Remsima 120 mg - Solution for injection

Ревматоиден артрит

Remsima, в комбинация с метотрексат, е показан за намаляване на признаците и симптомите, както и постигане на подобрение във физическата функция, при:

• възрастни пациенти с активна болест с недостатъчен отговор на лечението с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD), включително и метотрексат.

• възрастни пациенти с тежка, активна и прогресираща болест, които не са лекувани с метотрексат или други DMARD.

  При тези пациенти се наблюдава забавяне на прогресията на ставното увреждане, което се доказва рентгенографски (вж. точка 5.1).

  Болест на Crohn

  Remsima е показан за:

• Лечение на средно тежка до тежка болест на Crohn в активен стадий, при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на проведен цялостен и адекватен курс на терапия с кортикостероиди и/или имуносупресори; или такива, които не понасят или при които има медицински противопоказания за такава терапия.

• Лечение на фистулизираща болест на Crohn в активен стадий при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на цялостен курс на стандартна терапия (включително с приложение на антибиотици, дрениране и имуносупресираща терапия).

  Улцерозен колит

  Remsima е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на стандартна терапия, включително и с кортикостероиди, 6-меркаптопурин (6-MP) или азатиоприн (AZA), или такива, които не понасят, или при които има противопоказания за такава терапия.

  Анкилозиращ спондилит

  Remsima е показан за лечение на тежък, активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти, които са с недостатъчен отговор на стандартна терапия.

  Псориатичен артрит

  Remsima е показан за лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на предшестваща терапия с DMARD.

  Remsima трябва да се прилага:

• или в комбинация с метотрексат

• или самостоятелно при пациенти с непоносимост към метотрексат, или при които лечението с метотрексат е противопоказано

  Доказано е, че инфликсимаб подобрява физическата функция на пациенти с псориатичен артрит и забавя скоростта на прогресия на периферното ставно увреждане, измерено рентгенографски, при пациенти с полиартритни симетрични форми на болестта (вж. точка 5.1).

  Псориазис

  Remsima е показан за лечение на умерено тежък до тежък псориазис с плаки при възрастни пациенти, които не отговарят, имат противопоказания или непоносимост към лечение с други системни препарати, включително циклоспорин, метотрексат или псорален ултравиолет-А (psoralen ultra-violet A – PUVA) (вж. точка 5.1).

Лечението с Remsima трябва да се започва и провежда под контрола на квалифицирани специалисти в съответната област, с опит в диагнозата и лечението на заболяванията, за които Remsima е показан. На пациентите, които са на лечение с Remsima, трябва да се предостави листовка за пациента и напомняща карта на пациента. Инструкциите за употреба са предоставени в листовката.

За следващите инжекции и след подходящо обучение в техниката за подкожно инжектиране, пациентите може сами да си инжектират Remsima, ако лекарят им реши, че това е подходящо и с медицинско проследяване според необходимостта. Трябва да се прецени дали пациентите са подходящи сами да си инжектират подкожно вкъщи и трябва да бъдат посъветвани да информират своя лекар, ако развият симптоми на алергична реакция преди приложението на следващата доза. Пациентите трябва незабавно да потърсят медицинска помощ, ако развият симптоми на сериозни алергични реакции (вж. точка 4.4).

По време на лечението с Remsima трябва да се оптимизира дозата на други продукти, които се прилагат съпътстващо с него – напр. кортикостероиди и имуносупресори.

Важно е да се проверят данните върху опаковката на продукта, за да се гарантира, че на пациента се прилага правилната лекарствена форма (интравенозна или подкожна) според

предписанието. Подкожната лекарствена форма на Remsima не е предназначена за интравенозно приложение и трябва да се прилага само чрез подкожна инжекция.

Дозировка

Възрастни (≥ 18 години)

Ревматоиден артрит

Лечението с Remsima лекарствена форма за подкожно приложение трябва да започне с натоварващи дози инфликсимаб, които могат да бъдат интравенозни или подкожни. Когато се използва подкожно приложение на натоварващите дози, Remsima 120 mg трябва да се прилага като подкожна инжекция, последвано от допълнителни подкожни инжекции в 1, 2, 3 и

4 седмица след първата инжекция и след това на всеки 2 седмици. Ако за започване на лечение са приложени интравенозни натоварващи дози инфликсимаб, трябва да бъдат приложени

2 интравенозни инфузии инфликсимаб 3 mg/kg, през 2 седмици. Първото лечение с Remsima, прилаган подкожно, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след втората интравенозна инфузия. Препоръчителната поддържащ доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици.

Remsima трябва да се прилага едновременно с метотрексат.

Наличните данни показват, че клиничен отговор обикновено се постига до 12 седмици лечение. Продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно при пациенти, при които няма данни за терапевтично повлияване през първите 12 седмици от лечението (вж. точка 5.1).

Средно тежка до тежка болест на Crohn в активен стадий

Първото приложение на подкожната лекарствена форма на Remsima, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след последното приложение на интравенозни инфузии. Преди започване на лечението с подкожната лекарствена форма на Remsima трябва да бъдат приложени 2 интравенозни инфузии инфликсимаб 5 mg/kg през 2 седмици и може да бъде приложена допълнителна интравенозна инфузия инфликсимаб 5 mg/kg 4 седмици след втората инфузия. Препоръчителната поддържаща доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици. При липса на повлияване след натоварващите дози интравенозен инфликсимаб, лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с инфликсимаб при пациенти, които не се повлияват в рамките на 6 седмици от първата инфузия.

Ограничените данни при пациенти с първоначален отговор към индукционния режим с инфликсимаб и впоследствие със загуба на отговор сочат, че при някои пациенти отново може да се наблюдава отговор при увеличаване на дозата (вж. точка 5.1). Продължаването на терапията трябва отново да се обмисли внимателно при пациенти, при които няма данни за терапевтична полза след корекция на дозата.

Фистулизираща активна болест на Crohn

Първото лечение с Remsima, приложен подкожно, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след последното приложение на интравенозните инфузии. Преди започване на лечението с подкожната лекарствена форма на Remsima трябва да бъдат приложени

2 интравенозни инфузии инфликсимаб 5 mg/kg през 2 седмици и може да бъде приложена допълнителна интравенозна инфузия инфликсимаб 5 mg/kg 4 седмици след втората инфузия. Препоръчителната поддържаща доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици. Ако пациентът няма отговор след натоварващите дози интравенозен инфликсимаб, лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава. Наличните данни не подкрепят допълнително лечение с инфликсимаб при пациенти без отговор в рамките на 14 седмици от първоначалната инфузия.

Ограничените данни при пациенти с първоначален отговор към индукционния режим с инфликсимаб и загуба на отговор сочат, че при някои пациенти отново може да се наблюдава

отговор при увеличаване на дозата (вж. точка 5.1). Продължаването на терапията трябва отново да се обмисли внимателно при пациенти, при които няма данни за терапевтична полза след корекция на дозата.

Опитът с повторни курсове при рецидив на признаците и симптомите на болест на Crohn е ограничен и няма сравнителни данни за съотношението полза/риск при алтернативните стратегии за продължаване на лечението.

Улцерозен колит

Първото лечение с Remsima, прилаган подкожно, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след последното приложение на интравенозните инфузии. Преди започване на лечението с подкожната лекарствена форма на Remsima трябва да бъдат приложени

2 интравенозни инфузии инфликсимаб 5 mg/kg през 2 седмици и може да бъде приложена допълнителна интравенозна инфузия инфликсимаб 5 mg/kg 4 седмици след втората инфузия. Препоръчителната доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици.

