BEKEMV 300 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - BEKEMV 300 mg
BEKEMV е показан при възрастни и деца за лечение на:
-
Пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ). Данните за клиничната полза са доказани при пациенти с хемолиза с един или повече клинични симптома, показателни за висока активност на заболяването, независимо от анамнестичните данни за трансфузии (вж. точка 5.1).
-
Атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) (вж. точка 5.1).
BEKEMV трябва да се прилага от медицински специалист и под контрола на лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични и бъбречни нарушения.
При пациенти, които понасят добре инфузиите в клиниката, може да се помисли за инфузии в домашни условия. Решението даден пациент да получава инфузии в домашни условия трябва да се вземе след оценка и препоръка от лекуващия лекар. Инфузиите в домашни условия трябва да се извършват от квалифициран медицински специалист.
Дозировка
ПНХ при възрастни
Схемата на приложение при ПНХ за възрастни пациенти (≥ 18 годишна възраст) се състои от 4-
седмична начална фаза, последвана от поддържаща фаза:
-
Начална фаза: 600 mg BEKEMV, приложен чрез 25 – 45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия веднъж седмично през първите 4 седмици.
-
Поддържаща фаза: 900 mg BEKEMV, приложен чрез 25 – 45-минутна
(35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия през петата седмица, последвана от
900 mg BEKEMV, приложен чрез 25 – 45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1).
Атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) при възрастни
Схемата на приложение при аХУС за възрастни пациенти (≥ 18-годишна възраст) се състои от
4-седмична първоначална фаза, последвана от поддържаща фаза:
-
Начална фаза: 900 mg BEKEMV, приложен чрез 25 – 45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия всяка седмица през първите 4 седмици.
-
Поддържаща фаза: 1 200 mg BEKEMV, приложен чрез 25 – 45-минутна
(35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия през петата седмица, последвани от 1 200 mg BEKEMV, приложен чрез 25 – 45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1).
Педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС
Педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС с телесно тегло ≥ 40 kg се лекуват с препоръките за дозиране за възрастни.
BEKEMV е противопоказан при деца на възраст под 2 години (вж. точка 4.3).
При педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС на възраст над 2 години и с телесно тегло под 40 kg
схемата на приложение на BEKEMV се състои от:
| Телесно тегло на пациента | Начална фаза | Поддържаща фаза |
| 30 до < 40 kg | 600 mg седмично за първите 2 седмици | 900 mg на седмица 3; след това 900 mg на всеки2 седмици |
| 20 до < 30 kg | 600 mg седмично запървите 2 седмици | 600 mg на седмица 3; след това 600 mg на всеки2 седмици |
| 10 до < 20 kg | 600 mg единична доза на седмица 1 | 300 mg на седмица 2; след това 300 mg на всеки2 седмици |
| 5 до < 10 kg | 300 mg единична доза на седмица 1 | 300 mg на седмица 2; след това 300 mg на всеки3 седмици |
Екулизумаб не е проучван при пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg. Дозировката на екулизумаб, която трябва да се прилага при педиатрични пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg, е идентична с препоръката за доза, основана на теглото за педиатрични пациенти с аХУС. Въз основа на наличните фармакокинетични (ФК)/фармакодинамични (ФД) данни при пациенти с аХУС и ПНХ, лекувани с екулизумаб, се очаква тази схема на приложение за педиатрични пациенти, базирана на телесното тегло, да доведе до профил на ефикасност и безопасност, подобен на този при възрастни.
Допълнително дозиране на BEKEMV в случай на съпътстваща ПФ/ПО/ВП (плазмафереза или плазмообмен, или вливане на прясно замразена плазма), както е описано по-долу:
| Вид плазмена интервенция | Най-последна дозаBEKEMV | Допълнителна дозаBEKEMVс всяка ПФ/ПО/ВП интервенция | Време на допълнителната доза BEKEMV |
| Плазмафереза или плазмообмен | 300 mg | 300 mg на всяка плазмафереза или на всеки плазмообмен | В рамките на 60 минути след всяка плазмафереза или плазмообмен |
| ≥ 600 mg | 600 mg на всяка плазмафереза или на всеки плазмообмен | ||
| Вливане на прясно замразена плазма | ≥ 300 mg | 300 mg на вливане на прясно замразена плазма | 60 минути преди всяко вливане на прясно замразена плазма |
Съкращения: ПФ/ПО/ВП = плазмафереза/плазмообмен/вливане на плазма
Наблюдение на лечението
Пациентите с аХУС трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на тромботична микроангиопатия (TMA) (вж. точка 4.4, Лабораторно наблюдение на аХУС).
Препоръчва се лечението с BEKEMV на пациента да продължи до живот, освен ако не е клинично показано прекратяване на BEKEMV (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
BEKEMV може да се прилага при пациенти на възраст 65 и повече години. Няма данни, които да предполагат, че са необходими специални предпазни мерки при лечението на по-възрастни хора, въпреки че опитът с екулизумаб при тази група пациенти е все още ограничен.
Бъбречни увреждания
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречни увреждания (вж. точка 5.2).
Чернодробни увреждания
Безопасността и ефикасността на BEKEMV не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
BEKEMV не трябва да се прилага като струйна или болус интравенозна инжекция. BEKEMV
трябва да се прилага само посредством интравенозна инфузия, както е описано по-долу.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.
Разреденият разтвор BEKEMV трябва да се прилага посредством интравенозна инфузия в продължение на 25 – 45 минути (35 минути ± 10 минути) при възрастни и 1 – 4 часа при педиатрични пациенти на възраст под 18 години чрез гравитационно вливане, помпа тип спринцовка или инфузионна помпа. Когато се извършва инфузията, не е необходимо разреденият разтвор на BEKEMV да се предпазва от светлина.
След инфузията пациентите трябва да се наблюдават в продължение на един час. При възникване на нежелана реакция по време на прилагането на BEKEMV инфузията може да се
забави или преустанови по преценка на лекаря. При забавена инфузия, общото й времетраене не трябва да надвишава два часа при възрастни и четири часа при педиатрични пациенти на възраст под 18 години.
Има ограничени данни за безопасност в подкрепа на инфузиите в домашни условия, препоръчват се допълнителни предпазни мерки в домашни условия, като наличие на спешно лечение на реакции, свързани с инфузията, или анафилаксия.
Реакциите, свързани с инфузията са описани в точки 4.4 и 4.8.
Свръхчувствителност към екулизумаб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
BEKEMV е противопоказан при лица с наследствена непоносимост към фруктоза (ННФ). Преди започване на лечение трябва да се изключи ННФ въз основа на подходящи за възрастта клинични основания (вж. точка 4.4).
BEKEMV е противопоказан при бебета и деца под 2 години, тъй като може все още да не са диагностицирани за наследствена непоносимост към фруктоза (ННФ) (вж. точка 4.4).
Терапия с BEKEMV не трябва да се започва при пациенти (вж. точка 4.4):
-
с неизлекувана инфекция с Neisseria meningitidis
-
които не са ваксинирани към момента срещу Neisseria meningitidis, освен ако не получават профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията.
Не се очаква BEKEMV да доведе до развитие на апластична анемия при пациенти с ПНХ. Менингококова инфекция
Поради механизма си на действие, употребата на BEKEMV повишава възприемчивостта на пациента към менингококови инфекции (Neisseria meningitidis). Може да настъпи менингококово заболяване, дължащо се на всяка една серогрупа. За да се намали риска от инфекция, всички пациенти трябва да се ваксинират най-малко 2 седмици преди приема на BEKEMV, освен ако рискът от забавяне на терапията с BEKEMV не надвишава рисковете от развитие на менингококова инфекция. Пациентите, които започват лечение с BEKEMV по-рано от 2 седмици след получаване на тетравалентна менингококова ваксина, трябва да получават лечение с подходящи антибиотици, прилагани за профилактика, до 2 седмици след ваксинацията. Ваксините срещу всички налични серогрупи, включващи A, C, Y, W 135 и В, се препоръчват за превенция на обичайните патогенни менингококови серогрупи. Пациентите трябва да бъдат ваксинирани и реваксинирани съгласно актуалните национални указания за употреба на ваксините.
Ваксинацията може допълнително да активира комплемента. В резултат на това, при пациентите с медиирани от комплемента заболявания, включително ПНХ и аХУС, може да се засилят признаците и симптомите на подлежащото им заболяване, като например хемолиза (ПНХ) и TMA (аХУС). Затова, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на заболяването след препоръчителната ваксинация.
