Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg film - coated tablets

Липертанс е показан за лечение на есенциална хипертония и/или стабилна коронарна болест на сърцето, свързани с първична хиперхолестеролемия или хиперлипидемия от смесен тип, като заместителна терапия при възрастни пациенти, които вече са адекватно контролирани с аторвастатин, периндоприл и амлодипин, прилагани едновременно в същата дозировка, в каквато са в комбинацията.

Обичайната дозировка е една таблетка веднъж дневно.

Фиксираната дозова комбинация не е подходяща за начално лечение.

При необходимост от промяна на дозировката трябва да се извърши титриране на дозите на отделните компоненти.

Едновременно прилагане с други лекарствени продукти (вж. точки 4.4 и 4.5)

При пациенти, приемащи антивирусни средства за лечение на хепатит С елбасвир/гразопревир или летермовир за профилактика на цитомегаловирусна инфекция едновременно с Липертанс, дозата на аторвастатин в Липертанс не трябва да надвишава 20 mg/ден.

Употребата на Липертанс не се препоръчва при пациенти приемащи летермовир едновременно с циклоспорин.

Бъбречно увреждане (вж. точка 4.4)

Липертанс може да се прилага при пациенти с креатининов клирънс ≥ 60 ml/min и не е подходящ за пациенти с креатининов клирънс < 60 ml/min. При тези пациенти се препоръчва индивидуално титриране на дозите на отделните компоненти.

Пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4 и 5.2)

Пациентите в старческа възраст могат да бъдат лекувани с Липертанс съобразно бъбречната им функция.

Чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2)

Липертанс трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане.

Липертанс е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване.

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на Липертанс при деца и подрастващи не са установени. Липсват данни. Поради това, употребата при деца и подрастващи не се препоръчва.

Перорално приложение.

Таблетката Липертанс трябва да се приема като еднократна доза, веднъж дневно сутринта преди

• Свръхчувствителност към активните вещества или към други АСЕ инхибитори, или към дихидропиридинови производни или статии, или към някое от помощните вещества в този лекарствен продукт, изброени в точка 6.1;

• активна чернодробна болест или постоянно повишени серумни трансаминази над 3 пъти над горната граница на нормата с неустановена причина;

• по време на бременност, кърмене и при жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.6);

• едновременна употреба с антивирусни средства за лечение на хепатит С глекапревир/пибрентасвир;

• тежка хипотония;

• шок (включително кардиогенен шок);

• обструкция на изходния тракт на лявата камера (напр. хипертрофична обструктивна кардиомиолатия и високостепенна аортна стеноза);

• хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт;

• анамнеза за ангиоедем (едем на Quincke), свързана с лечение с АСЕ инхибитори в миналото (вж. точка 4.4);

• наследствен или идиопатичен ангиоедем;

• едновременна употреба с алискирен-съдържащи продукти при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1);

• едновременната употреба при лечение със сакубитрил/валсарган, Липертанс не трябва да се започва преди да са изминали 36 часа от приема на последната доза сакубитрил/валсарган (вж. точки 4.4 и 4.5);

• екстракорпорални лечения, водещи до контакт на кръвта с отрицателно заредени повърхности (вж. точка 4.5);

• значима двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на бъбречната артерия на единствен функциониращ бъбрек (вж. точка 4.4).

Специалните предупреждения и предпазни мерки, свързани с аторвастатин, периндоприл и амлодипин се отнасят и за Липертанс

Ефекти върху черния дроб:

Поради наличието на компонента аторвастатин в Липертанс, трябва периодично да се извършват функционални чернодробни изследвания. На пациенти, които развият някакви признаци или симптоми, подозрителни за чернодробна дисфункция, трябва да се направят функционални чернодробни изследвания. При пациенти, при които се развие повишено ниво на трансаминазите, трябва да се проведе проследяване до отзвучаване на нарушението(ята). При персистиращо повишаване на трансаминазите, 3 пъти над горните граници на нормата (ГТН), се препоръчва намаляване на дозата на аторвастатин чрез използване на отделните компоненти или спиране на аторвастатина (вж. точка 4.8). При пациентите, които употребяват значително количество алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване, прилагането на Липертанс трябва да става с повишено внимание.

В редки случаи АСЕ инхибиториге са свързвани със синдром, който започва като холестатична жълтеница и прогресира до фулминантна чернодробна некроза и (в някои случаи) смърт. Механизмът на този синдром все още е неизвестен. Пациентите, приемащи Липертанс, които развият жълтеница или забележимо повишаване на нивата на чернодробните ензими, трябва да прекратят приема на Липертанс и да получат подходящо медицинско проследяване (вж. точка 4.8).

При пациенти с увредена чернодробна функция полуживотът на амлодипина се удължава и стойностите на AUC са по-високи; липсват установени препоръки за дозиране. При лекувани с Липертанс пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи бавно титриране на дозата и внимателно мониториране.