Наличните данни говорят, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 14 седмици от началото на лечението (вж. точка 5.1). При пациенти, при които през този период няма данни за терапевтичен ефект, продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно.

Анкилозиращ спондилит

Лечението с Remsima, прилаган подкожно, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след последното приложение на две интравенозни инфузии инфликсимаб 5 mg/kg, проведени през 2 седмици. Препоръчителната доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици. Ако пациентът не отговори в рамките на

6 седмици (т.е. след 2 венозни инфузии), лечението с инфликсимаб не трябва да продължава.

Псориатичен артрит

Лечението с Remsima, прилаган подкожно, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след последното приложение на две интравенозни инфузии инфликсимаб 5 mg/kg, проведени през 2 седмици. Препоръчителната доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици.

Псориазис

Лечението с Remsima, прилаган подкожно, трябва да се започне като поддържащо лечение 4 седмици след последното приложение на две интравенозни инфузии инфликсимаб 5 mg/kg, проведени през 2 седмици. Препоръчителната доза Remsima лекарствена форма за подкожно приложение е 120 mg веднъж на всеки 2 седмици. Ако пациентът не отговори в рамките на 14 седмици (т.е. 2 венозни инфузии и 5 подкожни инжекции), лечението с инфликсимаб не трябва да продължава.

Повторен курс при болест на Crohn и ревматоиден артрит

От опита с интравенозно прилаган инфликсимаб е известно, че ако признаците и симптомите на болестта рецидивират, може да се започне нов курс с инфликсимаб в рамките на 16 седмици след последното приложение. В клиничните проучвания с интравенозен инфликсимаб са наблюдавани реакции на забавена свръхчувствителност, които са били нечести и са се появявали след периоди без прием на инфликсимаб, по-малки от 1 година (вж. точки 4.4 и 4.8). Безопасността и ефикасността при повторен курс след период без прием на инфликсимаб, по-дълъг от 16 седмици, не са установени. Това важи както за пациенти с болест на Crohn, така и за пациенти с ревматоиден артрит.

Повторен курс при улцерозен колит

От опита с интравенозно прилаган инфликсимаб е известно, че безопасността и ефикасността на повторен курс, извън схемата на прилагане на инфузия на всеки 8 седмици, не са установени (вж. точки 4.4 и 4.8).

Повторен курс при анкилозиращ спондилит

От опита с интравенозно прилаган инфликсимаб е известно, че безопасността и ефикасността на повторен курс, извън схемата на прилагане на инфузия на всеки 6 до 8 седмици, не са установени (вж. точки 4.4 и 4.8).

Повторен курс при псориатичен артрит

От опита с интравенозно прилаган инфликсимаб е известно, че безопасността и ефикасността на повторен курс, извън схемата на прилагане на инфузия на всеки 8 седмици, не са установени (вж. точки 4.4 и 4.8).

Повторен курс при псориазис

Ограниченият опит от повторен курс на лечение при псориазис с единична доза интравенозно прилаган инфликсимаб след интервал от 20 седмици показва, че ефикасността намалява, а честотата на развитие на леки до умерени инфузионни реакции нараства в сравнение с началната индукционна терапия (вж. точка 5.1).

Ограниченият опит от повторен курс на лечение интравенозно прилаган инфликсимаб след обостряне на заболяването, чрез реиндукционен режим, предполага повишена честота на инфузионни реакции, включително и сериозни, в сравнение с 8-седмично поддържащо лечение интравенозно прилаган инфликсимаб (вж. точка 4.8).

Повторен курс за всички показания

Не се препоръчва реиндукционен режим с интравенозно прилаган инфликсимаб, в случай че поддържащото лечение е прекъснато и се налага то да бъде започнато отново (вж. точка 4.8). В тази ситуация, инфликсимаб трябва да се започне отново като единична доза интравенозен инфликсимаб, последван от поддържаща доза на прилаган подкожно инфликсимаб съгласно препоръките, описани по-горе, 4 седмици след последното прилагане на интравенозен инфликсимаб.

Преминаване към и от лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima при различните показания

Когато се преминава от поддържащата терапия с интравенозна лекарствена форма на инфликсимаб към лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima, подкожната лекарствена форма може да се прилага при следващото планирано приложение на интравенозни инфузии инфликсимаб.

Няма достатъчно информация относно преминаването на пациенти, получавали интравенозни инфузии с инфликсимаб в по-големи концентрации от 3 mg/kg за ревматоиден артрит или

5 mg/kg за болест на Crohn на всеки 8 седмици, към лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima.

Липсва информация за пациенти, преминаващи от лекарствена форма за подкожно приложение към интравенозна лекарствена форма на Remsima.

Пропусната доза

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако пропуснат инжекция Remsima в лекарствена форма за подкожно приложение, те трябва веднага да приемат пропуснатата доза, ако това се случва в рамките на 7 дни от пропуснатата доза, и след това да продължат с оригиналната схема на прилагане. Ако от пропуснатата доза са изминали 8 или повече дни, пациентът трябва да бъде инструктиран да прескочи пропуснатата доза, да изчака до следващата доза по схема и тогава да продължи с оригиналната схема на прилагане.

Специални популации

Старческа възраст

Не са провеждани специфични проучвания за инфликсимаб при пациенти в старческа възраст. В клинични проучвания не са наблюдавани големи свързани с възрастта разлики в клирънса или обема на разпределение при интравенозни лекарствени форми на инфликсимаб и същото се очаква при подкожната лекарствена форма. Не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

За повече информация относно безопасността на инфликсимаб при пациенти в старческа възраст вижте точки 4.4 и 4.8.

Бъбречно и/или чернодробно увреждане

Инфликсимаб не е проучван при тези пациентски популации. Препоръки за дозировката не могат да бъдат направени (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на подкожната терапия с Remsima при деца под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни. Затова подкожната употреба на Remsima се препоръчва само при възрастни.

Начин на приложение

Инжекционен разтвор Remsima 120 mg в предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка се прилага само като подкожна инжекция. Пълни инструкции за употребата са предоставени в листовката. За двете първоначални интравенозни инфузии може да се направи премедикация на пациентите, например с антихистамин, хидрокортизон и/или парацетамол, а скоростта на инфузията може да се намали, за да се ограничи рискът от инфузионни реакции, особено ако пациентът има анамнеза за такива (вж. точка 4.4). Лекарят трябва да подсигури подходящо проследяване на пациентите във връзка с всякакви системни реакции след инжектиране, както и локални реакции на мястото на инжектиране след приложението на първоначалната подкожна инжекция.

Свръхчувствителност към активното вещество, към други миши протеини или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с туберкулоза или други тежки инфекции като сепсис, абсцеси и опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерено тежка или тежка сърдечна недостатъчност (III/IV ФК по NYHA) (вж. точки 4.4 и 4.8).

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Системна реакция на инжекцията/ локални реакции на мястото на инжектиране/свръхчувствителност

При приложение на инфликсимаб са наблюдавани системни инжекционни реакции, анафилактичен шок, както и реакции на забавена свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Острите реакции, включително и анафилактични реакции, могат да се развият по време на (за секунди) или до няколко часа след приложението на инфликсимаб. Ако се развият остри реакции, трябва веднага да се потърси медицинско лечение. По тази причина първоначалните интравенозни приложения трябва да се правят там, където има условия за оказване на спешна помощ (адреналин, антихистамини, кортикостероиди и набор за интубация). Може да се прави премедикация, напр. с антихистамини, хидрокортизон и/или парацетамол, за профилактика на леки и преходни реакции.

