Ixiaro (--) - Suspension for injection

Фармакотерапевтична група: Ваксини, ваксини срещу вируси, ваксини срещу енцефалит. ATC код: J07BA02

Механизъм на действие

Механизмът на действие на ваксините срещу японския енцефалит (JE) не е добре изяснен. Проучванията при животни показват, че ваксината активира имунната система да произвежда антитела срещу вируса на японски енцефалит, които са най-често защитни. Проучвания с предизвикани условия са проведени при мишки, лекувани с човешки IXIARO антисеруми. Тези проучвания показват, че почти всички мишки, които са с титри от неутрализационния тест за намаляване на плаката (PRNT) най-малко 1:10, са защитени от предизвикания смъртоносен вирус на японски енцефалит.

Клинична ефикасност и безопасност

Не са провеждани проспективни изпитвания за ефикасност. Имуногенността на IXIARO е проучена при около 3 119 здрави възрастни индивиди, включени в седем рандомизирани, контролирани и пет

неконтролирани фаза 3 изпитвания, както и при приблизително 550 здрави деца, включени в две рандомизирани, контролирани и две неконтролирани фаза 3 клинични проучвания.

Пилотно проучване за имуногенност (възрастни)

Имуногенността на ваксината е оценена в рандомизирано, активно контролирано, сляпо за наблюдателя, многоцентрово клинично изпитване фаза 3, включващо 867 здрави мъже и жени, на които е приложена IXIARO или лицензирана в САЩ JEV ваксина JE VAX (по схема на 0, 7-ми и 28-ми ден чрез подкожна инжекция). Съставната първична крайна точка е степента на сероконверсия (титри на анти-JEV антителата ≥ 1:10) и средни геометрични титри (GMT) на ден 56, оценени чрез неутрализационния тест за намаляване на плаката (PRNT) за цялата проучвана популация.

До ден 56, съотношението на индивидите със сероконверсия е сходно при двете групи на лечение (96,4% срещу 93,8% съответно за IXIARO и JE-VAX). На ден 56, GMT нараства съответно до 243,6 за IXIARO и до 102,0 за JE VAX. Имунните отговори, предизвикани от IXIARO са не по-малко ефикасни от тези, индуцирани от JE VAX, (Таблица 2).

Таблица 2: Степен на сероконверсия и средни геометрични титри на IXIARO и JE VAX при популация според протокола. Титрите на неутрализиращите антитела срещу JEV са измерени спрямо JEV щам SA14-14-2.

Ефектът на възрастта върху имунния отговор към IXIARO и JE VAX е оценен като вторична крайна точка в това активно контролирано проучване, сравняващо участници на възраст ≥ 50 годишна възраст (N = 262, средна възраст 59,8) с тези на възраст под 50 години (N = 605, средна възраст 33,9). Няма значима разлика между степента на сероконверсия на IXIARO и JE VAX при участници на възраст <50 години, в сравнение с тези на възраст ≥ 50 години на ден 28 или ден 56 след ваксинацията. Средните геометрични титри са били значимо по-високи на ден 28 при индивидите на възраст <50 години, отколкото при тези на възраст ≥ 50 години при JEVAX групата (80,9 срещу 45,9, р = 0,0236), но не е имало значима разлика на ден 56 при тази група на лечение. Няма значими ефекти на възрастта върху средния геометричен титър в групата, получила IXIARO. Няма значима разлика между степените на сероконверсия при участници на възраст <50 години, в сравнение с тези на възраст ≥ 50 години на ден 28 или ден 56 и при двете групи на лечение.

Персистиране на антителата (възрастни)

Персистирането на антителата е оценено при неконтролирано фаза 3 клинично изпитване за проследяване, включващо индивиди, завършили две от основните проучвания и получили най-малко една доза IXIARO. Дългосрочната имуногенност на IXIARO е оценена при подгрупа от 181

участници до 24-ия месец (Intend-to-treat популация (ITT)) и при 152 участници до 36-ия месец след първата ваксинация с IXIARIO.

