течната смес или меката храна може да се приложи в рамките на 6 часа или
24 часа, в зависимост от това дали се съхранява съответно на стайна температура (под 25°C) или в хладилника (2°C - 8°C). Преди приложение течната смес и меката храна трябва да се разбъркат отново в продължение на съответно поне 30 секунди и
60 секунди. Съдът трябва да се изплакне с допълнително количество вода или сок (поне 15 ml), за да се премахне всякакво остатъчно съдържание и след това то трябва да се погълне незабавно.
Приложение чрез сонда за ентерално хранене
Sephience перорален прах може да се приложи чрез сонда за ентерално хранене 6 Fr или 8 Fr след разбъркване с вода. Указанията на производителя на сондата за хранене трябва да се следват, преди да се приложи лекарственият продукт. За указания относно приготвянето на Sephience преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Прием на храна
Пациентите, лекувани със Sephience, трябва да се подлагат на редовни клинични оценки, за да съгласуват със своя лекуващ лекар какво да е подходящото количество фенилаланин, приемано с храната (като например наблюдение на нивата на фенилаланин и тирозин в кръвта и на хранителния прием).
Съпътстваща употреба на инхибитори на дихидрофолат редуктаза (DHFR)
Едновременното прилагане на сепиаптерин с инхибитори на DHFR (напр. триметоприм, метотрексат, пеметрексед, пралатрексат и триметрексат) може да изисква по-често наблюдение на нивата на фенилаланин в кръвта (вж. точка 4.5).
Дългосрочни данни за безопасност
Дългосрочните данни за безопасност при пациенти с ФКУ са ограничени (вж. точка 4.8 за оценените до момента нежелани реакции на сепиаптерин).
Помощни вещества с известно действие
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Съдържание на изомалтитол
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Инхибитори на сепиаптерин редуктаза (SR)
Приложеният перорално сепиаптерин се абсорбира бързо и се преобразува екстензивно чрез SR и карбонил редуктаза в 7,8-дихидробиоптерин (ВН2), който след това се преобразува еднопосочно в BH4 чрез DHFR. Едновременното приложение на инхибитор на SR се очаква да окаже минимален ефект върху биотрансформацията на сепиаптерин поради компенсаторния ефект на карбонил редуктазата. Отчетени са нормални нива на фенилаланин в кръвта при пациенти с дефицит на SR. Независимо от това се препоръчва да се подхожда с повишено внимание и да се извършва чест мониторинг на нивата на фенилаланин в кръвта, когато Sephience се прилага едновременно с инхибитори на SR, като сулфасалазин или сулфаметоксазол.
Инхибитори на DHFR
DHFR медиира преобразуването на BH2 в BH4, като инхибирането на DHFR е възможно евентуално да доведе до намаляване на концентрацията на BH4. Въпреки това се очаква минимален ефект върху концентрацията на сепиаптерин поради съществуването на различни пътища на елиминиране. Трябва да се подхожда с внимание и да се извършва чест мониторинг на нивата на фенилаланин в кръвта при пациентите, когато сепиаптерин се прилага едновременно с инхибитор на DHFR, като триметоприм, метотрексат, пеметрексед, пралатрексат и триметрексат (вж. точка 4.4).
Вазодилататори
Препоръчва се внимание при съпътстващо приложение на Sephience с лекарствени продукти, които предизвикват вазодилатация чрез повлияване на метаболизма или действието на азотния оксид (NO), включително класически донори на NO (напр. глицерилтринитрат [GTN], изосорбиддинитрат [ISDN], натриев нитропрусид [SNP] и молсидомин), инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5) (напр. силденафил, варденафил или тадалафил) и миноксидил. В проучвания при животни приложен перорално BH4 в комбинация с инхибитор на PDE-5 не оказва ефект върху кръвното налягане.
Леводопа
Трябва да се подхожда с внимание при предписване на Sephience на пациенти на лечение с леводопа – да се наблюдават за неврологични нарушения, като обостряне на конвулсии, повишена възбудимост и раздразнителност, гърчове и тяхното обостряне.
Бременност
Има ограничен обем данни от употребата на сепиаптерин при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Няма подходящи и добре контролирани проучвания със сепиаптерин при бременни жени.
