TEPMETKO 225 mg - Film-coated tablet

TEPMETKO като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC), съдържащ изменения, водещи до пропускане на екзон 14 (METex14) в гена на фактора за мезенхимно-епителен преход, при който е необходима системна терапия след предварително лечение с имунотерапия и/или химиотерапия на основата на платина.

Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в използването на противоракови терапии.

Преди започване на лечение с TEPMETKO трябва да се потвърди наличието на изменения, водещи до пропускане на METex14, чрез валидиран метод на изследване (вж. точки 4.4 и 5.1).

Дозировка

Препоръчителната доза е 450 mg тепотиниб (2 таблетки), приемани веднъж дневно. Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза.

Ако се пропусне дневна доза, тя може да се приеме веднага, щом пациентът си спомни за нея в същия ден, освен ако следващата доза трябва да се приеме в рамките на следващите 8 часа.

Промени на дозата заради нежелани реакции

Препоръчителното ниво, до което се намалява дозата с цел овладяване на нежелани реакции е 225 mg (1 таблетка) дневно. Подробни препоръки за промяна на дозата са предоставени в таблицата по-долу.

Таблица 1: Препоръчителни промени на дозата за TEPMETKO

ULN = горна граница на нормата

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 до 89 ml/min) (вж. точка 5.2). Фармакокинетиката и безопасността на тепотиниб при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min) не са проучвани. Затова не се препоръчва употребата на TEPMETKO при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.

Изчисленията на бъбречната функция, които се базират на серумен креатинин (креатининов клирънс или изчислена скорост на гломерулна филтрация), трябва да се интерпретират с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (клас А по Child Pugh) или умерено (клас В по Child Pugh) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Фармакокинетиката и безопасността на тепотиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) не са проучвани. Затова не се препоръчва употребата на TEPMETKO при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Старческа възраст

Не се налага корекция на дозата при пациенти на възраст 65 години и повече (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на тепотиниб при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

TEPMETKO е за перорално приложение. Таблетката(ите) трябва да се приема(т) с храна и трябва да се поглъща(т) цяла(цели), за да се гарантира, че се прилага цялата доза.

Таблетките могат да се диспергират в 30 ml негазирана вода, ако пациентът е неспособен да ги погълне. Не трябва да се използват или добавят никакви други течности. Таблетките трябва да се пуснат в чаша с вода, без да се натрошават. Разбъркайте, докато таблетките се диспергират на малки частици. Това може да отнеме няколко минути (таблетката няма да се разтвори напълно). Дисперсията трябва да се изпие в рамките на 1 час. Изплакнете чашата с още 30 ml, за да е сигурно, че в чашата няма остатъци, и изпийте незабавно.

Ако е необходимо приложение чрез назогастрална сонда (с размер поне 8 FR), таблетките трябва да се диспергират в 30 ml негазирана вода, както е описано по-горе. 30-те милилитра течност трябва да се приложат в рамките на 1 час съгласно указанията на производителя на назогастралната сонда. Незабавно изплакнете двукратно, всеки път с по 30 ml, за да е сигурно, че в чашата или спринцовката няма остатъци и е приложена цялата доза.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Оценка на статуса на измененията, водещи до пропускане на METex14

Когато се установи наличието на изменения, водещи до пропускане на METex14, с използване на проби от тъкани или плазма, е важно да се избере добре валидиран и надежден тест, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати. Относно характеристиките на тестовете, използвани в клинични проучвания, вижте точка 5.1.

Интерстициална белодробна болест и пневмонит

Има съобщения за интерстициална белодробна болест (ИББ) или нежелани реакции, наподобяващи ИББ, включително пневмонит, при пациенти, които са получавали тепотиниб като монотерапия при препоръчителната схема на прилагане, и които може да са били летални (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да се наблюдават за белодробни симптоми, подсказващи реакции, наподобяващи ИББ. Приемът на TEPMETKO трябва да се спре и пациентите трябва да бъдат незабавно изследвани за друга диагноза или за специфична етиология на интерстициалната белодробна болест. TEPMETKO трябва да се прекрати трайно, ако се потвърди интерстициална белодробна болест и пациентът трябва да се лекува по подходящи начин.

Наблюдение на чернодробните ензими

Има съобщения за повишения на АЛАТ и/или АСАТ при пациенти, които са получавали тепотиниб като монотерапия при препоръчителната схема на прилагане (вж. точка 4.8).

Чернодробните ензими (АЛАТ и АСАТ) и билирубинът трябва да се наблюдават преди започване на лечение с TEPMETKO и след това според клиничните показания. Ако се стигне до повишение степен 3 или по-високо (АЛАТ и/или АСАТ > 5 пъти ULN), препоръчва се коригиране на дозата или прекъсване на приема (вж. точка 4.2).