Локализираните реакции на мястото на инжектиране, предимно леки до умерени, включват следните реакции, ограничени до мястото на инжектиране: зачервяване, болка, пруритус, подуване, втвърдяване, образуване на синини, хематом, оток, охлаждане, парестезия, кръвоизлив, дразнене, обрив, рана, уртикария, мехури на мястото на приложение и струпеи са съобщени като свързани с подкожно лечение с инфликсимаб. Повечето от тези реакции може да се появят веднага или в рамките на 24 часа след подкожната инжекция. Повечето от тези реакции отшумяват спонтанно без никакво лечение.

Възможно е да се развият антитела срещу инфликсимаб, като появата им е свързана с повишена честота на инфузионните реакции, когато инфликсимаб се прилага чрез интравенозна инфузия. Малка част от инфузионните реакции са сериозни алергични реакции. Освен това е наблюдавана и връзка между развитието на антитела срещу инфликсимаб и намалена продължителност на ремисията при интравенозно приложен инфликсимаб. Съвместното приложение на инфликсимаб с имуномодулатори е свързано с по-ниска честота на развитие на антитела срещу инфликсимаб и в случай на интравенозно приложен инфликсимаб – с по-ниска честота на инфузионните реакции. Ефектът от съвместното приложение на имуномодулатори е по-изразен при пациенти, лекувани епизодично с Remsima, отколкото при пациенти на поддържащо лечение. Пациентите, при които приложението на имуносупресори е спряно преди започване на лечението или по време на лечението с инфликсимаб, са с повишен риск от развитие на антитела. Антителата срещу инфликсимаб не винаги могат да бъдат открити в серум. При развитие на сериозни реакции, трябва да се започне симптоматично лечение и да не се прилага повече инфликсимаб (вж. точка 4.8).

В клиничните проучвания има съобщения за реакции на забавена свръхчувствителност. Наличните данни говорят за повишен риск от реакции на забавена свръхчувствителност при удължаване на периода без прием на инфликсимаб. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да търсят медицинска помощ при развитие на прояви на забавена нежелана реакция (вж. точка 4.8). Пациенти, при които се провежда повторно лечение след продължителен интервал, трябва да са под строго наблюдение за признаци и симптоми на забавена свръхчувствителност.

Инфекции

Преди, по време на и след лечението с инфликсимаб пациентите трябва да са под строго наблюдение за развитие на инфекции, включително и на туберкулоза. Тъй като елиминирането на инфликсимаб може да продължи до 6 месеца, наблюдението трябва да продължи през целия период. Ако при даден пациент се развие сериозна инфекция или сепсис, лечението с инфликсимаб не трябва да продължава.

С повишено внимание трябва да се подхожда при обсъждане на лечение с инфликсимаб при пациенти с хронични инфекции или анамнеза за рекурентни инфекции, включително при пациенти на съпътстващо лечение с имуносупресори. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват излагане на възможни рискови фактори за инфектиране.

Тумор-некротизиращият фактор алфа (TNFα) е медиатор на възпалението и модулатор на клетъчния имунен отговор. Експерименталните данни показват, че TNFα е от основно значение в борбата срещу причинителите на вътреклетъчни инфекции. Клиничният опит показва, че при някои пациенти, които са на лечение с инфликсимаб, антиинфекциозният имунитет е отслабен.

Трябва да се отбележи, че потискането на TNFα може да маскира някои симптоми на инфекции, като например повишената температура. Ранното разпознаване на атипични клинични белези на сериозни инфекции и на типични клинични белези на редки и необичайни инфекции е изключително важно с оглед навременното поставяне на диагноза и започване на лечение.

Пациентите, приемащи TNF-блокери, са по-податливи към развитие на сериозни инфекции.

При пациенти, лекувани с инфликсимаб, е наблюдавано развитие на туберкулоза, бактериални инфекции, включително сепсис и пневмония, инвазивни гъбични, вирусни и други опортюнистични инфекции. Някои от тези инфекции са били с летален изход; най-често съобщаваните опортюнистични инфекции с честота на смъртни случаи > 5% включват пневмоцистна пневмония, кандидоза, листериоза и аспергилоза.

Пациенти, които развият нова инфекция по време на лечението с инфликсимаб, трябва да останат под лекарско наблюдение и да им бъде направен обстоен диагностичен преглед. Приемът на инфликсимаб трябва да бъде преустановен, ако при пациента се развие нова сериозна инфекция или сепсис, като се назначи подходящо антимикробно или противогъбично лечение, докато инфекцията не бъде овладяна.

Туберкулоза

При пациенти, лекувани с инфликсимаб, има съобщения за развитие на активна туберкулоза. Трябва да се отбележи, че повечето от тези съобщения са за екстрапулмонална туберкулоза, която се проявява или като локално, или като дисеминирано заболяване.

Преди започване на лечение с инфликсимаб, при всички пациенти трябва да бъде изключена както активна, така и латентна туберкулоза. Това включва подробна анамнеза с насочени въпроси за прекарана туберкулоза или възможен контакт с болни от туберкулоза, както и предхождаща и/или настояща имуносупресивна терапия. При всички пациенти трябва да се правят съответните скринингови изследвания според местните препоръки (напр. туберкулинов тест, рентгенография на гръден кош и/или интерферон – гама тест). Препоръчва се резултатите от тези изследвания да се впишат в напомнящата карта на пациента. Лекуващият лекар трябва да има предвид съществуващия риск от фалшиво-отрицателен туберкулинов кожен тест при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако се диагностицира активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение с инфликсимаб (вж. точка 4.3).

При съмнение за латентна туберкулоза, пациентът трябва да се консултира с лекар с опит в лечението на туберкулоза. При всички описани по-долу случаи трябва много внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечението с инфликсимаб.

Ако се диагностицира латентна туберкулоза, преди започване на лечението с инфликсимаб трябва да се започне антитуберкулозна терапия в съответствие с местните препоръки.

Преди започване на лечението с инфликсимаб, при пациенти с няколко или значими рискови фактори за туберкулоза и отрицателен резултат от изследванията за латентна туберкулоза, трябва да се обсъди започване на туберкулостатично лечение.

При пациенти с анамнеза за латентна или активна туберкулоза, при които не е сигурно, че е проведен пълен курс на лечение, също трябва да се обсъди провеждането на туберкулостатично лечение преди започване на терапията с инфликсимаб.

Съобщени са някои случаи на активна туберкулоза при пациенти, лекувани с инфликсимаб по време на и след лечение на латентна туберкулоза.

Всички пациенти трябва да бъдат информирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако по време на или след края на лечението с инфликсимаб развият признаци/симптоми, подсказващи наличие на туберкулоза (напр. упорита кашлица, загуба на тегло, субфебрилна температура).

Инвазивни гъбични инфекции

Ако при пациенти, лекувани с инфликсимаб, се развие сериозно системно заболяване, трябва да се подозира инвазивна гъбична инфекция като аспергилоза, кандидоза, пневмоцистна пневмония, хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза и още на ранен етап от изследванията на тези пациенти трябва да се направи консултация с лекар, който е специалист в диагностиката и лечението на инвазивни гъбични инфекции.

Инвазивните гъбични инфекции могат да протекат по-скоро като дисеминирано, отколкото локализирано заболяване и при някои пациенти с активна инфекция тестовете за антигени и антитела могат да са отрицателни. Трябва да се обмисли подходяща емпирична противогъбична терапия, като се вземе под внимание както риска от тежка гъбична инфекция, така и рисковете от противогъбичната терапия.