Процент на индивидите с PRNT50≥1:10 и GMT на месеци 2, 6 и 12, 24 и 36 са обобщени в таблица 2 за ITT популацията.

Таблица 3: Процент на индивидите с PRNT50≥1:10 и средни геометрични титри (GMT) на месец 2, 6, 12, 24 и 36 след ваксинация с IXIARO (ITT популация)

Наблюдаваният спад в GMT е според очакванията и е съпоставим напълно с данните от други инактивирани JE ваксини.

В друго отворено, фаза 3 проучване за проследяване, е било оценено персистирането на антитела до 24 месеца след първичната ваксинация. Общо 116 индивиди, които са получили първичната препоръчителна схема на IXIARO са включени в това последващо проучване. Процентът на индивидите с PRNT50 ≥ 1:10 е 82,8% (95% CI: 74,9, 88,6, N = 116) на 6-ия месец и 58,3% на 12-ия

месец (95% CI: 49,1, 66,9, N = 115). На 24-ия месец, 48,3% (95% CI: 39,4, 57,3, N = 116) от

индивидите, които са завършили препоръчваната първична имунизация все още имат PRNT50 титри ≥ 1:10. GMT при тези участници е 16,2 (95% CI: 13,8, 19,0) на 24-ия месец.

Бустер имунизация (възрастни)

В едно неконтролирано, отворено фаза 3 проучване е приложена една доза от 6 mcg (0,5 ml) IXIARO на 15-ия месец след първична имунизация. Всички 198 лекувани пациенти са били включени в популации ITT и Безопасност.

Процент на участници с PRNT50 ≥ 1:10 и GMT с течение на времето са обобщени в таблица 4:

Таблица 4: Процент на участници с PRNT50 ≥ 1:10 и GMT преди и на месец 1, 6 и 12 след еднократна бустер доза от 6 mcg (0,5 ml), приложена на участници на 15-ия месец след препоръчваната първична имунизация с IXIARO (ITT популация)

Персистиране на антитела след бустер имунизация (възрастни)

В едно неконтролирано, открито продължение на проучването на бустер ваксинация, описано по-горе, 67 пациенти са проследени за определяне на титрите на неутрализиращите антитела срещу JEV приблизително 6 години след приложение на бустер доза. Защитни нива на антитела (PRNT50≥1:10) все още са имали 96% от пациентите (64/67), с GMT 148 (95% CI: 107;207). За да се даде представа за средната продължителност на защита е приложено математическо моделиране. Въз основа на този модел е изчислено, че средната продължителност на защитата ще бъде 14 години и 75% от ваксините ще запазят защитни нива на антителата (PRNT50≥1:10) в продължение на 10 години. Следователно

втората бустер доза трябва да се приложи 10 години след първата, приложена 1 година след първичната имунизация, преди потенциална експозиция на JEV.

Схема за бърза имунизация (възрастни)

Имуногенността на IXIARO, приложена при бърза схема на ваксиниране, е оценена в рандомизирано, заслепено за наблюдаващия, проучване фаза 3. Общо 217 участници на възраст между 18 и ≤ 65 години приемат IXIARO заедно с инактивирана противобясна ваксина (Rabipur) в схема за бърза имунизация на Ден 0 и Ден 7, а 56 пациенти приемат IXIARO самостоятелно в конвенционална схема за имунизация на Ден 0 и Ден 28. Делът на пациентите, които се сероконвертират до 7 и 28 дни след последната имунизация е сходен и за двете схеми. Нивата на сероконверсия и титрите на антителата също остават сравнително високи до 12 месеца след първата имунизация и при двете схеми (Таблица 5).

Бързата схема е изследвана за съвместното приложение на IXIARO и Rabipur, но тя също може да бъде използвана и при самостоятелно приложение на IXIARO, тъй като не е наблюдавано взаимно повлияване по отношение на имунния отговор между двете ваксини (вж. точка 4.5).

