Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ryzodeg -¹ 1 ml solution contains 100 units insulin degludec/insulin aspart* in the ratio 70/30, equivalent to: Insulin degludec 2.56 mg Insulin aspart 1.05 mg *Produced in Saccharomyces cerevisiae by recombinant DNA technology.
Дозировка
Този лекарствен продукт е разтворим инсулинов продукт, който се състои от базалния инсулин деглудек и бързодействащия прандиален инсулин аспарт.
Активността на инсулиновите аналози, включително Ryzodeg, се изразява в единици. Една
(1) единица от този инсулин отговаря на 1 международна единица човешки инсулин, на
1 единица инсулин гларжин, на 1 единица инсулин детемир и на 1 единица бифазен инсулин аспарт.
Ryzodeg трябва да се дозира в зависимост от индивидуалните нужди на пациента. Препоръчва се корекции на дозата да се правят въз основа на измерванията на плазмената глюкоза на гладно.
Може да е необходимо коригиране на дозата, ако пациентите повишат физическата си активност, променят обичайната си диета или при съпътстващо заболяване.
Пациенти със захарен диабет тип 2
Ryzodeg може да се прилага веднъж или два пъти дневно с основното(те) хранене(ния), самостоятелно, в комбинация с перорални антидиабетни лекарствени продукти, както и в комбинация с болус инсулин (вж. точка 5.1). Когато Ryzodeg се използва веднъж дневно, преминаването към употреба два пъти дневно трябва да се обмисли, когато са необходими по- високи дози, напр. за да се избегне хипогликемия. Разделете дозата въз основа на индивидуалните нужди на пациента и прилагайте с основните хранения.
Пациенти със захарен диабет тип 1
Ryzodeg може да се прилага веднъж дневно по време на хранене в комбинация с кратко/бързодействащ инсулин при останалите хранения.
Гъвкавост по отношение на времето на прилагане
Ryzodeg позволява гъвкавост относно времето на прилагане на инсулин, стига той да се дозира с основното/те хранене/ния.
Ако пропусне доза от този лекарствен продукт, пациентът може да приеме следващата доза със следващото основно хранене за деня и след това да възобнови обичайната си схема на прилагане. Пациентите не трябва да приемат допълнителна доза, за да компенсират пропуснатата такава.
Начало
Пациенти със захарен диабет тип 2
Препоръчителната обща дневна начална доза е 10 единици с храненето/храненията, последвани от индивидуални корекции на дозата.
Пациенти със захарен диабет тип 1
Препоръчителната начална доза Ryzodeg е 60-70% от общата дневна нужда от инсулин. Този лекарствен продукт трябва да се използва веднъж дневно по време на хранене в комбинация с кратко/бързодействащ инсулин при останалите хранения, последвано от индивидуални корекции на дозата.
Преминаване от други инсулинови лекарствени продукти
Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването и през следващите седмици. Може да се наложи коригирането на дозите и времето за прилагане на успоредните бързодействащи или краткодействащи инсулинови продукти или друго съпътстващо антидиабетно лечение.
Пациенти със захарен диабет тип 2
Пациентите, които преминават от базален или предварително смесен инсулин веднъж дневно, могат да се прехвърлят единица към единица на Ryzodeg веднъж или два пъти дневно на същата обща инсулинова доза, както общата доза инсулин на предишния инсулин на пациентите.
Пациентите, които преминават от базален или предварително смесен инсулин повече от веднъж дневно, могат да се прехвърлят единица към единица на Ryzodeg веднъж или два пъти дневно на същата обща инсулинова доза, както общата доза инсулин на предишния на пациентите.
Пациенти, които преминават от базално/болусна инсулинова терапия на Ryzodeg ще трябва да променят дозата си въз основа на индивидуалните нужди. Като цяло пациентите започват със същия брой единици, както базалния инсулин.
