Norvir 100 mg - Powder for oral suspension

Ритонавир е показан като фармакокинетичен енхансер на едновременно прилагани протеазни инхибитори като част от антиретровирусна комбинирана терапия при пациенти, инфектирани с човешки имунодефицитен вирус 1 (HIV-1) (възрастни и деца на възраст на и над 2 години) (вж. точки 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Ритонавир трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на HIV инфекция. Дозировка

Когато ритонавир се прилага като фармакокинетичен енхансер заедно с други протеазни инхибитори, трябва да се има предвид Кратката характеристика на продукта (КХП) на съответния протеазен инхибитор.

Следните HIV-1 протеазни инхибитори са одобрени за употреба с ритонавир като фармакокинетичен енхансер в посочените дози.

Възрастни

Атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно Фозампренавир 700 mg два пъти дневно с ритонавир 100 mg два пъти дневно Лопинавир едновременно с ритонавир (лопинавир/ритонавир) 400 mg/100 mg или 800 mg/200 mg

Типранавир 500 mg два пъти дневно с ритонавир 200 mg два пъти дневно. Типранавир заедно с ритонавир не трябва да се използва при нелекувани пациенти.

Дарунавир 600 mg два пъти дневно с ритонавир 100 mg два пъти дневно при пациенти, вече лекувани с антиретровирусни средства.

Дарунавир 800 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно може да се използва при пациенти, при които е прилагана АРТ. Вижте КХП за дарунавир за по-нататъшна информация за дозиране веднъж дневно при пациенти, които са приемали АРТ. Дарунавир 800 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно при пациенти, които преди това не са лекувани с антиретровирусни средства.

Деца и юноши

Ритонавир се препоръчва за деца на и над 2 години. За допълнителни препоръки за дозиране се отнесете към КХП на други протеазни инхибитори, одобрени за едновременно приложение с ритонавир.

Вижте раздел „Начин на приложение” по-долу и точка 6.6 за подробности относно приготвянето на дозите.

Специални популации

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни показват, че не е необходимо коригиране на дозата на ритонавир при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Тъй като ритонавир основно се метаболизира в черния дроб, той може да бъде подходящ при внимателна употреба, като фармакокинетичен енхансер при пациенти с бъбречна недостатъчност, в зависимост от специфичния протеазен инхибитор, с който се прилага едновременно. Освен това, тъй като бъбречният клирънс на ритонавир е незначителен, при пациенти с бъбречна недостатъчност не се очаква намаление на тоталния телесен клирънс на ритонавир.

Чернодробно увреждане

Ритонавир не трябва да се дава като фармакокинетичен енхансер при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. точка 4.3). При липсата на фармакокинетични проучвания при пациенти със стабилна тежка чернодробна недостатъчност (Child Pugh степен С) без декомпенсация, използването на ритонавир като фармакокинетичен енхансер трябва да става с внимание, тъй като може да настъпи повишаване на нивата на едновременно прилаганите протеазни инхибитори. При пациенти с чернодробна недостатъчност специфичните препоръки за употреба на ритонавир, като фармакокинетичен енхансер зависят от протеазния инхибитор, с който ще се използва едновременно. При тази популация пациенти, за специфични препоръки при дозиране, трябва да се прегледа КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Norvir при деца на възраст под 2 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Norvir прах за перорална суспензия се прилага перорално, посипан върху мека храна (ябълково пюре или ванилов пудинг) или смесен с течност (вода, шоколадово мляко или мляко за кърмачета). За подробности относно приготвянето и приложението на Norvir прах за перорална суспензия вижте точка 6.6. Всяко смесване различно от препоръките е отговорност на медицинския специалист или потребителя.

Norvir прах за перорална суспензия трябва да се приема с храна. Горчивият вкус след приемане на Norvir прах за перорална суспензия може да се намали, ако веднага след приложението на дозата се вземе фъстъчено масло, шоколадов лешников крем или сироп от касис.

Предписаната доза Norvir прах за перорална суспензия може да се прилага през сонда за хранене след смесване с вода, както е описано в точка 6.6. При приложението на лекарството да се спазват указанията за сондата за хранене.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Ритонавир не трябва да се прилага като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство на пациенти с декомпенсирало чернодробно заболяване.

Проучвания in vitro и in vivo показват, че ритонавир е мощен инхибитор на CYP3A- и CYP2D6- медиираната биотрансформация. Ензим-модулиращото действие на ритонавир може да е зависимо от дозата (вж. точка 5.1). Следните лекарствени продукти са противопоказани за употреба с ритонавир и освен когато не се известно друго, противопоказанието се основава на потенциала на ритонавир да инхибира метаболизма на едновременно приложения лекарствен

продукт, което води до повишена експозиция на едновременно приложения лекарствен продукт и риск от клинично значими нежелани ефекти.

Общи

Ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер с други протеазни инхибитори. Трябва да се отчитат всички подробности по отношение на предупрежденията и предпазните мерки, свързани с този отделен протеазен инхибитор, следователно трябва да се вземе предвид КХП за съответния протеазен инхибитор.

Ритонавир не води до излекуване на HIV-1 инфекция или СПИН. Пациентите, получаващи ритонавир или друга антиретровирусна терапия, могат да продължат да развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV-1 инфекцията. Следователно, пациентите трябва да останат под строго клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на заболяванията, свързани с HIV.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Пациенти с хронична диария или малабсорбция

Ако се появи диария се препоръчва допълнително проследяване. Относително високата честота на диарията по време на лечение с ритонавир може да компрометира резорбцията и ефикасността (поради намален кoмплайънс) на ритонавир или другите едновременно прилагани

лекарствени продукти. Тежко персистиращо повръщане и/или диария, свързани с приложението на ритонавир, може също така да компрометират бъбречната функция. Препоръчително е при пациенти с увредена бъбречна функция да се проследява функцията на бъбреците.

Хемофилия

Има съобщения за повишено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози, при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VIII. При повечето от половината съобщавани случаи, лечението с протеазен инхибитор е било продължено или започнато отново, ако е било прекъснато. Установена е причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Затова пациентите с хемофилия трябва да бъдат запознати с възможността от засилено кървене.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Панкреатит

Трябва да се има предвид панкреатит, ако се проявят клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните стойности (като повишени стойности на серумни липаза или амилаза), насочващи към панкреатит. Пациентите, които проявят тези признаци или симптоми трябва да се изследват, а ако се постави диагноза панкреатит, лечението с Norvir трябва да бъде преустановено (вж. точка 4.8).