Таблица 5: Степени на сероконверсия и GMT за неутрализиращи антитела срещу вируса на японския енцефалит на дни 0, 14, 21, 35, 56 и 365 след имунизация с IXIARO и инактивирана противобясна ваксина при бърза схема и самостоятелно приложена IXIARO в конвенционална схема (Популация по протокол)

НП= не е приложимо

Непълна първична имунизация (възрастни)

Имуногенността на бустер дозите, е също така оценена в проучване, изследващо трайността на имунитета след различни първични схеми на имунизация (2x6 mcg: N = 116, 1x12 mcg: N = 116 или 1x6 mcg: N = 117). Еднократна бустер доза от 6 mcg (0,5 ml) е приложена на на месец 11 или на месец 23след първата доза на индивидите, за които е установено, че са серонегативни (PRNT50 титри < 1:10) на 6-ия месец и/или 12-ия месец след първичната имунизация. Резултатите показват, че втората инжекция на първичната серия на имунизация може да бъде приложена до 11 месеца след първата доза. Имунният отговор към следващи дози в различни времеви точки след пълна или непълна първична имунизация са показани в таблица 6.

Таблица 6: SCR и GMT четири седмици след еднократна бустер доза от 6 mcg, приложена на индивидите с PRNT50 < 1:10 (PRNT50 < 1:10 означава, че индивидът вече не е защитен) на 11-ия месец

или 23-ия месец след препоръчваната първична имунизация (2x6 mcg) или непълна (1x6 mcg) първична имунизация с IXIARO (ITT популация)

Едновременно приложение (възрастни)

Едновременно приложение на IXIARO с инактивирана ваксина срещу хепатит А (ХАВ) (HAVRIX

1440)

Едновременното приложение на IXIARO с инактивирана ваксина срещу вируса на хепатит А (HAV) (HAVRIX 1440) е изследвано в едно клинично изпитване. Не е установено взаимодействие между имунните отговори съответно към JE вируса и HAV. Едновременното приложение на IXIARO и инактивирана ваксина срещу хепатит А, показва не по-малка ефективност от прилагането на ваксините поотделно по отношение на GMT на анти- JE вирус неутрализиращите антитела и HAV антителата, както и по отношение на степените на сероконверсия (таблица 7).

Таблица 7: Степен на сероконверсия и средни геометрични титри на анти-JEV неутрализиращите антитела на ден 56 и степен на сероконверсия и GMT на HAV антителата на ден 28 при популация според протокола.

Едновременно приложение на IXIARO с инактивирана противобясна ваксина (Rabipur):

В проучване фаза 3, заслепено за наблюдаващия, се проучва едновременното приложение на IXIARO и Rabipur при възрастни пациенти между 18 и ≤ 65 години спрямо съответните самостоятелни ваксинации в конвенционална схема. Не е наблюдавано взаимно повлияване по отношение на средния геометричен титър (GMT) и нивата на сероконверсия за анти-JEV неутрализиращи антитела (Таблица 8). Също така не се наблюдава взаимно повлияване по отношение на имунния отговор към Rabipur.

Таблица 8: Нивата на сероконверсия (нивата на пациентите с PRNT50≥ 1:10) и GMT (неутрализационен тест за намаляване на плаката) за анти-JEV неутрализиращи антитела след приложението на IXIARO и Rabipur в конвенционална схема, при популацията по протокол

Схеми на ваксиниране: IXIARO: Ден 0/28, Rabipur: Ден 0/7/28.

