Dabigatran etexilate Teva 75 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Dabigatran 75 mg
Първична превенция на венозни тромбоемболични събития (ВТС) при възрастни пациенти, подложени на планово цялостно протезиране на тазобедрена става или цялостно протезиране на колянна става.
Лечение на ВТC и превенция на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти от момента, в който станат способни да поглъщат мека храна до под 18-годишна възраст.
За подходящите за възрастта дозови форми вижте точка 4.2.
Дозировка
Дабигатран етексилат Teva капсули може да се използва при възрастни и педиатрични пациенти на възраст на или над 8 години, които могат да гълтат капсулите цели. Дозата, посочена в съответната таблица за прилагане според лекарствената форма, трябва да се предпише въз основа на теглото и възрастта на детето.
Налични са и други подходящи за възрастта дозови форми за лечение на деца на възраст под
8 години:
-
Други лекарствени форми могат да бъдат по-подходящи за приложение при тази популация, като например обвити гранули, които могат да се използват при деца на възраст под 12 години, веднага щом детето е в състояние да гълта мека храна.
-
Други лекарствени форми, като прах и разтворител за перорален разтвор, трябва да се използват само при деца на възраст под 1 година.
Първична профилактика на ВТС в ортопедичната хирургия
Препоръчителните дози дабигатран етексилат и продължителността на терапията за първична профилактика на ВТС в ортопедичната хирургия са показани в таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни дози и продължителност на терапията за първична профилактика на ВТС в ортопедичната хирургия
Започване на лечението в деня на операцията1- 4 часа след приключване на операцията Начална поддържаща доза на първия ден след операцията Продължителност на поддържащата доза Пациенти след планово протезиране на колянна става една капсула110 mg дабигатран етексилат 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно, приети като 2 капсули от 110 mg 10 дни Пациенти след планово протезиране на тазобедрена става 28- 35 дни Препоръчва се намаляване на дозата Пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCL 30- 50 ml/min) една капсула 75 mg дабигатран етексилат 150 mg дабигатран етексилат веднъж дневно, приети като 2 капсули от 75 mg 10 дни (протезиране на колянна става) или 28- 35 дни (протезиране на тазобедрена става) Пациентите, които получават съпътстващо верапамил*,амиодарон, хинидин Пациенти на възраст 75 или повече години *При пациенти с умерено бъбречно увреждане, лекувани съпътстващо с верапамил, вижте Специални популации
И при двата вида операции, ако хемостазата не е осигурена, започването на лечението трябва да се отложи. Ако лечението не е започнато в деня на операцията, то трябва да се започне с
2 капсули веднъж дневно.
Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението с дабигатран етексилат
При всички пациенти и особено при пациенти в старческа възраст (> 75 години), тъй като в тази възрастова група може да се наблюдава често бъбречно увреждане:
-
Бъбречната функция трябва да се оцени чрез изчисляване на креатининовия клирънс (CrCL) преди започване на лечението с дабигатран етексилат, за да се изключат пациенти с тежко бъбречно увреждане (т.е. CrCL < 30 ml/min) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
-
Бъбречната функция трябва да бъде оценена и при съмнение за влошаване на бъбречната функция по време на лечението (напр. хиповолемия, дехидратация и при едновременна употреба на някои лекарствени продукти).
Методът, който трябва да се използва за оценка на бъбречната функция (CrCL в ml/min), е методът на Cockcroft-Gault.
Пропусната доза
Препоръчва се да се продължи с останалите дневни дози дабигатран етексилат по същото време на следващия ден.
Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснати индивидуални дози. Преустановяване на приема на дабигатран етексилат
Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекратява без лекарски съвет. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако развият стомашно-чревни симптоми като диспепсия (вж. точка 4.8).
Промяна на лечението
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се да се изчакат 24 часа след последната доза, преди да се премине от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с парентерални антикоагуланти към дабигатран етексилат: Парентералният антикоагулант трябва да бъде спрян и дабигатран етексилат трябва да се започне да се прилага 0-2 часа преди времето, в което трябва да бъде приета следващата доза от алтернативното лекарство, или в момента на прекратяване на лечението в случай на продължително лечение (напр. интравенозен нефракциониран хепарин (UFH)) (вж. точка 4.5).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Лечението с дабигатран етексилат при пациенти с тежко бъбречно увреждане
(CrCL < 30 ml/min) е противопоказано (вж. точка 4.3).
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCL 30- 50 ml/min) се препоръчва намаляване на дозата (вж. таблица 1 по-горе и точки 4.4 и 5.1).
Съпътстваща употреба на дабигатран етексилат и слаби до умерени инхибитори на P-
гликопротеина (P-gp), т.е. амиодарон, хинидин или верапамил
Дозировката трябва да се намали, както е посочено в таблица 1 (вж. също точки 4.4 и 4.5). В този случай дабигатран етексилат и тези лекарствени продукти трябва да се приемат по едно и също време.
При пациенти с умерено бъбречно увреждане, лекувани едновременно с верапамил, трябва да се обмисли намаляване на дозата на дабигатран етексилат до 75 mg дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).
Старческа възраст
При пациенти в старческа възраст > 75 години се препоръчва намаляване на дозата (вж. таблица 1 по-горе и точки 4.4 и 5.1).
Телесно тегло
Има много ограничен клиничен опит при пациенти с телесно тегло < 50 kg или > 110 kg при препоръчителната дозировка. Като се имат предвид наличните клинични и кинетични данни, корекция на дозата не е необходима (вж. точка 5.2), но се препоръчва внимателно клинично наблюдение (вж. точка 4.4).
Пол
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на дабигатран етексилат в педиатричната популация при индикация първична превенция на ВТС при пациенти, които са претърпели планово цялостно протезиране на тазобедрена става или цялостно протезиране на колянна става.
Лечение на ВТС и превенция на повтаряща се ВТС при педиатрични пациенти
За лечение на ВТС при педиатрични пациенти лечението трябва да започне след лечение с парентерален антикоагулант в продължение на поне 5 дни. За профилактика на повтарящи се ВТС лечението трябва да започне след предходно лечение.
Дабигатран етексилат капсули трябва да се приемат два пъти дневно, една доза сутрин и една доза вечер, приблизително по едно и също време всеки ден. Интервалът между дозите трябва да бъде възможно най-близо до 12 часа.
Препоръчителната доза дабигатран етексилат капсули се определя от теглото и възрастта на пациента, както е показано в таблица 2. Дозата трябва да се коригира в зависимост от възрастта и телесното тегло с напредване на лечението.
За комбинациите телесно тегло и възраст, които не са посочени в таблицата за дозиране, не може да се даде препоръка за дозиране.
Таблица 2: Единична и обща дневна доза дабигатран етексилат в милиграми (mg) според теглото в килограми (kg) и възрастта на пациента в години
Комбинации тегло/възраст Единична дозав mg Обща дневна дозав mg Тегло в kg Възраст в години 11 до < 13 8 до < 9 75 150 13 до < 16 8 до < 11 110 220 16 до < 21 8 до < 14 110 220 21 до < 26 8 до < 16 150 300 26 до < 31 8 до < 18 150 300 31 до < 41 8 до < 18 185 370 41 до < 51 8 до < 18 220 440 51 до < 61 8 до < 18 260 520 61 до < 71 8 до < 18 300 600 71 до < 81 8 до < 18 300 600 > 81 10 до < 18 300 600 Единични дози, изискващи комбинации от повече от една капсула:
300 mg: две капсули от 150 mg или
четири капсули от 75 mg
260 mg: една капсула от 110 mg плюс една капсула от 150 mg или една капсула от 110 mg плюс две капсули от 75 mg
220 mg: две капсули от 110 mg
185 mg: една капсула от 75 mg плюс една капсула от 110 mg
150 mg: една капсула от 150 mg или
две капсули от 75 mg
Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението
Преди започване на лечението трябва да се определи приблизителната скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по формулата на Schwartz (методът, използван за оценка на креатинина, трябва да бъде потвърден от местна лаборатория).
Лечението с дабигатран етексилат при педиатрични пациенти с eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 е противопоказано (вж. точка 4.3).
Пациентите с eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 трябва да се лекуват с дозата съгласно таблица 2.
По време на лечението бъбречната функция трябва да бъде оценявана в определени клинични ситуации, когато има съмнение, че бъбречната функция може да се влоши (като хиповолемия, дехидратация, при някои съпътстващи лекарства и др.).
Продължителност на употреба
Продължителността на лечението трябва да се определя индивидуално в зависимост от оценката полза/риск.
Пропусната доза
Пропуснатата доза дабигатран етексилат може да бъде приета до 6 часа преди следващата предписана доза. При по-малко от 6 часа до времето на следващия прием, пропуснатата доза не трябва да се приема. Никога не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснатите индивидуални дози.
Преустановяване на приема на дабигатран етексилат
Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекратява без лекарски съвет. Пациентите или лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако пациентът развие стомашно-чревни симптоми като диспепсия (вж. точка 4.8).