Синдром на възпаление при имунно възстановяване

При пациенти, инфектирани с HIV с тежък имунен дефицит по време на започването на комбинираното антиретровирусно лечение (КАРЛ) може да се прояви възпалителна реакция към асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Типично, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започване на КАРЛ. Съответни примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или окал микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и когато е необходимо да се започне лечение.

При прояви на имунно възстановяване се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Въпреки че съобщеното време на проявлението им много варира, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.

Чернодробно заболяване

Ритонавир не трябва да се прилага при пациенти с декомпенсирало чернодробно заболяване (вж. точка 4.2). Пациентите с хроничен хепатит В или С, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля отнесете се към съответната продуктова информация на тези лекарствени продукти.

Пациентите с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на отклонения на чернодробните функции по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателства за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обсъди прекъсване или преустановяване на лечението.

Бъбречно заболяване

Тъй като бъбречният клирънс на ритонавир е незначителен, при пациенти с бъбречна недостатъчност не се очаква намаление в тоталния телесен клирънс на ритонавир (вж. също точка 4.2).

В клиничната практика са докладвани случаи на бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (включително синдром на Fanconi) при употреба на тенофовир дизопроксил фумарат (DF) (вж. точка 4.8).

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), съобщавани са случаи на остеонекроза при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Удължаване на PR-интервала

Доказано е, че ритонавир причинява умерено безсимптомно удължаване на PR интервала при някои здрави възрастни индивиди. При пациенти, на които се прилага лечение с ритонавир, съществуват редки съобщения за атриовентрикуларен блок ІІ-ра или ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и съществуващи отклонения в проводната системата или при пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават PR интервала (като верапамил или атазанавир). Ритонавир трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).

Взаимодействия с други лекарствени продукти

HIV-протеазни инхибитори, едновременно прилагани с ритонавир

Профилите на взаимодействие на HIV-протеазните инхибитори, едновременно прилагани с ниска доза ритонавир, зависят от конкретния едновременно прилаган протеазен инхибитор.

За описание на механизмите и потенциалните механизми, допринасящи за профила на взаимодействие на протеазните инхибитори, вижте точка 4.5. Моля, прегледайте и КХП за конкретния усилен протеазен инхибитор.

Типранавир

Едновременното приложение на типранавир с 200 mg ритонавир се свързва със съобщения за клинично изявен хепатит и чернодробна декомпенсация, включително с летален изход.

Препоръчително е допълнително проследяване при пациенти със съпътстваща хронична хепатит В или С инфекция, тъй като тези пациенти са с повишен риск от хепатотоксичност.

Дози ритонавир, по-ниски от 200 mg два пъти дневно, не трябва да се прилагат, тъй като могат да изменят профила на ефикасност на комбинацията.

Фозампренавир

Не е клинично оценявано едновременно приложение на фозампренавир с ритонавир в дози, по-високи от 100 mg два пъти дневно. Употребата на по-високи дози ритонавир може да промени профила на безопасност на комбинацията и затова не се препоръчва.

Атазанавир

Не е клинично оценявано едновременното приложение на атазанавир с ритонавир в дози, по-високи от 100 mg два пъти дневно. Употребата на по-високи дози ритонавир може да промени профила на безопасност на атазанавир (сърдечни ефекти, хипербилирубинемия) и затова не се препоръчва. Само когато атазанавир с ритонавир се прилагат едновременно с

ефавиренц, може да се обмисли увеличаване на дозата ритонавир до 200 mg веднъж дневно. В

този случай е оправдано провеждането на внимателно клинично наблюдение. За повече информация вижте КХП за атазанавир.

Други не-антиретровирусни лекарствени продукти, едновременно прилагани с ритонавир

Ако ритонавир се използва като антиретровирусно средство, трябва да се имат предвид следните предупреждения и предпазни мерки. Не може да се приеме, че следните предупреждения и предпазни мерки ще са валидни, когато ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер при нива от 100 mg и 200 mg. Всички подробности относно предупрежденията и предпазните мерки, отнасящи се до съответния протеазен инхибитор, трябва да се вземат предвид, когато ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер. Ето защо, за да се определи дали информацията по-долу е приложима, трябва да се има предвид КХП, точка 4.4, на съответния протеазен инхибитор.

PDE5 инхибитори

При назначаването на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция на пациенти, приемащи ритонавир, трябва да се подхожда с особено внимание. Очаква се едновременното приложение на ритонавир и тези лекарствени продукти да предизвика значително повишение на техните концентрации и може да доведе до свързани с тях нежелани реакции, като хипотония и удължена ерекция (вж. точка 4.5). Съпътстващата употреба на аванафил или варденафил с ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3). Съпътстващата употреба на силденафил с ритонавир е противопоказана при пациенти с пулмонална артериална хипертония (вж.точка 4.3).

HMG-CoA редуктазни инхибитори

HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин и ловастатин са много зависими от CYP3A по отношение на метаболизма, затова не се препоръчва едновременно приложение на ритонавир със симвастатин или ловастатин поради повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза. Когато ритонавир се използва едновременно с аторвастатин, който в по-малка степен се метаболизира от CYP3A, също трябва внимание и трябва да се има предвид намаляване на дозите. Въпреки че елиминирането на розувастатин не зависи от CYP3A, съобщава се за повишаване на експозицията на розувастатин при едновременно приложение с ритонавир. Механизмът на това взаимодействие не е ясен, но може би е резултат от инхибиране на транспортера. Когато се използват с ритонавир, приложен за усилване на фамакокинетичния ефект или като антиретровирусно средство, трябва да се прилага най-ниската възможна доза аторвастатин или розувастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин не е зависим от CYP3A и не се очакват взаимодействия с ритонавир. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазен инхибитор, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).

Колхицин

Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A като ритонавир (вж. точки 4.3 и 4.5).

Дигоксин

Особено внимание се изисква при назначаването на ритонавир на пациенти, приемащи дигоксин, тъй като се очаква едновременната употреба на ритонавир и дигоксин да повиши нивата на дигоксин. Повишените нива на дигоксин може да намалеят с времето (вж. точка 4.5).

При назначаването на ритонавир на пациенти, които вече са на терапия с дигоксин, обичайната доза на дигоксин трябва да се редуцира наполовина и пациентите да се наблюдават по-внимателно от обикновено в продължение на няколко седмици след започване на едновременното приложение на ритонавир и дигоксин.