При пациенти, които са живели или пътували по места, където инвазивните гъбични инфекции като хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза са ендемични, ползите и рисковете от лечението с инфликсимаб трябва внимателно да се обсъдят, преди да се назначи лечение с инфликсимаб.

Фистулизираща болест на Crohn

При пациентите с фистулизираща болест на Crohn с остри гнойни фистули не трябва да се започва лечение с инфликсимаб, докато не се изключи източника на инфекция, най-вече абсцес (вж. точка 4.3).

Реактивация на хепатит В (HBV)

При пациенти, хронични носители на вируса на хепатит В, лекувани с антагонисти на TNF, включително инфликсимаб, е наблюдавана реактивация на вируса. Някои от случаите са били с летален изход.

Пациентите трябва да бъдат изследвани за НВV инфекция преди започване на лечение с инфликсимаб. При пациенти, които са позитивни за НВV инфекция, се препоръчва консултация с лекар, който има опит в лечението на хепатит В. Носителите на НВV, при които се налага провеждане на лечение с инфликсимаб, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна НВV инфекция по време на лечението и в продължение на няколко месеца след края на лечението. Няма достатъчно данни за едновременно лечение на носители на НВV с противовирусни лекарствени продукти и TNF-антагонисти с цел профилактика на НВV реактивация. При пациентите, при които се развие реактивация на НВV, лечението с инфликсимаб трябва да се спре и да се започне ефективно противовирусно лечение и подходяща поддържащо лечение.

Хепатобилиарни нарушения

По време на постмаркетинговия период на инфликсимаб са наблюдавани случаи на иктер и неинфекциозен хепатит, понякога с характеристика на автоимунен хепатит. Има отделни случаи на чернодробна недостатъчност, водеща до необходимост от чернодробна трансплантация, или до смърт. Пациентите със симптоми или признаци за нарушена чернодробна функция трябва да бъдат оценени за данни за чернодробно увреждане. Ако се развие иктер и/или АЛАТ се повиши ≥ 5 пъти над горната граница на нормата, лечението с Remsima трябва да се спре и да се назначат подробни изследвания за уточняване на чернодробната функция.

Едновременно приложение на инхибитори на TNF-алфа и анакинра

При клинични проучвания на едновременно приложение на анакинра и етанерцепт, друг TNFα-блокер, са наблюдавани сериозни инфекции и неутропения, като клиничният ефект не превъзхожда този от самостоятелното приложение на етанерцепт. Естеството на нежеланите

реакции, наблюдавани при приложение на комбинацията от етанерцепт и анакинра е такова, че сходни прояви на токсичност могат да се наблюдават и при едновременно приложение на анакинра и други TNFα-блокери. Поради това не се препоръчва едновременното приложение на инфликсимаб и анакинра.

Едновременно приложение на TNF-алфа инхибитори и абатацепт

При клинични проучвания едновременното приложение на TNF-антагонисти и абатацепт се свързва с повишен риск от развитие на инфекции, включително тежки инфекции, в сравнение със самостоятелно лечение с TNF-антагонисти, без клинично значими ползи. Не се препоръчва едновременното приложение на инфликсимаб и абатацепт.

Едновременно приложение с други биологични лекарствени продукти

Няма достатъчно информация по отношение на едновременната употреба на инфликсимаб с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва инфликсимаб. Едновременната употреба на инфликсимаб с тези биологични продукти не се препоръчва поради възможността за повишаване на риска от инфекция и други потенциални фармакологични взаимодействия.

Преминаване от един вид биологичен DMARD към друг

Необходимо е повишено внимание и пациентите трябва да продължат да бъдат проследявани при преминаване от един биологичен лекарствен продукт към друг, тъй като припокриването на биологична активност може допълнително да повиши риска от нежелани реакции, включително инфекция.

Ваксинации

Препоръчва се, ако е възможно, преди започване на лечението с Remsima да се направят всички ваксинации на пациентите, в съответствие с имунизационния календар. На пациентите, лекувани с инфликсимаб, могат да се правят едновременно ваксини, с изключение на живи ваксини (вж. точки 4.5 и 4.6).

В подгрупа от 90 възрастни пациенти с ревматоиден артрит в ASPIRE проучването, при сходен процент пациенти във всяка група на лечение (метотрексат плюс: плацебо [n = 17], 3 mg/kg

[n = 27] или 6 mg/kg инфликсимаб [n = 46]) се появява ефективно двукратно увеличение на титъра на поливалентна пневмококова ваксина, показващо, че инфликсимаб не повлиява

T-клетъчно независимия хуморален имунен отговор. Обаче проучвания от публикуваната литература при различни индикации (напр. ревматоиден артрит, псориазис, болест на Crohn) предполагат, че неживите ваксини, приложени по време на лечение с анти-TNF продукти, включително инфликсимаб, може да предизвикат по-слаб имунен отговор, отколкото при пациенти, които не получават лечение с анти-TNF продукти.

Живи ваксини/терапевтични инфекциозни агенти

Данните за отговора при ваксиниране с живи ваксини или за вторично предаване на инфекция чрез живи ваксини при пациенти, които са на лечение с анти-TNF продукти, са ограничени.

Употребата на живи ваксини може да доведе до клинични инфекции, включително

дисеминирани инфекции. Не се препоръчва едновременно прилагане на живи ваксини с инфликсимаб.

Експозиция на бебето in utero

При кърмачета, изложени in utero на инфликсимаб, е съобщен случай с летален изход поради дисеминирана инфекция с бацил на Калмет и Герен (Bacillus Calmette-Guérin, BCG) след прилагане на BCG ваксина след раждането. Препоръчва се да се изчака дванадесет месеца след раждане преди прилагане на живи ваксини на кърмачета, изложени in utero на инфликсимаб.

Ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими или инфликсимаб e прилаган само през първия триместър на бременността, може да се обмисли приложение на жива ваксина на по-ранен етап, ако има ясна клинична полза за определено кърмаче (вж. точка 4.6).

Експозиция на бебето чрез кърмата

Не се препоръчва приложение на жива ваксина при кърмаче, докато майката получава инфликсимаб, освен ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими (вж. точка 4.6).

Терапевтични инфекциозни агенти

Друга употреба на терапевтични инфекциозни агенти като живи атенюирани бактерии (напр. вливане на BCG в пикочния мехур при лечение на рак) може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминирани инфекции. Препоръчва се да не се прилагат терапевтични инфекциозни агенти едновременно с инфликсимаб.

Автоимунни процеси

Относителният дефицит на TNFα, предизвикан от лечение с анти-TNF продукти, може да предизвика отключване на автоимунен процес. Ако при даден пациент след лечение с инфликсимаб се проявят симптоми, насочващи към лупус-подобен синдром, съпроводени от позитивиране на антитела срещу двойноверижна ДНК, не трябва да се провеждат нови курсове с инфликсимаб (вж. точка 4.8).