Като се има предвид ефекта на аторвастатин, периндоприл и амлодипин, Липертанс е противопоказан при пациенти с активна чернодробна болест или постоянно повишени серумни трансаминази, надвишаващи 3 пъти горната граница на нормата с неустановена причина. При пациенти с чернодробно увреждане и при пациенти, които употребяват значително количество алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване, прилагането на Липертанс трябва да става с повишено внимание. При необходимост от промяна на дозировката трябва да се извърши титриране на дозите на отделните компоненти.

Ефекти върху скелетната мускулатура:

Аторвастатинът, подобно на другите инхибитори на HMG-CoA редукгазата, може в редки случаи да засегне скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат да прогресират до рабдомиолиза - потенциално животозастрашаващо състояние, което се характеризира с подчертано повишени нива на креатин киназата (КК) (> 10 пъти ГГН), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.

Измерване на креатин киназата:

Креатин киназата (КК) не трябва да се измерва след тежки физически натоварвания или при каквито и да било вероятни алтернативни причини за повишаване на КК, тъй като това води до затруднено интерпретиране. Ако нивата на КК са значително повишени на изходното ниво (> 5 пъти над ГГН), нивата трябва да се измерят отново 5-7 дни по-късно за потвърждаване на резултатите.

Преди лечението:

Аторвастатин трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти с предразполагащи фактори за рабдомилоза. При следните случаи, нивата на КК трябва да се измерят преди започването на

лечение със статии:

• Бъбречни нарушения

• Хипотиреоидизъм

• Лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения

• Анамнеза за мускулна токсичност със статии или фибрат

• Анамнеза за чернодробно заболяване и/или в случаи, в които се консумират значителни количества алкохол

• При пациенти в старческа възраст (над 70 години), необходимостта от подобни измервания трябва да се прецени в зависимост от наличието на други предразполагащи фактори за рабдомилоза

• Случаи, при които може да се появи повишаване на плазмените нива, като например взаимодействия (вж. точка 4.5) и специални популации, включващи генетични подпопулации (вж. точка 5.2).

• В такива случаи, риска от лечението трябва да се оцени в зависимост от възможната полза от него, като се препоръчва клинично проследяване.

Ако нивата на КК са значително повишени (> 5 пъти ГГН) в началото, лечението не трябва да се започва.

По време на лечение:

• Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават за мускулни болки, крампи или слабост, особено ако са съпроводени с общо неразположение или повишена температура.

• При поява на такива симптоми по време на лечение с Липертанс на пациентите трябва да се измерят нивата на КК. Ако се установи, че нивата са значително повишени (>5 пъти над ГГН), лечението трябва да бъде спряно.

• Ако мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневен дискомфорт дори нивата КК да са повишени до ≤5 х 11 Г, трябва да се обмисли прекратяване на лечението

• Ако симптомите отзвучат и нивата на КК се възстановят до нормата, тогава може да се мисли за повторно започване на лечението с аторвастатин или за включване на алтернативен статии в най-ниска доза и при внимателно мониториране.

• Липертанс трябва да бъде спрян незабавно при поява на клинично значимо повишаване на нивата на КК (>10хГГН), или ако се диагностицира или подозира наличието на рабдомиолиза.

Едновременно лечение с други лекарствени продукти:

Поради наличието на аторвастатин като компонент, рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременно прилагане на Липертанс с определени лекарствени продукти, които могат да повишават плазмените концентрации на аторвастатин, като например мощните инхибитори на CYP3A4 или транспортните протеини (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол летермовир и HIV протеазни инхибитори, включващи ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и т.н.). Рискът от миопатия може да се повиши при едновременна употреба на гемфиброзил и други производни на фибратната киселина, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), еритромицин, ниацин или езетимиб, . При възможност вместо тези лекарствени продукти трябва да се обмислят алтернативни (невзаимодействащи) терапии.

В много редки случаи се съобщава за имуно-медиирана некротизираща миопатия (ИМНМ) по време на лечение или след лечение с някои статини. Клинично ИМНМ се характеризира с пароксизмална мускулна слабост и повишени нива на серумната креатин киназа, които се задържат въпреки спиране на лечението със статини. В случаите когато се налага едновременно прилагане на тези лекарствени продукти с Липертанс, трябва внимателно да се преценят ползите и рисковете от едновременното лечение. При пациенти, които получават лекарствени продукти, повишаващи плазмените концентрации на аторвастатин, се препоръчва по-ниска максимална доза на аторвастатин, следователно трябва да се обмисли титриране към по-ниска доза на отделните компоненти. В допълнение, в случаи на мощни инхибитори на CYP3A4 трябва да се обмисли по-ниска начална доза на аторвастатин и подходящо клинично мониториране на въпросните пациенти (вж. точка 4.5).

Поради съдържанието на аторвастатин, Липертанс не трябва да се приема едновременно със системни лекарствени продукти съдържащи фузидиева киселина или в рамките на 7 дни от спирането на лечението с тях. При пациенти, при които употребата на системна фузидиева киселина се счита за крайно необходимо, лечението със статии трябва да се прекрати докато трае лечението с фузидиева киселина. Има съобщения за рабдомиолиза (включително няколко фатални) при пациенти, приемащи фузидинова киселина и статини в комбинация (вж.точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно лекарски съвет ако получат симптоми на мускулна слабост, болка или чувствителност. Лечението със статии може да се възобнови седем дни след последната доза фузидиева киселина.