Имуногенност при хора в старческа възраст (> 65 години)

Имуногенността на IXIARO е оценена в открито, неконтролирано изпитване при 200 здрави доброволци в старческа възраст между > 65 и 83 години, включително при участници със стабилни подлежащи заболявания като хиперхолестеролемия, хипертония, сърдечно-съдови заболявания или неинсулинозависим захарен диабет. Неутрализиращите анти-JEV антитела са определени 42 дни след втората доза от първичната серия (ден 70). Хората в старческа възраст имат по-нисък имунен отговор към ваксинацията спрямо по-младите възрастни или деца по отношение на нивата на сероконверсия (процент пациент с титър PRNT50 ≥ 1:10) и средногеометрични титри (Таблица 9).

Таблица 9: Степени на сероконверсия и среден геометричен титър на анти-JEV неутрализиращи антитела на ден 70 в intent-to-treat популацията, за цялата проучвана популация, стратифицирана по възраст

Педиатрична популация

Във фаза 2 проучване със здрави малки деца от Индия на възраст от ≥1 година до <3 години, 24 деца са ваксинирани с 0,25 ml от IXIARO (одобрената доза за тази възрастова група), а на 24 деца е приложена дозата за възрастни по0,5 ml. Данните са ограничени, но не се наблюдават разлики в профила за безопасност между дозата по0,25 ml и 0.5 ml в тази възрастова група.

Имуногенност и безопасност на IXIARO при деца и юноши от JEV-ендемична държава Безопасността и имуногенността на IXIARO са оценени в рандомизирано, контролирано, открито клинично проучване във Филипините, където JEV е ендемичен. Профилът на безопасност на IXIARO е сравнен с контролната ваксина Havrix (ваксина за хепатит A, педиатрична 720 EL.U./0,5 ml) и Prevenar (пневмококова 7-валентна конюгирана ваксина [дифтерия CRM197 протеин]).

Оценката на имуногенността е извършена в подгрупа от популацията на проучването и включва определяне на степента на сероконверсия (SCR), дефинирана като титър на неутрализиращите антитела срещу JEV ≥1:10, делът на участниците, постигащи поне четирикратно увеличение на титрите на антителата и среден геометричен титър (GMT) на ден 56 и месец 7, по доза и възрастова група. Имунните отговори, предизвикани от IXIARO, са представени в таблица 10.

Таблица 10:Степени на сероконверсия, проценти на участниците с поне 4-кратно увеличение на титрите на неутрализиращите антитела срещу JEV и средните геометрични титри при

изходните измервания, на ден 56 и месец 7, стратифицирани по възрастова група, популация „intent-to-treat”

• Отрицателните титри преди ваксинацията са изчислени на 5.

Безопасността и поносимостта са оценени в цялата популация на проучването. Родителите или участниците са записвали нежеланите реакции в карта-дневник първите седем дни след всяка ваксинация. Родителите или пациентите са попитани за неочаквани нежелани реакции в деня на втората имунизация и при лични посещения, включващи медицински преглед на 28 дни (ден 56) и 6 месеца (месец 7) след втората доза. Профилът на безопасност на IXIARO е сравним с този на Havrix или Prevenar.

Персистиране на антитела и бустер доза при деца и юноши от страна, ендемична за JEV Персистирането на антитела, неутрализиращи JEV, след първична имунизация и безопасността и имуногенността на бустер доза IXIARO 12 месеца след първичната имунизация са оценени в рандомизирано, контролирано, отворено клинично изпитване, проведено във Филипините, където JEV е ендемичен (300 деца, средна възраст 5,3 години, диапазон 1,2 - 17,3 години). В продължение на три години 150 деца са били проследени без бустер ваксинация, допълнителни 150 деца са получили бустер ваксинация след 1 година (0,25 ml, ако са на възраст <3 години в момента на приложение на бустера, 0,5 ml, ако са на възраст 3 и повече години) и са били проследени в продължение на още две години. Степента на серопротекция (SPR), определена като титър на неутрализиращи антитела ≥1:10, и средните геометрични титри (GMT) са представени в таблица 11. Бустер дозата е довела до значително увеличение на GMT и нивото на серопротекция остава 100% две години след прилагането и.