Неврологични събития

Употребата на TNF-блокиращи средства, включително инфликсимаб, се свързва със случаи на отключване или обостряне на клинично и/или рентгенологично изявени демилиенизиращи нарушения, засягащи централната нервна система, включително множествена склероза, както и демилиенизиращи нарушения, засягащи периферната нервна система, включително синдром на Guillain-Barré. При пациенти с анамнеза за съществуващи или за наскоро появили се демилиенизиращи нарушения, преди започване на лечение с инфликсимаб внимателно трябва да се преценят ползите и рисковете от лечението с анти-TNF продукти. Ако тези нарушения се развият, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с инфликсимаб.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

В контролираните клинични проучвания на TNF-блокери сред пациентите, лекувани с

TNF-блокер, са наблюдавани повече случаи на злокачествени новообразувания, включително и лимфоми, в сравнение с контролните групи. В клиничните проучвания на инфликсимаб за всички одобрени показания, честотата на развитие на лимфом при лекуваните с инфликсимаб пациенти е по-висока, отколкото очакваната в общата популация, но като цяло развитието на лимфом остава рядко. В постмаркетингови условия има съобщения за случаи на левкемия при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. При пациенти с ревматоиден артрит с голяма давност и висока активност на възпалителното заболяване съществува повишен риск от поява на лимфом и левкемия, което усложнява оценката на риска.

В клинично проучване на приложение на инфликсимаб при пациенти с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) в групата на лекуваните с инфликсимаб пациенти има повече съобщения за развитие на злокачествени заболявания, отколкото в контролната група. Всички пациенти са с анамнеза за тютюнопушене. При обсъждане на лечение трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с повишен риск от развитие на злокачествено заболяване във връзка с тютюнопушене.

Въз основа на известното до момента не може да се изключи съществуването на повишен риск за развитие на лимфом или друго злокачествено заболяване при пациенти, лекувани с

TNF-блокер (вж. точка 4.8). При обсъждане на лечение с TNF-блокер при пациенти с анамнеза за злокачествено заболяване, или при обсъждане на продължаване на лечението при пациенти, при които се е развило злокачествено заболяване, трябва да се подхожда с повишено внимание.

С повишено внимание трябва да се подхожда и при пациенти с псориазис и анамнеза за сериозна имуносупресивна терапия или продължителна PUVA-терапия.

Макар че подкожно приложение не е показано при деца под 18-годишна възраст, трябва също така да се отбележи, че в постмаркетингови условия има съобщения за злокачествени заболявания, някои с летален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF-блокер, включително инфликсимаб (начало на лечението ≤ 18-годишна възраст). Приблизително половината от тези случаи са лимфоми. Другите случаи обхващат най-различни злокачествени заболявания, в т.ч. редки заболявания, обикновено свързвани с имуносупресия. При пациенти, лекувани с TNF-блокери не може да се изключи риск от поява на злокачествени заболявания.

В постмаркетииговия период има съобщения за случаи на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (HSTCL) при пациенти, лекувани с TNF-блокери, включително инфликсимаб. Този рядък

Т- клетъчен лимфом е с агресивен ход и обикновено е с летален изход. Почти всички пациенти са получили лечение с AZA или 6-MP едновременно или непосредствено преди TNF-блокер.

По-голямата част от случаите на развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом, при лечение с инфликсимаб, са при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит, като повечето от тях са съобщавани при юноши или младежи от мъжки пол. Потенциалният риск от комбиниране на AZA или 6 -MP с инфликсимаб трябва внимателно да бъде обмислен. При пациенти, лекувани с инфликсимаб, не може да се изключи съществуването на риск за развитие на хепатолиенален

Т-клетъчен лимфом (вж. точка 4.8).

При пациенти, лекувани с TNF-блокер, включително инфликсимаб (вж. точка 4.8) се съобщава за меланом и Меркел-клетъчен карцином. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи, особено при пациенти с рискови фактори за рак на кожата.

В популационно ретроспективно кохортно проучване, използващо данни от националните шведски здравни регистри, е открита повишена честота на цервикален карцином при жени с ревматоиден артрит, лекувани с инфликсимаб в сравнение с пациенти, които не са лекувани с биологични продукти или общата популация, включително и тези на възраст над 60 години. Периодичното скринингово изследване трябва да продължи при жени, лекувани с инфликсимаб, включително при тези на възраст над 60 години.

Всички пациенти с улцерозен колит, които са с повишен риск от развитие на дисплазия или карцином на дебелото черво (например пациентите с дългогодишен улцерозен колит или първичен склерозиращ холангит), както и такива с анамнеза за дисплазия или карцином на дебелото черво, преди започване на терапията и на редовни интервали след започването й трябва да се изследват за наличие на дисплазия. Изследването трябва да включва колоноскопия с биопсии според местните препоръки. Наличните до момента данни не показват лечението с инфликсимаб да повлиява риска от развитие на дисплазия или карцином на дебелото черво.

Понеже рискът от развитие на карцином при лекувани с инфликсимаб пациенти и с новооткрита дисплазия не е оценяван, съотношението между риска и ползата от продължителна терапия трябва внимателно да се оценява от клинициста при всеки отделен пациент.

Сърдечна недостатъчност

Инфликсимаб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с лека сърдечна недостатъчност (I/II ФК по NYHA). Пациентите трябва да са под строг контрол и лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава при пациенти, при които се развие или се влоши съществуваща сърдечна недостатъчност (вж. точки 4.3 и 4.8).

Хематологични реакции

Съществуват съобщения за случаи на панцитопения, левкопения, неутропения и тромбоцитопения при пациенти, получаващи TNF-блокери, включително инфликсимаб. Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми, които предполагат наличие на кръвна дискразия (напр. персистиращ фебрилитет, кръвонасядания, кървене, бледност). При пациенти с установени значими хематологични аномалии трябва да се обсъди прекратяване на лечението с инфликсимаб.

Други

Ако се планира операция, под внимание трябва да се вземе дългият полуживот на инфликсимаб. Пациентите, при които се налага операция по време на лечението с инфликсимаб, трябва да бъдат следени внимателно за развитие на инфекциозни и неинфекциозни усложнения при нужда трябва да се взимат необходимите мерки(вж.точка 4.8).

Липсата на отговор при пациенти с болест на Crohn може да показва, че пациентът има фибротични стриктури, които може да изискват хирургично лечение. Липсват данни, които да предполагат, че инфликсимаб води до прогресия на стриктурите или причинява развитие на стриктури.

Специални популации

Старческа възраст

Честотата на сериозни инфекции при пациенти, на възраст 65 и повече години, лекувани с инфликсимаб, е била по-висока от тази при пациенти под 65-годишна възраст. Някои от тях са били с летален изход. При лечението на пациенти в старческа възраст трябва да се обърне специално внимание по отношение на риска от инфекция (вж. точка 4.8).

Помощни вещества с известно действие

Съдържание на натрий и сорбитол

Remsima съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий и 45 mg сорбитол на 1 ml (във всяка доза от 120 mg).

Полисорбат 80

Това лекарство съдържа 0,5 mg полисорбат 80 във всяка предварително напълнена спринцовка/предварително напълнена писалка, които са еквивалентни на 0,5 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Трябва да кажете на Вашия лекар, ако имате установени алергии.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Има данни, че при пациенти с ревматоиден артрит, псориатичен артрит и болест на Crohn, едновременното приложение на инфликсимаб с метотрексат и други имуномодулатори намалява образуването на антитела срещу инфликсимаб и води до повишаване на плазмените му концентрации. Все пак, тези данни не са напълно сигурни поради ограниченията на методите за изследване на концентрациите на инфликсимаб и антителата срещу инфликсимаб в серум.

Изглежда, че кортикостероидите не променят фармакокинетиката на инфликсимаб в клинично значима степен.