Ваксинирането може да се окаже недостатъчно за предотвратяването на менингококова инфекция. Трябва да се имат предвид официалните ръководства за подходящо прилагане на антибактериални агенти. При пациенти, лекувани с екулизумаб, се съобщава за случаи на сериозни или летални менингококови инфекции. Сепсисът е често срещана форма на
менингококова инфекция при пациенти, лекувани с екулизумаб (вж. точка 4.8). Всички пациенти трябва да се наблюдават за ранни признаци на менингококова инфекция, ако има съмнения за такава, веднага да се оценят и ако е необходимо, да се лекуват с подходящи антибиотици. Пациентите трябва да бъдат информирани за тези признаци и симптоми и за действията, които трябва да предприемат, за да потърсят незабавно медицинска помощ.
Лекарите трябва да обсъдят ползите и рисковете от терапията с BEKEMV с пациентите и да им предоставят Ръководство за пациента и Карта на пациента (за описание вж. листовката).
Други системни инфекции
Поради механизма си на действие, лечението с BEKEMV трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активни системни инфекции. Пациентите могат да имат повишена възприемчивост към инфекции, особено с Neisseria и капсулирани бактерии. Съобщават се сериозни инфекции, причинени от Neisseria species (различни от Neisseria meningitidis), включително дисеминирани гонококови инфекции.
На пациентите трябва да се предостави информация чрез листовката за пациента, за да се увеличи познанието им относно потенциалните сериозни инфекции и относно признаците и симптомите им. Лекарите трябва да консултират пациентите относно превенцията на гонорея.
Реакции при инфузията
Приложението на BEKEMV може да доведе до реакции при инфузията или имуногенност, която може да причини алергични реакции или реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия). При клиничните изпитвания, 1 (0,9%) пациент с рефрактерна генерализирана миастения гравис (гМГ) получава реакция при инфузията, която налага спиране на екулизумаб. Няма пациенти с ПНХ или аХУС, проявили реакция по време на инфузията, налагаща спиране на екулизумаб. Приложението на BEKEMV трябва да се преустанови при всички пациенти, при които се появяват тежки реакции по време на инфузията, и да се приложи подходяща лекарствена терапия.
Имуногенност
По време на лечението с екулизумаб може да се развият антитела срещу екулизумаб. Не е наблюдавана привидна корелация на развитието на антитела с клиничния отговор или нежелани събития.
Имунизация
Преди започването на терапия с BEKEMV се препоръчва пациентите с ПНХ и аХУС да инициират имунизации съгласно действащите в момента указания за имунизации. В допълнение, всички пациенти трябва да се ваксинират срещу менингококови инфекции най-малко две седмици преди да получат BEKEMV, освен ако рискът от забавяне на терапията с BEKEMV не надвишава риска от развитие на менингококова инфекция. Пациентите, които започват лечение с BEKEMV по-малко от 2 седмици след получаване на тетравалентна менингококова ваксина, трябва да бъдат лекувани с подходящи антибиотици, прилагани за профилактика, до 2 седмици след ваксинацията. Ваксините срещу всички налични серогрупи, включващи A, C, Y, W 135 и В, се препоръчват при превенция на обичайните патогенни менингококови серогрупи. Пациентите трябва да бъдат ваксинирани и реваксинирани съгласно актуалните национални указания за употреба на ваксините (вж. Менингококова инфекция).
Пациентите под 18-годишна възраст трябва да бъдат ваксинирани срещу Haemophilus influenzae и пневмококови инфекции и трябва строго да спазват националните препоръки за ваксинация за всяка възрастова група.
Ваксинацията може допълнително да активира комплемента. В резултат на това, при пациентите с медиирани от комплемента заболявания, включително ПНХ и аХУС, може да се
засилят признаците и симптомите на подлежащото им заболяване, като например хемолиза (ПНХ) и TMA (аХУС). Затова, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на заболяването след препоръчителната ваксинация.
Терапия с антикоагуланти
Лечението с BEKEMV не следва да променя антикоагулантното лечение. Лабораторно проследяване при ПНХ
Пациентите с ПНХ трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на интраваскуларна хемолиза, включително серумните нива на лактатдехидрогеназата (ЛДХ). Пациентите с ПНХ, подложени на терапия с BEKEMV, трябва да се наблюдават по подобен начин за интраваскуларна хемолиза чрез измерване нивата на ЛДХ, като може да се наложи коригиране на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение 14 ± 2 дни по време на поддържащата фаза (на всеки 12 дни).
Лабораторно проследяване при аХУС
Пациентите с аХУС, получаващи терапия с BEKEMV, трябва да се наблюдават за тромботична микроангиопатия, като се определят броят на тромбоцитите, серумната ЛДХ и серумния креатинин, и може да се наложи корекция на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение от 14 ± 2 дни по време на поддържаща фаза (не по-често от всеки 12 дни).
Прекратяване на лечението за ПНХ
Ако пациенти с ПНХ прекъсват лечението с BEKEMV, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на сериозна интраваскуларна хемолиза. Сериозната хемолиза се идентифицира чрез серумни ЛДХ нива по-високи от нивата преди лечението, както и с някой от следните показатели: абсолютно намаление на ПНХ размера на клона с повече от 25% (при липса на разреждане поради трансфузия) за една седмица или по-малко; ниво на хемоглобин
< 5 g/dl или намаление > 4 g/dl за една седмица или по-малко; стенокардия; промяна в менталния статус; 50% увеличение на нивото на серумния креатинин или тромбоза. Всеки пациент, който прекъсва лечение с BEKEMV, трябва да се наблюдава в продължение на поне 8 седмици за прояви на сериозна хемолиза или други реакции.
Ако настъпи тежка хемолиза след прекъсване на лечението с BEKEMV, да се обмислят следните процедури/лечения: кръвна трансфузия (червени кръвни клетки (ЧКК)) или обменна трансфузия, ако ПНХ ЧКК са > 50% от общия брой ЧКК, определени чрез поточна цитометрия; антикоагулация; кортикостероиди или повторно прилагане на BEKEMV. При клиничните изпитвания на ПНХ, 16 пациенти са прекъснали лечението с екулизумаб. Не е наблюдавана сериозна хемолиза.
Прекратяване на лечението за аХУС
При някои пациенти са наблюдавани усложнения на тромботична микроангиопатия (ТМА) още от 4 седмици до 127 седмици след прекратяване на лечението с екулизумаб. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението само ако е оправдано от медицинска гледна точка.
При клиничните проучвания на аХУС, 61 пациенти (21 педиатрични пациенти) прекратяват лечението с екулизумаб с медиана на проследяването 24 седмици. Наблюдавани са 15 тежки усложнения на тромботична микроангиопатия (TMA) при 12 пациенти след прекратяване на лечението, а 2 тежки усложнения на ТМА възникват при други 2 пациенти, получавали схема с намалени дози екулизумаб извън одобрената дозова схема (вж. точка 4.2). Тежките усложнения на TMA възникват при пациентите независимо дали те са имали идентифицирана генетична мутация, високорисков полиморфизъм или авто-антитяло. При тези пациенти възникват допълнителни сериозни медицински усложнения, включително силно влошаване на функцията
на бъбреците, свързана със заболяването хоспитализация и прогресия до терминална бъбречна недостатъчност, налагаща диализа. Въпреки подновяването на екулизумаб след прекратяването, при един пациент възниква прогресия до терминална бъбречна недостатъчност.
Ако пациентите с аХУС прекратят лечението с BEKEMV, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия. Наблюдението може да е недостатъчно за прогнозиране или предотвратяване на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия при пациенти с аХУС след прекратяване на BEKEMV.
Тежките усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването могат да бъдат идентифицирани посредством (i) които и да е две или поредни измервания на всяко едно от следните: намаление на броя на тромбоцитите с 25% или повече в сравнение или с изходното ниво, или с максималния брой на тромбоцитите по време на лечението с BEKEMV; увеличение на серумния креатинин от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или с надира по време на лечението с BEKEMV; или, увеличение на серумната ЛДХ от 25% или повече в сравнение
с изходното ниво или с надира по време на лечението с BEKEMV; или (ii) всяко едно от следните: промяна в менталния статус или гърчове; стенокардия или диспнея; или тромбоза.
Ако възникнат тежки усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването на BEKEMV, помислете за възобновяване на лечението с BEKEMV, поддържащи грижи с ПО/ВП или подходящи орган-специфични поддържащи мерки, включително бъбречна поддръжка чрез диализа, дихателна поддръжка с механична вентилация или антикоагулация.
Обучителни материали
Всички лекари, които възнамеряват да предписват BEKEMV, трябва да са сигурни, че са запознати с Ръководството за предписване за медицинските специалисти. Лекарите трябва да обсъдят ползите и рисковете от терапията с BEKEMV с пациентите и да им предоставят Ръководство за пациента и Карта на пациента.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, ако получат повишена температура, главоболие с фебрилитет и/или сковаване на врата или чувствителност към светлината, незабавно да потърсят медицинска помощ, тъй като тези признаци може да са показателни за менингококова инфекция.