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Sephience по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали сепиаптерин/съответните метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията със Sephience, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани клинични проучвания за ефекта на сепиаптерин върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Както е представено в таблицата по-долу, най-честите нежелани реакции са инфекция на горните дихателни пътища (19,8%), главоболие (15,3%), диария (14,9%), последвани от коремна болка (12,2%), промяна в цвета на изпражненията (4,5%) и хипофениаланинемия (2,7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Списъкът с нежелани реакции на сепиаптерин се основава на данни от клинични проучвания. Честотата на нежеланите реакции, представени по-долу в табличен вид, е изчислена въз основа на сборни данни от 2-те основни клинични проучвания при пациенти с ФКУ (PTC923-MD-003-PKU и PTC923-MD-004-PKU). Тези данни включват 222 пациенти с експозиция на сепиаптерин до 60 mg/kg/ден, от които: 15 (6,8%) са били на възраст <2 години, 25 (11,3%) са били на
възраст от 2 до <6 години, 46 (20,7%) са били на възраст от 6 до <12 години, 55 (24,8%) са били на възраст от 12 до <18 години и 81 (36,5%) са били на възраст ≥18 години, а средната продължителност на лечението е била 34,286 седмици.
Нежеланите реакции са изброени по-долу (Таблица 6) по системо-органен клас по MedDRA (СОК). В рамките на всеки СОК нежеланите реакции са подредени по намаляваща честота. Честотата се определя, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 6: Нежелани реакции
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекция на горните дихателни пътища |
| Нарушения на нервнатасистема | Много чести | Главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария Коремна болка* |
| Чести | Промяна в цвета на изпражненията | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хипофенилаланинемия |
* Групиране на 3 предпочитани термина по MedDRA: коремна болка, болка в горната част на корема, дискомфорт в корема
Педиатрична популация
Като цяло, в клиничните проучвания при ФКУ сепиаптерин се понася добре от педиатрични пациенти. Честотата, типа и тежестта на нежеланите реакции при всички възрастови групи педиатрични пациенти са в съответствие с наблюдаваните при възрастни. Има ограничени данни за дългосрочна безопасност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза / риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Sephience 250 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, разни продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AX28
Механизъм на действие
Сепиаптерин е естествен прекурсор на ензимния кофактор BH4, критичен кофактор на фенилаланин хидроксилазата (PAH). Сепиаптерин действа като двоен фармакологичен шаперон (както сепиаптерин, така и BH4 имат свой собствен афинитет за свързване с вариант на PAH), включително варианти на PAH, които често се срещат при ФКУ и е известно, че са нечувствителни към BH4, за да се подобри активността на дефектния РАН ензим, като така се постига висока вътреклетъчна концентрация на BH4. Чрез повишаване на конформационната стабилност на неправилно нагънатия РАН ензим и увеличаване на вътреклетъчните
концентрации на BH4, сепиаптеринът е в състояние ефективно да намали нивата на фенилаланин в кръвта.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на сепиаптерин е оценена в четири клинични проучвания при пациенти с ФКУ.
Проучване 1 (PTC923-MD-003-PKU) е глобално, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване в 2 части, проведено със 157 пациенти с ФКУ на всякаква възраст.
В Част 1 от проучването се изследва отговора към сепиаптерин след 14 дни открито лечение със сепиаптерин, последвано от минимум 14 дни период на очистване. 73,1% (114/156) от участниците в проучването показват ≥15% намаление на нивата на фенилаланин в кръвта в отговор на сепиаптерин. Дозата сепиаптерин при пациенти на възраст ≥ 2 години е
60 mg/kg/ден.
Участниците са били инструктирани да продължат с обичайния си хранителен режим без промяна.