Промяна на лечението
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се да се изчака 12 часа след последната доза, преди да се премине от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с парентерален антикоагулант към дабигатран етексилат: Парентералният антикоагулант трябва да бъде спрян и да се започне приема на дабигатран етексилат 0-2 часа преди времето, когато трябва да се приложи следващата доза от алтернативната терапия, или в момента на прекратяване на лечението в случай на продължително лечение (напр. интравенозен нефракциониран хепарин (UFH)) (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към антагонисти на витамин К (Vitamin K antagonists, VKA):
Пациентите трябва да започнат да приемат VKA 3 дни преди прекратяване на приема на дабигатран етексилат.
Тъй като дабигатран етексилат може да повлияе на международното нормализирано съотношение (INR), INR ще отразява по-добре ефекта на VKA само след като дабигатран етексилат е спрян за поне 2 дни. Дотогава стойностите на INR трябва да се тълкуват с повишено внимание.
Преминаване от лечение с VKA към дабигатран етексилат:
VKA трябва да се спре. Дабигатран етексилат може да се приложи веднага щом INR е < 2,0. Начин на приложение
Този лекарствен продукт е за перорално приложение.
Капсулите могат да се приемат със или без храна. Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода, за да се улесни достигането им до стомаха.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не отварят капсулата, тъй като това може да увеличи риска от кървене (вж. точки 5.2 и 6.6).
-
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Тежко бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min) при възрастни пациенти
-
eGFR < 50 ml/min/1.73 m2 при педиатрични пациенти
-
Активно клинично значимо кървене
-
Лезия или състояние, ако се счита за значителен рисков фактор за голямо кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошна мозъчна или гръбначна травма, скорошна мозъчна, гръбначна или офталмологична операция, скорошен вътречерепен кръвоизлив, известни или предполагаеми варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии.
-
Едновременно лечение с други антикоагуланти, напр. нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин и др.), производни на хепарина (фондапаринукс и др.), перорални антикоагуланти (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), освен при специфични обстоятелства.Това са случаите на промяна на антикоагулантната терапия (вж. точка 4.2), когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на отворен централен венозен или артериален катетър, или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене (вж. точка 4.5)
-
Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, което се очаква да окаже влияние върху преживяемостта
-
Едновременно лечение със следните мощни инхибитори на P-gp: системно приложени кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинацията с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир (вж. точка 4.5)
-
Сърдечни клапни протези, изискващи антикоагулантно лечение (вж. точка 5.1).
Риск от кръвоизливи
Дабигатран етексилат трябва да се прилага с повишено внимание при състояния с повишен риск от кървене или при едновременна употреба на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата чрез инхибиране на тромбоцитната агрегация. По време на лечението може да се появи кървене навсякъде. При неочакван спад на хемоглобина и/или хематокрита, или спад на кръвното налягане, трябва да се извърши преглед за установяване мястото на кървене.
При възрастни пациенти в ситуации на животозастрашаващо или неконтролируемо кървене, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, е налично специфичното неутрализиращо средство идаруцизумаб. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Хемодиализата може да отстрани дабигатран. При възрастни пациенти други възможни варианти са използване на прясна цяла кръв или прясно замразена плазма, концентрат на коагулационни фактори (активиран или неактивиран), рекомбинантен фактор VIIa или тромбоцитна маса (вж. също точка 4.9).
Употребата на инхибитори на тромбоцитната агрегация като клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA) или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и наличието на езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс повишават риска от кървене от стомашно- чревния тракт.
Рискови фактори
В таблица 3 са обобщени факторите, които могат да увеличат риска от хеморагия.
Таблица 3: Фактори, които могат да увеличат риска от хеморагия
| Рисков фактор | |
| Фармакодинамични и кинетични фактори | Възраст ≥ 75 години |
| Фактори, повишаващи плазмените нива на дабигатран | Главни:4.5)Второстепенни: |
| Фармакодинамични взаимодействия (вж. точка 4.5) | |
| Заболявания/процедури с особен риск от хеморагия | тромбоцитите |
-
Умерено бъбречно увреждане при възрастни пациенти (30- 50 ml/min CrCL)
-
Мощни инхибитори на P-gp (вж. точки 4.3 и
-
Съпътстващо лечение със слаби до умерени инхибитори на P-gp (напр. амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор; вж. точка 4.5)
-
Ниско телесно тегло (< 50 kg) при възрастни пациенти
-
ASA и други инхибитори на тромбоцитната агрегация като клопидогрел
-
НСПВС
-
SSRI или SNRI
-
Други лекарствени продукти, които могат да нарушат хемостазата
-
Вродени или придобити нарушения на кръвосъсирването
-
Тромбоцитопения или функционални дефекти на
-
Скорошна биопсия, голяма травма
-
Бактериален ендокардит
-
Езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс
Налични са ограничени данни при възрастни пациенти с тегло < 50 kg (вж. точка 5.2).
Едновременната употреба на дабигатран етексилат с P-gp инхибитори не е проучвана при педиатрични пациенти, но може да увеличи риска от кървене (вж. точка 4.5).
Предпазни мерки и овладяване на риска от хеморагия
За лечението на усложненията, свързани с кървене, вижте също точка 4.9.
Оценка на съотношението полза/риск
Наличието на лезии, състояния, процедури и/или фармакологично лечение (като НСПВС, антитромбоцитни средства, SSRI и SNRI, вж. точка 4.5), които значително увеличават риска от голямо кървене, изисква внимателна оценка на съотношението полза/риск. Дабигатран етексилат трябва да се прилага само ако ползата надвишава риска от кървене.
Налични са ограничени клинични данни за педиатрични пациенти с рискови фактори, включително пациенти с активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес (вж. точка 5.1). При тези пациенти дабигатран етексилат трябва да се прилага само ако очакваната полза надхвърля рисковете от кървене.
Внимателно клинично наблюдение
Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене или анемия през целия период
на лечение, особено ако рисковите фактори са комбинирани (вж. таблица 3 по-горе). Особено внимание трябва да се проявява, когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с верапамил, амиодарон, хинидин или кларитромицин (P-gp инхибитори) и особено при поява на кървене, особено при пациенти с намалена бъбречна функция (вж. точка 4.5).
Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене при пациенти, лекувани едновременно с НСПВС (вж. точка 4.5).
Преустановяване на приема на дабигатран етексилат
Пациентите, при които се развие остра бъбречна недостатъчност, трябва да преустановят приема на дабигатран етексилат (вж. също точка 4.3).
Когато се появи тежко кървене, трябва да се прекрати лечението, да се изследва причината за кървенето и при възрастни пациенти може да се обмисли приложение на специфичното неутрализиращо средство (идаруцизумаб). Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Хемодиализата може да отстрани дабигатран.
Използване на инхибитори на протонната помпа
Може да се обмисли прилагането на инхибитор на протонната помпа (ИПП), за да се предотврати кървене от стомашно-чревния тракт. При педиатрични пациенти трябва да се спазват съответните препоръки, описани в кратката характеристика на съответния инхибитор на протонната помпа.
Лабораторни коагулационни параметри
Въпреки че този лекарствен продукт по принцип не изисква рутинно мониториране на антикоагулацията, определянето на свързаната с дабигатран антикоагулация може да бъде полезно за откриване на прекомерно висока експозиция на дабигатран при наличие на допълнителни рискови фактори.
Разреденото тромбиново време (dTT), екариновото време на съсирване (ECT) и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) могат да предоставят полезна информация, но резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание поради променливостта между тестовете (вж. точка 5.1). Тестът за международно нормализирано съотношение (INR) е ненадежден при пациенти, приемащи дабигатран етексилат, и са докладвани фалшиво положителни повишения на INR. Поради това не трябва да се извършват тестове за INR.
В таблица 4 са показани най-ниските прагове на коагулационните тестове при възрастни пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене. Съответните прагове при педиатрични пациенти не са известни (вж. раздел 5.1)
Таблица 4: Най-ниски прагове на коагулационните тестове при възрастни пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене
| Тест (най-ниска стойност) | Праг |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [х-пъти над горната граница на нормата] | Няма данни |
| aPTT [х-пъти над горната граница на нормата] | > 1,3 |
| INR | Не трябва да се извършва |
Употреба на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт
Употреба на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт може да се обмисли, ако пациентът има dTT, ECT или aPTT, които не надвишават горната граница на нормата (ULN) според местните референтни граници.
Хирургични операции и интервенции
Пациентите, приемащи дабигатран етексилат, които се подлагат на хирургични или инвазивни процедури, са изложени на повишен риск от кървене. Поради това хирургичните интервенции могат да наложат временно прекратяване на приема на дабигатран етексилат.
Трябва да се внимава, когато лечението е временно преустановено за интервенции и се препоръчва мониториране на антикоагулацията. Клирънсът на дабигатран при пациенти с бъбречна недостатъчност може да отнеме повече време (вж. точка 5.2). Това трябва да се има предвид преди всяка процедура. В такива случаи коагулационен тест (вж. точки 4.4 и 5.1) може да помогне да се определи дали хемостазата все още е нарушена.