Удължаване на QTc интервала

Има съобщения за удължаване на QTc интервала при ограничен брой пациенти (вж. точка 4.8). При пациенти с риск от удължаване на QTc интервала, включително пациенти с известно електролитно нарушение или приемащи съпътстващo лекарствени продукти, за които се знае, че имат ефекти, водещи до удължаване на QTc интервала, се препоръчва наблюдение, в зависимост от клиничните показания (напр. ЕКГ, електролити).

Ембриофетална токсичност

Тепотиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. При жени с детероден потенциал се препоръчва тестване за бременност преди започване на лечение с TEPMETKO. Жени с детероден потенциал и мъже с партньорки с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с TEPMETKO и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.6).

Интерпретация на лабораторни изследвания

In vitro проучвания показват, че тепотиниб и основният му метаболит инхибират транспортерни протеини в бъбречните тубули - транспортер на органични катиони (OCT) 2 и транспортери за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE) 1 и 2 (вж. точка 5.2). Креатининът е субстрат на тези транспортери и наблюдаваните повишения на креатинина (вж. точка 4.8) може да са резултат от инхибирането на активната тубулна секреция, а не на бъбречно увреждане. Изчисленията на бъбречната функция, които се базират на серумен креатинин (креатининов клирънс или изчислена скорост на гломерулна филтрация), трябва да се интерпретират с повишено внимание, като се взема предвид този ефект. В случай на повишение на кръвния креатинин по време на лечение се препоръчва извършване на допълнителна оценка на бъбречната функция, за да се изключи бъбречно увреждане.

Ефекти на други лекарствени продукти върху тепотиниб

CYP и P-gp индуктори

Тепотиниб е субстрат на P-гликопротеин (P-gp). При здрави участници едновременното приложение на единична доза тепотиниб 450 mg със силния индуктор карбамазепин (300 mg два пъти дневно за 14 дни) намалява AUCinf на тепотиниб с 35%, а Cmax – с 11% в сравнение с приложение само на тепотиниб. Понижената експозиция не е клинично значима.

Двойни силни CYP3A инхибитори и P-gp инхибитори

При здрави участници едновременното приложение на единична доза тепотиниб 450 mg със силния CYP3A инхибитор и P-gp инхибитор итраконазол (200 mg веднъж дневно за 11 дни) увеличава AUCinf на тепотиниб с 22% без промяна в Cmax на тепотиниб в сравнение с приложение само на тепотиниб. Това се класифицира като слабо взаимодействие и наблюдаваните промени в системната експозиция на тепотиниб не се считат за клинично значими. Следователно не се очаква CYP3A и P-gp инхибиторите да окажат влияние върху експозицията на тепотиниб.

Средства, намаляващи стомашните киселини

Едновременното приложение на омепразол след прием на храна няма клинично значим ефект върху фармакокинетичния профил на единична доза тепотиниб 450 mg и неговите метаболити (средно геометрично съотношение за тепотиниб 110% за AUCinf (90% ДИ: 102; 119) и 104% за Cmax (90% ДИ: 93; 117); наблюдаван е подобен ефект върху метаболитите).

Ефекти на тепотиниб върху други лекарствени продукти

Субстрати на P-gp

Тепотиниб е инхибитор на P-gp. Пероралното приложение на 450 mg тепотиниб веднъж дневно в продължение на 8 дни повишава AUC на чувствителния субстрат на P-gp дабигатран етексилат с приблизително 50% и Cmax с приблизително 40%. Може да се наложи коригиране на дозата дабигатран етексилат в случай на съпътстваща употреба. Препоръчва се повишено внимание и наблюдение за нежелани реакции, свързани с други, зависими от P-gp субстрати с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин, алискирен, еверолимус, сиролимус) при едновременното приложение с TEPMETKO.

Субстрати на BCRP

Тепотиниб може да инхибира транспорта на субстрати на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP) in vitro (вж. точка 5.2). Препоръчва се наблюдение за нежелани реакции от страна на чувствителните субстрати на BCRP (напр. розувастатин, метотрексат, топотекан) при едновременното приложение с TEPMETKO.

Субстрати на OCT и MATE

Въз основа на in vitro данни тепотиниб или неговият метаболит може да има потенциала да променя експозицията на субстрати на транспортерите OCT1 и 2, и MATE1 и 2 (вж. точка 5.2). Клинично най-значимият пример за субстрат на тези транспортери е метформин. Препоръчва се наблюдение на клиничните ефекти на метформин по време на едновременното приложение с TEPMETKO.

Субстрати на CYP3A4

Многократното перорално приложение на дози 450 mg тепотиниб веднъж дневно няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на чувствителния субстрат на CYP3A4 мидазолам.