Помощни вещества с известно действие
Сорбитол
Всеки ml от този лекарствен продукт съдържа 50 mg сорбитол (E420). Това лекарство не трябва да се прилага на пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (ННФ). При пациенти с ННФ на възраст над 2 години се развива спонтанна непоносимост към съдържащи фруктоза храни, която може да е комбинирана с поява на симптоми (повръщане, стомашно-чревни нарушения, апатия, забавяне на растежа на височина и наддаване на тегло). Поради това трябва да се снеме подробна анамнеза по отношение на симптомите на ННФ при всеки пациент преди получаване на BEKEMV. При приложение и съмнение за непоносимост към фруктоза инфузията незабавно трябва да се спре, трябва да се възстанови нормалната гликемия и функция на органите трябва да бъде стабилизирана чрез интензивни грижи (вж. точка 4.3).
Бебета и деца (под 2-годишна възраст) може все още да не са диагностицирани с ННФ. Интравенозно приложение на лекарства, съдържащи сорбитол/фруктоза, може да бъде животозастрашаващо и е противопоказано при тази популация (вж. точки 4.2 и 4.3).
Натрий
BEKEMV флакони съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. При разреждане с глюкоза 5% разтвор лекарственият продукт практически не съдържа натрий.
След разреждане с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор този лекарствен продукт съдържа 0,34 g натрий на 180 ml при максималната доза, които са еквивалентни на 17,0% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
След разреждане с натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор този лекарствен продукт съдържа 0,18 g натрий на 180 ml при максималната доза, които са еквивалентни на 9,0% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Полисорбат 80
Това лекарство съдържа 3,0 mg полисорбат 80 (Е433) във всеки флакон (30 ml флакон), което е еквивалентно на 0,3 mg/kg или по-малко при максималната доза за възрастни пациенти и педиатрични пациенти с телесно телго над 10 kg и е еквивалетно на 0,6 mg/kg или по-малко при максималната доза за педиатрични пациенти с телесно телго 5 до <10 kg. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. На базата на потенциалния инхибиторен ефект на екулизумаб върху зависимата от комплемента цитотоксичност на ритуксимаб, екулизумаб може да понижи очакваните фармакодинамични ефекти на ритуксимаб.
Демонстрирано е, че плазмообменът (ПО), плазмаферезата (ПФ) и вливането на прясно замразена плазма (ВП) намаляват серумните нива на екулизумаб. В такъв случай е необходима допълнителна доза екулизумаб. Вижте точка 4.2 за насоки в случай на съпътстващо лечение с ПО, ПФ или ВП.
Съпътстващата употреба на екулизумаб с интравенозен имуноглобулин (i.v.Ig) може да намали ефективността на екулизумаб. Наблюдавайте внимателно за намалена ефективност на екулизумаб.
Съпътстващата употреба на екулизумаб с блокери на неонаталния Fc рецептор (FcRn) може да понижи системната експозиция и да намали ефективността на екулизумаб. Наблюдавайте внимателно за намалена ефективност на екулизумаб.
При жените с детероден потенциал трябва да се помисли за използване на подходяща контрацепция за предпазване от бременност по време на лечението и най-малко 5 месеца след последната доза екулизумаб.
Бременност
Не са провеждани добре контролирани проучвания при бременни жени, лекувани с екулизумаб. Данните от ограничен брой бременности с експозиция на екулизумаб (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) показват, че няма повишен риск от малформации на плода или фетална/неонатална токсичност. Поради липсата на добре контролирани проучвания обаче
остават някои неизвестни. Ето защо при бременни жени се препоръчва индивидуален анализ на ползите и риска преди започване и по време на лечението с екулизумаб. В случай, че подобно лечение се смята за необходимо по време на бременност, се препоръчва внимателно наблюдение на майката и плода в съответствие с местните указания.
Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с екулизумаб (вж. точка 5.3).
Известно е, че човешките IgG преминават през плацентарната бариера при хората, поради което има вероятност екулизумаб да доведе до инхибиране на крайния етап на каскадата на комплемента в кръвообращението на плода. Ето защо BEKEMV следва да се прилага при бременни жени само при категорична необходимост.
Кърмене
Не се очакват ефекти при кърмени новородени/кърмачета, тъй като наличните ограничени данни предполагат, че екулизумаб не се екскретира в кърмата. Поради ограниченото естество на наличните данни обаче, заедно с клиничната потребност от екулизумаб на майката, трябва да се вземат предвид ползите от кърменето за развитието и здравето, и всички евентуални нежелани реакции от екулизумаб при кърмачето или от подлежащото заболяване на майката.
Фертилитет
Не са провеждани конкретни проучвания с екулизумаб по отношение на фертилитета.
Резюме на профила на безопасност
Поддържащи данни за безопасност са получени от 33 клинични проучвания, в които са включени 1 555 пациенти с експозиция на екулизумаб в популации със заболявания, медиирани от комплемента, включващи ПНХ, аХУС, рефрактерна генерализирана миастения гравис (гМГ) и заболяване от спектъра на оптиконевромиелит (ЗСОНМ). Най-честата нежелана реакция е главоболие (възниква главно в началната фаза на приложението), а най-сериозната нежелана лекарствена реакция е менингококова инфекция.
Нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Таблица 1 представя нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани от спонтанното съобщаване и при завършени клинични изпитвания с екулизумаб, включително проучвания при ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ. Нежеланите реакции, съобщени с честота: много чести (≥ 1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000), или с неизвестна честота с екулизумаб (от наличните данни не може да бъде направена оценка), са изброени съгласно системо-органен клас и предпочитан термин. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1. Нежелани реакции, съобщени при клиничните изпитвания на екулизумаб, включително при пациенти с ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ, а така също и от постмаркетинговия опит
| Системо-органни класове по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) | Редки(≥ 1/10 000 до< 1/1 000) | Снеизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Инфекции и | Пневмония, | Менингококова | Инфекция, | ||
| инфестации | инфекция на | инфекцияб, сепсис, | дължаща се на | ||
| горните | септичен шок, | Aspergillusв, | |||
| дихателни | перитонит, | бактериален | |||
| пътища, | инфекция на | артритв, | |||
| бронхит, | долните дихателни | гонококова | |||
| назофарингит, | пътища, гъбична | инфекция на | |||
| инфекция на | инфекция, вирусна | пикочо-половия | |||
| пикочните | инфекция, абсцесa, | тракт, | |||
| пътища, | целулит, грип, | инфекция, | |||
| орален херпес | стомашно-чревна | причинена от | |||
| инфекция, цистит, | Haemophilus, | ||||
| инфекция,синузит, гингивит | импетиго | ||||
| Неоплазми – | Малигнена | ||||
| доброкачестве | меланома, | ||||
| ни, | миелодиспласти | ||||
| злокачествени | чен синдром | ||||
| и | |||||
| неопределени | |||||
| (вкл. кисти и | |||||
| полипи) | |||||
| Нарушения на | Левкопения, | Тромбоцитопения, | Хемолиза*, | ||
| кръвта и | анемия | лимфопения | нарушение, | ||
| лимфната | свързано с | ||||
| система | коагулационен | ||||
| фактор, | |||||
| аглутинация на | |||||
| червените | |||||
| кръвни клетки, | |||||
| коагулопатия | |||||
| Нарушения на | Анафилактична | ||||
| имунната | реакция, | ||||
| система | свръхчувствител- | ||||
| ност |
| Системо-органни класове по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) | Редки(≥ 1/10 000 до< 1/1 000) | Снеизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Нарушения наендокринната система | Болест наGraves | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит | ||||
| Психични нарушения | Безсъние | Депресия, тревожност, чести промени на настроението, нарушен сън | Ярки сънища | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замайване | Парестезии, тремор, дисгеузия, синкоп | ||
| Нарушения на очите | Замъглено зрение | Дразнене на конюнктивата | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Тинитус, вертиго | ||||
| Сърдечни нарушения | Палпитации | ||||
| Съдови нарушения | Хипертония | Малигнена хипертония, хипотония, топли вълни, нарушение на вените | Хематом | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналн и нарушения | Кашлица, орофарингеал-на болка | Диспнея, епистаксис, дразнене на гърлото, назална конгестия, ринорея | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария, повръщане, гадене, коремна болка | Запек, диспепсия, абдоминална дистензия | Гастроезофагеа л-на рефлуксна болест, болка във венците |
| Системо-органни класове по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) | Редки(≥ 1/10 000 до< 1/1 000) | Снеизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Хепатобилиар ни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза | Жълтеница | Чернодроб но уврежданег | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив, пруритус, алопеция | Уртикария, еритема, петехии, хиперхидроза, суха кожа, дерматит | Депигментация на кожата | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителна та тъкан | Артралгия, миалгия, болка в крайниците | Мускулни спазми, болка в костите, болка в гърба, болка във врата | Тризмус, ставен оток | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Бъбречно увреждане, дизурия, хематурия | ||||
| Нарушения на възпроизводит елна-та система и гърдата | Спонтанна ерекция на пениса | Нарушения на менструалния цикъл | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия, умора, грипоподобно заболяване | Оток, дискомфорт в гърдите, астения, болка в гърдите, болка на мястото на инфузията,студени тръпки | Екстравазация, парестезии на мястото на инфузията, усещане загорещина | ||
| Изследвания | Понижен хематокрит, понижен хемоглобин | Позитивен тест на Coombsв | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията |
Включени проучвания: астма (C07-002), аХУС (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), дерматомиозит
(C99-006), рефрактерна гМГ (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Заболяване от
спектъра на оптичния невромиелит (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), ПНХ
(C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A),
псориазис (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA версия 26.1.