При назначаването на дигоксин на пациенти, които вече са на терапия с ритонавир, дигоксин трябва да се увеличава по-постепенно от обичайното. Нивата на дигоксин трябва да се мониторират по-често от обичайното за този период, като дозата при необходимост се адаптира

въз основа на клиничните и електрокардиографски данни, както и данните за нивата на дигоксин.

Етинил естадиол

Когато ритонавир се прилага в терапевтични или ниски дози трябва да се имат предвид бариерни или други нехормонални методи за контрацепция, тъй като когато ритонавир се използва едновременно със съдържащи естрадиол контрацептиви е възможно да се намали ефекта и да се промени профила на маточно кървене.

Глюкокортикоиди

Не се препоръчва едновременната употреба на ритонавир и флутиказон или други глюкокортикоиди, които се метаболизират от CYP3A4, освен ако потенциалната полза от лечението не превишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Къшинг и адренална супресия (вж. точка 4.5).

Тразодон

Особено внимание се изисква при предписването на ритонавир при пациенти, приемащи тразодон. Тразодон е субстрат на CYP3A4 и едновременното приложение с ритонавир се очаква да повиши нивата на тразодон. Нежелани реакции като гадене, замаяност, хипотония и синкоп са наблюдавани при здрави доброволци в проучвания с единична доза за взаимодействия (вж. точка 4.5).

Ривароксабан

Не се препоръчва да се използва ритонавир при пациенти, получаващи ривароксабан, поради опасност от усилено кървене (вж. точка 4.5).

Риоцигуат

Не се препоръчва едновременната употреба с ритонавир поради потенциално повишаване на експозицията на риоцигуат (вж. точка 4.5).

Ворапаксар

Не се препоръчва едновремената употреба с ритонавир поради потенциално повишаване на експозицията на ворапаксар (вж. точка 4.5).

Бедаквилин

Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, могат да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП на бедаквилин).

Деламанид

Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A (ритонавир) може да повиши експозицията на метаболита на деламанид, което е свързано с удължаване на QTc - интервала. Следователно, ако едновременното приложение на деламанид с ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често ЕКГ проследяване през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП за деламанид).

Лекарствена грешка

Трябва да се обърне специално внимание на точното изчисляване на дозата ритонавир, предписаната последователност на лекарствата, информацията за отпускане и указанията за дозировката, за да се сведе до минимум рискът от лекарствени грешки и недостатъчна доза. Това е особено важно при кърмачета и малки деца.

Ритонавир има голям афинитет към няколко изоформи на цитохром P450 (CYP) и може да инхибира оксидирането в следния порядък: CYP3A4 > CYP2D6. Едновременното приложение на ритонавир и лекарствени продукти, които основно се метаболизират от CYP3A, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или да удължи неговото терапевтично действие и нежелани реакции. За избрани лекарствени продукти (напр. алпразолам) инхибиторните ефекти на ритонавир върху CYP3A4 могат да намалеят с времето. Ритонавир има голям афинитет също към P-гликопротеина и може да инхибира този транспортьор. Инхибиращият ефект на ритонавир (с или без други протеазни инхибитори) върху активността на P-gp може да намалее с времето (напр. дигоксин и фексофенадин - вж. таблицата „Ефекти на ритонавир върху не-антиретровирусни лекарствени продукти” по-долу). Ритонавир може да индуцира глюкуронидацията и оксидацията от CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, като по този начин увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, които се метаболизират по тези метаболитни пътища и е възможно да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което може да спре или да скъси тяхното терапевтично действие.

Важна информация по отношение на лекарствени взаимодействия при употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер също се съдържа в КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор.

Лекарствени продукти, повлияващи нивата на ритонавир

Серумните нива на ритонавир могат да бъдат намалени при едновременна употреба с растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum). Този ефект се дължи на индуцирането на метаболизиращите лекарствения продукт ензими от жълтия кантарион.

Затова билкови продукти, съдържащи жълт кантарион, не трябва да се комбинират с ритонавир. Ако пациентът вече приема жълт кантарион, жълтият кантарион трябва да се спре и ако е възможно да се проверят нивата на вируса. Нивата на ритонавир може да се повишат при спиране на жълтия кантарион. Може да е необходимо коригиране на дозата на ритонавир.

Индуциращият ефект може да персистира за поне 2 седмици след спиране на лечението с жълт кантарион (вж. точка 4.3).

Серумните нива на ритонавир могат да бъдат повлияни от определени едновременно прилагани лекарствени продукти (напр. фенитоин и рифампицин). Тези взаимодействия са описани в таблиците за лекарствени взаимодействия по-долу.

Лекарствени продукти, които се повлияват от употребата на ритонавир

В таблиците по-долу са изброени взаимодействията между ритонавир и протеазни инхибитори, антиретровирусни средства, различни от протеазните инхибитори и други не-антиретровирусни лекарствени продукти. Този списък не е предвиден да бъде пълен или изчерпателен.

Необходимо е да се правят справки с отделните КХП.

НО: Неопределен.

1. Въз основа на кръстосано проучване, сравнение с 400 mg атазанавир веднъж дневно самостоятелно.

2. Въз основа на кръстосано проучване, сравнение с 800 mg индинавир три пъти дневно самостоятелно.

   Лекарствени взаимодействия – Ритонавир с антиретровирусни средства, различни от протеазните инхибитори

   Едновременно прилаган лекарствен продукт	Доза на едновременно прилаганиялекарствен продукт (mg)	Доза на NOR VIR(mg)	Оценяван лекарствен продукт	A U C	Cmin
   Maравирок	100 на12 часа	100 на12часа		Maравирок	↑161%	↑28%
   	Ритонавир увеличава серумните нива на мaравирок вследствие на инхибиране на CYP3A. За повишаване на експозицията на мaравирок той може да бъде прилаган с ритонавир. За повечеинформация се отнесете към КХП на маравирок.
   Ралтегравир	400 единична	100 на12часа		Ралтегравир	↓ 16%	↓ 1%
   	Едновременното приложение на ритонавир с ралтегравир води до незначително понижаване в нивата на ралтегравир.