В изключителни случаи, при които е необходимо продължителен прием на системна фузидиева киселина, напр. за лечението на тежки инфекции, необходимостта от едновременен прием на Липертанс и фузидиева киселина трябва да се преценява поотделно за всеки един случай и при строго лекарско набюдение.

Интерстициална белодробна болест:

При някои статини в изключително редки случаи се съобщава за интерстициална белодробна болест, особено при дългосрочно лечение (вж. точка 4.8). Клиничните прояви може да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако се подозира се, че даден пациент е развил интерстициална белодробна болест, лечението с Липертанс трябва да се спре.

Захарен диабет:

Някои доказателства сочат, че статините, като клас съединения, повишават кръвната глюкоза и при някои пациенти с висок риск от бъдещ диабет може да предизвикат такова ниво на хипергликимия при което е подходящо прилагане на формално антидиабетно лечение. Този риск обаче се надвишава от намаляването на съдовия риск под действието на статините и поради това не би следвало да е причина за спиране на лечението с Липертанс. Пациентите с такъв риск (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², повишени триглицериди, хипертония) трябва да бъдат мониторирани както клинично, така и биохимично съгласно националните указания, когато се лекуват с Липертанс.

При пациентите с диабет, лекувани с перорални лротиводиабетни средства или инсулин, трябва внимателно да се наблюдава гликемичният контрол през първия месец от лечението с лекарства, съдържащи АСЕ инхибитори, като например Липертанс (вж. точка 4.5).

Сърдечна недостатъчност:

При пациентите със сърдечна недостатъчност прилагането на Липертанс трябва да става с повишено внимание. В дългосрочно, плацебо-контролирано клинично проучване при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (клас III и IV по NYHA) съобщаваната честота на белодробен оток е била по-висока в групата, лекувана с амлодипин в сравнение с групата, лекувана с плацебо (вж. точка 5.1). Лекарствени продукти, съдържащи калциеви антагонисти, включително амлодипин, трябва да се използват предпазливо при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като те могат да повишат риска от бъдещи сърдечносъдови инциденти и смъртност.

Хипотония:

АСЕ инхибиторите като периндоприл може да причинят понижаване на кръвното налягане. При пациенти с неусложнена хипертония рядко се наблюдава симптоматична хипотония, която е по- вероятно да възникне при хиповолемични пациенти, например вследствие на диуретично лечение, диета с ограничен прием на сол, диализа, диария или повръщане, или при такива с тежка ренин- зависима хипертония (вж. точки 4.5 и 4.8). При пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност с или без свързана бъбречна недостатъчност, е наблюдавана симптоматична хипотония. Вероятността това да се случи е по-голяма при пациенти с по-тежка степен на сърдечна недостатъчност, което съответства на използването на по-високи дози от бримкови-диуретици, хипонатриемия или нарушение на бъбречната функция. При пациенти с повишен риск от симптоматична хипотония е необходимо внимателно наблюдение при започване на лечението и при корекция на дозата (вж. точки 4.2 и 4.8). Подобни съображения са в сила и за пациентите, които страдат от исхемично сърдечно или мозъчносъдово заболяване, при които прекомерното понижаване на кръвното налягане може да причини миокарден инфаркт или мозъчносъдов инцидент.

При възникване на хипотония пациентът трябва да се постави в легнало положение по гръб и ако е необходимо да получи интравенозна инфузия с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Преходният хипотоничен отговор не е противопоказание за по-нататъшни дози, които обикновено могат да се прилагат без затруднения, след като кръвното налягане се повиши след увеличаване на обема.

При някои пациенти с конгестивна (застойна) сърдечна недостатъчност с нормално или ниско кръвно налягане може да настъпи допълнителното понижаване на системното кръвно налягане под действието на периндоприл. Този ефект е очакван и обикновено не е причина за спиране на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да е необходимо намаляване на дозата или прекратяване на лечението с Липертанс.

Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа:

Както и при останалите лекарства, съдържащи АСЕ инхибитор, като периндоприл, при пациента със стеноза на митралната клапа или клинично значима, но не високостепенна аортна стеноза, Липертанс трябва да се прилага с повишено внимание. Употребата на Липертанс е противопоказана при пациенти с тежка обструкция на изходния тракт на лявата камера (вж. точка 4.3).

Бъбречна трансплантация:

Липсва опит от прилагането на периндоприл аргинин при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.

Реноваскулаона хипертония:

При пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията при един

функциониращ бъбрек, лекувани с АСЕ инхибитори, съществува повишен риск от хипотония и бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.3). Лечението с диуретици може да стане допринасящ фактор

Загубата на бъбречна функция може да настъпи при минимални изменения в серумния креатинин дори при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия.