Пациенти със захарен диабет тип 1
Препоръчителната начална доза Ryzodeg е 60-70% от общата дневна нужда от инсулин в комбинация с кратко/бързодействащ инсулин при останалите хранения, последвано от индивидуални корекции на дозата.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 годишна възраст)
Ryzodeg може да се използва при пациенти в старческа възраст. Необходимо е да се интензифицира проследяването на глюкозата и дозата на инсулина трябва да се коригира индивидуално (вж. точка 5.2).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Ryzodeg може да се използва при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане. Необходимо е интензифицирано проследяване на глюкозата и дозата на инсулина трябва да се коригира индивидуално (вж точка 5.2).
Педиатрична популация
Липсва клиничен опит във връзка с употреба на този лекарствен продукт при деца под 2 годишна възраст.
Този лекарствен продукт може да се използва при юноши и деца от 2-годишна възраст нагоре (вж. точка 5.1). При смяна от друг инсулинов режим на Ryzodeg, трябва да се помисли за намаляване на общата доза на инсулина на индивидуална база, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).
Ryzodeg трябва да се използва със специално внимание при деца от 2 до 5-годишна възраст, тъй като данните от клинично изпитване показват, че може да има по-висок риск от тежка хипогликемия при деца в тази възрастова група (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).
Начин на приложение
Само за подкожно приложение.
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага интравенозно, тъй като това може да доведе до тежка хипогликемия.
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага интрамускулно, тъй като това може да промени абсорбцията.
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага в инсулинови инфузионни помпи.
Този лекарствен продукт не трябва да се изтегля от патрона на предварително напълнената писалка в спринцовка (вж. точка 4.4).
Ryzodeg се прилага подкожно чрез инжектиране в коремната стена, мишницата или бедрото. Местата на инжектиране трябва винаги да се редуват в рамките на една и съща област, за да се намали рискът от липодистрофия и кожна амилоидоза (вж. точки 4.4 и 4.8).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да използват нова игла. Повторната употреба на иглите за инсулинови писалки повишава риска от запушване на иглата, което може да доведе до субдозиране или предозиране. В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в указанията за употреба към листовката (вж. точка 6.6).
Ryzodeg 100 единици/ml FlexTouch инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Ryzodeg се предлага в предварително напълнена писалка, предназначена за употреба с инжекционни игли NovoFine или NovoTwist. Предварително напълнената писалка освобождава 1–80 единици на стъпки от по 1 единица.
Ryzodeg 100 единици/ml FlexPen инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Ryzodeg се предлага в предварително напълнена писалка, предназначена за употреба с инжекционни игли NovoFine или NovoTwist. Предварително напълнената писалка освобождава 1–60 единици на стъпки от по 1 единица.
Ryzodeg 100 единици/ml Penfill инжекционен разтвор в патрон
Ryzodeg се предлага в патрон, предназначен за употреба с устройства за инжектиране на инсулин на Novo Nordisk и инжекционни игли NovoFine или NovoTwist.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипогликемия
Пропускане на хранене или непланирана усилена физическа активност могат да доведат до хипогликемия.
Хипогликемия може да възникне, ако инсулиновата доза е твърде висока спрямо нуждата от инсулин. (вж. точки 4.5, 4.8 и 4.9).
При деца трябва да се обърне допълнително внимание за постигане на съответствие на инсулиновите дози с приема на храна и физическата активност, за да се намали рискът от хипогликемия. Ryzodeg може да се свърже с по-висока честота на тежка хипогликемия в сравнение с базално-болусен режим при педиатричната популация, особено при деца на възраст от 2 до 5 години (вж. точка 5.1). При тази възрастова група приложението на Ryzodeg трябва да се преценява на индивидуална база.
Пациенти, чийто гликемичен контрол е съществено подобрен (напр. в резултат на интензифицирана инсулинова терапия), могат да почувстват промяна в своите обичайни предупредителни симптоми на хипогликемия и трябва да бъдат съответно посъветвани. Обичайните предупредителни симптоми могат да изчезнат при пациенти с дългогодишен диабет.