   Ефекти на ритонавир върху едновременно прилагани не-антиретовирусни лекарствени продукти

   Едновременно прилагани	Доза на	Доза на	Ефект върху	Ефект
   лекарствени продукти	едновремен но	NORVIR (mg)	AUC на едновременно	върху Cmax на
   	прилаганит		прилаганите	едновреме
   	е		лекарствени	нно
   	лекарствени продукти		продукти	прилагани те
   	(mg)			лекарстве ни
   				продукти
   Алфа1-адренорецепторен антагонист
   Алфузозин	Има вероятност едновременното приложение с ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на алфузозин и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Амфетаминови производни
   Амфетамин	Има вероятност ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство, да инхибира CYP2D6 и в резултат се очаква да повиши концентрациите на амфетамин и неговите производни. Препоръчва се внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусна дозировка на ритонавир (вж. точка 4.4).

   Аналгетици
   Бупренорфин	16 на24 часа	100 на12 часа	↑ 57%	↑ 77%
   Норбупренорфин			↑ 33%	↑ 108%
   Глюкуронидни метаболити			↔	↔
   	Повишенията на плазмените нива на бупренорфина и неговите активни метаболити не са довели до клинично значими фармакодинамични промени при популация пациенти с толерантност към опиати. Следователно, може да не се окаже необходимо коригирането на дозата на бупренорфин или на ритонавир, когато се прилагат едновременно. Когато ритонавир се използва в комбинация с друг протеазен инхибитор и бупренорфин, трябва да се прегледа КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор за специфична информация относно дозирането.
   Петидин, пропоксифен	Има вероятност едновремeнното приложение с ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на норпетидин и пропоксифен и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Фентанил	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и в резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на фентанил.Препоръчва се внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти (включително респираторна депресия) при едновремнно приложение на фентанил с ритонавир.
   Метадон1	5, единична доза	500 на12 часа	↓ 36%		↓ 38%
   	Поради индукция на глюкуронидация може да е необходима повишена доза на метадон, когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер. Трябва да се има предвид адаптиране на дозата въз основа на клиничния отговор на пациента към лечението с метадон.
   Морфин	Нивата на морфин може да се намалят поради индукция на глюкуронидация от едновременно прилаган ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
   Антистенокардни
   Ранолазин	Поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, се очаква концентрациите на ранолазин да се повишат. Съпътстващото приложение с ранолазин е противопоказано (вж. точка 4.3)
   Антиаритмици
   Амиодарон, бепридил, дронедарон, енкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин	Има вероятност едновременното приложение с ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на амиодарон, бепридил, дронедарон, енкаинид, флекаинид, пропафенон и хинидин и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Дигоксин	0,5 единичнаi.v. доза	300 на 12 часа, 3 дни		↑ 86	НО
   	0,4 единична пероралнадоза	200 на 12 часа, 13 дни		↑ 22%	↔

   	Това взаимодействие може би се дължи на изменение на медиираниото от P-гликопротеин изтичане на дигоксин от ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер. Наблюдаваните повишени нива на дигоксин при пациенти, получаващи ритонавир, могат да намалеят с времето, тъй като се развива индуциране (вж. точка 4.4).
   Антиастматици
   Теофилин1	3 mg/kg на8 часа	500на12часа	↓ 43%	↓ 32%
   	Поради индукция на CYP1A2 при едновременно приложение с ритонавир може да се изисква повишена доза теофилин.
   Противоракови средства и киназни инхибитори
   Афатиниб	20 mg,единична доза	200 на 12 часа,1 час преди		↑ 48%	↑ 39%
   	40 mg,единична доза	200 на 12 часа,едновременно		↑ 19%	↑ 4%
   	40 mg, единична доза	200 на 12 часа,6 часа след		↑ 11%	↑ 5%
   	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на BCRP и P-gp от ритонавир. Степента на увеличение на AUC и Cmax зависи от времето на приложение на ритонавир. Необходимо е повишено внимание при приложение на афатиниб с ритонавир (вж. КХП за афатиниб). Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с афатиниб.
   Абемациклиб	Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A4 от ритонавир.Едновременното приложение на абемациклиб и ритонавир трябва да се избягва. Ако се прецени, че това приложение е неизбежно, вижте КХП за абемациклиб относно препоръки за корекция на дозата. Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с абемациклиб.
   Апалутамид	Апалутамид е умерен до силен индуктор на CYP3A4 и това може да доведе до понижена експозиция на ритонавир и потенциална загуба на вирусологичeн отговор. В допълнение, серумните концентрации може да бъдат повишени при едновременно приложение с ритонавир, което води до риск за сериозни нежелани събития, включително гърч.Едновременното приложение на ритонавир с апалутамид не е препоръчително.
   Церитиниб	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от ритонавир. Необходимо е повишено внимание при приложение на церитиниб с ритонавир. Вижте КХП за церитиниб за корекция на препоръчителната дозировка.Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с церитиниб.
   Дазатиниб, нилотиниб, Винкристин, винбластин	Серумната концентрация може да се повиши при едновременно приложение с ритонавир, в резултат на което вероятността за повишена честота на нежеланите събития нараства.

   Енкорафениб	Серумните концентрации може да бъдат повишени при едновременно приложение с ритонавир, което може да повиши риска от токсичност, включително риск от сериозни нежелани събития като например удължаване на QT интервала.Едновременното приложение на енкорафениб и ритонавир трябва да се избягва. Ако се приеме, че ползата превишава риска и трябва да се използва ритонавир, пациентите трябва да се проследяват поотношение на безопасността.
   Фостаматиниб	Едновременното приложение на фостаматиниб с ритонавир може да повиши експозицията на метаболита на фостаматиниб R406, водещо до свързани с дозата нежелани събития, като например хепатотоксичност, неутропения, хипертония, диария. Вижте КХП на фостаматиниб за препоръки относно намаляване на дозата при поява на такива събития.
   Ибрутиниб	Серумните концентрации на ибрутиниб може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, което води до повишен риск от токсичност, включително риск от синдром на туморния разпад. Трябва да се избягва едновременно приложение на ибрутиниб и ритонавир. Ако се счита, че ползата превишава риска, и трябва да се използва ритонавир, намалете дозата на ибрутиниб до 140 mg и внимателно наблюдавайте пациента затоксичност.
   Нератиниб	Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A4 от ритонавир.Съпътстващата употреба на нератиниб с ритонавир е противопоказано поради сериозни и/или животозастрашаващи потенциални реакции, включително хепатотоксичност (вж. точка 4.3).
   Венетоклакс	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, което води до повишен риск от синдром на туморния разпад в началото и по време на фазата на титриране на дозата (вж. точка 4.3 и направете справка с КХП за венетоклакс).При пациенти, които са завършили фазата на титриране и са на постоянна дневна доза венетоклакс, намалете дозата венетоклакс до поне 75% когато се използва със силни инхибитори на CYP3A (направете справка с КХП на венетоклакс относно указанията задозиране).
   Антикоагуланти
   Дабигатран етексилат Едоксабан	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на P-gp от ритонавир. Трябва да се обмисли клинично проследяване и/или намаляване на дозата на директно действащите перорални антикоагуланти (direct oral anticoagulants, DOAC), когато DOAC, който се транспортира от P-gp, но не се метаболизира чрез CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, сe прилага едновременно сритонавир.
   Ривароксабан	10, единична доза	600 на12 часа	↑ 153%	↑ 55%
   	Инхибирането на CYP3A и P-gp води до повишаване на плазмените нива и фармакодинамични ефекти на ривароксабан, което може да доведе до повишен риск от кървене.Следователно, използването на ритонавир не се препоръчва припациенти, получаващи ривароксабан.
   Ворапаксар	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир. Не се препоръчва едновременното приложение на ворапаксар с ритонавир (вж.точка 4.4 и направете справка с КХП за ворапаксар).
   Варфарин	5, единична доза	400 на12 часа