Нарушена бъбречна функпия:

Липертанс може да се прилага при пациенти с креатининов клирънс ≥ 60 ml/min и не е подходящ за пациенти с креатининов клирънс < 60 ml/min (умерено до тежко бъбречно увреждане). При тези пациенти се препоръчва индивидуално титриране на дозите на отделните компоненти. Обичайното медицинско наблюдение на нивата на калия и креатинина е част от нормалната медицинска практика при пациенти с бъбречно нарушение (вж. точка 4.8).

При пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност хипотонията след започване на лечението с АСЕ инхибитори като периндоприл може да доведе до някои допълнителни нарушения на бъбречната функция. В тези случаи се съобщава за остра бъбречна недостатъчност, обикновено обратима.

При някои пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията при един функциониращ бъбрек, лекувани с АСЕ инхибитори, се наблюдава увеличение на уреята в кръвта и серумния креатинин, което обикновено е обратимо при спиране на лечението. Това е особено вероятно при пациенти с бъбречна недостатъчност. Ако е налице и реноваскуларна хипертония, съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност.

Някои хипертонични пациенти без видимо предишно съществуващо бъбречно съдово заболяване са развили повишаване на кръвната урея и на серумния креатинин - обикновено слабо и преходно - особено когато периндоприл е бил прилаган едновременно с диуретик. Това е по-вероятно да възникне при пациенти с вече съществуващо бъбречно увреждане. Може да се наложи намаляване на дозата и/или спирането на диуретика и/или на Липертанс.

При пациенти с бъбречна недостатъчност амлодипин може да се използва в нормални дози. Промените в плазмените концентрации на амлодипин не са свързани със степента на бъбречно увреждане. Амлодипин не подлежи на диализа.

Ефектите от комбинацията с Липертанс не са проучвани при пациенти с бъбречно увреждане. Дозата на Липертанс трябва да е съобразена с препоръките за дозиране на отделните компоненти, приемани поотделно.

Паниенти на хемодиализа:

За анафилактоидни реакции се съобщава при пациенти, подложени на диализа с високодебитни мембрани и лекувани едновременно с АСЕ инхибитор. При тези пациенти трябва да се обмисли използване на друг тип диализни мембрани или на антихипертонично средство от друг клас.

Свпъхчувствителност/ангиоедем:

Рядко се съобщава за ангиоедем на лицето, крайниците, устните, лигавиците, езика, глотиса и/или ларинкса при пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, включително периндоприл (вж. точка 4.8). Той може да се появи във всеки момент в хода на лечението. В такива случаи Липертанс трябва да се спре незабавно и да се започне подходящо наблюдение, което да продължи до пълното изчезване на симптомите. В случаите, в които подуването е ограничено и засяга само лицето и устните, състоянието преминава обикновено без лечение, въпреки че за облекчаване на симптомите е от полза приемането на антихистамини.

Ангиоедем, свързан с оток на ларинкса, може да бъде фатален. Когато е засегнат езикът, глотисът или ларинксът, което може да причини запушване на дихателните пътища, трябва незабавно да се приложи спешно лечение. Това може да включва прилагане на адреналин и/или поддържане на дихателните пътища на пациента. Пациентът трябва да остане под пряко лекарско наблюдение до пълно и окончателно преминаване на симптомите.

Пациенти с анамнеза за ангиоедем, който не е свързан с лечение с АСЕ инхибитори може да са изложени на повишен риск от ангиоедем при приемане на Липертанс (вж. точка 4.3)

При пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, в редки случаи се съобщава за интестинален ангиодем. Оплакванията при тези пациенти включват болки в корема (със или без гадене и повръшане в някои случаи не е установен предшестващ ангиоедем на лицето и нивата на С-1 естеразата са били нормални. Този вид ангиоедем е бил диагностициран чрез процедури, които включват СТ или ултразвуково изследване на корема, или при хирургична операция, като симптомите са отзвучали след спиране на приема на АСЕ инхибитора. Интестиналният ангиоедем трябва да се включи в диференциалната диагноза при пациенти, приемащи Липертанс, които се оплакват от коремни болки.

Комбинирането на периндоприл със сакубитрил/валсарган е противопоказано поради увеличен риск от ангиоедем (вж.точка 4.3). Лечение със сакубитрил/валсартан не трябва да се започва преди да са изминали 36 часа от приемането на последната доза от лечението с периндоприл. Ако лечението със сакубитрил/валсарган е прекратено, лечението с периндоприл не трябва да се започва преди да са изминали 36 часа от приемането на последната доза сакубитрил/валсарган (вж.точки 4.3 и 4.5). Едновременната употреба на АСЕ инхибитори с NEP инхибитори (напр. рацекадотрил), mTOR инхибитори (напр. сиролимус, еверолимус, темсиролимус) и глиптини (напр. линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) може да доведе до повишен риск от ангиоедем (напр. подуване на дихателните пътища или езика, със или без нарушено дишане) (вж. точка 4.5).Трябва да се подхожда с повишено внимание когато се започва рацекадотрил, mTOR инхибитори (напр. сиролимус, еверолимус, темсиролимус) и глиптини (напр. линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) при пациент, който вече приема АСЕ инхибитор.