* Вижте „Описание на подбрани нежелани реакции“.
a Абсцес включва следната група предпочитани термини (ПТ): абсцес на крайник, абсцес на дебелото черво, абсцес на бъбрека, подкожен абсцес, зъбен абсцес, чернодробен абсцес, периректален абсцес, ректален абсцес.
б Менингококова инфекция включва следната група ПТ: менингококова инфекция, менингококов сепсис, менингококов менингит.
в НЛР, идентифицирани от постмаркетингови съобщения.
г От наличните постмаркетингови данни не може да бъде направена оценка на честотата.
Описание на подбрани нежелани реакции
При всички клинични проучвания най-сериозната нежелана реакция е менингококов сепсис, който представлява често срещана форма на менингококова инфекция при пациенти, лекувани с екулизумаб (вж. точка 4.4).
Съобщават се и други случаи с щамове Neisseria, включително сепсис, причинен от Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria неуточнен щам.
Антитела към екулизумаб са установени при пациентите с ПНХ и аХУС. Както при всички протеини, има потенциална възможност за имуногенност.
В случаи на пропусната или отложена доза екулизумаб в клинични изпитвания на ПНХ се съобщава за случаи на хемолиза (вж. точка 4.4).
Съобщава се за случаи на усложнение – тромботична микроангиопатия, при пропусната или отложена доза екулизумаб в клиничните изпитвания на аХУС (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
При пациенти деца и юноши с ПНХ (на възраст от 11 години до под 18 години), включени в педиатрично проучване на ПНХ M07-005, профилът на безопасност се оказва подобен на този, наблюдаван при възрастни пациенти с ПНХ. Най-честата нежелана лекарствена реакция, съобщавана при педиатрични пациенти, е главоболие.
При педиатрични пациенти с аХУС (на възраст от 2 месеца до под 18 години), включени в проучванията на аХУС C08-002, C08-003, C09-001r и C10-003, профилът на безопасност се оказва подобен на наблюдавания при възрастни пациенти с аХУС. Профилите на безопасност при различните педиатрични възрастови подгрупи се оказват подобни.
Друга специална популация
Популация в старческа възраст
Общо взето не се съобщава за разлики в безопасността между хора в старческа възраст (≥ 65 години) и по-млади пациенти с рефрактерна гМГ (< 65 години) (вж. точка 5.1).
Пациенти с други заболявания
Данни за безопасност от други клинични проучвания
Подкрепящи данни за безопасност са получени от 12 завършени клинични проучвания, в които са включени 934 пациенти с експозиция на екулизумаб в популации с други заболявания, различни от ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ или ЗСОНМ. Един неваксиниран пациент,
диагностициран с идиопатична мембранозна гломерулонефропатия, е получил менингококов менингит. Нежеланите реакции, съобщени при пациенти със заболявания, различни от ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ или ЗСОНМ, са подобни на съобщените при пациенти с ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ или ЗСОНМ (вж. таблица 1 по-горе). От тези клинични проучвания не са установени специфични нежелани реакции.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - BEKEMV 300 mg
Фармакотерапевтична група: Инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ01
BEKEMV е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: www.ema.europa.eu.
BEKEMV е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло IgG2/4k, което се свързва с човешкия С5 протеин на комплемента и инхибира активирането на крайния етап на каскадата на комплемента. Антитялото на BEKEMV съдържа човешки константни региони и миши комплементарност-определящи региони, включени в рамката на човешките късо- и дълговерижни вариабилни региони. BEKEMV се състои от две дълги 448-аминокиселинни вериги и от две къси 214-аминокиселинни вериги и има молекулно тегло приблизително
148 kDa.
BEKEMV се произвежда в CHO клетъчна линия и се пречиства чрез афинитетна и йоннообменна хроматография. Производственият процес на активното вещество включва също и стъпки на специфична вирусна инактивация и отстраняване.
Механизъм на действие
Екулизумаб, активното вещество на BEKEMV, е инхибитор на крайния етап на каскадата на комплемента, който се свързва специфично, с висок афинитет, с комплементния протеин С5, като по този начин инхибира разцепването до С5а и С5b и предотвратява генерирането на крайния комплекс на комплемента С5b-9. Екулизумаб съхранява ранните компоненти на активиране на комплемента, които са необходими за опсонизацията на микроорганизмите и клирънса на имунните комплекси.
При пациенти с ПНХ, неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и получената комплемент-медиирана интраваскуларна хемолиза се блокират с лечението с BEKEMV.
При повечето пациенти с ПНХ серумни концентрации на екулизумаб от приблизително
35 микрограма/ml са достатъчни за пълното инхибиране на медиирана от крайния комплекс на комплемента интраваскуларна хемолиза.
При ПНХ дългосрочното прилагане на BEKEMV води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната хемолитична активност.
При пациенти с аХУС неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и съответната комплемент-медиирана тромботична микроангиопатия се блокират с лечението с екулизумаб. Всички пациенти, лекувани с екулизумаб, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво понижение на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При всички пациенти с аХУС серумните концентрации на екулизумаб от приблизително 50-100 микрограма/ml са достатъчни за практически пълно инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента.
При аХУС дългосрочното приложение на екулизумаб води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната тромботична микроангиопатия.
Клинична ефикасност и безопасност
Пароксизмална нощна хемоглобинурия
Безопасността и ефикасността на екулизумаб при пациенти с ПНХ с хемолиза са оценени в 26-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (С04-001). Пациенти с ПНХ също са лекувани с екулизумаб в 52-седмично проучване с едно рамо (С04-002) и в дългосрочно разширено проучване (E05-001). Пациентите са ваксинирани с менингококова ваксина преди прилагането на екулизумаб. Във всички проучвания дозата на екулизумаб е
600 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 900 mg доза 7 ± 2 дни по-късно, а след това – доза от 900 mg на всеки 14 ± 2 дни по време на цялото времетраене на проучването. Екулизумаб е приложен чрез интравенозна инфузия в продължение на 25 –
45 минути (35 минути ± 10 минути). Започнат е също обсервационен, неинтервенционален регистър при пациенти с ПНХ (M07-001), за да се характеризират естественият ход на ПНХ при нелекувани пациенти и клиничните резултати по време на лечението с екулизумаб.
В проучването C04-001 (TRIUMPH) пациенти с ПНХ с поне 4 инфузии през изминалите 12 месеца, с най-малко 10% ПНХ клетки, потвърдени чрез поточна цитометрия, и брой на тромбоцитите поне 100 000/микролитър, са рандомизирани на екулизумаб (n = 43) или с
плацебо (n = 44). Преди рандомизирането всички пациенти са преминали през начален период на наблюдение, за да се потвърди необходимостта от трансфузия на ЧКК и за определяне на концентрацията на хемоглобин („началната точка“), спрямо която да се определи стабилизацията на хемоглобина и резултата от трансфузията за всеки пациент. Началната точка на хемоглобина е по-малка или равна на 9 g/dl при пациенти със симптоми и по-малка или равна на 7 g/dl при пациенти без симптоми. Първичните крайни точки на ефикасност са стабилизацията на хемоглобина (пациенти, които поддържат концентрация на хемоглобина над началната точка на хемоглобин и избягват трансфузия на ЧКК през целия 26-седмичен период) и необходимостта от трансфузия на кръв. Умората и качеството на живот, свързано със здравето, са съответните вторични крайни точки.
Проследяването на хемолизата е извършено главно чрез измерване на серумните нива на ЛДХ, а делът на ПНХ ЧКК е проследен чрез поточна цитометрия. Пациентите, които приемат антикоагуланти и системни кортикостероиди на изходно ниво, са продължили лечението си с тези лекарствени продукти. Основните изходни характеристики са балансирани (вж. таблица 2).