Пациенти на възраст ≥ 2 години, които са имали ≥15% намаление на нивото на фенилаланин в кръвта, са категоризирани като отговарящи и продължават в Част 2 (n = 110). След периода на очистване от Част 1 пациентите са рандомизирани поравно да получават сепиаптерин 20 mg/kg на ден за Седмици 1 и 2, 40 mg/kg на ден за Седмици 3 и 4, 60 mg/kg на ден за Седмици 5 и 6 (n = 56), или плацебо (n = 54) за 6 седмици. Основната ефикасност е оценена чрез средната промяна в нивата на фенилаланин в кръвта в сравнение с изходното ниво до Седмици 5 и 6 в
групата, лекувана със сепиаптерин, в сравнение със средната промяна в групата на плацебо при пациенти, които са показали ≥30% намаление на нивата на фенилаланин в кръвта по време на Част 1. В Част 2 демографските данни са добре балансирани между 2-те терапевтични групи (Таблица 7). Медианата на възрастта към момента на даване на информираното съгласие е
14 години (диапазон: 2-54), а що се отнася до расата, участниците са предимно бели (91,8%). Повече от половината (65,5%) от 110-те участници са с диагноза ФКУ от раждането, а по-голямата част (82,7%) са с „биохимично дефинирана“ некласическа ФКУ.
Таблица 7: Демографски данни и характеристики на изходно ниво
| Участници само в Част 1 (N = 47) | Рандомизирани и лекувани участници в Част 2 | Общо лекувани участници(N = 157) | |||
| Сепиаптерин (N = 56) | Плацебо (N = 54) | Общо (N = 110) | |||
| Възраст (години) | |||||
| N | 47 | 56 | 54 | 110 | 157 |
| Средна стойност (SD) | 18,4 (15,07) | 16,5 (11,12) | 18,4 (10,65) | 17,4(10,88) | 17,7 (12,24) |
| Медиана (мин., макс.) | 15,0 (1,61) | 13,0 (2,47) | 15,0 (4, 4) | 14,0 (2,54) | 14,0 (1,61) |
| Възрастова категория, n (%) | |||||
| ≥1 - <2 години | 3 (6,4) | 0 | 0 | 0 | 3 (1,9) |
| ≥2 - <6 години | 5 (10,6) | 7 (12,5) | 3 (5,6) | 10 (9,1) | 15 (9,6) |
| ≥6 - <12 години | 11 (23,4) | 17 (30,4) | 12 (22,2) | 29 (26,4) | 40 (25,5) |
| ≥12 - <18 години | 10 (21,3) | 14 (25,0) | 19 (35,2) | 33 (30,0) | 43 (27,4) |
| ≥18 години | 18 (38,3) | 18 (32,1) | 20 (37,0) | 38 (34,5) | 56 (35,7) |
SD, стандартно отклонение
Разликата между 2-те терапевтични групи е статистически значима (p <0,0001) (Таблица 8).
Таблица 8: Средна промяна в нивата на фенилаланин в кръвта в сравнение с изходното ниво до Седмица 5 и Седмица 6 в Част 2 (група за първичен анализ с намаляване на фенилаланин ≥30% в сравнение с изходното ниво по време на Част 1)
| Сепиаптерин (N = 49) | Плацебо (N = 49) | Разлика междусепиаптерин и плацебо | p-стойност | |
| Изходно ниво* | ||||
| Средна стойност (SD) | 646,11(253,007) | 654,04 (261,542) | ||
| Седмици 5 и 6** | ||||
| Средна стойност (SD) | 236,04(174,942) | 637,85 (259,886) | ||
| Средна промянаспрямо изходното ниво (μmol/l) | -410,07(204,442) | -16,19 (198,642) | ||
| Средна процентна промяна спрямо изходното ниво (%) | -62,8% | 1,4% | ||
| Средна оценка по метода на най-малките квадрати (LS) за средната промяна спрямо изходното ниво | ||||
| Средна стойност пометода на LS (SE) | -415,75(24,066) | -19,88 (24,223) | -395,87 (33,848) | <0,0001 |
| 95% ДИ | (-463,52, -367,97) | (-67,97, 28,21) | (-463,07, - 328,66) | |
ДИ, доверителен интервал; LS, най-малките квадрати; MMRM, смесен модел за повторни измервания; SD, стандартно отклонение; SE, стандартна грешка
* Базовото ниво е средната стойност на нивата на фенилаланин в кръвта в Ден -1 и Ден 1 в Част 2.