Анафилактоидни реакции по време на афереза на липопротеини с ниска плътност(LDL-афереза):

В редки случаи пациенти, приемащи АСЕ инхибитори по време на афереза на липопротеини с ниска плътност (LDL-афереза) с декстранов сулфат, са получавали животозастрашаващи анафилактоидни реакции. Такива реакции са били избягвани чрез временно спиране на лечението с АСЕ инхибитора преди всяка афереза.

Анафилактоидни реакции по време на десензибилизация:

Пациенти, приемащи лекарства, съдържащи АСЕ инхибитори, като Липертанс, по време на десенситизиращо лечение (напр. с отрова от хименоптера), са получавали анафилактоидни реакции. При същите пациенти тези реакции са били предотвратявани чрез временното спиране на АСЕ инхибиторите, но са се появявали отново при непреднамерено повторно прилагане.

Неутропения/агранулоцигоза/тромбоцитопения/анемия:

При пациенти, приемащи АСЕ инхибитори, се съобщава за неутропения/агранулоцитоза, тромбоцитопения и анемия. При пациенти с нормална бъбречна функция и без други усложняващи фактори, рядко се наблюдава неутропения. Необходимо е изключително голямо внимание при прилагане на Липертанс при пациенти с колагенно съдови заболявания, имуносупресивно лечение с алопуринол или прокаинамид или комбинация от подобни усложняващи фактори, особено ако е налице и предходно съществуващо нарушение на бъбречната функция. При тези пациенти понякога се развиват сериозни инфекции, които в някои отделни случаи не са се повлиявали от интензивна антибиотична терапия. Ако Липертанс се прилага при такива пациенти, препоръчително е периодично да се проследява броят на белите кръвни клетки и пациентите да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви признаци на инфекция (напр. болки в гърлото, висока температура).

Раса:

АСЕ инхибиторите причиняват по-висока честота на ангиоедем при чернокожи пациенти, отколкото при останалите.

Липертанс, който съдържа АСЕ инхибитора периндоприл, може да е по-слабо ефективен за понижаване на кръвното налягане при чернокожи хора, отколкото при останалите, вероятно поради по-голямата честота на нискоренинови състояния в популацията на чернокожите хипертоници.

Кашлица:

Съобщава се за кашлица при употребата на АСЕ инхибитори. Характерно е, че кашлицата е непродуктивна, упорита и преминава след спиране на лечението. Причинената от ACE инхибитори кашлица трябва да се включи в диференциалната диагноза на кашлица при пациенти лекувани с Липертанс.

Хирургични операции/анестезия:

При пациентите, подложени на тежка хирургична операция или анестезия с вещества, причиняващи хипотония, Липертанс може да блокира образуването на ангиотензин II в резултат на компенсаторно освобождаване на ренин. Лечението трябва да се спре един ден преди операцията. Ако възникне хипотония, за която се смята, че е породена от този механизъм, може да бъде коригирана чрез увеличаване на обема.

Хиперкалиемия:

Наблюдавано е повишаване на серумните нива на калия при някои пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, включително периндоприл. АСЕ инхибиторите могат да предизвикат хиперкалиемия, тъй като инхибират освобождаването на алдостерон. Обикновено ефекта не е значим при пациенти с нормална бъбречна функция. Рисковите фактори за развитие на хипокалиемия включват бъбречна недостатъчност, влошаване на бъбречната функция, възраст (> 70 години), захарен диабет, интеркурентни събития, в частност дехидратация, остра сърдечна декомпенсация, метаболитна ацидоза и едновременна употреба на калий-съхраняващи диуретици (напр. спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид), калиеви добавки или калий-съдържащи заместители на готварската сол; или такива пациенти, които приемат други медикаменти, свързани с повишаването на серумния калий (напр. хепарин, ко-тримаксазол, известен още като тиметоприм/сулфаметоксазол) и особено антагонисти на алдостерона или ангиотензин рецепторни блокери. При пациенти с увредена бъбречна функция употребата на калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици или калий-съдържащи заместители на готварската сол може да доведе до значително повишаване на серумния калий. Хиперкалиемията може да причини сериозни, понякога фатални аритмии. Калий съхраняващите диуретици и ангиотензин рецепторните блокери трябва да се използват с внимание при пациенти, приемащи АСЕ инхибитори, и серумния калий и бъбречната функция трябва да се наблюдават. Ако съвместното прилагане на посочените по-горе средства заедно с Липертанс е било преценено за уместно, те трябва да се използват внимателно при често мониториране на серумния калий (вж. точка 4.5).