В неконтролираното С04-002 проучване (SHEPHERD) ПНХ пациентите с поне една трансфузия за периода от предшестващите 24 месеца и най-малко 30 000 тромбоцити/микролитър са получавали екулизумаб за период от 52 седмици. Съпътстващите лекарствени продукти включват антитромботични средства при 63% от пациентите и системни кортикостероиди при 40% от пациентите. Изходните характеристики са показани в таблица 2.
Таблица 2. Характеристики и демографски данни за пациентите в C04-001 и C04-002
| C04-001 | C04-002 | ||
| Параметър | ПлацебоN = 44 | ЕкулизумабN = 43 | ЕкулизумабN = 97 |
| Средна възраст (SD) | 38,4 (13,4) | 42,1 (15,5) | 41,1 (14,4) |
| Пол – жени (%) | 29 (65,9) | 23 (53,5) | 49 (50,5) |
| Анамнеза за апластична анемия или MDS – първичен миелодиспластичен синдром (%) | 12 (27,3) | 8 (18,7) | 29 (29,9) |
| Съпътстващи антикоагуланти (%) | 20 (45,5) | 24 (55,8) | 59 (61) |
| Съпътстващи стероиди/имуносупресивно лечение (%) | 16 (36,4) | 14 (32,6) | 46 (47,4) |
| Прекъснато лечение | 10 | 2 | 1 |
| PRBC през изтеклите 12 месеца (медианно (Q1,Q3)) | 17,0 (13,5; 25,0) | 18,0 (12,0; 24,0) | 8,0 (4,0; 24,0) |
| Средна стойност на Hgb (g/dl) при началната точка (SD) | 7,7 (0,75) | 7,8 (0,79) | N/A |
| Нива на ЛДХ преди лечението(медиана, U/l) | 2 234,5 | 2 032,0 | 2 051,0 |
| Свободен хемоглобин на изходно ниво (медиана, mg/dl) | 46,2 | 40,5 | 34,9 |
В проучването TRIUMPH при пациентите, лекувани с екулизумаб, значително намалява
(p < 0,001) хемолизата, което води до подобряване на анемията, показано от подобрената стабилизация на хемоглобина и намалената необходимост от трансфузии на ЧКК, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (вж. таблица 3). Тези резултати са наблюдавани при пациенти от всяко от трите пред-проучвателни нива на трансфузия на ЧКК (4 – 14 единици; 15 –
25 единици; > 25 единици). След три седмици лечение с екулизумаб пациентите показват по-малка умора и подобрение в качеството на живот, свързано със здравето. Поради обема и продължителността на проучването ефектите на екулизумаб върху случаи на тромбоза не могат да се определят. В проучването SHEPHERD 96 от 97 участващи пациенти са завършили проучването (един пациент е починал поради случай на тромбоза). Намаляване на интраваскуларната хемолиза, измерено чрез серумните ЛДХ нива, е поддържано през периода на лечение и е довело до по-често избягване на трансфузии, намаляване на необходимостта от трансфузия на ЧКК и по-малка умора. (вж. таблица 3).
Таблица 3. Резултати за ефикасност от C04-001 и C04-002
| C04-001 | C04-002* | ||||
| ПлацебоN = 44 | ЕкулизумабN = 43 | P –стойност | ЕкулизумабN = 97 | P –стойност | |
| Процент пациенти със стабилизирани нива на хемоглобин в края напроучването | 0 | 49 | < 0,001 | N/A | |
| Трансфузирани PRBC по време на лечението (медиана) | 10 | 0 | < 0,001 | 0 | < 0,001 |
| Избягване на трансфузия по време на лечението (%) | 0 | 51 | < 0,001 | 51 | < 0,001 |
| C04-001 | C04-002* | ||||
| ПлацебоN = 44 | ЕкулизумабN = 43 | P –стойност | ЕкулизумабN = 97 | P –стойност | |
| Нива на ЛДХ в края на проучването (медиана, U/l) | 2 167 | 239 | < 0,001 | 269 | < 0,001 |
| AUC на ЛДХ в края на проучването (медиана, U/l ×ден) | 411 822 | 58 587 | < 0,001 | -632 264 | < 0,001 |
| Свободен хемоглобин в края на проучването (медиана, mg/dl) | 62 | 5 | < 0,001 | 5 | < 0,001 |
| FACIT-Умора (размер наефекта) | 1,12 | < 0,001 | 1,14 | < 0,001 | |
*Резултатите от проучване С04-002 се отнасят за сравнения за периода преди и след лечението.
От 195 пациенти, участвали в С04-001, С04-002 и други начални проучвания, пациентите с ПНХ, лекувани с екулизумаб, са включени в дългосрочно разширено проучване (Е05-001). При всички пациенти се забелязва устойчиво намаляване на интраваскуларната хемолиза за целия период на експозиция на екулизумаб от 10 до 54 месеца. Случаите на тромбоза са по-малко при лечение с екулизумаб, отколкото за същия период от време преди лечението. Това обаче е показано при неконтролирани клинични изпитвания.
Регистърът за ПНХ (M07-001) е използван за оценка на ефикасността на екулизумаб при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия на ЧКК. Тези пациенти са имали висока активност на заболяването, което се доказва от повишената хемолиза (ЛДХ ≥ 1,5 × ГГН) и наличие на свързани клинични симптоми: умора, хемоглобинурия, коремна болка, задух (диспнея), анемия (хемоглобин < 100 g/l), тежка нежелана съдова реакция (включително тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция.
В Регистъра за ПНХ е констатирано, че пациентите, лекувани с екулизумаб, имат понижение на хемолизата и свързаните симптоми. На 6 месеца пациентите, лекувани с екулизумаб, без анамнеза за трансфузия на ЧКК, имат значимо (p < 0,001) намалени нива на ЛДХ (медиана на ЛДХ 305 U/l; вж. таблица 4). Освен това, 74% от пациентите без анамнеза за трансфузия и лекувани с екулизумаб получават клинично значими подобрения на скора за умора по FACIT (т.е. увеличение от 4 или повече пункта) и 84% на скора за умора по EORTC (т.е. понижение от 10 или повече пункта).
Таблица 4. Резултати за ефикасност (ниво на ЛДХ и FACIT-Умора) при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия в M07-001
| M07-001 | |
| Параметър | Екулизумаб Без трансфузия |
| Ниво на ЛДХ на изходно ниво (медиана,U/l) | N = 431 447 |
| Ниво на ЛДХ на 6 месеца (медиана, U/l) | N = 36305 |
| Скор от FACIT-Умора на изходно ниво (медиана) | N = 2532 |
| Скор от FACIT-Умора на последнатаналична оценка (медиана) | N = 3144 |
FACIT-Умора се измерва по скала от 0 – 52, като по-високите стойности показват по-слаба умора
Атипичен хемолитичен уремичен синдром
За оценка на ефикасността на екулизумаб при лечението на аХУС са използвани данни от
100 пациенти в четири проспективни контролирани проучвания, три при възрастни пациенти и
юноши (C08-002A/B C08-003A/B, C10-004), едно при педиатрични пациенти и при юноши
(C10-003) и 30 пациенти в едно ретроспективно проучване (C09-001r).
Проучване C08-002A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти в ранна фаза на аХУС с данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия с брой на тромбоцитите ≤ 150 x 109/l независимо от ПО/ВП и ЛДХ и серумен креатинин над горните граници на нормата. Проучване C08-003A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти с по-дългосрочна аХУС без видими данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия, които получават дългосрочно ПО/ВП (≥1 ПО/ВП терапия на всеки две седмици и не повече от 3 линии лечение с ПО/ВП на седмица в продължение на най-малко 8 седмици преди първата доза). Пациентите и в двете проспективни проучвания са лекувани
с екулизумаб в продължение на 26 седмици и повечето пациенти се включват в дългосрочно, открито разширено проучване. Всички пациенти, включени в двете проспективни проучвания, са имали ниво на ADAMTS-13 над 5%.
Пациентите са получили менингококова ваксина преди получаването на екулизумаб или са получавали лечение с подходящ антибиотик до 2 седмици след ваксинацията. Във всички проучвания дозата екулизумаб при възрастни пациенти и пациенти юноши с аХУС е 900 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 1 200 mg 7 ± 2 дни по-късно, след това 1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни до края на проучването. Екулизумаб е прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути. Схемата на дозиране при педиатричните пациенти и юношите с тегло под 40 kg е определена на базата на фармакокинетична (ФК) симулация, която определя препоръчителната доза и график въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).