Спешни хирургични операции или неотложни процедури
Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да бъде преустановен. Когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект, на разположение е специфичното неутрализиращо дабигатран средство (идаруцизумаб) за възрастни пациенти. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Хемодиализата може да отстрани дабигатран.
Прекратяването на терапията с дабигатран излага пациентите на тромботичния риск, свързан с основното им заболяване. Лечението с дабигатран етексилат може да бъде възобновено 24 часа след приложението на идаруцизумаб, ако пациентът е клинично стабилен и е постигната адекватна хемостаза.
Хирургични операции/интервенции при подостри състояния
Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да бъде преустановен. Операцията/интервенцията трябва да се отложи, ако е възможно, до поне 12 часа след последната доза. Ако операцията не може да се отложи, рискът от кървене може да се увеличи. Този риск от кървене трябва да се прецени спрямо спешността на интервенцията.
Елективна хирургия
Ако е възможно, приемът на дабигатран етексилат трябва да се преустанови поне 24 часа преди инвазивни или хирургични процедури. При пациенти с по-висок риск от кървене или при големи хирургични операции, при които може да се наложи пълна хемостаза, се обмисля спиране на дабигатран етексилат 2-4 дни преди операцията.
В таблица 5 са обобщени правилата за прекратяване на лечението преди инвазивни или хирургични процедури при възрастни пациенти.
Таблица 5: Правила за преустановяване на приема на лекарства преди инвазивни или хирургични процедури при възрастни пациенти
| Бъбречна функция (CrCL в ml/min) | Приблизителен полуживот (часове) | Дабигатран етексилат трябва да се спре преди планова операция | |
| Висок риск от кървене или голяма операция | Стандартен риск | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 дни предварително | 24 часа предварително |
| ≥ 50- < 80 | ~ 15 | 2-3 дни предварително | 1- 2 дни предварително |
| ≥ 30- < 50 | ~ 18 | 4 дни предварително | 2- 3 дни предварително(> 48 часа) |
Правилата за преустановяване на лечението преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти са обобщени в таблица 6.
Таблица 6: Правила за преустановяване на приема на лекарства преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти
| Бъбречна функция (eGFR вml/min/1,73 m2) | Спрете дабигатран преди планова операция |
| > 80 | 24 часа предварително |
| 50 - 80 | 2 дни предварително |
| < 50 | Тези пациенти не са изследвани (вж. точка 4.3). |
Спинална анестезия/епидурална анестезия/лумбална пункция
Процедури като спиналната анестезия могат да изискват пълна хемостатична функция.
Рискът от спинален или епидурален хематом може да се увеличи в случаите на травматични или многократни пункции и при продължителна употреба на епидурални катетри. След отстраняване на катетър трябва да минат най-малко 2 часа преди приложението на първата доза дабигатран етексилат. Тези пациенти изискват често наблюдение за неврологични признаци и симптоми на спинален или епидурален хематом.
Постоперативна фаза
След инвазивната процедура или хирургичната интервенция лечението с дабигатран етексилат трябва да се възобнови възможно най-скоро, при условие че клиничната ситуация го позволява и е установена адекватна хемостаза.
Пациенти с риск от кървене или пациенти с риск от свръхекспозиция, особено пациенти с намалена бъбречна функция (вж. също таблица 3), трябва да се лекуват с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.1).
Пациенти с висок оперативен риск от смъртност и с вътрешни рискови фактори за тромбоемболични събития
Данните за ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат при тези пациенти са ограничени и затова те трябва да се лекуват с повишено внимание.
Операция при фрактура на тазобедрената става
Няма данни за употребата на дабигатран етексилат при пациенти, подложени на операция при счупване на тазобедрената става. Поради това лечението не се препоръчва.
Чернодробно увреждане
Пациенти с повишени чернодробни ензими > 2 ULN са изключени от основните проучвания. При тази субпопулация пациенти няма опит в лечението, поради което употребата на дабигатран етексилат не се препоръчва при тази популация. Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да окаже някакво влияние върху преживяемостта, е противопоказано (вж. точка 4.3).
Взаимодействие с индуктори на P-gp
Очаква се едновременното приложение на индуктори на P-gp да доведе до намаляване на плазмените концентрации на дабигатран и трябва да се избягва (вж. точки 4.5 и 5.2).
Пациенти с антифосфолипиден синдром
Директно действащите перорални антикоагуланти (DOACs), включително дабигатран етексилат, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, при които е диагностициран антифосфолипиден синдром. По-специално при пациенти, които са тройно положителни (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета 2-гликопротеин I), лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на рецидивиращи тромботични събития в сравнение с терапията с антагонисти на витамин К.
Пациенти с активно онкологично заболяване (ВТС при педитрични пациенти)
Данните за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти с активен рак са ограничени.
Педиатрична популация
При някои много специфични педиатрични пациенти, напр. пациенти със заболявания на тънките черва, при които абсорбцията може да бъде засегната, трябва да се обмисли използването на антикоагулант с парентерален път на приложение.
Взаимодействия с транспортери
Дабигатран етексилатът е субстрат за ефлуксния транспортер P-gp. Очаква се едновременното приложение на инхибитори на P-gp (вж. таблица 7) да доведе до повишаване на плазмените концентрации на дабигатран.
Ако не е изрично описано друго, е необходимо внимателно клинично наблюдение (за признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага едновременно с мощни инхибитори на
P-gp. Може да се наложи намаляване на дозата в комбинация с някои P-gp инхибитори (вж. точки 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).
Таблица 7: Взаимодействия с транспортери
| Инхибитори на P-gp | |
| Съпътстваща употреба е противопоказана (вж. точка 4.3) | |
| Кетоконазол | Кетоконазол увеличава тоталните стойности на AUC0-∞ и Cmax на дабигатран с 2,38 пъти и 2,35 пъти, съответно, след единична перорална доза 400 mg, и с 2,53 пъти и 2,49 пъти, съответно, след многократно перорално приложение на 400 mg кетоконазол веднъж дневно. |
| Дронедарон | Когато дабигатран етексилат и дронедарон се прилагат едновременно, тоталните AUC0-∞ и Cmax стойности на дабигатран се увеличават съответно около 2,4 пъти и 2,3 пъти след многократен прием на 400 mg дронедарон два пъти дневно и съответно около 2,1 пъти и 1,9 пъти след единична доза 400 mg. |
| Итраконазол, циклоспорин | Въз основа на резултатите in vitro може да се очаква подобен ефект като при кетоконазол. |
| Глекапревир/ пибрентасвир | Установено е, че едновременната употреба на дабигатран етексилат с фиксираната комбинация от P-gp инхибитори глекапревир/пибрентасвир увеличава експозицията на дабигатран и може да увеличи риска от кървене. |
| Не се препоръчва съпътстваща употреба | |
| Такролимус | Установено е, че in vitro такролимус има подобно ниво на инхибиращ ефект върху P-gp, какъвто се наблюдава при итраконазол и циклоспорин. Дабигатран етексилат не е бил клинично проучван заедно с такролимус. Ограничените клинични данни с друг субстрат на P-gp (еверолимус) обаче предполагат, че инхибирането на P-gp с такролимус е по-слабо от това, наблюдавано при силните инхибитори на P-gp. |
| Повишено внимание при едновременна употреба (вж. точки 4.2 и 4.4) | |
| Верапамил | Когато дабигатран етексилат (150 mg) се прилага едновременно с перорален верапамил, Cmax и AUC на дабигатран се повишават, но степента на тази промяна се различава в зависимост от времето на приложение и формата на верапамил (вж. точки 4.2 и 4.4).Най-голямо повишаване на експозицията на дабигатран е наблюдавано при първата доза верапамил с незабавно освобождаване, приета един час преди приема на дабигатран етексилат (повишаване на Cmax с около 2,8 пъти и AUC с около 2,5 пъти). Ефектът прогресивно намалява при прилагане налекарствена форма с удължено освобождаване (увеличение на Cmax с около 1,9 пъти и AUC с около 1,7 пъти) или при многократно прилагане на дози верапамил (увеличение на Cmax с около 1,6 пъти и AUC с около 1,5 пъти).Не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато верапамил се приема 2 часа след дабигатран етексилат (увеличение на Cmax с около 1,1 пъти и на AUC с около 1,2 пъти). Това се обяснява с пълната абсорбция на дабигатран след 2 часа. |
| Амиодарон | Когато дабигатран етексилат е прилаган едновременно с единична перорална доза 600 mg амиодарон, степента и скоростта на абсорбция на амиодарон и неговия активен метаболит DEA са останали непроменени по същество. AUC и Cmax на дабигатран са се увеличили с около съответно 1,6 пъти и 1,5 пъти. С оглед на дългия полуживот на амиодарон потенциал за взаимодействие може да съществува седмици след прекратяване на приема на амиодарон(вж. раздели 4.2 и 4.4). |
| Хинидин | Хинидин е прилаган в доза 200 mg на всеки два часа до обща доза от 1 000 mg. Дабигатран етексилат е бил прилаган два пъти дневно в продължение на 3 последователни дни, като на 3-ия ден е бил прилаган със или без хинидин. AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран са се увеличили средно с 1,53 пъти и 1,56 пъти съответно при едновременното приложение на хинидин (вж. точки 4.2 и 4.4). |