Хормонални контрацептиви

Към момента не е известно дали тепотиниб може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви за системно приложение. Поради това, жени, използващи хормонални контрацептиви за системно приложение, трябва допълнително да използват бариерен метод по време на лечението с TEPMETKO и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.6).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

При жени с детероден потенциал се препоръчва тестване за бременност преди започване на лечение с TEPMETKO.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с TEPMETKO и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза. Жени, използващи хормонални контрацептиви за системно приложение, трябва допълнително да използват бариерен метод по време на лечението с TEPMETKO и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.5).

Пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват бариерен метод на контрацепция по време на лечението с TEPMETKO и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на тепотиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват тератогенност (вж. точка 5.3). На базата на механизма на действие и находките при животни тепотиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени.

TEPMETKO не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с тепотиниб. Жени с детероден потенциал или пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за възможен риск за плода.

Кърмене

Липсват данни относно екскрецията на тепотиниб или метаболитите му в кърмата, или относно неговите ефекти върху кърмачето или върху производството на кърма. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с TEPMETKO и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза.

Фертилитет

Липсват данни при хора за ефекта на тепотиниб върху фертилитета. Не са наблюдавани морфологични промени в мъжките или женските репродуктивни органи в проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове и кучета, с изключение на понижена секреция в семенните мехурчета на мъжки плъхове при клинична експозиция, сравнима с тази при хора (вж. точка 5.3).

TEPMETKO не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции при ≥ 20% от пациентите с експозиция на тепотиниб в препоръчителната доза при таргетното показание (N = 313) са едем (81,5% от пациентите), основно периферен едем (72,5%), хипоалбуминемия (32,9%), гадене (31,0%), повишен

креатинин (29,1%) и диария (28,8%).

Най-честите сериозни нежелани реакции при ≥ 1% от пациентите са периферен едем (3,2%), генерализиран едем (1,9%) и ИББ (1,0%).

Процентът от пациентите, които са имали нежелани събития, водещи до трайно прекратяване на лечението е 24,9%. Най-честите нежелани реакции, водещи до трайно прекратяване на лечението при ≥ 1% от пациентите са периферен едем (5,4%), едем (1,3%), генитален едем (1,0%) и ИББ (1,0%).

Процентът от пациентите, които са имали нежелани събития, водещи до временно прекратяване на лечението е 52,7%. Най-честите нежелани реакции, водещи до временно прекратяване на лечението при ≥ 2% от пациентите са периферен едем (19,8%), повишен креатинин (5,8%), генерализиран едем (4,8%), едем (3,8%), повишена АЛАТ (2,9%), гадене

(3,2%) и повишена амилаза (1,6%).

Процентът от пациентите, които са имали нежелани събития, водещи до понижаване на дозата е 36,1%. Най-честите нежелани реакции, водещи до понижаване на дозата при ≥ 2% от пациентите са периферен едем (15,7%), повишен креатинин (2,9%), генерализиран едем (3,2%) и едем (2,6%).

Списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, описани в списъка по-долу, отразяват експозицията на тепотиниб при 506 пациенти с различни солидни тумори, включени в пет отворени проучвания, в които пациентите са получавали тепотиниб като единствено средство при доза 450 mg веднъж дневно.

Честотите на нежеланите реакции се базират на честотите на нежеланите събития независимо от причината, установени при 313 пациенти с експозиция на тепотиниб при препоръчителната доза при таргетното показание, докато честотите на промените в лабораторните показатели се базират на влошаване от изходно ниво с най-малко 1 степен и промени до ≥ степен 3.

Медианата на продължителността на лечението е 7,5 месеца (диапазон от 0 до 72).

Представените честоти може да не се дължат изцяло само на тепотиниб, а за тях може да допринася подлежащо заболяване или съпътстваща употреба на други лекарствени продукти.

Тежестта на нежеланите реакции е оценена на базата на Общите терминологични критерии за нежелани реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), определящи степен 1 = лека, степен 2 = умерена, степен 3 = тежка, степен 4 = животозастрашаваща и степен 5 = смърт.

Следните дефиниции са приложими по отношение на терминологията за честота, използвана оттук нататък:

Много чести (≥ 1/10) Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10 000)

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти с NSCLC, съдържащ изменения, водещи до пропускане на METex14 (VISION)

Описание на избрани нежелани реакции

Интерстициална белодробна болест

Има съобщения за интерстициална белодробна болест (ИББ) или реакции, наподобяващи ИББ при 8 пациенти (2,6%), включително 1 случай на степен 3 или по-висока; сериозни случаи са възникнали при 4 пациенти (1,3%), 1 случай е летален. Лечението е прекратено трайно при

5 пациенти и временно при 3 пациенти. Медианата на времето до възникване на ИББ е 9,4 седмици. За клинични препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.