Едновременното прилагане на инфликсимаб с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва инфликсимаб, включително анакинра и абатацепт, не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Препоръчва се по време на лечението с инфликсимаб да не се правят ваксинации с живи ваксини. Също така се препоръчва да не се правят ваксинации с живи ваксини на кърмачета след in utero излагане на инфликсимаб 12 месеца след раждане. Ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими или инфликсимаб е прилаган само през първия триместър на бременността, може да се обмисли приложение на жива ваксина на по-ранен етап, ако има ясна клинична полза за определено кърмаче (вж. точка 4.4).

Не се препоръчва приложение на жива ваксина при кърмаче, докато майката получава инфликсимаб, освен ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими (вж. точки 4.4 и 4.6).

Препоръчва се да не се прилагат терапевтични инфекциозни агенти едновременно с инфликсимаб (вж. точка 4.4).

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да обмислят употребата на подходяща контрацепция за предпазване от бременност и да продължат да я използват поне 6 месеца след последното приложение на инфликсимаб.

Бременност

Според проспективно събирани данни, средният брой бременности с експозиция на инфликсимаб, водещи до раждане на живо дете с известен изход, включително приблизително 1 100 с експозиция по време на първия триместър, не показва повишение в честотата на малформации при новороденото.

Въз основа на обсервационно проучване от Северна Европа, при жени, с експозиция на инфликсимаб по време на бременност (със или без имуномодулатори/кортикостероиди,

270 бременности) се наблюдават повишен риск (OR, 95% CI; p-стойност) за цезарово сечение (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), преждевременно раждане (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), по-нисък ръст за съответната гестационна седмица (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) и ниско тегло на новороденото при раждане (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002), в сравнение с жени, с експозиция само на имуномодулатори и/или кортикостероиди (6 460 бременности). Потенциалният принос на експозицията на инфликсимаб и/или тежестта на подлежащото заболяване при тези изходи остава неясен.

Поради инхибирането на TNFα, приложеният по време на бременността инфликсимаб може да промени нормалния имунен отговор на новороденото. При проучване на токсичността за развитието при мишки с аналогично антитяло, което селективно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не са установени данни за токсични ефекти спрямо майката, ембриотоксичност или тератогенен ефект (вж. точка 5.3).

Наличният клиничен опит е ограничен. Инфликсимаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е абсолютно необходимо.

Инфликсимаб преминава през плацентата и се установява в серума на кърмачета до 12 месеца след раждане. След in utero експозиция на инфликсимаб, кърмачетата може да са с повишен риск от развитие на инфекция, включително тежка дисеминирана инфекция, която може да бъде фатална. Не се препоръчва приложение на живи ваксини (напр. BCG ваксина) 12 месеца след раждането при кърмачета, които са били изложени in utero на инфликсимаб (вж. точки 4.4 и 4.5). Ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими или инфликсимаб е прилаган само през първия триместър на бременността, може да се обмисли приложение на жива ваксина на по-ранен етап, ако има ясна клинична полза за определено кърмаче.

Съобщавани са също случаи на агранулоцитоза (вж. точка 4.8).

Кърмене

Ограничени данни от публикуваната литература показват, че инфликсимаб е установен в ниски нива в майчиното мляко, в концентрации до 5% от серумните нива на майката. Инфликсимаб се открива също и в серума на кърмачето, след експозиция на инфликсимаб чрез кърмата. Докато системната експозиция при кърмачето се очаква да е ниска, защото инфиксимаб се разгражда до голяма степен в стомашно-чревния тракт, то приложението на живи ваксини на кърмаче, когато майката получава инфликсимаб не е препоръчително, освен ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими. Може да се обмисли употребата на инфликсимаб по време на кърмене.

Фертилитет

Предклиничните данни не са достатъчни, за да се направят заключения за влиянието на инфликсимаб върху фертилитета и общата репродуктивна функция (вж. точка 5.3).

Remsima може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на инфликсимаб може да се появи замайване (вж. точка 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Най – честата нежелана лекарствена реакция (НЛР), за която се съобщава в клиничните изпитвания с инфликсимаб, е инфекция на горните дихателни пътища, появяваща се при 25,3% от пациентите, лекувани с инфликсимаб, в сравнение с 16,5% от контролните пациенти. Най – сериозните НЛР, свързани с употребата на TNF-блокери, за които има съобщения при лечение с инфликсимаб, включват реактивация на хепатит B (HВV), застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), сериозни инфекции (включително сепсис, опортюнистични инфекции и туберкулоза), серумна болест (реакции на забавена свръхчувствителност), хематологични реакции, системен лупус еритематозус/лупус – подобен синдром, нарушения, свързани с демиелинизация, хепатобилиарни нарушения, лимфом, HSTCL, левкемия, Меркел-клетъчен карцином, меланом, саркоидоза/саркоид-подобна реакция, интестинален или перианален абсцес (при болест на Crohn) и сериозни реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).

Профилът на безопасност на подкожната лекарствена форма на Remsimа при пациенти с активен ревматоиден артрит (оценен при 168 и 175 пациенти съответно в групата на подкожен

инфликсимаб и в групата на интравенозен инфликсимаб), пациенти с болест на Crohn (оценен при 297, 38 и 105 пациенти съответно в групата на подкожен инфликсимаб, групата на интравенозен инфликсимаб и групата на плацебо) и пациенти с активен улцерозен колит (оценен при 334, 40 и 140 пациенти съответно в групата на подкожен инфликсимаб, групата на интравенозен инфликсимаб и групата на плацебо) като цяло е бил подобен с този при интравенозната лекарствена форма.

Табличен списък на нежеланите реакции

В Таблица 1 са изброени както НЛР, получени въз основа на опита от клинични проучвания, така и нежелани реакции, някои от които с летален изход, съобщени при постмаркетинговия опит. В рамките на системно-органните класове, нежеланите реакции са групирани по честота както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1

Нежелани реакции при клинични проучвания и от постмаркетингов опит към инфликсимаб

* COVID-19 се наблюдава при подкожно приложен Remsima

** включително говежда туберкулоза (дисеминирана BCG инфекция), вж. точка 4.4

1 На месец 12 от контролирания период на клиничните изпитвания при възрастни при всички показания, медианата на повишението на телесното тегло е 3,50 kg при участниците на лечение с инфликсимаб спрямо 3,00 kg при участниците на плацебо. Медианата на повишението на телесното тегло при възпалителни чревни заболявания е 4,14 kg при участниците на лечение с инфликсимаб спрямо 3,00 kg при участниците на плацебо, а медианата на повишението на телесното тегло при ревматологичните показания е 3,40 kg при участниците на лечение с инфликсимаб спрямо 3,00 kg при участниците на плацебо.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Системни инжекционни реакции и локални реакции на мястото на инжектиране при възрастни пациенти с приложена лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima

Профилът на безопасност на подкожната лекарствена форма на Remsima в комбинация с метотрексат е бил оценяван в проучване фаза I/III с паралелни групи при пациенти с активен ревматоиден артрит. Популацията за безопасност се е състояла от 168 пациенти в групата на лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima и 175 пациенти в групата на интравенозна лекарствена форма на Remsima. За подробности от проучването вижте точка 5.1.

Честотата на системните инжекционни реакции (напр. обрив, пруритус, зачервяване и оток) е била 1,2 пациента на 100 пациентогодини в групата на лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima (от седмица 6) и 2,1 пациента на 100 пациентогодини в групата на

интравенозна лекарствена форма на Remsima, които са преминали към подкожно приложение на Remsima (от седмица 30). Всички системни инжекционни реакции са били леки до умерени.