Комбинация с литий:

Комбинацията на литий с медикаменти, съдържащи периндоприл, като Липертанс, не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Двойно блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон(RAAS)

Има доказателства, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори с ангиотензин II рецепторни блокери или с алискирен увеличава риска от хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Затова не се препоръчва двойно блокиране на RAAS чрез комбинация от АСЕ инхибитори с ангиотензин II рецепторни блокери или с алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че лечението с двойно блокиране е абсолютно необходимо, то трябва да се извършва само под наблюдение от специалист и да включва често и внимателно проследяване на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

При пациенти с диабетна нефропатия не трябва да се използват едновременно АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери.

Първичен алдостеронизъм:

Пациенти с първичен хипералдостеронизъм като цяло не се влияят от лечение с антихипертензивни лекарства, действащи чрез инхибиране на системата ренин-ангиотензин. Поради това употребата на това лекарство не се препоръчва.

Помощни вещества:

Поради наличието на лактоза, пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или обща лакгазна недостатъчност не трябва да приемат това лекарство.

Ниво на натрия

Липертанс съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една таблетка, което по същество означава, че не съдържа натрий.

Клиничните изпитвания показват, че двойното блокиране на системата ренин-ангиотензин- алдостерон (RAAS) чрез комбинирана употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери или алискирен е свързана с по-висока честота на нежелани събития като хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), отколкото използването само на едно средство с действие върху RAAS (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Не са провеждани проучвания за взаимодействията на Липертанс с други лекарства, въпреки че са проведени проучвания с аторвастатин, периндоприл и амлодипин. Резултатите от тези проучвания са представени по-долу.

Лекарства, повишаващи риска от ангиоедем

Едновременната употреба на АСЕ инхибитори със сакубитрил/валсарган е противопоказана, тъй като това повишава риска от ангиоедем (вж.точки 4.3 и 4.4). Сакубитрил/валсарган не трябва да се започва преди да са изминали 36 часа от приема на последната доза от терапията с периндоприл. Лечение с периндоприл не трябва да се започва преди да са изминали 36 часа след приема на последната доза от сакубитрил/валсарган (вж.точки 4.3 и 4.4).

Едновременната употреба на АСЕ инхибитори с рацекадотрил, mTORинхибитори (напр. сиролимус. еверолимус. темсиролимус) и глиптини (напр. линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) може да доведе до повишен риск от ангиоедем (вж.точка 4.4).

Лекарства, индуциращи хиперкалиемия:

Въпреки, че серумния калий обикновено остава в нормални граници, хиперкалиемия може да се появи при някои пациенти, лекувани с Липертанс. Някои лекарства или терапевтични класове могат да повишат честотата на поява на хиперкалиемия: алискирен, калиеви соли, калий-съхраняващи диуретици (напр. спиронолактон, триамтерен или амилорид), АСЕ инхибитори, ангиотензин П рецепторни блокери, НСПВС, хепарини, имуносупресивни средства като циклоспорин или такролимус, триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сулфаметоксазол), тъй като е известно, че триметоприм действа като калий съхраняващ диуретик като амилорид. Комбинацията с тези лекарства повишава риска от хиперкалиемия. Поради това, комбинирането на Липертанс с гореспоменатите лекарства не се препоръчва. Ако е предписана едновременна употреба, трябва да се подхожда с внимание и с често проследяване на серумния калий.

Едновременната им употреба е противопоказана (вж. точка 4.3):

Едновременната употреба не е препоръчителна (вж. точка 4.4):

Едновременна употреба, която изисква специално внимание:

Едновременна употреба, която трябва да се има предвид:

Таблица 1. Ефекти на едновременно прилаганите лекарствени продукти върху фармакокинетиката на аторвастатин

OD= веднъж дневно, SD = еднократна доза, BID = два пъти дневно, QID = четири пъти дневно, TID = три пъти дневно Повишаването е отбелязано с „↑”, понижаването с „↓”

^&Данните, представени като х-пъти промяна, представляват просто съотношение между съвместно приложение и самостоятелно приложение на аторвастатин (т.е. 1 път = липса на промяна). Данните, представени като промяна в %, представляват процентна (%) разлика по отношение на самостоятелно приложен аторвастатин (т.е. 0% път = липса на промяна).

#Вижте точки 4.4 и 4.5 за клиничното значение.

*Съдържа един или повече компоненти, които инхибират CYP3A4 и могат да повишат плазмените концентрации на лекарствените продукти, конто се мегаболизират от CYP3A4. Консумацията на чаша от 240 ml със сок от грейпфрут също води до намаляване с 20,4% на AUC на активния ортохидрокси метаболит. Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 литра дневно в продължение на 5 дни) повишават 2,5 пъти AUC на аторвастатин и AUC на активните метаболити (аторвастатин и метаболитите му) HMG-CoA редуктазни инхибитори 1,3 пъти.

** Съотношение, базирано на единична проба, взета 8-16 часа след дозата.

^Тотална еквивалентна аторвастатинова активност

Таблица 2. Ефекти на аторвастатин върху фармакокинетиката на едновременно прилаганителекарствени продукти

OD= веднъж дневно, SD = еднократна доза, BID = два пъти дневно

Повишаването е отбелязано с понижаването с „↓"

^&Данните, представени като промяна в % представляват процентна (%) разлика по отношение на самостоятелно приложен аторвастатин (т.е. 0% път = липса на промяна).