   S- Варфарин			↑ 9%	↓ 9%
   R- Варфарин			↓ 33%	↔
   	Индукцията на CYP1A2 и CYP2C9 води до понижени нива на R-варфарин, докато върху S- варфарин е наблюдаван незначителен фармакокинетичен ефект при едновременно приложение с ритонавир. Намалените нива на R-варфарин могат да доведат до намалена антикоагулация, затова се препоръчва да се проследят антикоагулационните параметри, когато варфарин се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
   Антиконвулсанти
   Карбамазепин	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и в резултат се очаква да се повишат плазмените концентрации на карбамазепин. Когато карбамазепин се прилага едновременно с ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти.
   Дивалпроекс, ламотрижин, фенитоин	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, индуцира оксидацията от CYP2C9 и глюкуронидацията, и в резултат се очаква да намали плазмените концентрации на антиконвулсантите. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива или терапевтичните ефекти. Фенитоин може да намали серумните нива на ритонавир.
   Антидепресанти
   Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин	Има вероятност ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство, да инхибира CYP2D6 и като резултат се очаква да повиши концентрациите на имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, флуоксетин, пароксетин или сертралин. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусни дози ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти (вж. точка 4.4).
   Дезипрамин	100, единична перорална доза		500на12 часа	↑ 145%	↑ 22%
   	AUC и Cmax на 2-хидрокси метаболита се намаляват съответно с 15 и 67%. Когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство, се препоръчва намаляване на дозата дезипрамин.
   Тразодон	50, единична доза		200на12часа	↑ 2.4-пъти	↑ 34%
   	При едновременно приложение с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, се наблюдава повишение на честотата на свързаните с тразодон нежелани реакции. Ако тразодон се прилага едновременно с ритонавир, комбинацията трябва да се използва с внимание, като тразодон се започва в най-ниската доза и сепроследяват клиничния отговор и поносимостта.
   Анти-подагрозни лекарства

   Колхицин	При едновременно приложение с ритонавир се очаква повишение на концентрацията на колхицин.Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане, лекувани с колхицин и ритонавир (CYP3A4 и P-gp-инхибиция) (вж. точки 4.3 и 4.4). Направете справка с КХП за колхицин.
   Антихистамини
   Астемизол, терфенадин	Има вероятност едновременното приложение с ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на астемизол и терфенадин и затова то е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Фексофенадин	Когато се дозира като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, ритонавир може да измени медиираното от P-гликопротеин изтичане на фексофенадин, което води до повишение на концентрациите на фексофенадин. Повишените нива на фексофенадин могат да намалеят с времето, тъй като се проявява индуциране.
   Лоратадин	Ритонавир, дозиран като като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A и като резултат се очаква да повишава плазмените концентрации на лоратадин. Когато лоратадин се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Противоинфекциозни средства
   Фузидова киселина	Има вероятност едновременното приложение с ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации както на фузидовата киселина, така и на ритонавир, и затова то е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Рифабутин1Метаболит 25-O-дезацетил рифабутин	150 дневно	500 на12часа,	↑ 4-пъти↑ 38-пъти	↑ 2,5-пъти↑ 16-пъти
   	Намалението на дозата рифабутин на 150 mg 3 пъти седмично може да е показано за определени протеазни инхибитори, когато се прилагат едновременно с ритонавир като фармакокинетичен енхансер. За специфични препоръки трябва да се има предвид КХП на протеазния инхибитор, прилаган едновременно. Трябва да се съобразят и официалните указания за подходящо лечение на туберкулоза при инфектирани с HIV пациенти.
   Рифампицин	Макар рифампицин да е в състояние да индуцира метаболизма на ритонавир, ограничени данни сочат, че когато високи дози ритонавир (600 mg два пъти дневно) се прилагат едновременно с рифампицин, допълнителният индуциращ ефект на рифампицин (добавен към този на самия ритонавир) е малък и може да няма клинично значим ефект върху нивата на ритонавир при високодозова терапия с ритонавир. Ефектът на ритонавир върхурифампицин не е известен.
   Вориконазол	200 на12 часа	100 на12часа	↓ 39%	↓ 24%
   	Едновременната употреба на вориконазол и ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер, трябва да се избягва, освен ако оценката полза/риск за пациента не оправдава приложението на вориконазол.