Съпътстващо заболяване, особено инфекции и фебрилни състояния, обикновено повишават инсулиновите нужди на пациента. Съпътстващи заболявания на бъбреците, черния дроб или заболявания, засягащи надбъбречните жлези, хипофизата или щитовидната жлеза, могат да наложат промени на инсулиновата доза.
Както и при други базални инсулинови продукти или инсулинови продукти с базален компонент, удълженият ефект на Ryzodeg може да забави възстановяването от хипогликемията.
Хипергликемия
В ситуации с тежка хипергликемия се препоръчва приложението на бързодействащ инсулин.
Неподходящата доза и/или преустановяване на лечението при пациенти, нуждаещи се от инсулин, могат да доведат до хипергликемия и потенциално до диабетна кетоацидоза. Освен това, съпътстващо заболяване, особено инфекции, може да доведе до хипергликемия и по този начин да повиши инсулиновите нужди.
Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно за няколко часа или дни. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата, загуба на апетит, както и дъх с мирис на ацетон. При захарен диабет тип 1, нелекуваните хипергликемични епизоди евентуално водят до диабетна кетоацидоза, която е потенциално животозастрашаващо състояние.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Пациентите трябва да бъдат инструктирани непрекъснато да редуват мястото на инжектиране, за да се намали рискът от развитие на липодистрофия и кожна амилоидоза. Има потенциален риск от забавена абсорбция на инсулин и влошен гликемичен контрол след инжектиране на инсулин на места с тези реакции. Има съобщения, че внезапната промяна на мястото на инжектиране в незасегната зона води до хипогликемия. Препоръчва се проследяване на кръвната захар след промяна на мястото на инжектиране от засегната към незасегната зона, и може да се обмисли коригиране на дозата на антидиабетните лекарства.
Преминаване от други инсулинови лекарствени продукти
Преминаването на пациенти към друг тип, марка или производител на инсулин трябва да става под лекарски контрол и може да доведе до необходимост от промяна на дозата.
Комбинация на пиоглитазон и инсулинови лекарствени продукти
Докладвани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулин, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинация от пиоглитазон и Ryzodeg. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, повишаване на теглото и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати, ако настъпи някакво влошаване на сърдечните симптоми.
Нарушение на очите
Интензифицирането на инсулиновата терапия с рязко подобрение в гликемичния контрол може да се свърже с временно влошаване на диабетната ретинопатия, докато дългосрочно подобреният гликемичен контрол намалява риска от прогресиране на диабетната ретинопатия.
Избягване на случайно объркване
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на инсулина преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване между Ryzodeg и други инсулинови продукти.
Пациентите трябва визуално да проверяват набраните единици върху брояча на дозата на писалката. Ето защо, изискването за пациенти, които се инжектират самостоятелно, е да могат да разчитат брояча на дозата на писалката. Пациенти, които са слепи или имат увредено зрение, трябва да бъдат инструктирани винаги да получават помощ/съдействие от друг човек, който има добро зрение и е обучен да използва устройството за инсулин.
За да се избегнат грешки при дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка.
В случай на запушена игла пациентите трябва да следват указанията, описани в указанията за употреба към листовката (вж. точка 6.6).
Инсулинови антитела
Прилагането на инсулин може да предизвика образуване на инсулинови антитела. В редки случаи наличието на такива инсулинови антитела може да наложи промяна на инсулиновата доза, за да се коригира склонността към хипер- или хипогликемия.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. той практически не съдържа натрий.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Перорални антидиабетни лекарствени продукти, GLP-1 рецепторни агонисти, инхибитори на
моноаминооксидазата (MAO-инхибитори), бета-блокери, инхибитори на ангиотензин- конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори), салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди.
Следните вещества могат да увеличат инсулиновите нужди
Перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежен хормон и даназол.
Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия. Октреотид/ланреотид могат да повишат или да понижат инсулиновите нужди. Алкохолът може да усили или намали хипогликемичното действие на инсулина.