*Едновременното прилагане на многократни дози от аторвастатин и феназон показва липса на ефект или незначителен ефект върху клнрънса на феназона.

Липертанс е противопоказан по време на бременност и кърмене (вж. точка 43).

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Липертанс (вж. точка 43).

Аторвастатин

Безопасността при бременни жени не е установена. Липсват данни от контролирани клинични проучвания от употребата на аторвастатин при бременни жени. В редки случаи са получавани съобщения за вродени малформации след интраутеринна експозиция на HMG-CoA редуктазни инхибитори. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 53).

Лечението на майката с аторвастатин може да доведе до намалени фетални нива на мевалонат, който е прекурсор в биосинтеза на холестерол. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено спирането на липидопонижаващите лекарствени продукти по време на бременност би трябвало съвсем слабо да повлияе на дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия.

По тези причини аторвастатин не трябва да се прилага при жени, които са бременни, планират да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението с аторвастатин трябва да се отложи за срока на бременността или до потвърждаване на липсата на бременност (вж. точка 4.3).

Периндоприл

Употребата на АСЕ инхибитори не се препоръчва през първия триместьр на бременността. Прилагането на АСЕ инхибитори е противопоказано през втория и третия триместьр на бременността (вж. точка 43).

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместьр на бременността не дават възможност да се достигне до заключение; не може обаче да се изключи малко повишаване на риска. Пациентите, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертонично лечение с доказан профил на безопасност за прилагане по време на бременността. При диагностициране на бременност лечението с АСЕ инхибитори трябва незабавно да бъде спряно и ако е подходящо да започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на лечение с АСЕ инхибитори през втория и третия триместьр на бременността индуцира фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавяне на осификацията на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3). Ако експозицията на АСЕ инхибитор е настъпила от втория триместьр на бременността, се препоръчват ултразвукови прегледи за изследване на бъбречната функция и черепа. Кърмачета, чиито майки са приемали АСЕ инхибитори, трябва да бъдат наблюдавани внимателно за откриване на хипотония (вж. също точки 43 и 4.4).

Амлодипин

Безопасността на амлодипин по време на бременност при хора не е установена. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 53).

Аторвастатин

Не е известно дали аторвастатин и метаболитите му се екскретират в кърмата. При плъхове плазмените концентрации на аторвастатин и активните му метаболити са подобни като в кърмата (вж. точка 5.3). Поради потенциал за сериозни нежелани реакции, жените, които приемат аторвастатин, не трябва да кърмят своите новородени. Агорвастатин е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).

Периндоприл

Поради липса на информация относно употребата на периндоприл в периода на кърмене, периндоприл не се препоръчва и се предпочитат алтернативни лечения с по-добре установен профил на безопасност в периода на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Амлодипин

Амлодипин се екскретира в кърмата. Делът на майчината доза, получена от новороденото, е оценен в интерквартилен диапазон от 3 - 7%, с максимум 15%. Ефектът на амлодипин върху новородените е неизвестен.

Аторвастатин

Проучванията при животни с аторвастатин не показват ефекти върху мъжкия и женския фертилитет (вж. точка 5.3).

Периндоприл

Няма влияние върху репродуктивната способност и фертилитета.

Амлодипин

Съобщава се за обратими биохимични промени в главичките на сперматозоидите при някои пациенти, лекувани с калциеви антагонисти. Клиничните данни са недостатъчни относно потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. В едно проучване с плъхове са открити нежелани ефекти върху мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3).

Не са провеждани проучвания относно ефектите на Липертанс върху способността за шофиране и работа с машини.

• Аторвастатин оказва незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

• Периндоприл не влияе пряко върху способността за шофиране и работа с машини, но при някои пациенти може да възникнат индивидуални реакции, свързани с ниското кръвно налягане, особено в началото на лечението или при комбинации с други антихипертонични медикаменти.

• Амлодипин оказва слабо или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите, приемащи амлодипин, получат замайване, главоболие, умора или гадене, способността им да реагират може да бъде нарушена.

В резултат от това, при пациентите, приемащи Липертанс, способността за шофиране или работа с машини може да се наруши. Препоръчва се повишено внимание, особено в началото на лечението.

Кратко описание на профила:

Най-често съобщаваните нежелани реакции при аторвастатин, периндоприл и амлодипин, прилагани поотделно, включват: назофарингит, свръхчувствителност, хипергликемия, главоболие, фаринголарингеална болка, епистаксис, констипация, флатуленцня, диспепсия, гадене, диария, нарушена дефекация, миалгия, артралгия, болки в крайниците, мускулни спазми, подуване на ставите, подуване на глезените, болки в гърба, абнормни функционални чернодробни изследвания, повишена креатин киназа в кръвта, сомнолентност, замайване, палпитации, изчервяване, коремни болки, оток, умора, парестезии, нарушение на зрението, диплопия, тинитус, световъртеж, хипотония, кашлица, диспнея, повръщане, дисгеузия, обрив, прурит, астения.