** Концентрациите на фенилаланин в кръвта се базират на средните стойности през Седмици 5 и 6. Средните стойности по метода на LS, стандартните грешки, доверителните интервали и p-стойностите са от MMRM, като промяната в нивото на фенилаланин в кръвта в сравнение с изходното ниво до оценките след изходното ниво е променлива за отговор, а фиксираните ефекти за лечение са фенилаланин в кръвта на изходно ниво, стратата на фенилаланин на изходно ниво, визитата и взаимодействието лечение по визита.
Подобни отговори са наблюдавани в популацията от пациенти с класическа ФКУ (кФКУ), с 69% намаление на фенилаланин в кръвта на Седмица 6 при участници, получаващи сепиаптерин (n = 6), спрямо увеличение от 3% при плацебо групата (n = 9).
Проучване 2 (PKU-002) е рандомизирано, двойнокръстосано, открито, активно-контролирано клинично проучване фаза 2 за доказване на ефикасност на сепиаптерин при пациенти с ФКУ. Проучването се състои от 6 групи с по 4 пациенти в група или общо 24 пациенти. Всяка група е рандомизирана да получава 7-дневно лечение със сепиаптерин 60 mg/kg/ден, сепиаптерин
20 mg/kg/ден и сапроптерин дихидрохлорид 20 mg/kg/ден, в произволен ред, последвано от
7-дневен период на очистване след всяко лечение. Предварително ефикасността е оценена чрез намаляване на концентрациите на фенилаланин в кръвта. Резултатите от първичния анализ за ефикасност на средните стойности за седмица показват, че лечението със сепиаптерин води до намаляване на концентрациите на фенилаланин в кръвта спрямо изходното ниво, което е статистически значимо за всички лечения (N = 24). По-голямата част от пациентите, получаващи лечение със сепиаптерин, независимо от дозата, са постигнали намаляване на плазмените нива на фенилаланин с най-малко 10%, 20% и 30% в сравнение с пациентите, получаващи сапроптерин 20 mg/kg/ден. Повече пациенти, получаващи сепиаптерин
60 mg/kg/ден, постигат нормализирани плазмени концентрации на фенилаланин (<120 μmol/l) и ниво на фенилаланин в кръвта в рамките на таргетния диапазон (≤360 μmol/l) в сравнение със сапроптерин 20 mg/kg/ден. При участници с кФКУ лечението със сепиаптерин (60 mg/kg/ден)
води до значително намаляване концентрацията на фенилаланин в кръвта спрямо изходното ниво.
Проучване 3 (PTC923-MD-004-PKU) е текущо, многоцентрово, открито клинично проучване фаза 3 за оценка на безопасността и поносимостта към приемания с храната фенилаланин по време на дългосрочно лечение със сепиаптерин при пациенти с ФКУ. Сто шестдесет и девет
(169) пациенти са получили лечение със сепиаптерин 7,5 mg/kg/ден при участници на възраст от 0 до < 6 месеца, 15 mg/kg/ден при участници на възраст от 6 до < 12 месеца, 30 mg/kg/ден при участници на възраст от 12 месеца до < 2 години или 60 mg/kg/ден при участници на възраст ≥ 2 години. Междинните данни показват, че ежедневното приложение на сепиаптерин е свързано с приблизително 2,3-кратно увеличение на среднодневната консумация на фенилаланин (27,6 mg/kg/ден на изходно ниво спрямо 62,5 mg/kg/ден на Седмица 26), като същевременно се поддържат нива на фенилаланин <360 μmol/l. По-голямата част от участниците достигат най-малко 15% (76,7% от участниците) или 30% (67,4% от участниците) намаление на фенилаланин в кръвта (Фигура 1).