| Кларитромицин | Когато кларитромицин (500 mg два пъти дневно) е прилаган заедно с дабигатран етексилат при здрави доброволци, се наблюдава увеличение на AUC с около 1,19 пъти и на Cmax с около 1,15 пъти. |
| Тикагрелор | Когато единична доза 75 mg дабигатран етексилат се прилага едновременно с натоварваща доза от 180 mg тикагрелор, AUC и Cmax на дабигатран се увеличават съответно 1,73 пъти и 1,95 пъти. След многократни дози тикагрелор 90 mg два пъти дневно увеличението на експозицията на дабигатран е 1,56-кратно и 1,46- кратно съответно за Cmax и AUC.Едновременното приложение на натоварваща доза от 180 mg тикагрелор и 110 mg дабигатран етексилат (в стационарно състояние) увеличава AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран съответно1,49 пъти и 1,65 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, приложенсамостоятелно. Когато натоварващата доза от 180 mg тикагрелор е била приложена 2 часа след 110 mg дабигатран етексилат (в стабилно състояние), увеличението на AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран е било намалено съответно до 1,27 пъти и 1,23 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, приложен самостоятелно. Този поетапенприем е препоръчителното приложение за начало на приема на тикагрелор с натоварваща доза.Съпътстващото приложение на 90 mg тикагрелор два пъти дневно (поддържаща доза) и 110 mg дабигатран етексилат повишава коригираните AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран съответно 1,26 пъти и 1,29 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, прилаган самостоятелно. |
| Позаконазол | Позаконазол също инхибира P-gp до известна степен, но не е клинично проучен. Трябва да се внимава, когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с позаконазол. |
| Индуктори на P-gp | |
| Едновременната употреба трябва да се избягва. | |
| напр. рифампицин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин | Очаква се едновременното приложение да доведе до намаляване на концентрацията на дабигатран.Предварителното приложение на изследвания индуктор рифампицин в доза 600 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни намалява общата пикова концентрация и общата експозиция на дабигатран съответно с 65,5 % и 67 %. Индуциращият ефект е намалял, което е довело до експозиция на дабигатран, близка до референтната, на7-ия ден след прекратяване на лечението с рифампицин. След още 7 дни не е наблюдавано по-нататъшно повишаване на бионаличността. |
| Протеазни инхибитори като ритонавир | |
| Не се препоръчва съпътстваща употреба | |
| напр. ритонавир и неговите комбинациис другипротеазни инхибитори | Те влияят на P-gp (като инхибитор или индуктор). Те не са изследвани и поради това не се препоръчва едновременното лечение с дабигатран етексилат. |
| P-gp субстрат | |
| Дигоксин | В проучване, проведено с 24 здрави доброволци, при едновременното приложение на дабигатран етексилат с дигоксин, не са наблюдавани промени в експозицията на дигоксин и клинично значими промени в експозицията на дабигатран. |
Антикоагуланти и тромбоцитни антиагреганти
Липсва или има ограничен опит със следните лечения, които могат да повишат риска от кървене при едновременна употреба с дабигатран етексилат: антикоагуланти като нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (LMWH) и хепаринови производни (фондапаринукс, дезирудин), тромболитични лекарствени продукти и антагонисти на витамин К, ривароксабан или други перорални антикоагуланти (вж. точка 4.3), и лекарствени продукти против тромбоцитна агрегация, като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон (вж. точка 4.4).
UFH може да се прилага в дози, необходими за поддържане на проходим централен венозен или артериален катетър или по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точка 4.3).
Таблица 8: Взаимодействия с антикоагуланти и лекарствени продукти против тромбоцитна агрегация
| НСПВС | Доказано е, че НСПВС, прилагани за краткосрочна аналгезия, не са свързани с повишен риск от кървене, когато се прилагат заедно с дабигатран етексилат. При хронична употреба в клинично проучване фаза III, сравняващо дабигатран с варфарин за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (RE-LY), НСПВС увеличават риска от кървене с приблизително 50 % както при дабигатран етексилат, така и при варфарин. |
| Клопидогрел | При млади здрави доброволци от мъжки пол едновременното приложение на дабигатран етексилат и клопидогрел не води до допълнително удължаване на времето на капилярно кървене в сравнение с монотерапията с клопидогрел. Освен това AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран и измерителите на коагулацията за ефекта на дабигатран или инхибирането на тромбоцитната агрегация като мярка за ефекта на клопидогрел остават по същество непроменени при сравняване на комбинираното лечение и съответните монотерапии. При натоварваща доза от 300 mg или 600 mg клопидогрел, AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран са се увеличили с около 30-40 % (вж. точка 4.4). |
| ASA | Едновременният прием на ASA и 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно може да увеличи риска от кървене от 12 % до 18 % и 24 % съответно с 81 mg и 325 mg ASA (вж. точка 4.4). |
| Нискомолекулни хепарини (LMWH) | Едновременната употреба на LMWHs, като еноксапарин и дабигатран етексилат, не е специално изследвана. След преминаване от 3-дневно лечение с единична дневна доза 40 mg еноксапарин s.c., 24 часа след последната доза еноксапарин експозицията на дабигатран е била малко по-ниска от тази след прилагане само на дабигатран етексилат (единична доза 220 mg). По-висока анти-FXa/FIIa активност е наблюдавана след прилагане на дабигатран етексилат с предварително лечение с еноксапарин в сравнение с тази след лечение само с дабигатран етексилат. Смята се, че това се дължи на продължителността на ефекта от лечението с еноксапарин (carry-over ефект) и не се счита за клинично значимо. Останалите резултати от антикоагулационни изследвания, свързани с дабигатран, не са променени значимо от лечението с еноксапарин. |
Други взаимодействия
Таблица 9: Други взаимодействия
| Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI) или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI и SNRI повишават риска от кървене във всички групи на лечение в рамките на фаза III клинично проучване, сравняващо дабигатран с варфарин за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (RE-LY). |
| Вещества, влияещи върху стомашното pH | |
| Пантопразол | Когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с пантопразол, се наблюдава намаляване на AUC на дабигатран с приблизително 30 %.Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа (ИПП) са прилагани едновременно с дабигатран етексилат в клинични проучвания, като не изглежда съпътстващото лечение с ИПП да намалява ефикасността на дабигатран етексилат. |
| Ранитидин | Прилагането на ранитидин заедно с дабигатран етексилат няма клинично значим ефект върху степента на абсорбция на дабигатран. |
Взаимодействия, свързани с метаболитния профил на дабигатран етексилат и дабигатран
Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром Р450 и нямат in vitro ефекти върху човешките ензими на цитохром Р450. Поради това не се очакват свързани взаимодействия на лекарствените продукти с дабигатран.
Педиатрична популация
Проучванията за взаимодействие са проведени само при възрастни.
Жени в детеродна възраст
Жените в детеродна възраст трябва да избягват забременяване по време на лечението с дабигатран етексилат.
Бременност
Данните за употребата на дабигатран етексилат при бременни жени са ограничени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. раздел 5.3).
Потенциалният риск за хора е неизвестен. Дабигатран етексилат не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо.
Кърмене
Няма клинични данни за ефекта на дабигатран върху кърмачетата по време на кърмене. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението с дабигатран етексилат.
Фертилитет
Липсват данни при хора.
При проучвания върху животни е наблюдаван ефект върху женския фертилитет, изразяващ се в намаляване на имплантациите и увеличаване на предимплантационните загуби при доза
70 mg/kg (което представлява 5 пъти по-високо ниво на плазмена експозиция в сравнение с пациентите). Не са наблюдавани други ефекти върху женския фертилитет. Не е наблюдавано влияние върху мъжкия фертилитет. При дози, които са били токсични за майките (представляващи 5 до 10 пъти по-високо ниво на плазмена експозиция в сравнение с пациентите), при плъхове и зайци е наблюдавано намаляване на телесното тегло на плода и ембриофеталната жизнеспособност, заедно с увеличаване на вариациите на плода. В пре- и постнатално проучване е наблюдавано повишаване на смъртността на плода при дози, които са били токсични за майките (доза, съответстваща на плазмено ниво на експозиция, 4 пъти по- високо от наблюдаваното при пациентите).
Дабигатран етексилат не повлиява или повлиява пренебрежително способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Дабигатран етексилатът е оценен в клинични проучвания общо при около 64 000 пациенти; от тях приблизително 35 000 пациенти са били лекувани с дабигатран етексилат.
В активно контролирани проучвания за превенция на ВТС 6 684 пациенти са лекувани със
150 mg или 220 mg дабигатран етексилат дневно.
Най-често съобщаваните събития са кръвоизливи, които се появяват при приблизително 14 % от пациентите; честотата на големите кръвоизливи (включително кръвоизливи на мястото на раната) е по-малко от 2 %.
Въпреки че е с ниска честота при клинични проучвания, може да настъпи голямо или тежко кървене, което независимо от мястото на възникване може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващо състояние или дори летален изход.