Първичните крайни цели включват промяната в броя на тромбоцитите от изходното ниво в проучване C08-002A/B и състояние без прояви на тромботична микроангиопатия (ТМА) в проучване C08-003A/B. Допълнителни крайни цели са честота на свързани с TMA интервенции, нормализиране на хематологичните показатели, пълен отговор на ТМА, промени в ЛДХ, бъбречна функция и качество на живот. Състоянието без прояви на ТМА се дефинира като отсъствие в продължение на най-малко 12 седмици на следното: намаление на броя на тромбоцитите от > 25% от изходното ниво, ПО/ВП и нова диализа. TMA интервенциите се дефинират като ПО/ВП или нова диализа. Нормализирането на хематологичните показатели се дефинира като нормализиране на броя на тромбоцитите и нивата на ЛДХ, поддържани при
≥2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици. Пълният отговор на TMA се дефинира като нормализиране на хематологичните показатели и ≥25% намаление на серумния креатинин поддържан при ≥ 2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици.
Характеристиките на изходно ниво са показани в Таблица 5.
Таблица 5: Демографски данни и характеристики на пациентите в C08-002A/B и
C08-003A/B
| Параметър | C08-002A/B | C08-003A/B |
| EкулизумабN = 17 | EкулизумабN = 20 | |
| Време от първата диагноза до скрининга в месеци, медиана (min, max) | 10 (0,26; 236) | 48 (0,66; 286) |
| Време от текущата клинична проява на TMA до скрининга в месеци, медиана (min, max) | < 1 (<1; 4) | 9 (1; 45) |
| Брой ПО/ВП процедури за текущата клинична проява на TMA, медиана (min, max) | 17 (2; 37) | 62 (20; 230) |
| Брой ПО/ВП процедури в 7-те дни преди първата доза екулизумаб, медиана (min, max) | 6 (0; 7) | 2 (1; 3) |
| Брой тромбоцити на изходно ниво (× 109/l), средно(SD) | 109 (32) | 228 (78) |
| Параметър | C08-002A/B | C08-003A/B |
| EкулизумабN = 17 | EкулизумабN = 20 | |
| ЛДХ на изходно ниво (U/l), средно (SD) | 323 (138) | 223 (70) |
| Пациенти без открита мутация, n (%) | 4 (24) | 6 (30) |
Пациентите в проучване на аХУС C08-002A/B получават екулизумаб в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26 седмици повечето пациенти продължават да получават екулизумаб, като се включват в разширено проучване. В проучване на аХУС C08-002A/B медианното времетраене на лечението с екулизумаб е приблизително 100 седмици (диапазон: от 2 до 145 седмици).
Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите по отношение на изходното ниво се наблюдават след започване на екулизумаб. При всички пациенти след започването на екулизумаб се забелязва намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за проучване на аХУС C08-002A/B. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още двама пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради нормализиране на ЛДХ
(1 пациент) и намаляване на серумния креатинин (2 пациенти).
Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява и се запазва по време на лечението с екулизумаб. Четирима от петимата пациенти, изискващи диализа в началото на проучването, са в състояние да прекратят диализата, докато трае лечението с екулизумаб, а един пациент развива потребност от нова диализа. Пациентите съобщават подобрено свързано със здравето качество на живота (КЖ).
В проучване на аХУС C08-002A/B отговорите на екулизумаб са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци – регулаторни фактори на комплемента.
Пациентите в проучване на аХУС C08-003A/B получават екулизумаб в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26 седмици повечето пациенти продължават да получават екулизумаб, като се включват в разширено проучване. В аХУС проучване C08-003A/B медианата на времетраене на лечението с екулизумаб е приблизително 114 седмици (диапазон: от 26 до 129 седмици). Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС проучване C08-003A/B. В аХУС проучване C08-003A/B отговорите на екулизумаб са подобни при пациенти с и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци – регулаторни фактори на комплемента. Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента се наблюдава при всички пациенти след започване на екулизумаб. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още шест пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради намаляване на серумния креатинин. Никой пациент не изисква нова диализа с екулизумаб. Бъбречната функция, измерена с медиана на eGFR, се увеличава по време на лечението с екулизумаб.
Таблица 6: Резултати за ефикасност в проспективните проучвания на аХУС C08-002A/B и
C08-003A/B
| C08-002A/B N=17 | C08-003A/B N=20 | |||
| На26 седмици | На2 години1 | На26 седмици | На2 години1 | |
| Нормализация на броя на | ||||
| тромбоцитите | ||||
| Всички пациенти, n (%) (95% ДИ) | 14 (82) | 15 (88) | 18 (90) | 18 (90) |
| Пациенти с отклонения на изходното | (57-96) | (64-99) | (68-99) | (68-99) |
| ниво, n/n | 13/15 (87) | 13/15 (87) | 1/3 (33) | 1/3 (33) |
| (%) | ||||
| Състояние без промени на ТМА, n (%) | 15 (88) | 15 (88) | 16 (80) | 19 (95) |
| (95% ДИ) | (64-99) | (64-99) | (56-94) | (75-99) |
| Честота на интервенциите, свързани с | ||||
| TMA | ||||
| Ежедневна честота преди екулизумаб, | 0,88 | 0,88 | 0,23 | 0,23 |
| медиана (min, max) | (0,04, 1,59) | (0,04, 1,59) | (0,05, 1,09) | (0,05, 1,09) |
| Ежедневна честота по време на | ||||
| екулизумаб, медиана (min, max) | 0 (0, 0,31) | 0 (0, 0,31) | 0 | 0 |
| P-стойност | P<0,0001 | P<0,0001 | P<0,0001 | P<0,0001 |
| Подобрение на ХБЗ с ≥ 1 стадий n (%) | 10 (59) | 12 (71) | 7 (35) | 12 (60) |
| (95% ДИ) | (33-82) | (44-90) | (15-59) | (36-81) |
| Промяна на eGFR ml/min/1,73 m2:медиана (диапазон) | 20 (-1, 98) | 28 (3, 82) | 5 (-1, 20) | 11 (-42, 30) |
| Подобрение на eGFR | 8 (47) | 10 (59) | 1 (5) | 8 (40) |
| ≥15 ml/min/1,73 m2 , n (%)(95% ДИ) | (23-72) | (33-82) | (0-25) | (19-64) |
| Промяна в Hgb > 20 g/l, n (%) | 11 (65) | 13 (76) | 9 (45) | 13 (65) |
| (95% ДИ) | (38-86)2 | (50-93) | (23-68)3 | (41-85) |
| Нормализиране на хематологичните | 13 (76) | 15 (88) | 18 (90) | 18 (90) |
| показатели, n (%) (95% ДИ) | (50-93) | (64-99) | (68-99) | (68-99) |
| Пълен ТМА отговор, n (%) (95% ДИ) | 11(65) | 13(76) | 5 (25) | 11(55) |
| (38-86) | (50-93) | (9-49) | (32-77) | |
1 При гранична стойност на данните (20 април 2012)
2 Проучване C08-002: 3 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява след иницииране на екулизумаб
3 Проучване C08-003: 8 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява при 3 от тях по време на терапията с екулизумаб
Проучването на аХУС C10-004 включва 41 пациенти, които показват признаци на тромботична микроангиопатия (TMA). За да бъдат пациентите подходящи за включване, от тях се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ и серумния креатинин над горните граници на нормата, без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 35 (диапазон: 18 до 80 години). Всички пациенти, включени в проучването на аХУС C10-004, имат ниво на ADAMTS-13 над 5%. Петдесет и един процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 35 пациенти
получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 7 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в аХУС C10-004.
Таблица 7: Характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-004
| Параметър | Проучване на аХУС C10-004N = 41 |
| Време от диагностицирането на аХУС до първата доза от проучването (месеци), медиана (min, max) | 0,79 (0,03; 311) |
| Време от текущото клинично проявление на TMA до първата доза от проучването (месеци), медиана (min, max) | 0,52 (0,03; 19) |
| Брой тромбоцити на изходното ниво (× 109/l), медиана(min, max) | 125 (16; 332) |
| ЛДХ на изходното ниво (U/l), медиана (min, max) | 375 (131; 3318) |
| eGFR на изходното ниво (ml/min/1,73 m2), медиана(min, max) | 10 (6; 53) |
Пациентите в проучването на аХУС C10-004 получават екулизумаб в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза.
След започването на екулизумаб се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите в сравнение с изходното ниво. Екулизумаб намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до
26 седмици. В аХУС C10-004 средният брой (±SD) тромбоцити се увеличава от 119 ± 66 x109/l на изходното ниво до 200 ± 84 x109/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 252 ± 70 x109/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията с екулизумаб. Двадесет от 24-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, са в състояние да преустановят
диализата по време на лечението с екулизумаб. Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност за проучването на аХУС C10-004.