Честотата на локализираните реакции на мястото на инжектиране (напр. зачервяване на мястото на инжектиране, болка, пруритус и подуване) е била 17,6 пациента на 100 пациентогодини в групата на лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima (от седмица 6) и 21,4 пациента на 100 пациентогодини в групата на интравенозна лекарствена форма на Remsima, които са преминали към подкожно приложение на Remsima (от седмица 30). Повечето от тях са били леки до умерени и са отшумели спонтанно в рамките на един ден без никакво лечение.

При интегрирания анализ, включващ проучване фаза I, проведено при пациенти с активна болест на Crohn и активен улцерозен колит, проучване фаза III, проведено при пациенти с активна болест на Crohn, и проучване фаза III, проведено при пациенти с активен улцерозен колит, популацията за безопасност се състои от 631 пациенти в групата с подкожно приложение на Remimsa (297 пациенти с активна болест на Crohn и 334 пациенти с активен улцерозен колит) и 245 пациенти в групата на плацебо (105 пациенти с активна болест на Crohn и 140 пациенти с активен улцерозен колит). За подробности относно проучването, вижте

точка 5.1.

Честотата на системните реакции при инжектиране (напр. гадене и замайване) е 3,56 пациенти на 100 пациентогодини в групата с подкожно приложение на Remimsa.

Честотата на локализирани реакции на мястото на инжектиране (напр. зачервяване на мястото на инжектиране, болка, сърбеж, образуване на синини) е 8,68 пациенти на 100 пациентогодини в групата с подкожно приложение на Remsima. Повечето от тези реакции са леки до умерени и най-вече отшумяват спонтанно без никакво лечение в рамките на няколко дни.

През постмаркетинговия период в резултат на интравенозно приложение на инфликсимаб са наблюдавани случаи, подобни на анафилактични реакции, включително с оток на ларинкса или фаринкса, тежък бронхоспазъм и гърчове (вж. точка 4.4). Съобщава се за случаи на преходна загуба на зрението по време на или в рамките на 2 часа след инфузията на инфликсимаб.

Съобщава се за случаи (някои с летален изход) на миокардна исхемия/инфаркт на миокарда и аритмия, някои в тясна времева връзка с инфузията на инфликсимаб; съобщава се също за случаи на мозъчно-съдови инциденти в тясна времева връзка с инфузията на инфликсимаб.

Забавена свръхчувствителност

В клиничните проучвания рядко са наблюдавани реакции на забавена свръхчувствителност, които са се проявили след периоди без прием на инфликсимаб по-малки от 1 година. В проучванията за лечение на псориазис с интравенозен инфликсимаб, реакциите на забавена свръхчувствителност са възниквали по-рано в хода на лечението. Признаците и симптомите включват миалгии и/или артралгии с фебрилитет и/или обриви, при някои пациенти с пруритус, оток на лицето, дланите или устните, дисфагия, уртикария, болка в гърлото и главоболие.

Данните за честота на реакциите на забавена свръхчувствителност след периоди без прием на инфликсимаб, по-дълги от една година, са недостатъчни, но ограничените данни от клиничните проучвания сочат, че с удължаване на периода без прием на инфликсимаб, рискът от развитие на забавена свръхчувствителност нараства (вж. точка 4.4).

В едногодишно клинично проучване с многократни инфузии на интравенозен инфликсимаб при пациенти с болест на Crohn (проучване ACCENT I), честотата на възникване на наподобяващи серумна болест реакции е била 2,4%.

Имуногенност

Интравенозна лекарствена форма

При пациентите, при които се развиват антитела срещу инфликсимаб, е по-голяма вероятността (приблизително 2-3 пъти) за възникване на инфузионни реакции. Изглежда, че съвместното приложение с имуносупресори намалява честотата на възникване на инфузионни реакции.

В клинични проучвания на еднократно и многократно приложение на инфликсимаб в дози от 1 до 20 mg/kg, антитела срещу инфликсимаб са установени при 14% от пациентите, получаващи освен това и имуносупресори, и при 24% от пациентите, които не получават имуносупресори. При пациентите с ревматоиден артрит, лекувани по препоръчаната схема с многократно приложение на метотрексат, антитела срещу инфликсимаб са установени при 8% от пациентите. При пациентите с псориатичен артрит, лекувани с инфликсимаб в доза 5 mg/kg със или без метотрексат, антитела срещу инфликсимаб са установени при 15% (при 4% от пациентите, получаващи метотрексат, и при 26% от пациентите, които не са били на лечение с метотрексат в началото на лечението с инфликсимаб). При пациентите с болест на Crohn, които са били на поддържащо лечение, антитела срещу инфликсимаб са установени общо при 3,3% от пациентите, получавали имуносупресори и при 13,3% от пациентите, които не са получавали имуносупресори. Честотата на развитие на антитела е 2 до 3 пъти по-висока при пациенти, лекувани епизодично. Поради методологичните ограничения, отрицателният резултат не изключва наличието на антитела срещу инфликсимаб. При някои пациенти с антитела срещу инфликсимаб във високи титри се установяват данни за намаляване на ефикасността на лечението. При приблизително 28% от пациентите с псориазис, получавали инфликсимаб като поддържащо лечение и без съпътстващо лечение с имуномодулатори, се установяват антитела срещу инфликсимаб (вж. точка 4.4: „Системна реакция на инжекцията/ локални реакции на мястото на инжектиране/свръхчувствителност”).

Тъй като имуногенните анализи са тестово специфични, сравнението на честотата на антителата срещу инфликсимаб, съобщени в тази точка с честотата на антитела в други проучвания, може да бъде подвеждащо.

Лекарствена форма за подкожно приложение

При пациенти с ревматоиден артрит на поддържащо лечение за честотата на антитела срещу инфликсимаб след подкожен инфликсимаб е показано, че не е по-висока от тази при интравенозния инфликсимаб и антителата срещу инфликсимаб не са имали значимо влияние върху ефикасността (определено от скора за активност на заболяването при 28 стави [DAS28] и критерий 20 на Американския колеж по ревматология [ACR20]) и профила на безопасност.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит на поддържащо лечение честотата на антитела срещу инфликсимаб не е по-висока при пациенти, които са получавали подкожно инфликсимаб в сравнение с тези, които са на интравенозен инфликсимаб. При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит има корелация между загубата на отговор и антителата срещу инфликсимаб, докато антителата срещу инфликсимаб не оказват значимо влияние върху профила на безопасност.

Инфекции

При пациенти, лекувани с инфликсимаб, са наблюдавани туберкулоза, бактериални инфекции, включително сепсис и пневмонии, инвазивни гъбични, вирусни и други опортюнистични инфекции. Някои от тези инфекции са били с летален изход; най-често съобщаваните опортюнистични инфекции с честота на смъртни случаи > 5% включват пневмоцистна пневмония, кандидоза, листериоза и аспергилоза (вж. точка 4.4).

В клиничните проучвания при 36% от получавалите инфликсимаб пациенти се е налагало лечение и на инфекции, докато при пациентите, получавали плацебо – при 25%.

Честотата на сериозните инфекции, включително и на пневмонии, в клиничните проучвания за лечение на ревматоиден артрит е по-висока при пациентите, лекувани с инфликсимаб и метотрексат, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат, особено при дози 6 mg/kg или по-високи (вж. точка 4.4).

Според спонтанните постмаркетингови съобщения най-честите сериозни нежелани реакции са инфекциите. Някои от тези случаи са били с летален изход. Приблизително 50% от смъртните случаи, за които има съобщения, са били във връзка с инфекция. Има съобщения за случаи на туберкулоза, някои от които с летален изход, включително и на милиарна и екстрапулмонална туберкулоза (вж. точка 4.4).