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 10 са представени нежеланите реакции, групирани по системо-органни класове
(SOC) и честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 10: Нежелани реакции
| SOC / Предпочитан термин | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Намаляване на хемоглобина | Чести |
| Анемия | Нечести |
| Намаляване на хематокрита | Нечести |
| Тромбоцитопения | Редки |
| Неутропения | С неизвестна честота |
| Агранулоцитоза | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | |
| Свръхчувствителност към лекарства | Нечести |
| Анафилактична реакция | Редки |
| Ангиоедем | Редки |
| Уртикария | Редки |
| Обрив | Редки |
| Пруритус | Редки |
| Бронхоспазъм | с неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Интракраниален кръвоизлив | Редки |
| Съдови нарушения | |
| Хематом | Нечести |
| Кръвоизлив от раната | Нечести |
| Кръвоизлив | Редки |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Епистаксис | Нечести |
| Хемоптиза | Редки |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Стомашно-чревен кръвоизлив | Нечести |
| Ректален кръвоизлив | Нечести |
| Хемороидален кръвоизлив | Нечести |
| Диария | Нечести |
| Гадене | Нечести |
| Повръщане | Нечести |
| Язва на стомашно-чревния тракт, включително на хранопровода | Редки |
| Гастроезофагит | Редки |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | Редки |
| Коремна болка | Редки |
| Диспепсия | Редки |
| Дисфагия | Редки |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нарушена чернодробна функция/Отклонения в чернодробните функционални показатели | Чести |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Нечести |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | Нечести |
| Повишен чернодробен ензим | Нечести |
| Хипербилирубинемия | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Кръвоизлив по кожата | Нечести |
| Алопеция | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Хемартроза | Нечести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Урогенитален кръвоизлив, включително хематурия | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Кръвоизлив на мястото на инжектиране | Редки |
| Кръвоизлив на мястото на поставяне на катетъра | Редки |
| Кървав секрет | Редки |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Травматичен кръвоизлив | Нечести |
| Постпроцедурен хематом | Нечести |
| Постпроцедурен кръвоизлив | Нечести |
| Постпроцедурна секреция | Нечести |
| Секреция от раната | Нечести |
| Кръвоизлив на мястото на инцизия | Редки |
| Следоперативна анемия | Редки |
| Хирургически и медицински интервенции | |
| Дренаж на раната | Редки |
| Постпроцедурен дренаж | Редки |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на кървене
Поради фармакологичния начин на действие употребата на дабигатран етексилат може да бъде свързана с повишен риск от окултно или открито кървене от всяка тъкан или орган.
Признаците, симптомите и тежестта (включително летален изход) ще варират в зависимост от мястото и степента или обхвата на кървенето и/или анемията. В клиничните проучвания кървене от лигавицата (напр. стомашно-чревно, пикочно-полово) е наблюдавано по-често по време на дългосрочно лечение с дабигатран етексилат в сравнение с лечението с VKA. Следователно, в допълнение към адекватното клинично наблюдение, лабораторното изследване на хемоглобин/хематокрит е от значение за откриване на окултни кръвоизливи. Рискът от кървене може да бъде повишен при определени групи пациенти, напр. при пациенти с умерено бъбречно увреждане и/или при съпътстващо лечение, повлияващо хемостазата или силни инхибитори на P-gp (вж. точка 4.4 Риск от кръвоизливи). Хеморагичните усложнения могат да се проявят като слабост, бледност, замаяност, главоболие или необясними отоци, диспнея и необясним шок.
За дабигатран етексилат се съобщава за известни усложнения от кървене, като компартмент синдром и остра бъбречна недостатъчност поради хипоперфузия и свързана с антикоагуланти нефропатия при пациенти с предразполагащи рискови фактори. Поради това възможността за кръвоизлив трябва да се има предвид при оценката на състоянието на всеки пациент, подложен на антикоагулантна терапия. При възрастни пациенти е налично специфично неутрализиращо средство за дабигатран, идаруцизумаб, в случай на неконтролируемо кървене (вж. точка 4.9).
В таблица 11 е показан броят (%) на пациентите, при които се наблюдава нежелана реакция кървене по време на периода на лечение в двете основни клинични проучвания за показанието първична превенция на ВТС след протезиране на тазобедрена или колянна става, в зависимост от дозата.
Таблица 11: Брой (%) пациенти, при които се наблюдава нежелана реакция кървене
| Дабигатран етексилат150 mg N (%) | Дабигатран етексилат220 mg N (%) | ЕноксапаринN (%) | |
| Лекувани пациенти | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Голямо кървене | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Всякакво кървене | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Агранулоцитоза и неутропения
Агранулоцитоза и неутропения са съобщавани много рядко след разрешаване за употреба на дабигатран етексилат. Тъй като нежеланите реакции се съобщават в условията на постмаркетингово наблюдение от популация с неустановена големина, не е възможно надеждно да се определи тяхната честота. Честотата на съобщаване е оценена като 7 събития на 1 милион пациентогодини за агранулоцитоза и като 5 събития на 1 милион пациентогодини за неутропения.
Педиатрична популация
Безопасността на дабигатран етексилат при лечение на ВТС и профилактика на рецидивираща ВТС при педиатрични пациенти е проучена в две проучвания фаза III (DIVERSITY и 1160.108). Общо 328 педиатрични пациенти са били лекувани с дабигатран етексилат. Пациентите са получавали адаптирани към възрастта и теглото дози от подходяща за възрастта им лекарствена форма на дабигатран етексилат.
Като цяло профилът на безопасност при деца се очаква да бъде същият като този при възрастни.
Общо при 26% от педиатричните пациенти, лекувани с дабигатран етексилат при ВТС и за профилактика на повтарящи се ВТС, са наблюдавани нежелани реакции.
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 12 са показани нежеланите реакции, установени в проучванията за лечение на ВТС и превенция на повтарящи се ВТС при педиатрични пациенти. Те са групирани по системо- органен клас (SOC) и честота, като се използва следната конвенция: много честн (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 12: Нежелани реакции
| Честота | |
| SOC / Предпочитан термин | Лечение на ВТС и превенция на повтарящасе ВТС при педиатрични пациенти |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Анемия | Чести |
| Намаляване на хемоглобина | Нечести |
| Тромбоцитопения | Чести |
| Намаляване на хематокрита | Нечести |
| Неутропения | Нечести |
| Агранулоцитоза | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | |
| Свръхчувствителност към лекарства | Нечести |
| Обрив | Чести |
| Пруритус | Нечести |
| Анафилактична реакция | С неизвестна честота |
| Ангиоедем | С неизвестна честота |
| Уртикария | Чести |
| Бронхоспазъм | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Интракраниален кръвоизлив | Нечести |
| Съдови нарушения | |
| Хематом | Чести |
| Кръвоизлив | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Епистаксис | Чести |
| Хемоптиза | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Стомашно-чревен кръвоизлив | Нечести |
| Коремна болка | Нечести |
| Диария | Чести |
| Диспепсия | Чести |
| Гадене | Чести |
| Ректален кръвоизлив | Нечести |
| Хемороидален кръвоизлив | С неизвестна честота |
| Язва на стомашно-чревния тракт, включително язва на хранопровода | С неизвестна честота |
| Гастроезофагит | Нечести |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | Чести |
| Повръщане | Чести |
| Дисфагия | Нечести |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нарушена чернодробна функция/Отклонения във функционалните чернодробни показатели | С неизвестна честота |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Нечести |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | Нечести |
| Повишен чернодробен ензим | Чести |
| Хипербилирубинемия | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Кръвоизлив по кожата | Нечести |
| Алопеция | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Хемартроза | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Урогенитален кръвоизлив,включително хематурия | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Кръвоизлив на мястото на инжектиране | С неизвестна честота |
| Кръвоизлив на мястото на поставяне на катетъра | С неизвестна честота |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Травматичен кръвоизлив | Нечести |
| Кръвоизлив на мястото на инцизия | С неизвестна честота |
Реакции на кървене
В двете проучвания фаза III с показания за лечение на ВТС и профилактика на рецидивираща ВТС при педиатрични пациенти, общо 7 пациенти (2,1%) са имали събитие на голямо кървене, 5 пациенти (1,5%) - клинично значимо неголямо кървене и 75 пациенти (22,9%) - незначително кървене. Като цяло честотата на събитията на кървене е по-висока при възрастната група (от 12 до < 18 години: 28,6%), отколкото в групите с по-малка възраст (от раждането до < 2 години: 23,3%; от 2 до < 12 години: 16,2%). Голямо или тежко кървене, независимо от локализацията, може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващи или дори фатални последици.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаването на лекарствения продукт е важно. То позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всички подозирани нежелани реакции чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Дози на дабигатран етексилат над препоръчаните излагат пациента на повишен риск от кървене.
В случай на съмнение за предозиране, провеждането на коагулационни тестове може да помогне за определяне на риска от кървене (вж. точки 4.4 и 5.1). Калибриран количествен dTT тест или многократни dTT измервания позволяват да се предвиди времето, в което ще бъдат достигнати определени нива на дабигатран (вж. точка 5.1), също в случай че са предприети допълнителни мерки, напр. диализа.