Таблица със списък на нежеланите реакции:

Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани по време на лечение с аторвастатин, периндоприл, амлодипин или прилагани поотделно и са разделени според класификацията по органи и по системи на MedRA и разпределени в следните категории по честоти, при спазване на следната конвенция:

Много чести (≥1/10); чести (от ≥1/100 до <1/10); нечести (от ≥1/1 000 до <1/100); редки (от ≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* Честотата е изчислена по данни от клинични изпитвания за нежелани лекарствени реакции, откривани чрез спонтанни съобщения

**Предимно съответстващи нахолестаза

Както и при останалите HMG-CoA редукгазни инхибитори, при пациенти, получаващи аторвастатин, се съобщава за повишени серумни трансаминази. Промените са били обикновено леки, преходни и не са налагали спиране на лечението. Клинично значими (> 3 пъти над горната граница на нормата) повишения на серумните трансаминази са настъпили при 0,8% от пациентите, приемащи аторвастатин. При всички пациенти повишаванията са били свързани с дозата и са били обратими.

Повишение на серумни нива на креатин киназата (КК) с над 3 пъти от горната граница на нормата са наблюдавани при 2,5% от пациентите на аторвастатин, което съответства на това при други HMG- СоА редукгазни инхибитори, съгласно данни от клинични изпитвания. Нива, които са над 10 пъти повече от нормалната горна граница, са наблюдавани при 0,4% от лекуваните с аторвастатин пациенти (вж. точка 4.4).

Следните нежелани реакции са съобщавани при употребата на някои статини:

• сексуална дисфункция

• депресия

• изключително редки случаи на интерстициална белодробна болест, особено при дългосрочно лечение (вж. точка 4.4)

• захарен диабет: честотата ще зависи от наличието или липсата на рискови фактори (глюкоза в кръвта на гладно ≥ 5,6 mmol/1, индекс на телесната маса ВМ1>30 kg/m2, повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

Съобщени са случаи на Синдром на неправилна секреция на антидиуретичния хормон (SIADH) при употребата на други АСЕ инхибитори. SIADH може да се счита като много рядко, но възможно усложнение, свързано с лечение с АСЕ инхибитор, включително с периндоприл.

Съобщаване на подозирани нежелани реакпии

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване:

България

Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ)

Ул. „Дамян Груев“ № 8

1303, гр. София

Тел.:+359 2 8903 417

уебсайт: www.bda.bg

Няма информация относно предозиране на Липертанс при хора.

Симптоми и овладяването им

Няма специфично лечение за предозиране с аторвастатин. В случай на предозиране пациентът трябва да се лекува симптоматично и да му се назначат общоукрепващи мерки според нуждите му. Трябва да се направят функционални изследвания на черния дроб и да се следят нивата на КК. Поради високата степен на свързване на аторвастатин с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да доведе до съществено повишаване на клирънса на аторвастатин.

Симптоми:

Симптомите, свързани с предозиране с АСЕ инхибитори, могат да включват хипотония, циркулаторен шок, електролитни нарушения, бъбречна недостатъчност, хипервентилация, тахикардия, палпитации, брадикардия, замайване, тревожност и кашлица.

Овладяване:

Препоръчителното лечение при предозиране е интравенозна инфузия на физиологичен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Ако възникне хипотония, пациентът трябва да се постави в положение за шокова терапия. Ако е възможно, може да се обмисли и лечение чрез инфузия на ангиотензин II и/или интравенозни катехоламини. Периндоприлът може да се отстрани от общата циркулация чрез хемодиализа (вж. точка 4.4). За неподатлива на лечение брадикардия е показано прилагане на пейсмейкър. Трябва постоянно да се наблюдават жизнените показатели и

концентрациите на електролити и креатинин в серума.

Опитът с умишлено предозиране при хора е ограничен.

Симптоми:

Наличните данни предполагат, че значителното предозиране би могло да доведе до тежка периферна вазодилатация и възможно до рефлексна тахикардия. Съобщава се за изразена и вероятно продължителна системна хипотония до шоково състояние и шок, включително с фатален изход.

Овладяване:

Клинично значимата хипотония, дължаща се на предозиране с амлодипин, изискват предприемане на активни мерки за поддържане на функциите на сърдечно-съдовата система включително често мониториране на сърдечната и дихателната функции, повдигане на крайниците и насочване на вниманието към циркулаторния обем и диурезата. Въвеждането на вазоконстриктор може да помогне за възстановяване на съдовия тонус и кръвното налягане, при условие че няма противопоказания за употребата му. Интравенозен калциев глюконат може да окаже благоприятен ефект за преодоляване на ефектите от блокиране на калциевите канали. В някои случаи може да е от полза стомашна промивка. Приложението на активен въглен при здрави доброволци до два часа след прием на 10 mg амлодипин е намалило степента на абсорбция на амлодипин. Тъй като амлодипин се свързва във висок процент с плазмените протеини, диализата вероятно няма да е от полза.