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

В клиничните проучвания с инфликсимаб, в които са лекувани 5 780 пациенти

(5 494 пациентогодини), са установени 5 случая на лимфоми и 26 случая на различни от лимфоми злокачествени заболявания, докато при 1 600-те пациенти, получавали плацебо (941 пациентогодини) е открит 1 случай на различно от лимфом злокачествено заболяване и нито един лимфом.

В дългосрочно проследяване на безопасността при клиничните проучвания с инфликсимаб до 5 години (6 234 пациентогодини, 3 210 пациенти), има съобщения за 5 случая на развитие на лимфоми и 38 случая за развитие на различни от лимфом злокачествени заболявания.

В постмаркетинговия период се съобщава и за случаи на злокачествени заболявания, включително лимфом (вж. точка 4.4).

В клинично проучване при пациенти с умерено тежка до тежка ХОББ – бивши или настоящи пушачи, 157 възрастни пациенти са лекувани с инфликсимаб в дози, близки до прилаганите при ревматоиден артрит и болест на Crohn. При 9 от тези пациенти са открити злокачествени заболявания, включително и един лимфом. Медианата на продължителността на проследяването е 0,8 години (заболеваемост 5,7% [95% доверителен интервал 2,65%-10,6%]. В контролната група от 77 пациенти има 1 съобщение за злокачествено заболяване [медиана на продължителност на проследяване 0,8 години; заболеваемост 1,3% [95% доверителен интервал 0,03%-7,0%]). Основната част от злокачествените заболявания са били новообразувания на белите дробове, главата или шията.

В популационно ретроспективно кохортно проучване, е открита повишена честота на цервикален карцином при жени с ревматоиден артрит, лекувани с инфликсимаб в сравнение с пациенти, които не са лекувани с биологични продукти или общата популация, включително и тези на възраст над 60 години (вж. точка 4.4).

В допълнение, има постмаркетингови съобщения за развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом при пациенти, лекувани с инфликсимаб, като по-голямата част от тези случаи възникват при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит, повечето от които са юноши или млади мъже (вж. точка 4.4).

Сърдечна недостатъчност

При проучване Фаза ІІ, чиято цел е била оценка на лечението с инфликсимаб при пациенти със ЗСН, при лекуваните с инфликсимаб пациенти е установена по-висока смъртност в резултат на влошаване на сърдечната недостатъчност, особено при пациентите, лекувани с висока доза – 10 mg/kg (т.е. двукратно по-висока от утвърдената доза). В това проучване 150 пациенти със ЗСН III-IV ФК по NYHA (левокамерна фракция на изтласкване ≤ 35%) са получавали по

3 инфузии на инфликсимаб в доза 5 mg/kg, 10 mg/kg или плацебо в продължение на 6 седмици. В рамките на 38 седмици са починали 9 от 101 пациенти, лекувани с инфликсимаб (2 лекувани в доза 5 mg/kg и 7 лекувани в доза 10 mg/kg), докато от 49 пациенти, получили плацебо, е починал само един.

През постмаркетинговия период има съобщения за влошаване на сърдечна недостатъчност при пациенти на лечение с инфликсимаб, като установяването на отключващифактори в някои случаи е възможно, а в други – не. През постмаркетинговия период има и съобщения за новооткрита сърдечна недостатъчност, включително и при пациенти без данни за предшестващо сърдечносъдово заболяване. Сред тези пациенти има и такива на възраст под

50 години.

Хепатобилиарни нарушения

В клинични проучвания за лечение с инфликсимаб са наблюдавани случаи на леко до умерено повишаване на АЛАТ и АСАТ без прогресия към тежко чернодробно увреждане. Наблюдавани са повишавания на АЛАТ ≥ 5 пъти горната граница на нормата (UNL) (вж. Таблица 2).

Повишаване на трансаминазите (по-често на АЛАТ, отколкото на АСАТ) е наблюдавано по-често при пациентите на лечение с инфликсимаб, отколкото в контролните групи – както при монотерапия с инфликсимаб, така и при приложението му в комбинация с имуносупресор. В повечето случаи повишаването на трансаминазите е преходно; все пак, при малка част от пациентите, ензимите са останали повишени по-продължително време. Най-общо, пациентите, при които се повишават АЛАТ и АСАТ, остават асимптоматични и стойностите на ензимите се понижават или се нормализират и при продължаване, и при спиране на лечението с инфликсимаб, както и при корекция на съпътстващата терапия. През постмаркетинговия период има съобщения за иктер и хепатит, понякога с характеристика на автоимунен хепатит, при пациенти, лекувани с инфликсимаб (вж. точка 4.4).

Таблица 2

Процент на пациентите с повишение на АЛАТ при клинични проучвания с използване на интравенозен инфликсимаб

1. Пациентите в плацебо групите получават метотрексат, докато тези в групите на лечение с инфликсимаб получават както инфликсимаб, така и метотрексат.

2. Пациентите в плацебо групите, при двете проучвания фаза ІІІ при болест на Crohn – ACCENT I и ACCENT II, получават начална доза от 5 mg/kg инфликсимаб в началото на проучването, като по време на поддържащата фаза получават плацебо. Пациентите, които са рандомизирани в групите на поддържащо лечение, получаващи плацебо, но впоследствие минават на лечение с инфликсимаб, при анализа на АЛАТ са включени в групата на лечение с инфликсимаб. В изпитване фаза ІІІb при болест на Crohn - SONIC, пациентите на плацебо са получавали AZA 2,5 mg/kg/дневно като активна контрола в допълнение към инфузиите на плацебо инфликсимаб.

3. Брой пациенти, при които са оценявани стойностите на АЛАТ.

4. Медианата на периода на проследяване е въз основа на броя на лекуваните пациенти.

   Антинуклеарни антитела (ANA)/антитела срещу двойноверижна ДНК (anti-dsDNA)

   При приблизително половината от лекуваните в клинични проучвания с инфликсимаб пациенти, които изходно са били негативни за ANA, в хода на проучването ANA са се позитивирали – за сравнение при получилите плацебо пациенти ANA са се позитивирали при приблизително 1/5. Anti-dsDNA антитела се откриват за първи път при приблизително 17% от лекуваните с инфликсимаб пациенти, докато при получилите плацебо – при 0%. По последни данни 57% от лекуваните с инфликсимаб пациенти остават anti-dsDNA положителни. Въпреки това, съобщенията за развитие на лупус-подобен синдром не са чести (вж. точка 4.4).

   Други специални популации

   Старческа възраст

   В клинични проучвания при ревматоиден артрит, честотата на сериозни инфекции при пациентите на и над 65 години (11,3%), лекувани с инфликсимаб плюс метотрексат, е била по-голяма от тази при пациентите под 65-годишна възраст (4,6%). При пациентите, лекувани само с метотрексат, честотата на сериозните инфекции е била 5,2% при пациентите на и над

   65 години в сравнение с 2,7% при пациентите под 65 години (вж. точка 4.4).

   Съобщаване на подозирани нежелани реакции

   Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Прилагани са единични интравенозни дози до 20 mg/kg без прояви на токсичност, както и многократни дози лекарствена форма за подкожно приложение на Remsima до 240 mg без проява на токсични ефекти. Няма специфично лечение за предозиране с Remsima. В случай на предозиране, пациентът трябва да се лекува симптоматично и трябва да се предприемат помощни мерки, според необходимостта.