Прекомерната антикоагулация може да наложи прекъсване на лечението с дабигатран етексилат. Тъй като дабигатран се екскретира предимно по бъбречен път, трябва да се
поддържа адекватна диуреза. Тъй като свързването с протеини е в ниска степен, дабигатран може да бъде диализиран; има ограничен клиничен опит, демонстриращ ползата от този подход в клинични проучвания (вж. точка 5.2).
Овладяване на усложненията с кървене
В случай на хеморагични усложнения, лечението с дабигатран етексилат трябва да се прекрати и да се изследва източникът на кървене. В зависимост от клиничната ситуация трябва да се предприеме подходящо поддържащо лечение, като хирургична хемостаза и заместване на кръвен обем, по преценка на предписващия лекар.
При възрастни пациенти в случаите, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, е налично специфично неутрализиращо средство (идаруцизумаб), антагонизиращо фармакодинамичния ефект на дабигатран. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4).
Може да се има предвид прилагане на концентрати на коагулационни фактори (активирани или неактивирани) или рекомбинантен фактор VIIa. Съществуват някои експериментални доказателства в подкрепа на ролята на тези лекарствени продукти за обръщане на антикоагулантния ефект на дабигатран, но данните за тяхната полза в клинични условия, както и за възможния риск от повторен тромбоемболизъм, са много ограничени. Коагулационните тестове могат да станат ненадеждни след прилагане на предложените концентрати на коагулационни фактори. Трябва да се внимава при интерпретирането на тези тестове. Трябва също така да се обмисли прилагането на тромбоцитни концентрати в случаите, когато е налице тромбоцитопения или са използвани дългодействащи антитромбоцитни лекарствени продукти. Всяко симптоматично лечение трябва да се прилага според преценката на лекаря.
В зависимост от местните възможности, в случай на големи кръвоизливи трябва да се обмисли консултация със специалист.
Фармакологични свойства - Dabigatran 75 mg
Фармакотерапевтична група: антитромботични средства, директни инхибитори на тромбина, ATC код: B01AE07.
Механизъм на действие
Дабигатран етексилатът е малка молекула предлекарство, която не проявява никаква фармакологична активност. След перорално приложение дабигатран етексилатът се абсорбира бързо и се превръща в дабигатран чрез хидролиза, катализирана от естераза, в плазмата и в черния дроб. Дабигатран е мощен, конкурентен, обратим директен инхибитор на тромбина и е основното активно вещество в плазмата.
Тъй като тромбинът (серинова протеаза) позволява превръщането на фибриногена във фибрин в хода на коагулационната каскада, неговото инхибиране предотвратява образуването на тромб. Дабигатран инхибира свободния тромбин, свързания с фибрин тромбин и тромбин- индуцираната тромбоцитна агрегация.
Фармакодинамични ефекти
Проучванията in vivo и ex vivo при животни показват антитромботична ефикасност и антикоагулантна активност на дабигатран след интравенозно приложение и на дабигатран етексилат след перорално приложение при различни животински модели на тромбоза.
Въз основа на проучвания фаза II съществува отчетлива корелация между плазмената концентрация на дабигатран и степента на антикоагулантния ефект. Дабигатран удължава
тромбиновото време (ТТ), ECT и aPTT.
Калибрираният количествен тест на ТТ чрез разреждане (dTT) дава оценка за плазмената концентрация на дабигатран, която може да се сравни с очакваните плазмени концентрации на дабигатран. Когато калибрираният тест dTT дава резултат за плазмената концентрация на дабигатран на или под границата на количествено определяне, трябва да се обмисли допълнителен коагулационен тест, като TT, ECT или aPTT.
ЕСТ може да осигури пряка мярка за активността на директните инхибитори на тромбина.
Тестът aPTT е широко достъпен и показва приблизително антикоагулантната интензивност, постигната с дабигатран. Въпреки това тестът aPTT има ограничена чувствителност и не е подходящ за точно количествено определяне на антикоагулантния ефект, особено при високи плазмени концентрации на дабигатран. Въпреки че високите стойности на aPTT трябва да се тълкуват с повишено внимание, високата стойност на aPTT показва, че пациентът е антикоагулиран.
Като цяло може да се приеме, че тези мерки за антикоагулантна активност могат да отразяват нивата на дабигатран и могат да дадат насоки за оценка на риска от кървене, т.е. счита се, че превишаването на 90-ия персентил на най-ниските нива на дабигатран или коагулационен тест, като например най-ниски стойности на aPTT (за праговете на aPTT вж. точка 4.4, таблица 4), може да се асоциира с повишен риск от кървене.
Първична профилактика на ВТС при ортопедична хирургия
Средната геометрична стойност на пиковата плазмена концентрация на дабигатран в стационарно състояние (след ден 3), измерена около 2 часа след приема на 220 mg дабигатран етексилат, е 70,8 ng/ml, с диапазон 35,2-162 ng/ml (25-ти-75-ти персентил). Средната геометрична най-ниска концентрация на дабигатран, измерена в края на дозовия интервал (т.е. 24 часа след приема на 220 mg дабигатран), е била средно 22,0 ng/ml, с диапазон 13,0-35,7 ng/ml (25-ти-75-ти персентил).
В специално проучване, проведено само при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс, CrCL 30-50 ml/min), лекувани с дабигатран етексилат 150 mg веднъж дневно, средната геометрична най-ниска концентрация на дабигатран в кръвта, измерена в края на дозовия интервал, е средно 47,5 ng/ml, с диапазон 29,6-72,2 ng/ml (25-ти-75-ти персентил).
При пациенти, лекувани за профилактика на ВТС след протезиране на тазобедрена или колянна става с 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно,
-
90-ият персентил на най-ниските плазмени концентрации на дабигатран е 67 ng/ml (20-28 часа след предишната доза) (вж. точки 4.4 и 4.9),
-
90-ият персентил на най-ниските стойности на aPTT (20-28 часа след предишната доза) е 51 секунди, което е 1,3 пъти над горната граница на нормата.
ЕСТ не е измерена при пациенти, лекувани за профилактика на ВТС след протезиране на тазобедрена или колянна става с 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно.
Клинична ефикасност и безопасност
Етнически произход
Не се наблюдават клинично значими етнически разлики между пациентите от европеидната раса, с афро-американски, латино-американски, японски или китайски произход.
Клинични проучвания за профилактика на ВТС след протезиране на големи стави
В 2 големи рандомизирани, с паралелни групи, двойнослепи, проучвания за потвърждаване на
дозата пациентите, подложени на планова голяма ортопедична операция (едната за протезиране на колянна става, а другата за протезиране на тазобедрената става), получават 75 mg или
110 mg дабигатран етексилат в рамките на 1-4 часа след операцията, последвани от 150 mg или 220 mg веднъж дневно след това, при гарантирана хемостаза, или еноксапарин 40 mg в деня преди операцията и ежедневно след това.
В проучването RE-MODEL (колянна протеза) лечението е продължило 6-10 дни, а в проучването RE-NOVATE (тазобедрена протеза) - 28- 35 дни. Общо са лекувани съответно 2 076 пациенти (колянна става) и 3 494 пациенти (тазобедрена става).
Съчетанието от общата смъртност поради ВТС (включваща белодробна емболия (БЕ), проксимална и дистална дълбока венозна тромбоза (ДВТ), независимо дали е симптоматична или асимптоматична, открита чрез рутинна венография) и смъртността по всички причини представлява първичната крайна точка и при двете проучвания. Съчетанието от голям ВТС (включително ПЕ и проксимална ДВТ, независимо от това дали са симптоматични или асимптоматични, открити чрез рутинна венография) и свързаната с ВТС смъртност представляват вторична крайна точка и се считат за по-значими от клинична гледна точка.
Резултатите от двете проучвания показват, че антитромботичният ефект на 220 mg и 150 mg дабигатран етексилат е статистически не по-нисък от този на еноксапарина по отношение на общия брой ВТС и смъртността по всички причини. Точковата оценка за честотата на големи ВТС и свързаната с ВТС смъртност за дозата от 150 mg е била малко по-лоша от тази на еноксапарина (таблица 13). По-добри резултати са наблюдавани при дозата от 220 mg, при която точковата оценка на честотата на големите ВТС е била малко по-добра от тази на еноксапарин (таблица 13).
Клиничните проучвания са проведени при популация от пациенти на средна възраст
> 65 години.
В клиничните проучвания фаза 3 няма разлики в данните за ефикасност и безопасност между мъжете и жените.
В изследваната популация от пациенти на RE-MODEL и RE-NOVATE (5 539 лекувани пациенти) 51 % имат съпътстваща хипертония, 9 % - съпътстващ диабет, 9 % - съпътстващо заболяване на коронарната артерия, а 20 % са имали анамнеза за венозна недостатъчност. Нито едно от тези заболявания не е оказало влияние върху ефекта на дабигатран върху превенцията на ВТС или честотата на кървене.