Фигура 1: Среден (SD) прием на фенилаланин с храната във времето в периода на оценка на поносимостта към приеман с храната фенилаланин (популация за анализ на поносимостта към приеман с храната фенилаланин)
90 87 86 81
92
98 91 92 91 91 94
97
102 96
Среден (SD) прием на фенилаланин с храната (mg/kg/ден)100
80
60
40
20
0
Количество приет фениаланин с храната
Показатели: Прием на фенилаланин с храната (mg/kg/ден) RDA
ФКУ, фенилкетонурия; ПДП, препоръчителен дневен прием; SD, стандартно отклонение; С, седмица Забележка: Изходното ниво се определя като среднодневния прием на фенилаланин (mg/kg/ден) на Месец 1. ПДП е 0,8 g протеин/kg, което е еквивалентно на приблизително 40 mg/kg/ден фенилаланин. Нивата на фенилаланин в кръвта на изходно ниво представляват средната стойност от периода на предварителна оценка на Седмица 1-2. 1 g протеин е еквивалентен на приблизително 50 mg фенилаланин.
Тези данни показват, че лечението със сепиаптерин може да позволи частично освобождаване от силно ограничителната диета, към която трябва да се придържат пациентите с ФКУ.
Проучване 4 (PTC923-PKU-301) е фаза 3, открито, рандомизирано, активно-контролирано, кръстосано проучване в 2 части на сепиаптерин спрямо сапроптерин при участници с ФКУ на възраст ≥ 2 години.
В Част 1 от проучването участниците преминават 14-дневно открито лечение със сепиаптерин 60 mg/kg/ден за оценка на отговора, дефиниран като ≥ 20% намаление на нивата на фенилаланин в кръвта спрямо изходното ниво. От 82 участници 67 (81,7%) са имали отговор със средно намаление на нивата на фенилаланин 415,5 μmol/l (59,1% намаление спрямо изходното ниво). От тях 62 участници са получили правото да преминат в Част 2, като те са рандомизирани да получават една от две лекарствени комбинации: сапроптерин-сепиаптерин (n = 30) или сепиаптерин-сапроптерин (n = 32), като между леченията има 14 дни период на очистване. Първичната крайна точка за ефикасност в Част 2 е средната промяна в нивата на фенилаланин в кръвта до Седмици 3 и 4 спрямо изходното ниво. Първичният анализ показва статистически значима разлика в лечението в полза на лечението със сепиаптерин 60 mg/kg/ден спрямо сапроптерин 20 mg/kg/ден (р<0,0001) при участници с намаление в нивата на фенилаланин ≥ 30% в Част 1. Лечението със сепиаптерин води до бързо и трайно намаление в нивата на фенилаланин. До Ден 28 от лечението, изчислената по метода на най-малките квадрати (LS) средна промяна в нивата на фенилаланин в кръвта до Седмици 3 и 4 спрямо изходното ниво е -437,0 μmol/l в групата на лечение със сепиаптерин и -256,6 μmol/l в групата на лечение със сапроптерин, като средната LS разлика между леченията е -180,4 μmol/l (р<0,0001). При участниците с отговор към BH4 средната абсолютна стойност на концентрацията на фенилаланин намалява от 775,9 до 323,7 μmol/l в групата на лечение със сепиаптерин, спрямо 854,1 до 552 μmol/l в групата на лечение със сапроптеринов дихидрохлорид (средна LS разлика: -214 μmol/l [95% ДИ: -274,1, -153,9]; p<0,0001). При пациентите, които са получавали ВН4 при включването в проучването, средната абсолютна стойност за концентрацията на фенилаланин намалява от 842,6 до 370,9 μmol/l в групата на лечение със сепиаптерин, спрямо намаление от 910,8 до 629,0 μmol/l в групата на лечение със сапроптеринов дихидрохлорид (средна LS разлика: -248,5 μmol/l [95% ДИ: -320,5, -176,5]; р<0,0001). Сепиаптерин демонстрира статистически значимо по-голямо намаление на първичната крайна точка спрямо сапроптерин при цялата популация, поради което по-голям дял от пациентите постигат целевите нива на фенилаланин в кръвта.
Участници с анамнеза за алергии или нежелани реакции към синтетичен BH4 са изключени от клиничните проучвания.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Sephience при една или повече подгрупи на педиатричната популация при ХФА (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение сепиаптерин се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации се постигат след около 1 до 3 часа и спадат бързо до под границата на количествено определяне (0,75 ng/ml) (обикновено до 12 часа). Максималната плазмена концентрация на сепиаптерин (Cmax) е приблизително 2,80 ng/ml след дозата 60 mg/kg/ден в продължение на 7 дни с висококалорична диета с високо съдържание на мазнини. Не се наблюдава кумулиране на сепиаптерин след многократно прилагане.