Таблица 8: Резултати за ефикасност в проспективното проучване на аХУС C10-004
| Параметър за ефикасност | Проучване на аХУС C10-004 (N = 41)На 26 седмици |
| Промяна в броя тромбоцити до седмица 26 (109/l) | 111 (-122; 362) |
| Нормализиране на хематологичните показатели, n (%) Медиана на продължителността на нормализирането на хематологичните показатели, седмици (диапазон)1 | 36 (88)46 (10; 74) |
| Пълен ТМА отговор, n (%)Медиана на продължителността на пълен ТМА отговор, седмици (диапазон)1 | 23 (56)42 (6; 74) |
| Състояние без прояви на ТМА, n (%)95% ДИ | 37 (90)77; 97 |
| Честота на дневните TMA интервенции, медиана (диапазон) Преди екулизумабПри лечение с екулизумаб | 0,63 (0; 1,38)0 (0; 0,58) |
1 Граничната стойност на данните (4 септември 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията с
екулизумаб от 50 седмици (диапазон: 13 седмици до 86 седмици).
Дългосрочното лечение с екулизумаб (медиана 52 седмици, с диапазон от 15 до 126 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при възрастни пациенти с аХУС. Когато лечението с екулизумаб продължава повече от 26 седмици, още трима пациенти (общо 63% от пациентите) постигат пълен отговор на ТМА, а още четирима пациенти (общо 98% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната
оценка 25 от 41 пациенти (61%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m2 от изходното ниво.
Педиатрична популация
Пароксизмална нощна хемоглобинурия
Общо 7 педиатрични пациенти с ПНХ с медианно тегло 57,2 kg (диапазон от 48,6 до 69,8 kg) и на възраст от 11 до 17 години (медиана на възрастта : 15,6 години) получават екулизумаб в проучване M07-005.
Лечението с екулизумаб по предлаганата схема на прилагане при педиатричната популация се свързва с редуциране на интраваскуларната хемолиза, измерена чрез серумните нива на ЛДХ. Това довежда също до значително намаляване или отпадане на кръвните трансфузии и тенденция към цялостно подобрение на общата функция. Ефикасността на лечението с екулизумаб при педиатрични пациенти с ПНХ изглежда съответства на наблюдаваната при възрастни пациенти с ПНХ, включени в основните проучвания на ПНХ (C04-001 и C04-002) (вж. таблици 3 и 9).
Таблица 9. Резултати за ефикасност от педиатричното проучване на ПНХ M07-005
| P – стойност | |||
| Средно (SD) | Рангов тест наWilcoxon | Двустранен t-тест | |
| Промяна от изходното ниво на 12-та седмица на стойността на ЛДХ (U/l) | -771 (914) | 0,0156 | 0,0336 |
| AUC на ЛДХ (U/l × Ден) | -60 634 (72 916) | 0,0156 | 0,0350 |
| Промяна от изходното ниво на 12-та седмица на свободния хемоглобин в плазмата (mg/dl) | -10,3 (21,13) | 0,2188 | 0,1232 |
| Промяна от изходното ниво наголемината на клона на Тип III ЧКК (Процент на аберантните клетки) | 1,80 (358,1) | ||
| Промяна от изходното ниво на 12-та седмица в PedsQL™ 4.0eneric corescale (пациенти) | 10,5 (6,66) | 0,1250 | 0,0256 |
| Промяна от изходното ниво на 12-та седмица в PedsQL™ 4.0 generic corescale (родители) | 11,3 (8,5) | 0,2500 | 0,0737 |
| Промяна от изходното ниво на 12-таседмица в PedsQL™ multidimensional fatigue (пациенти) | 0,8 (21,39) | 0,6250 | 0,4687 |
| Промяна от изходното ниво на 12-таседмица в PedsQL™ multidimensional fatigue (родители) | 5,5 (0,71) | 0,5000 | 0,0289 |
Атипичен хемолитичен уремичен синдром
Общо 15 педиатрични пациенти (на възраст от 2 месеца до 12 години) получават екулизумаб в аХУС проучване C09-001r. Четиридесет и седем процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Медианното време от диагностициране на аХУС до първата доза екулизумаб е 14 месеца (диапазон <1, 110 месеца). Медианното време от текущата проява на тромботична микроангиопатия до първата доза екулизумаб е 1 месец (диапазон <1 до 16 месеца). Медианата на продължителността на лечението със екулизумаб е 16 седмици (диапазон 4 до 70 седмици) за деца < 2 години (n=5) и 31 седмици (диапазон 19 до 63 седмици) за деца от 2 до 12 години (n=10).
Като цяло резултатите за ефикасност за тези педиатрични пациенти изглеждат съвместими с наблюдаваните при пациентите, включени в основните аХУС проучвания C08-002 и C08-003 (Таблица 6). Нито един педиатричен пациент няма нужда от нова диализа по време на лечението с екулизумаб.
Таблица 10: Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти, включени в проучване на аХУС C-09-001r
| Параметър за ефикасност | <2 години (n=5) | 2 до <12 години(n=10) | <12 години(n=15) |
| Пациенти с нормализация на броя на тромбоцитите, n (%) | 4 (80) | 10 (100) | 14 (93) |
| Пълен TMA отговор, n (%) | 2 (40) | 5 (50) | 7 (50) |
| Честота на дневните TMA интервенции, медиана (диапазон)Преди екулизумабПри лечение с екулизумаб | 1 (0; 2)<1 (0; <1) | <1 (0,07; 1,46)0 (0; <1) | <1 (0; 2)0 (0; <1) |
| Пациенти с подобрение на eGFR≥15 ml/min/1,73 m2 , n (%) | 2 (40) | 6 (60) | 8 (53) |
При педиатрични пациенти с по-кратка продължителност на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA) преди екулизумаб има контрол на TMA и подобрение на бъбречната функция при лечението с екулизумаб (Таблица 10).
При педиатрични пациенти с по-дълга продължителност на текущата тежка клинична проява на TMA преди екулизумаб има контрол на TMA при лечението с екулизумаб. Бъбречната функция обаче е непроменена поради предишно необратимо бъбречно увреждане (Таблица 11).
Таблица 11: Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти в проучване C09-001r според продължителността на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA)
| Продължителност на текущата тежка клинична проява на TMA | ||
| < 2 месецаN=10 (%) | >2 месецаN=5 (%) | |
| Нормализиране на броя на тромбоцитите | 9 (90) | 5 (100) |
| Състояние без прояви на TMA | 8 (80) | 3 (60) |
| Пълен TMA отговор | 7 (70) | 0 |
| Подобрение на eGFR подобрение≥ 15 ml/min/1,73 m2 | 7 (70) | 0* |
* Един пациент получава подобрение на eGFR след бъбречна трансплантация
Общо 22 пациенти деца и юноши (на възраст от 5 месеца до 17 години) получават екулизумаб в проучването на аХУС C10-003.
При проучването C10-003 от пациентите, включени в проучването, се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ над горните граници на нормата и ниво на серумния креатинин
≥ 97-ия перцентил за възраст без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 6,5 години (диапазон: 5 месеца до 17 години). Пациентите, включени в аХУС C10-003, имат ADAMTS-13 ниво над 5%. Петдесет процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо
10 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 12 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-003.
Таблица 12. Характеристики на изходно ниво на пациентите деца и юноши, включени в проучването на аХУС C10-003
| Параметър | 1 месец до <12 годиниs(N = 18) | Всички пациенти(N = 22) |
| Време от диагностицирането на аХУС до първата доза от проучването (месеци), медиана (min, max) | 0,51 (0,03; 58) | 0,56 (0,03;191) |
| Време от текущото клинично проявление на TMA до първата доза от проучването (месеци), медиана (min, max) | 0,23 (0,03; 4) | 0,20 (0,03; 4) |
| Брой тромбоцити на изходното ниво (x 109/l), медиана (min, max) | 110 (19; 146) | 91 (19; 146) |
| ЛДХ на изходното ниво (U/l) медиана (min,max) | 1510 (282; 7164) | 1244 (282; 7164) |
| eGFR на изходното ниво (ml/min/1,73 m2),медиана (min, max) | 22 (10; 105) | 22 (10; 105) |
Пациентите в аХУС C10-003 получават екулизумаб в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза. След започването на екулизумаб се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Екулизумаб намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26 седмици. Средният (±SD) брой тромбоцити се увеличава от 88 ± 42 x109/l на изходното ниво до 281 ± 123 x109/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26:
293 ± 106 x109/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията с екулизумаб. Девет от 11-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, вече нямат нужда от диализа след ден 15 от проучването на лечение с екулизумаб.
Отговорите са подобни при всички възрасти – от 5 месеца до 17 години. В аХУС C10-003 отговорите на екулизумаб са подобни при пациенти със и без установени мутации в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитела към фактор Н.
Таблица 13 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС C10-003.