Повишение на чернодробните ензими

Повишенията на АЛАТ и/или АСАТ са довели до трайно прекратяване на лечението при

1 пациент и в редки случаи - до временно прекратяване на лечението (3,2%) или понижаване на дозата (0,3%) тепотиниб. Медианата на времето до първо възникване на повишение на АЛАТ и/или АСАТ, от която и да било степен, съобщено като нежелано събитие от изследователя, е 9,1 седмици. Медианата на времето до отшумяване е 3,6 седмици. 86% от събитията са отшумели. За клинични препоръки вижте точки 4.2 и 4.4.

Повишението на АФ не води до необходимост от понижаване на дозата, временно или трайно прекратяване на лечението. Наблюдаваното повишение на АФ не е свързано с холестаза.

Медианата на времето до първо възникване на повишение на АФ, от която и да било степен, съобщено като нежелано събитие от изследователя, е 9,1 седмици. Медианата на времето до отшумяване е 9,1 седмици. 80% от събитията са отшумели.

Едем

Най-често съобщаваното събитие е периферен едем (72,5% от пациентите), следвано от едем (8,3%) и генерализиран едем (6,7%). Медианата на времето до възникване на едем, от която и да било степен, е 9,1 седмици. Медианата на времето до отшумяване е 71 седмици. 39,2% от събитията са отшумели. 8% от пациентите са имали прояви на едем, водещи до трайно прекратяване на лечението, от тях 5,4% са имали периферен едем. 28,4% от пациентите са прекратили временно лечението, а при 21,7% от пациентите дозата е понижена поради едем. Най-често периферният едем е довел до временно прекратяване на лечението и понижение на дозата (съответно 19,8% и 15,7%). Прояви на генерализиран едем са довели до понижение на дозата при 3,2% от пациентите, до временно прекратяване на лечението при 4,8% и до трайно прекратяване при 0,6%.

Повишение на креатинина

Повишението на креатинина е довело до трайно прекратяване на лечението при 2 пациенти (0,6%), временно прекратяване на лечението при 5,8% от пациентите и понижение на дозата при 2,9% от пациентите. Медианата на времето до възникване на повишение на креатинина, съобщено като нежелано събитие от изследователя, е 3,4 седмици. Медианата на времето до отшумяване е 9,1 седмици. 78% от събитията са отшумели. Наблюдаваните повишения на креатинина се счита, че възникват главно вследствие на инхибирането на тубулната секреция в бъбреците (вж. точка 4.4).

Хипоалбуминемия

Изглежда, че хипоалбуминемията е продължителна, но не води до трайно прекратяване на лечението. Понижението на дозата (1,6%) и временното прекратяване (1,9%) не са чести. Медианата на времето до възникване на хипоалбуминемия, от която и да било степен, съобщена като нежелано събитие от изследователя, е 9,4 седмици. Медианата на времето до отшумяване е 28,9 седмици. 48% от събитията са отшумели.

Повишение на амилаза или липаза

Повишенията на амилазата или липазата, съобщени като нежелано събитие от изследователя, са асимптомни и не са свързани с панкреатит. 3,2% от пациентите са прекратили временно лечението, като не е имало случаи на трайно преустановяване на лечението или понижаване на дозата. Медианата на времето до възникване на повишение на липазата/амилазата е

15 седмици. Медианата на времето до отшумяване е 6,1 седмици. 83% от събитията са отшумели.

Удължаване на QTc интервала

Удължаване на QTcF интервала до > 500 ms е наблюдавано при 8 пациенти (2,6%), а удължаване на QTcF интервала с най-малко 60 ms спрямо изходното ниво - при 19 пациенти (6,1%) (вж. точка 4.4). Находките са изолирани и безсимптомни; клиничната значимост не е известна.

Допълнителна информация за специални популации

Старческа възраст

От 313 пациенти с изменения, водещи до пропускане на METex14, в проучването VISION, които са получавали 450 mg тепотиниб веднъж дневно, 79% са на възраст 65 години или повече, а 8% са на възраст 85 години или повече. Възникването на събития степен ≥ 3 се е увеличава с възрастта. Сериозните събития, свързани с лечението, са по-чести при пациенти на възраст ≥ 75 години и < 85 години (21%) или при лицата на възраст ≥ 85 години (20,8%) в сравнение с тези под 65 години (10,4%), въпреки че това сравнение е ограничено от малкия размер на извадката от пациенти на възраст ≥ 85 години.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи проследяването на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Тепотиниб е изследван в дози до 1 261 mg, но опитът с дози, по-високи от препоръчителната терапевтична доза, е ограничен.

Симптомите на предозиране се очаква да бъдат в диапазона на известните нежелани реакции (вж. точка 4.8). Няма специфичен антидот за TEPMETKO. Лечението при предозиране е насочено към симптомите.