   Атоваквон	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, индуцира глюкуронидацията и като резултат се очаква да намалява плазмените концентрации на атоваквон. Когато атоваквон се прилага едновременно с ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива или терапевтичните ефекти.
   Бедаквилин	Липсва проучване на взаимодействията само с ритонавир. В едно проучване на взаимодействията с единична доза бедаквилин и множество дози лопинавир/ритонавир AUC на бедаквилин се повишава с 22%. Това повишение вероятно се дължи на ритонавир, като може да се наблюдава по-изразен ефект при продължително едновременно приложение. Поради риска от нежелани събития, свързани с бедаквилин, едновременното приложение трябва да се избягва. Ако ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.4 и направете справка с КХП на бедаквилин).
   КларитромицинМетаболит 14-OH кларитромицин	500 на12 часа,	200 на8 часа	↑ 77%	↓ 31%
   			↓ 100%	↓ 99%
   	При пациенти с нормална бъбречна функция не е необходимо намаляване на дозата кларитромицин поради големия му терапевтичен прозорец. Дози кларитромицин по-големи от 1 g дневно не трябва да се прилагат едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер. При пациенти с бъбречна недостатъчноост трябва да се има предвид намаляване на дозата: за пациенти с креатининов клирънс от 30 до 60 ml/min дозата трябва да се намали с 50%, а за пациенти с креатининов клирънс под 30 ml/min дозата трябва да се намали със 75%.
   Деламанид	Няма проучване за взаимодействието само с ритонавир. При едно проучване за лекарствени взаимодействия със здрави доброволци на деламанид 100 mg два пъти дневно и лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно за 14 дни експозицията на метаболита на деламанид, DM-6705, е била повишена с 30%. Поради риск от удължаване на QTc, свързано с DM-6705, ако едновременното приложение на деламанид с ритонавир се счита за необходима, препоръчва се много често ЕКГ проследяване през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.4 и направете справка с КХП за деламанид).
   Еритромицин, итраконазол	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повишава плазмените концентрации на еритромицин и итраконазол. Когато еритромицин или итраконазол се прилагат едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти.

   Кетоконазол	200 дневно	500 на12 часа	↑ 3,4-пъти	↑ 55%
   	Ритонавир инхибира CYP3A-медиирания метаболизъм на кетоконазол. Поради повишена честота на стомашно-чревни и чернодробни нежелани реакции трябва да се има предвид намаляване на дозата кетоконазол, когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
   Сулфаметокзазол/Триметопри м2	800/160, единична доза		500 на 12аса	↓ 20% / ↑ 20%
   	При едновременно лечение с ритонавир не се налага промяна на дозата на сулфаметокзазол/триметоприм.
   Антипсихотици/Невроле птици
   Клозапин, пимозид	Възможно е едновременното приложение на ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на клозапин или пимозид и затова то е противопоказано (вж. раздел 4.3).
   Халоперидол, рисперидон, тиоридазин	Възможно е ритонавир, дозиран като като антиретровирусно средство, да инхибира CYP2D6 и като резултат се очаква да повиши концентрациите на халоперидол, рисперидон и тиоридазин. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусни дози ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти.
   Луразидон	Поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, се очаква концентрациите на луразидон да се повишат. Съпътстващотоприложение с луразидон е противопоказано (вж. точка 4.3)
   Кветиапин	Поради инхибиране на CYP3A от ритонавир се очаква концентрациите на кветиапин да се повишат. Съпътстващото приложение на ритонавир и кветиапин е противопоказано, тъй като кветиапин-свързаната токсичност може да се увеличи (вж.точка 4.3).
   β2 – агонисти (дългодействащи)
   Салметерол	Ритонавир инхибира CYP3A4 и вследствие на това се очаква изразено повишаване на плазмената концентрация на салметерол.Следователно едновременната употреба не се препоръчва.
   Калциеви антагонисти
   Амлодипин, дилтиазем, нифедипин	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на калциевите антагонисти. Когато тези лекарствени продукти се прилагатедновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти.
   Ендотелинови антагонисти
   Бозентан	Едновременното приложение на бозентан и ритонавир може даповиши максималните плазмени концентрации (Смак) в стационарно състояние и площта под кривата (AUC) на бозентан
   Риоцигуат	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от ритонавир. Не се препоръчва едновременната употреба на риоцигуат с ритонавир (вж. точка4.4 и KХП за риоцигуат).
   Ерготаминови производни

   Дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин	Възможно е едновременното приложение на ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на ерготаминовите производни и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3).
   Средства, повлияващистомашно-чревния мотилитет
   Цизаприд	Възможно е едновременното приложение на ритонавир дадоведе до повишени плазмени концентрации на цизаприд и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3).
   HCV директно действащи антивируснисредства
   Глекапревир/пибрентасвир	Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на P-гликопротеина, BCRP и OATP1B от ритонавир.Съпътстващото приложение на глекапревир/пибрентасвир и ритонавир не се препоръчва поради повишен риск от повишаване на ALT, свързано с повишена експозиция на глекапревир.
   HCV протеазни инхибитори
   Симепревир	200 веднъж дневно	100 на 12 часа	↑ 7.2-пъти	↑ 4.7-пъти
   	Ритонавир повишава плазмената концентрация на симепревир като резултат от инхибиране на CYP3A4. Едновременнотоприложение на ритонавир със симепревир не се препоръчва.
   HMG Co-A редуктазни инхибитори
   Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Правастатин, Росувастатин, Симвастатин	Очаква се HMG-CoA редуктазните инхибитори, които са много зависими от метаболизма на CYP3A, като ловастатин и симвастатин, да имат подчертано повишени плазмени концентрации, когато се прилагат едновременно с ритонавир, дозиран като антивирусно средство или като фамакокинетичен енхансер. Тъй като повишените концентрации на ловастатин и симвастатин могат да предразположат пациентите към миопатии, включително рабдомиолиза, комбинирането на тези лекарствени продукти с ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Въпреки че елиминирането на росувастатин не зависи от CYP3A, съобщава се за повишаване на експозицията на росувастатин при едновременно приложение с ритонавир.Механизмът на това взаймодействие не е ясен, но може би е резултат от инхибиране на транспортера. Аторвастатин е по-малко зависим от CYP3A метаболизма. Когато се използват с ритонавир, дозиран като фамакокинетичен енхансер или като антивирусно средство, трябва да се прилага най-ниската възможна доза аторвастатин или росувастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин не е зависим от CYP3A и не се очакват взаимодействия с ритонавир. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори, се препоръчват правастатинили флувастатин.
   Хормонални контрацептиви
   Етинил естрадиол	50 µg единична доза	500на12 часа	↓ 40%	↓32%