Данните за крайната точка „голям ВТС и смъртност поради ВТС“ са хомогенни по отношение на първичната крайна точка за ефикасност и са показани в таблица 13.
Данните за крайната точка „обща смъртност поради ВТС и смъртност поради всякаква причина“ са показани в таблица 14. Данните за крайните точки, свързани с големи кръвоизливи, са показани в таблица 15 по-долу.
Таблица 13: Анализ на случаите на голям ВТС и смъртност поради ВТС през терапевтичната фаза на проучванията RE-MODEL и RE-NOVATE при ортопедични операции
| Изпитване | Дабигатран етексилат 220 mg | Дабигатран етексилат 150 mg | Еноксапарин40 mg |
| RE-NOVATE (тазобедрена става) | |||
| Брой лекувани пациенти | 909 | 888 | 917 |
| Честота (%) | 28 (3,1) | 38 (4.3) | 36 (3.9) |
| Коефициент на риска спрямоеноксапарин | 0.78 | 1.09 | |
| 95 % CI | 0.48, 1.27 | 0.70, 1.70 | |
| RE-MODEL (коляно) | |||
| Брой лекувани пациенти | 506 | 527 | 511 |
| Честота (%) | 13 (2.6) | 20 (3.8) | 18 (3.5) |
| Коефициент на риска спрямо еноксапарин | 0.73 | 1.08 | |
| 95 % CI | 0.36, 1.47 | 0.58, 2.01 | |
Таблица 14: Анализ на общата смъртност от ВТС и смъртност по всички причини по време на периода на лечение в проучванията RE-NOVATE и RE-MODEL в областта на ортопедичната хирургия
| Изпитване | Дабигатран етексилат 220 mg | Дабигатран етексилат 150 mg | Еноксапарин40 mg |
| RE-NOVATE (тазобедрена става) | |||
| Брой лекувани пациенти | 880 | 874 | 897 |
| Честота (%) | 53 (6.0) | 75 (8.6) | 60 (6.7) |
| Коефициент на риска спрямо еноксапарин | 0.9 | 1.28 | |
| 95 % CI | (0.63, 1.29) | (0.93, 1.78) | |
| RE-MODEL (коляно) | |||
| Брой лекувани пациенти | 503 | 526 | 512 |
| Честота (%) | 183 (36.4) | 213 (40.5) | 193 (37.7) |
| Коефициент на риска спрямо еноксапарин | 0.97 | 1.07 | |
| 95 % CI | (0.82, 1.13) | (0.92, 1.25) | |
Таблица 15: Събития на голямо кървене според лечението в проучвания RE-MODEL и
RE-NOVATE, представени поотделно
| Изпитване | Дабигатран етексилат 220 mg | Дабигатран етексилат 150 mg | Еноксапарин40 mg |
| RE-NOVATE (тазобедрена става) | |||
| Брой лекувани пациенти | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| Събития на голямо кървене (%) | 23 (2.0) | 15 (1.3) | 18 (1.6) |
| RE-MODEL (коляно) | |||
| Брой лекувани пациенти | 679 | 703 | 694 |
| Събития на голямо кървене (%) | 10 (1.5) | 9 (1.3) | 9 (1.3) |
Клинични проучвания за превенция на тромбоемболизъм при пациенти със сърдечни клапни протези
Проучване фаза II изследва дабигатран етексилат и варфарин при общо 252 пациенти с наскоро извършена операция за поставяне на механична сърдечна клапа (т.е. в рамките на настоящия болничен престой) и при пациенти, на които е извършено поставяне на механична сърдечна клапа преди повече от три месеца. Повече тромбоемболични събития (главно инсулти и симптоматична/асимптоматична тромбоза на протезираните клапи) и повече събития, свързани с кървене, са наблюдавани при дабигатран етексилат, отколкото при варфарин. При пациентите в ранния следоперативен период голямото кървене се е проявявало предимно като хеморагични перикардни изливи, особено при пациенти, които са започнали да прилагат дабигатран етексилат скоро (т.е. на 3-ия ден) след операция за смяна на сърдечна клапа (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Клинични проучвания за профилактика на ВТС след протезиране на големи стави
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дабигатран етексилат във всички подгрупи на педиатричната популация за превенция на тромбоемболични събития за показанието първична превенция на ВТС при пациенти, претърпели планово цялостно протезиране на тазобедрена става или цялостно протезиране на колянна става (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Лечение на ВТС и превенция на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти
Проучването DIVERSITY е проведено, за да покаже ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат в сравнение със стандартните грижи (standard of care, SOC) за лечение на ВТС при педиатрични пациенти от раждането до по-малко от 18-годишна възраст. Според дизайна проучването е отворено, рандомизирано, паралелно групово проучване, за доказване на не по-малка ефикасност. Пациентите, включени в проучването, са рандомизирани в съотношение 2:1 или към подходяща за възрастта им форма (капсули, обвити гранули или перорален разтвор) на дабигатран етексилат (дози, съобразени с възрастта и теглото), или към SOC, състояща се от нискомолекулни хепарини (LMWH) или антагонисти на витамин К (VKA), или фондапаринукс (1 пациент на 12 години). Първичната крайна точка е съставна крайна точка на пациенти с пълно разтваряне на тромба, липса на рецидивиращи ВТС и с липса на смъртност, свързана с ВТС. Критериите за изключване са включвали активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес.
Общо 267 пациенти са били рандомизирани. От тях 176 пациенти са били лекувани с дабигатран етексилат, а 90 пациенти - според SOC (1 рандомизиран пациент не е бил лекуван). 168 пациенти са били на възраст от 12 до по-малко от 18 години, 64 пациенти - от 2 до по-малко от 12 години, а 35 пациенти са били на възраст под 2 години.
От 267 рандомизирани пациенти 81 пациенти (45,8%) в групата с дабигатран етексилат и
38 пациенти (42,2%) в групата със SOC отговарят на критериите за съставната първична крайна точка (пълно изчистване на тромба, липса на рецидивиращ ВТС и липса на смъртност, свързана с ВТС). Съответната разлика в процентите демонстрира неинфериорност на дабигатран етексилат спрямо SOC. Последователни резултати като цяло се наблюдават и при подгрупите: няма значителни разлики в ефекта от лечението за подгрупите по възраст, пол, регион и наличие на определени рискови фактори. За трите различни възрастови групи дяловете на пациентите, които са постигнали първичната крайна точка на ефикасност в групите с дабигатран етексилат и SOC, са съответно 13/22 (59,1%) и 7/13 (53,8%) за пациенти от раждането до < 2 години, 21/43 (48,8%) и 12/21 (57,1%) за пациенти на възраст от 2 до
< 12 години и 47/112 (42,0%) и 19/56 (33,9%) за пациенти на възраст от 12 до < 18 години.
Съобщения за големи кръвоизливи са получени от 4 пациенти (2,3%) в групата с дабигатран етексилат и 2 пациенти (2,2%) в групата със SOC. Няма статистически значима разлика във времето до първото голямо кървене. Тридесет и осем пациенти (21,6 %) в групата с дабигатран етексилат и 22 пациенти (24,4 %) в групата със SOC са имали някакво потвърдено събитие на кървене, повечето от които са категоризирани като незначителни. Комбинираната крайна точка на преценено голямо кървене (MBE) или клинично значимо кървене, което не е голямо (CRNM) (на лечение), е отчетена при 6 (3,4 %) пациенти в групата на дабигатран етексилат и 3 (3,3 %) пациенти в групата на SOC.
Проведено е отворено, многоцентрово, проспективно, кохортно проучване за безопасност с едно рамо, фаза III (1160.108), за да се оцени безопасността на дабигатран етексилат за профилактика на повтарящи се ВТС при педиатрични пациенти от раждането до по-малко от 18 години. Пациенти, които са се нуждаели от допълнителна антикоагулация поради наличие на клиничен рисков фактор след приключване на първоначалното лечение на потвърденао ВТС (в продължение на най-малко 3 месеца) или след приключване на проучването DIVERSITY, са
били допуснати до включване в проучването. Подходящите за включване пациенти са получавали съобразени с възрастта и теглото дози от съобразена с възрастта лекарствена форма (капсули, гранули с покритие или перорален разтвор) на дабигатран етексилат до отзвучаване на клиничния рисков фактор или до максимум 12 месеца. Първичните крайни точки на проучването включват повторна поява на ВТС, големи и малки кръвоизливи и смъртност (обща и свързана с тромботични или тромбоемболични събития) на 6 и 12 месеца. Крайните събития са били оценявани от независима, заслепена комисия за оценка.
Общо 214 пациенти са включени в проучването; от тях 162 пациенти във възрастова страта 1 (от 12 до по-малко от 18 години), 43 пациенти във възрастова страта 2 (от 2 до по-малко от 12 години) и 9 пациенти във възрастова страта 3 (от раждане до по-малко от 2 години). По
време на периода на лечение 3 пациенти (1,4%) са развили, потвърден от комисията рецидив на ВТС през първите 12 месеца след началото на лечението. Потвърдени от комисията случаи на кървене по време на периода на лечение са съобщени при 48 пациенти (22,5%) през първите
12 месеца. По-голямата част от случаите на кървене са били незначителни. При 3-ма пациенти (1,4%) е настъпило потвърдено от комисията голямо кървене през първите 12 месеца. При
3 пациенти (1,4%) е докладвано потвърдено от комисията CRNM кървене в рамките на първите 12 месеца. Не са настъпили смъртни случаи по време на лечението. По време на периода на лечение 3 пациенти (1,4 %) са развили посттромботичен синдром (ПТС) или е имало влошаване на ПТС през първите 12 месеца.