Таблица 13. Резултати за ефикасност в проспективното проучване на аХУС C10-003
| Параметър за ефикасност | 1 месец до<12 години(N = 18)На 26 седмици | Всички пациенти (N = 22)На 26 седмици |
| Пълно нормализиране на хематологичните показатели, n (%)Медиана на продължителността на пълното нормализиране на хематологичните показатели, седмици (диапазон)1 | 14 (78)35 (13; 78) | 18 (82)35 (13; 78) |
| Пълен ТМА отговор, n (%)Медиана на продължителността на пълния ТМА отговор, седмици (диапазон)1 | 11 (61)40 (13; 78) | 14 (64)37 (13; 78) |
| Състояние без прояви на ТМА, n (%)95% ДИ | 17 (94) NA | 21 (96)77; 99 |
| Ежедневна честота на свързани с TMA интервенции, медиана (диапазон)Преди лечението с екулизумаб, медиана При лечението с екулизумаб, медиана | NA NA | 0,4 (0; 1,7)0 (0; 1.01) |
| Подобрение на eGFR ≥15 ml/min/1,73• m2, n (%) | 16 (89) | 19 (86) |
| Промяна на eGFR (≥15 ml/min/1,73• m2) на26 седмица, медиана (диапазон) | 64 (0; 146) | 58 (0; 146) |
| Подобрение на ХБЗ с ≥1 стадий, n (%) | 14/16 (88) | 17/20 (85) |
| Състояние без прояви на ПО/ВП, n (%) Състояние без прилагане на нова диализа, n (%)95% ДИ | 16 (89)18 (100) NA | 20 (91)22 (100)85; 100 |
1 Граничната стойност на данните (12 октомври 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията с екулизумаб от 44 седмици (диапазон: 1 доза до 88 седмици).
Дългосрочното лечение с екулизумаб (медиана 55 седмици, с диапазон от 1 ден до
107 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при пациенти деца и юноши с аХУС. Когато лечението с екулизумаб продължава повече от 26 седмици, още един пациент (общо 68% от пациентите) постига пълен отговор на ТМА, а още двама пациенти (общо 91% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 19 от 22 пациенти (86%) постигат подобрение на eGFR от
≥ 15 ml/min/1,73 m2 от изходното ниво. Няма пациенти, при които се налага нова диализа с екулизумаб.
Фармакокинетика и метаболизъм на активното вещество
Биотрансформация
Клетките на ретикулоендотелната система поглъщат човешките антитела чрез ендоцитоза. Екулизумаб съдържа само естествено съществуващи аминокиселини и не съдържа известни активни метаболити. Човешките антитела се катаболизират предимно от лизозомните ензими до малки пептиди и аминокиселини.
Елиминиране
Не са провеждани специални проучвания за определяне на чернодробните, бъбречните, белодробните или стомашно-чревните пътища за екскреция/елиминиране на екулизумаб. При
правилно функциониращи бъбреци, антитела не се екскретират и не се филтрират поради техния размер.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
При 40 пациенти с ПНХ е използван еднокомпартиментен модел за оценка на фармакокинетичните параметри след многократно приложение. Средният клирънс е 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, средният обем на разпределение – 110,3 ± 17,9 ml/kg и средният елиминационен полуживот – 11,3 ± 3,4 дни. Стационарното състояние се постига при 4 седмична схема на прилагане за ПНХ при възрастни.
При пациенти с ПНХ фармакодинамичната активност има директна връзка със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на най-ниските нива над ≥ 35 микрограма/ml води до практически пълно блокиране на хемолитичната активност при повечето пациенти с ПНХ.
Втори популационен ФК анализ със стандарт еднокомпартиментен модел е проведен върху ФК данни за многократни дози от 37 пациенти с аХУС, получаващи препоръчаната схема на дозиране на екулизумаб в проучвания C08-002A/B и C08-003A/B. В този модел клирънсът на екулизумаб за типичен пациент с аХУС с тегло 70 kg е 0,0139 l/h, а обемът на разпределение
е 5,6 l. Елиминационният полуживот е 297 ч (приблизително 12,4 дни).
Вторият популационен ФК модел е приложен към ФК данните за многократни дози на
22 педиатрични пациенти с аХУС, получаващи препоръчителната дозова схема за екулизумаб в аХУС C10-003. Клирънсът и обемът на разпределение на екулизумаб зависят от теглото, което представлява основата за базирана върху теглото дозова схема при педиатричните пациенти (вж. точка 4.2). Стойностите на клирънса на екулизумаб при педиатричните пациенти с аХУС са 10,4, 5,3, и 2,2 ml/ч при телесно тегло съответно 70, 30 и 10 kg; а съответстващитe стойности на обема на разпределение са съответно 5,23, 2,76 и 1,21 l. Съответстващият елиминационен полуживот остава почти непроменен в диапазона от 349 до 378 ч (приблизително 14,5 до
15,8 дни).
Клирънсът и полуживотът на екулизумаб също са преценени по време на интервенциите на плазмообмен. Плазмообменът води до приблизително 50% спад в концентрациите на екулизумаб след 1-часова интервенция и елиминационният полуживот на екулизумаб се намалява на 52,4 часа. Когато екулизумаб се прилага на пациенти с аХУС, получаващи вливане на плазма или обмен, се препоръчва допълнително дозиране (вж. точка 4.2).
Всички пациенти с аХУС, лекувани с екулизумаб, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При пациенти с аХУС фармакодинамичната активност корелира пряко със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на равновесни нива от приблизително 50-100 микрограма/ml води до по същество пълен блокаж на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при всички пациенти с аХУС.
ФК параметри са сходни в популациите пациенти с ПНХ и аХУС. Фармакодинамичната активност, измерена чрез концентрациите на несвързан C5
< 0,5 микрограма/ml, корелира с практически пълно блокиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при пациенти с ПНХ и аХУС.
Специални популации
Не са провеждани специални проучвания за определяне на фармакокинетиката на екулизумаб при специални популации пациенти, определени според пол, раса, възраст (гериатрични) или наличието на бъбречни или чернодробни увреждания.
Популационен ФК (попФК) анализ на данните, събрани от всички проучвания на екулизумаб, показва, че пол, раса, възраст (гериатрична) или наличието на увреждане на бъбречната или чернодробната функция не повлияват ФК на екулизумаб.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на екулизумаб е оценена в проучване M07-005 при педиатрични пациенти с ПНХ (на възраст от 11 до под 18 години) и в проучвания C08-002, C08-003, C09-001r и C10-003 при педиатрични пациенти с аХУС (на възраст от 2 месеца до под 18 години). ПопФК анализът показва, че за ПНХ и аХУС телесното тегло е значим ковариат, изискващ определяне на дозата на базата на телесното тегло за педиатричните пациенти.
Фармацевтични данни - BEKEMV 300 mg
Оцетна киселина
Натриев хидроксид (Е524) Динатриев едетат (EDTA) Сорбитол (E420) Полисорбат 80 (Е433) Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
3 години
След разреждане химична и физична стабилност по време на употреба са доказани за следните:
-
Инфузионни сакове от полиолефин: 14 дни при 2 °C до 8 °C, последвани от 48 часа при
2 °C до 8 °C или стайна температура.
-
PVC инфузионни сакове: 48 часа при 2 °C до 8 °C или стайна температура.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2 °C до 8 °C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 ºС – 8 ºС). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Флаконите с BEKEMV в оригиналната опаковка могат да се извадят от хладилника, където се съхраняват, само веднъж за период от максимум 7 дни. В края на този период продуктът може да бъде поставен отново в хладилника.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
Флакон (стъкло тип І) с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче. Вид опаковка по един флакон.
Преди прилагането, разтворът на BEKEMV трябва да се разгледа внимателно за видими частици и промяна на цвета.
Указания
Разреждането трябва да се извърши в съответствие с правилата на добрата практика, особено по отношение на асептиката.
Изтеглете цялото количество BEKEMV от флакона(ите), като използвате стерилна спринцовка. Прехвърлете предписаната доза в инфузионен сак.
Разредете BEKEMV до крайна концентрация 5 mg/ml чрез добавяне в инфузионния сак на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или 5% глюкоза във вода, като разредител.
Крайният обем на 5 mg/ml разреден разтвор е 60 ml за дози от 300 mg, 120 ml за доза 600 mg, 180 ml за доза 900 mg и 240 ml за дози от 1 200 mg. Разтворът трябва да е бистър и безцветен.
Разклатете леко инфузионния сак с разредения разтвор за пълното смесване на лекарствения продукт и разредителя.
Преди да се приложи, разреденият разтвор трябва да се остави в помещението, за да се затопли до стайна температура.
Изхвърлете неизползвания лекарствен продукт, останал във флакона.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.