В плазмата сепиаптерин се метаболизира екстензивно, за да образува фармакологично активния метаболит BH4. Привидният терминален полуживот на BH4 е приблизително 5 часа. Както Cmax, така и площта под кривата „концентрация-време“ на BH4 от време нула до 24 часа след прилагане на дозата (AUC0-24h) се увеличават с дозата, като увеличението е по-малко от пропорционално на дозата, когато дозата сепиаптерин е над 20 mg/kg. Няма кумулиране на BH4 след многократни дози сепиаптерин до 60 mg/kg в продължение на 7 дни.
Ефект на храната
Когато сепиаптерин се прилага с нискокалорична храна с ниско съдържание на мазнини в дозовия диапазон от 20 до 60 mg/kg, експозицията на BH4 е 1,69 до 1,72 пъти по-висока за Cmax и 1,62 до 1,73 пъти по-висока за AUC0-24h в сравнение с приложението на гладно. Когато
сепиаптерин се прилага с висококалорична храна с високо съдържание на мазнини, експозицията на BH4 е 2,21 до 2,26 пъти по-висока за Cmax и 2,51 до 2,84 пъти по-висока за AUC0-24h в сравнение с приложението на гладно.
Сепиаптерин може да се приема еднократно с което и да е от храненията по всяко време на деня, но по едно и също време всеки ден.
Разпределение
Степента на свързване на сепиаптерин или BH4 с плазмените протеини е ниска и по-голямата част от сепиаптерин и BH4 в плазмата могат да оказват фармакологични ефекти. In vitro проучванията показват, че сепиаптерин се свързва (при средна стойност 15,4%) с плазмените протеини при наличие на 0,1% дитиотрейтол в диапазона на концентрация от 0,1 до 10 μM. BH4 е 41,3% (при 2 μM), 33,0% (при 5 μM) и 24,1% (при 15 μM) свързан с протеини в човешката плазма в присъствието на 0,5% β-меркаптоетанол.
При здрави участници се наблюдава повишена концентрация на BH4 в гръбначномозъчната течност след многократно перорално приложение на сепиаптерин.
Биотрансформация
Сепиаптерин се метаболизира чрез сепиаптерин редуктаза (SR)/карбонил редуктаза и DHFR в условията на 2-стъпков еднопосочен процес, за да се образува BH4. Предполага се, че метаболизмът на BH4 следва същия път като този на ендогенния BH4, който се окислява, докато играе ролята на коензим на хидроксилази на ароматни аминокиселини, като PAH, тирозин хидроксилаза, триптофан хидроксилаза и алкилглицерол монооксигеназа, и синтаза на азотен оксид, а някои метаболити, като 4α-хидрокси-тетрахидробиоптерин и хиноиден дихидробиоптерин, могат да претърпят ресинтез, за да възстановят BH4, медииран от птерин-4α-карбиноламин дехидратаза и дихидроптеридин редуктаза.
След единична перорална доза 14C-сепиаптерин при хора се наблюдава екстензивен метаболизъм на сепиаптерин. Основният метаболитен път включва окисление/дехидрогениране, редукция/окисление, окислително деаминиране, дехидратация, разцепване на страничната верига и метилиране и т.н., самостоятелно или в комбинация.
Елиминиране
След перорално приложение при здрави участници сепиаптерин се метаболизира екстeнзивно, като метаболитите се екскретират предимно във фекалиите. Сепиаптерин в плазмата намалява бързо след Cmax до под границата на количествено определяне, обикновено до 12 часа след прилагане на дозата. BH4 в плазмата намалява моноекспоненциално след Cmax. Терминалният полуживот е приблизително 5 часа.