След перорално приложение дабигатран етексилатът бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е активната форма в плазмата. Преобладаващата метаболитна реакция е разцепването на пролекарството дабигатран етексилат чрез хидролиза, катализирана от естераза, до активното вещество дабигатран. Абсолютната бионаличност на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 6,5 %. След перорално приложение на дабигатран етексилат при здрави доброволци, фармакокинетичният профил на дабигатран в плазмата се характеризира с бързо повишаване на плазмените концентрации, като Cmax се достига в рамките на 0,5 и 2,0 часа след приема.
Абсорбция
Проучване, оценяващо постоперативната абсорбция на дабигатран етексилат, 1- 3 часа след операцията, показва относително бавна абсорбция в сравнение с тази при здрави доброволци, като показва плавен профил на плазмената концентрация във времето без високи пикови плазмени концентрации. Пиковите плазмени концентрации се достигат 6 часа след приложението в постоперативния период поради съпътстващи фактори, като анестезия, пареза на стомашно-чревния тракт и хирургични ефекти, независими от пероралната лекарствена форма. В допълнително проучване е доказано, че бавната и забавена абсорбция обикновено е налице само в деня на операцията. В следващите дни абсорбцията на дабигатран е бърза, като пиковите плазмени концентрации се достигат 2 часа след приема на лекарствения продукт.
Храната не влияе върху бионаличността на дабигатран етексилат, но забавя времето за достигане на пикови плазмени концентрации с 2 часа.
Cmax и AUC са пропорционални на дозата.
Пероралната бионаличност може да се увеличи със 75 % след единична доза и с 37 % в стационарно състояние в сравнение с референтната капсулна форма, когато пелетите се приемат без капсулата от хидроксипропилметилцелулоза (HPMC). Следователно, целостта на капсулите от HPMC трябва винаги да се запазва при клинична употреба, за да се избегне неумишлено повишаване на бионаличността на дабигатран етексилат (вж. точка 4.2).
Разпределение
Наблюдава се слабо (34-35 %), независимо от концентрацията свързване на дабигатран с човешките плазмени протеини. Обемът на разпределение на дабигатран от 60-70 l превишава
общия обем на телесните течности, което показва умерено тъканно разпределение на дабигатран.
Биотрансформация
Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са изследвани след единична интравенозна доза радиоизотопно маркиран дабигатран при здрави мъже. След интравенозна доза радиоактивността, произхождаща от дабигатран, се елиминира предимно с урината (85 %). Фекалната екскреция съставлява 6 % от приложената доза. Възстановяването на общата радиоактивност варира от 88-94 % от приложената доза до 168 часа след приема на дозата.
Дабигатран подлежи на конюгация, при която се образуват фармакологично активни ацилглюкурониди. Съществуват четири позиционни изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O- ацилглюкуронид, като всеки от тях представлява по-малко от 10 % от общото количество дабигатран в плазмата. Следи от други метаболити са откриваеми само с високочувствителни аналитични методи. Дабигатран се елиминира предимно в непроменена вид в урината със скорост приблизително 100 ml/min, съответстваща на скоростта на гломерулна филтрация.
Елиминиране
Плазмените концентрации на дабигатран показват биекспоненциално спад със среден терминален полуживот 11 часа при здрави индивиди в старческа възраст. След многократно прилагане е наблюдаван терминален полуживот от около 12-14 часа. Полуживотът е независим от дозата. Времето на полуживот се удължава, ако бъбречната функция е нарушена, както е показано в таблица 16.
Специални популации
Бъбречна недостатъчност
При проучвания фаза I експозицията (AUC) на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 2,7 пъти по-висока при възрастни доброволци с умерена бъбречна недостатъчност (CrCL между 30 и 50 ml/min), отколкото при тези без бъбречна недостатъчност.
При малък брой възрастни доброволци с тежка бъбречна недостатъчност (CrCL 10- 30 ml/min) експозицията (AUC) на дабигатран е приблизително 6 пъти по-висока, а полуживотът - приблизително 2 пъти по-дълъг от този, наблюдаван при популация без бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Таблица 16: Полуживот на общия дабигатран при здрави доброволци и участници с нарушена бъбречна функция
| Скорост на гломерулната филтрация(CrCL,) [ml/min] | Среден геометричен (gCV%; диапазон) полуживот[h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0- 21,6) |
| ≥ 50- < 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7- 34,1) |
| ≥ 30- < 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3- 23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6- 35,0) |
Освен това, експозицията на дабигатран (най-ниска и пикова) е оценена в проспективно, отворено, рандомизирано, фармакокинетично проучване при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF) с тежко бъбречно увреждане (дефинирано като креатининов клирънс [CrCl] 15-30 ml/min), получаващи дабигатран етексилат 75 mg два пъти дневно. Този режим води до най-ниска средна геометрична концентрация 155 ng/ml (gCV 76,9 %), измерена непосредствено
преди приложението на следващата доза, и до средна геометрична пикова концентрация от 202 ng/ml (gCV 70,6 %), измерена два часа след прилагането на последната доза.
Клирънсът на дабигатран чрез хемодиализа е изследван при 7 възрастни пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease, ESRD) без предсърдно мъждене. Диализата е проведена с 700 ml/min диализен дебит, продължителност четири часа и дебит на кръвта
200 ml/min или 350-390 ml/min. Това е довело до отстраняване съответно на 50 % до 60 % от концентрациите на дабигатран. Количеството вещество, изчистено чрез диализа, е пропорционално на скоростта на кръвния поток, при скорост на кръвния поток до 300 ml/min. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляването на плазмените концентрации, а връзката ФК/ФД не се повлиява от процедурата.
Пациенти в старческа възраст
Специфични фармакокинетични проучвания фаза I при участници в старческа възраст показват увеличение с 40 до 60 % на AUC и с повече от 25 % на Cmax в сравнение с млади участници.
Влиянието на възрастта върху експозицията на дабигатран е потвърдено в проучването RE-LY с около 31 % по-висока концентрация в кръвта при лица ≥ 75 години и с около 22 % по-ниско ниво в кръвта при лица < 65 години в сравнение с лица между 65 и 75 години (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Не е наблюдавана промяна в експозицията на дабигатран при 12 възрастни лица с умерена чернодробна недостатъчност (Child Pugh B) в сравнение с 12 контроли (вж. точки 4.2 и 4.4).
Телесно тегло
Най-ниските концентрации на дабигатран в кръвта са с около 20 % по-ниски при възрастни пациенти с телесно тегло > 100 kg в сравнение с 50- 100 kg. По-голямата част (80,8 %) от изследваните лица са били в категориите ≥ 50 kg и < 100 kg, като не е установена ясна разлика (вж. точки 4.2 и 4.4). Налични са ограничени клинични данни при възрастни пациенти с тегло
< 50 kg.
Пол
Експозицията на активното вещество в проучванията за първична превенция на ВТС е била с около 40 % до 50 % по-висока при пациентките и не се препоръчва коригиране на дозата.
Етнически произход
Няма клинично значими междуетнически различия между пациенти от европеидната раса, пациенти с афро-американски, латино-американски, японски и китайски произход по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на дабигатран.
Педиатрична популация
Пероралното приложение на дабигатран етексилат в съответствие с определения в протокола алгоритъм на дозиране води до експозиция в рамките на диапазона, наблюдаван при възрастни с ДВТ/БЕ. Въз основа на сборния анализ на фармакокинетичните данни от проучванията DIVERSITY и 1160.108, наблюдаваните средни геометрични най-ниски експозиции са
53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml и 99,1 ng/ml при педиатрични пациенти с ВТС съответно на възраст от 0 до < 2 години, от 2 до < 12 години и от 12 до < 18 години.
Фармакокинетични взаимодействия
Изследванията за взаимодействие in vitro не показват инхибиране или индуциране на основните
изоензими на цитохром Р450. Това се потвърждава от in vivo проучвания със здрави доброволци, които не показват никакво взаимодействие между това лечение и следните активни вещества: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с P-gp транспортера) и диклофенак (CYP2C9).
Фармацевтични данни - Dabigatran 75 mg
Капсулно съдържимо
Винена киселина Хидроксипропилцелулоза Талк
Хипромелоза Състав на капсулата
Калиев хлорид Карагенан
Титанов диоксид (E171) Хипромелоза
Блистер
Блистер OPA-Al-PVC/Al, съдържащ 10, 30 или 60 твърди капсули.
OPA-Al-PVC/Alu перфорирани блистери с единични дози, съдържащи 10 x 1, 30 x 1 и 60 x 1
твърди капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.