Таблица 11: Серопротекция и средни геометрични титри със и без бустер на IXIARO на месец 12, 13, 24 и 36, популация „intent-to-treat”

n.a.= не е налично

Имуногенност и безопасност при деца и юноши от неендемични държави

Безопасността и имуногенността на IXIARO са оценени в неконтролирано, открито клинично изпитване, провеждано в Съединените щати, Европа и Австралия със здрави участници от мъжки и женски пол с планирано пътуване до JEV-ендемични райони. Децата и юношите на възраст от ≥ 3 до

< 18 години са получили две дози от ваксината по0,50 ml и деца на възраст от ≥ 2 месеца до < 3 са получили две дози от ваксината по0,25 ml на ден 0 и ден 28 чрез интрамускулна инжекция. Данните за имуногенност са оценени при 64 участника. SCR и GMT са представени в таблица 12.

Таблица 12:Степени на сероконверсия и среден геометричен титър на неутрализиращите антитела срещу JEV по доза и възрастова група, популация „intent-to-treat”

Персистиране на антитела при деца и юноши от неендемични страни

Персистирането на антитела е оценено в продължение на три години след първичната ваксинация с IXIARO в неконтролирано, отворено проследяващо клинично изпитване, проведено в САЩ, Европа и

Австралия. Дългосрочните данни за имуногенност са оценени при 23 деца, средна възраст 14,3 години, в диапазона 3 – 18 години). SPR и GMT са представени в таблица 13.

Table 13: Степени на серопротекция и среден геометричен титър на неутрализиращите антитела срещу JEV по доза ваксина и възрастова група, популация „intent-to-treat”

n.a. 95% доверителен интервал не може да бъде установен (данни за един участник)

Неприложимо.

.

При липсата на проучвания за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

0,5ml суспензия в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с бутало (хлоробутилов еластомер). Опаковка от 1 спринцовка, със или без отделна игла.

Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба и не трябва да се използва за повече от един пациент. Предварително напълнената спринцовка е готова за използване. Ако не е предоставена игла, използвайте стерилна игла.

Да не се използва, ако целостта на блистерното фолио е нарушена или опаковката е повредена. При съхранение може да се наблюдава фина бяла утайка с бистър, безцветен супернатант.

Разклатете добре спринцовката преди употреба, за да се получи бяла, непрозрачна, хомогенна суспензия. Не прилагайте, ако след разклащането има останали частици или промяна в цвета или ако спринцовката изглежда физически повредена.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Информация за прилагането на доза по0,5 ml от IXIARO за лица на 3 и повече години

За прилагането на пълната доза по0.5 ml изпълнете стъпките по-долу:

1. Разклатете спринцовката за получаване на хомогенна суспензия.

2. Отстранете капачката на върха на спринцовката с леко завъртане. Не се опитвайте да отчупите или издърпате върха, тъй като това може да повреди спринцовката.

3. Поставете игла на предварително напълнената спринцовка.

Информация за приготвянето на доза по0,25 ml от IXIARO за приложение при деца на възраст под 3

години.

За приложение на доза по0,25 ml при деца на възраст от 2 месеца до < 3 години изпълнете стъпките по-долу:

1. Разклатете спринцовката за получаване на хомогенна суспензия.

2. Отстранете капачката на върха на спринцовката с леко завъртане. Не се опитвайте да отчупите или издърпате върха, тъй като това може да повреди спринцовката.

3. Поставете игла на предварително напълнената спринцовка.

4. Хванете спринцовката, насочена нагоре.

5. Натиснете стопера на буталото до червената линия на цилиндъра на спринцовката, посочена с червена стрелка (вж. фигура 1)*, за да отстраните ненужния обем

6. Поставете нова стерилна игла преди инжектиране на останалия обем.

* Ако натиснете стопера на буталото след червената линия, не може да се гарантира доза по0,25 ml и трябва да се използва нова спринцовка.

Фигура 1:

Подготовка за приложение на доза по0.25 ml