   	Поради редукция на концентрациите на етинил естрадиол трябва да се имат предвид бариерни или други нехормонални методи на контрацепция при едновременна употреба с ритонавир, дозиран като антивирусно средство или като фамакокинетичен енхансер. Възможно е ритонавир да променипрофила на маточно кървене и да намали ефективността на естрадиол-съдържащите контрацептиви (вж. точка 4.4).
   Имуносупресори
   Циклоспорин, такролимус, еверолимус	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на циклоспорин, такролимус или еверолимус. Когато тези лекарствени продукти се прилагат съпътстващо с ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Липидомодифициращи средства
   Ломитапид	Инхибиторите на CYP3A4 повишават експозицията на ломитапид, като силните инхибитори повишават експозицията приблизително 27 пъти. Поради инхибирането на CYP3A4 от ритонавир се очаква повишаване на концентрациите на ломитапид. Съпътстващата употреба на ритонавир с ломитапид е противопоказана (вж. КХП за ломитапид) (вж. точка 4.3).
   Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5)
   Аванафил	50, единична доза	600на12 часа	↑ 13-пъти	↑ 2,4-пъти
   	Едновременната употреба на аванафил с ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3).
   Силденафил	100, единична доза	500на12часа	↑ 11-пъти	↑ 4-пъти
   	Едновременната употреба на силденафил за лечение на еректилна дисфункция с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, трябва да става с повишено внимание и в никакъв случай дозите на силденафил не трябва да надвишават 25 mg за 48 часа (вж. също точка 4.4). Едновременното приложение на силденафил с ритонавир е противопоказано Левотироксин при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.3).
   Тадалафил	20, единична доза	200на12часа	↑ 124%	↔
   	Едновременната употреба на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, трябва да става с внимание в намалени дози от не повече от 10 mg тадалафил за 72 часа със засилено проследяне за нежелани реакции (вж. точка 4.4).При едновременна употреба на тадалафил с ритонавир при пациенти с пулмонална артериална хипертония вижте КХП за тадалафил.
   Варденафил	5, единична доза	600на12 часа	↑ 49-пъти	↑ 13-пъти

   	Едновременната употреба на варденафил с ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3).
   Седативи/хипнотици
   Клоразепат, диазепам, естазолам, флуразепам, перорално и парентерално приложен мидазол	Възможно е едновременното приложение на ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на клоразепат, диазепам, естазолам и флуразепам и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3).Мидазолам се метаболизира екстензивно от CYP3A4. Едновременното му приложение с ритонавир може да причини силно повишаване на концентрацията на този бензодиазепин. Не е провеждано проучване за лекарствените взаимодеиствия при едновременно приожение на ритонавир с бензодиазепини. Въз осова на данни от други CYP3A4 инхибитори, се очаква плазмената концентрация на мидазолам да бъде значително по-висока, когато мидазолам се прилага перорално. По тази причина, ритонавир не трябва да се прилага едновременно с перорално прилаган мидазолам (вж. точка 4.3), а при едновременното приложение на ритонавир и парентерално приложен мидазолам е необходимо повишено внимание.Данните от едновременното приложение на парантерален мидазолам с други протеазни инхибитори предполагат възможно 3-4 кратно увеличаване на плазмените нива на мидазолам. В случай, че ритонавир се прилага едновременно с парентерално приложен мидазолам, това трябва да бъде направено в интезивно отделение или при подобни условия, което да осигури пряко клинично наблюдение и подходящо медицинско лечение в случай на респираторна депресия и/или продължителна седация. Трябва да се обмисли коригиране на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от единична доза мидазолам.
   Триазолам	0,125 единична доза	200, 4дози	↑ >20 пъти	↑87%
   	Възможно е едновременното приложение на ритонавир да доведе до повишени плазмени концентрации на триазолам и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3).

   ПетидинМетаболит норпетидин	50 перорална единична доза	500 на12часа	↓ 62%	↓59%
   			↑ 47%	↑87%
   	Употребата на петидин и ритонавир е противопоказана поради повишените концентрации на метаболита норпетидин, който има и аналгетична и стимулираща ЦНС активност. Повишените концентрации на норпетидин могат да повишат риска от ЦНС ефекти (напр. гърчове), вж. точка 4.3.
   Алпразолам	1, единична доза	200на12часа, 2 дни	↑2,5 пъти	↔
   		500на12 часа,10 дни	↓ 12%	↓ 16%
   	След започване на ритонавир се инхибира метболизма на алпразолам. Не се наблюдава инхибиращ ефект от ритонавир след 10-дневна употреба на ритонавир. По време на първите няколко дни на едновременно приложение на алпразолам с ритонавир като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, преди да се развие индукция на метаболизма на алпразолам, се препоръчва внимание.
   Буспирон	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на буспирон.Когато буспирон се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти.
   Сънотворни
   Золпидем	5	200, 4дози	↑ 28%	↑ 22%
   	Золпидем и ритонавир могат да се прилагат едновременно с внимателно проследяване за прекомерни седативни ефекти.
   Прекратяване на тютюнопушенето
   Бупропион	150	100 на12 часа	↓ 22%	↓ 21%
   	150	600 на12 часа	↓ 66%	↓ 62%
   	Бупропион се метаболизира главно от CYP2B6. При едновременното приложение на бупропион с многократно прилаган ритонавир се очаква понижаване нивото на бупропион. Счита се, че тези ефекти показват индукция на метаболизма на бупропион. Тъй като е доказано, че ритонавир също така инхибира CYP2B6 in vitro, препоръчителната дозировка бупропион не трябва да бъде превишавана. За разлика от дългосрочната употреба на ритонавир, не се наблюдава значимо взаймодействие с бупропион при краткосрочното приложение на ниски дози ритонавир (200 mg два пъти дневно за два дни), което предполага , че намаляването на концентрацията на бупропион настъпва няколко дни след започване на едновременно приложение с ритонавир.

   Стероиди
   Инхалаторно, инжекционно или интраназално приложен флутиказон пропионат, будезонид, триамцинолон	При пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторен или интраназален флутиказон пропионат, са съобщени системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Къшинг и адренална супресия (отбелязано е, че плазмените кортизолови нива са понижени с 86% при горното проучване); подобни ефекти може да настъпят също с други кортикостероиди, метаболизирани от CYP3A, напр. будезонид и триамцинолон. Следователно не се препоръчва съпътстващото приложение на ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, и тези глюкокортикоиди, освен ако потенциалните ползи от лечението не надвишават рисковете от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4.4). Трябва да се има предвид намаляване на дозата на глюкокортикоида с внимателно проследяване на локалните и системните ефекти или преминаване към глюкокортикоид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон). Освен това, в случай на спиране на глюкокортикоидите, може да е необходим по-продължителен период на прогресивно намаляване на дозата.
   Дексаметазон	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на дексаметазон.Когато дексаметазон се прилага едновременно с ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Преднизолон	20	200 на 12часа	↑ 28%	↑ 9%
   	Когато преднизолон се прилага едновременно с ритонавир, се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежеланите ефекти. AUC на метаболита преднизолон се повишава съответно с 37 и 28% след 4 и 14 дни ритонавир.
   Заместителната терапия с тиреоидни хормониа
   Левотироксин	Съобщени са постмаркетингови случаи, показателни за потенциално взаимодействие между левотироксин и продукти, които съдържат ритонавир. Трябва да се наблюдава тиреостимулиращият хормон (ТСХ) при пациентите, лекувани слевотироксин, поне през първия месец след началото и/или края на лечението с ритонавир.
   	НО: неопределено

   1. Въз основа на сравнение на паралелни групи

   2. Сулфаметоксазол е прилаган едновременно с триметоприм.