След единична перорална доза 14C-сепиаптерин при възрастни здрави участници средно 6,71% от приложената радиоактивност се откриват в урината и 26,18% във фецеса, с комбинирано общо възстановяване 32,9% за 240 часа. До голяма степен тази радиоактивност се възстановява в рамките на първите 48 часа след прилагане на дозата (28,2%). Общият бъбречен клирънс на радиоактивността, получена от 14C-сепиаптерин, е 1,54 l/h (25,6 ml/min). Образуването на летливи метаболити на сепиаптерин в стомашно-чревния тракт е потвърдено в in vitro проучване с помощта на човешка чревна микробиота.
Специални популации
Възраст
В клинични проучвания фаза 3 са включени пациенти с ФКУ на всякаква възраст. С изключение на алометричния ефект върху клирънса и обема на разпределение, не е установен допълнителен ефект на възрастта при популационното ФК проучване.
Етническа и расова принадлежност
При участници от азиатски произход са наблюдавани по-високи експозиции на BH4. В японското етно-бриджинг проучване са наблюдавани от 10% до 24% по-голяма AUC0-last и от 14% до 29% по-висока Cmax на BH4 при участници от японски произход в сравнение с
не-японски произход в дозовия диапазон от 20 до 60 mg/kg сепиаптерин.
Бъбречно увреждане
ФК и безопасността на сепиаптерин не са проучвани при пациенти с бъбречно увреждане
Чернодробно увреждане
ФК и безопасността на сепиаптерин не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Лекарствени взаимодействия
In vitro проучвания
In vitro проучвания показват, че е малко вероятно сепиаптерин и BH4 да подлежат на CYP450-медииран метаболизъм.
In vitro сепиаптерин не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, нито индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
In vivo проучвания
При здрави участници едновременното приложение на сепиаптерин (20 mg/kg) с единична доза куркумин (2 g), инхибитор на протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), леко повишава експозицията на BH4. Общите изчислени средногеометрични съотношения (geometric mean ratios, GMRs) (90% ДИ) за Cmax на BH4 и площта под кривата концентрация-време от време нула до времето на последното количествено измерване (AUC0-last) при едновременно приложение на сепиаптерин с куркумин в сравнение с монотерапия със сепиаптерин са съответно 1,24 (1,15–1,33) и 1,20 (1,13-1,28). Това леко повишение не се счита за клинично значимо.
Едновременното приложение на единична доза сепиаптерин при максималната терапевтична доза 60 mg/kg със субстрата на BCRP розувастатин (10 mg) не оказва ефект върху фармакокинетиката на розувастатин. Общите изчислени средногеометрични съотношения (90% ДИ) за Cmax и AUC0-last на розувастатин при едновременно приложение на розувастатин със сепиаптерин в сравнение със самостоятелно прилаган розувастатин са съответно 1,13 (1,00-1,28) и 1,02 (0,93-1,13).
Фармацевтични данни - Sephience 250 mg
Микрокристална целулоза (E460)
Изомалтитол (E953) Манитол (E421) Кроскармелоза натрий (E468) Ксантанова гума (E415)
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Сукралоза (E955)
Магнезиев стеарат (E470)
3 години
След реконституиране
Всяка доза трябва да се приложи веднага след реконституиране. Разтворът трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 24 часа, когато се съхранява в хладилник (2°C до 8°C), или в рамките на 6 часа на стайна температура (под 25°C).
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Саше от топлинно запечатано ламинирано алуминиево фолио:
полиетилен терефталат, бял екструдиран полиетилен (връзка полиестер/фолиев), алуминиево фолио (бариера срещу влага) и топлинно запечатана йономерна смола (адхезив).
Всяка картонена опаковка съдържа 30 сашета с единична доза.
Няма специални изисквания за изхвърляне.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Указания за приложение чрез сонда за ентерално хранене
-
Преди приложение се уверете, че сондата за ентерално хранене (размер 6 Fr или 8 Fr) не е запушена.
-
Промийте сондата за ентерално хранене с 10 ml вода.
-
Приложете необходимата доза Sephience перорален прах в рамките на 30 минути след смесване (вж. точка 4.2).
-
Промийте сондата за ентерално хранене с най-малко 5 ml (епруветка с размер 6 Fr) или 15 ml (епруветка с размер 8 Fr) вода и приложете смива.
Този лекарствен продукт може да се прилага чрез силиконова и полиуретанова сонда за ентерално хранене.