   Когато ритонавир се прилага едновременно с дизопирамид, мексилетин или нефазодон, се съобщават сърдечни и неврологични събития. Не може да бъде изключена възможността за лекарствени взаимодействия.

   В допълнение към посочените по-горе взаимодействия, трябва да се има предвид, възможността за усилване на терапевтичния и токсичния ефект поради изместване от местата за свързване с протеините на едновременно прилагани лекарствени продукти, тъй като ритонавир се свързва във висока степен с плазмените протеини.

   Важна информация по отношение на лекарствените взаимодействия при употреба на ритонавир като фармакокинетичен енхансер се съдържа също и в КХП на едновременно прилаганите протеазни инхибитори.

   Инхибитори на протонната помпа и H2-рецепторни антагонисти

   Инхибиторите на протонната помпа и H2-рецепторните антагонисти (напр. омепразол или ранитидин) може да понижат концентрациите на едновременно прилаганите протеазни

   инхибитори. За специфична информация по отношение на влиянието на едновременно прилаганите средства за понижаване на киселинността, моля имайте предвид КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор. Базирайки се на проучванията върху взаимодействията на подсилени с ритонавир протеазни инхибитори (лопинавир/ритонавир, атазанавир), едновременното приложение на омепразол или ранитидин не променя значително ефикасността на ритонавир като фармакокитеничен енхансер, независимо от малките промени в експозицията (около 6 - 18%).

Бременност

Голям брой бременни жени (6 100 живи раждания) са били изложени на действието на ритонавир по време на бременността; от тях, 2 800 са били изложени по време на първия триместър. Тези данни се отнасят главно за експозиция, когато ритонавир е използван в комбинирана терапия и не в терапевтични, а в по-ниски дози като фармакокинетичен енхансер на други протеазни инхибитори. Тези данни не показват повишаване на честотата на вродените дефекти в сравнение с тази, регистрирана сред общата популация. При опити с животни е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Norvir може да се прилага по време на бременност, ако е клинично необходимо.

Ритонавир взаимодейства неблагоприятно с перорални контрацептиви (OCs). Ето защо трябва да се използва алтернативен, ефективен и безопасен метод за контрацепция по време на лечението.

Кърмене

Има публикувани ограничени данни, които показват, че ритонавир се открива в кърмата.

Няма информация за ефекта на ритонавир върху кърмачето или за ефекта на лекарствения продукт върху продукцията на кърма. Поради вероятността за (1) HIV трансмисия (при HIV-отрицателни деца), (2) развитие на вирусна резистентност (при HIV-положителни деца) и (3) сериозни нежелани реакции при кърмачето, жени, живеещи с HIV не трябва да кърмят, ако употребяват Norvir.

Фертилитет

Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на ритонавир върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритонавир върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Не са провеждани специфични проучвания на Norvir по отношение ефектите му върху способността за шофиране и работа с машини. Замаяността е известен нежелан ефект, който трябва да се вземе под внимание, когато се касае за шофиране или работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Нежеланите реакции, свързани с употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер, зависят от съответния едновременно прилаган протеазен инхибитор. За информация за нежеланите реакции се отнесете към КХП на съответния едновременно прилаган протеазен инхибитор.

Нежелани реакции от клинични проучвания и след пускане на пазара при възрастни пациенти

Най-често докладваните нежелани лекарствени реакции сред пациенти, получаващи ритонавир самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни лекарства, са били

гастроинтестинални (включително диария, гадене, повръщане, абдоминална болка (в горните и долните отдели), неврологични нарушения (включително парестезия и орална парестезия) и умора/астения.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

Съобщени са следните нежелани реакции с умерен до тежък интензитет с възможна до вероятна връзка с ритонавир. В рамките на всяка група по честота нежеланите ефекти са представени по реда на намаляваща тежест: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събитията, отбелязани с неизвестна честота, са наблюдавани по време на проследяването на продукта след пускане на пазара.

Описание на избрани нежелани реакции

При пациенти, получаващи ритонавир самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни продукти, възниква покачване на чернодробните трансаминази повече от пет пъти над нормата, клинично проявен хепатит и жълтеница.

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

По време на започване на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с HIV могат да се проявят възпалителни реакции към асимптомни или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщавани са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Въпреки че съобщеното време на поява много варира, те може да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Наблюдаван е панкреатит при пациенти, получаващи лечение с ритонавир, включително при тези, които са развили хипертриглицеридемия. При някои от случаите е наблюдаван летален изход. Пациентите с напреднало HIV заболяване могат да са изложени на риск от повишение на триглицеридите и панкреатит (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Профилът на безопасност на Norvir при деца на възраст на и над 2 години е сходен с този, наблюдаван при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Опитът с остро предозиране с ритонавир при хора е ограничен. Един пациент в клинично проучване е приел 1 500 mg ритонавир дневно за два дни и се съобщава за парестезия, която отзвучала след намаляване на дозата. Съобщава се за един случай на бъбречна недостатъчност с еозинофилия.

Признаците на токсичност, наблюдавани при животни (мишки и плъхове), включват намалена активност, атаксия, диспнея и тремор.

Лечение

Специфичен антидот при предозиране с ритонавир няма. Лечението на предозиране с ритонавир трябва да се състои в обща поддържаща терапия, включително наблюдение на жизнените признаци и общия клиничен статус на пациента. Във връзка с разтворимостта на продукта и възможността за трансинтестинално елиминиране се препоръчват стомашни промивки и приложение на активен въглен при предозиране. Поради екстензивният метаболизъм в черния дроб и високата му степен на свързване с плазмените протеини, ритонавир едва ли би могъл да бъде отстранен в значима степен чрез диализа.