Бременност
Няма клиничен опит във връзка с употреба на този лекарствен продукт при бременни жени.
Проучванията по отношение на репродукцията при животни не показват никаква разлика между инсулин деглудек и човешкия инсулин относно ембриотоксичност и тератогенност.
По принцип, в хода на бременността и при планиране на бременност, се препоръчва интензифициран контрол на кръвната глюкоза и наблюдаване на бременните жени с диабет. Нуждата от инсулин обикновено намалява през първия триместър и се увеличава впоследствие по време на втория и третия триместър. След раждането инсулиновите нужди обикновено се връщат бързо до стойностите преди бременността.
Кърмене
Няма клиничен опит с употребата на Ryzodeg по време на кърмене. При плъхове инсулин деглудек се екскретира в млякото; концентрацията в млякото е по-ниска отколкото в плазмата.
Не е известно дали инсулин деглудек/инсулин аспарт се екскретира в кърмата. Не се очакват метаболитни ефекти при кърмениото новородено/бебе.
Фертилитет
Проучванията по отношение на репродукцията при животни, проведени с инсулин деглудек, не показват никакви неблагоприятни ефекти върху фертилитета.
Този лекарствен продукт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това в резултат на хипогликемия, способността на пациента да се концентрира и реагира може да се влоши. Това може да представлява риск в ситуации, при които тези способности са от съществено значение (напр. шофиране или работа с машини).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за предотвратяване на хипогликемия по време на шофиране. Това е особено важно за тези от тях, които имат намален или липсващ усет за предупредителните признаци на хипогликемия или имат чести епизоди на хипогликемия. При такива случаи трябва внимателно да се прецени доколко е уместно шофирането.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваната нежелана реакция по време на лечението е хипогликемия (вижте точка
„Описание на избрани нежелани реакции” по-долу).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени по-долу, са базирани на данни от клинични изпитвания и са класифицирани по системо-органни класове съгласно MedDRA. Категориите по честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 to <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системно-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на имунната система | Редки | Свръхчуствителност Уртикария |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хипогликемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | С неизвестна честота | Липодистрофия Кожна амилоидоза† |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Реакции на мястото на инжектиране |
| Нечести | Периферен оток |
† НЛР от постмаркетингови източници.
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушения на имунната система
При инсулиновите препарати може да се появят алергични реакции. Алергичните реакции от
„бърз тип“ към самия инсулин или помощните вещества може да са потенциално животозастрашаващи.
Свръхчувствителност към Ryzodeg (която се проявява с подуване на езика и устните, диария, гадене, умора и сърбеж) и уртикария са докладвани рядко.
Хипогликемия
Хипогликемия може да възникне, ако инсулиновата доза е твърде висока спрямо инсулиновите нужди. Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или гърчове и може да причини преходно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Симптомите на хипогликемия обикновено възникват внезапно. Те могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Липодистрофия (включително липохипертрофия, липоатрофия) и кожна амилоидоза могат да възникнат на мястото на инжектиране и да забавят локалната абсорбция на инсулин.
Непрекъснатото редуване на мястото на инжектиране в дадената област на инжектиране може да помогне за намаляване или предотвратяване на тези реакции (вж. точка 4.4).
Реакции на мястото на инжектиране
При пациенти, лекувани с Ryzodeg се срещат реакции на мястото на инжектиране (включващи хематом, болка, кървене, еритема, възли, подуване, промяна на цвета, сърбеж, топлина и бучки на мястото на инжектиране). Тези реакции обикновено са леки и преходни и изчезват по време на продължаващото лечение.
Педиатрична популация
Ryzodeg е прилаган на деца и юноши до 18 годишна възраст за изследване на фармакокинетичните свойства (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността са доказани в изпитване при деца на възраст от 2 до по-малко от 18 години. Честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции в педиатричната популация не показват разлики спрямо опита при общата диабетна популация, с изключение на сигнал за по-висока честота на тежка хипогликемия в сравнение с базално-болусния режим в педиатричната популация, особено при деца от 2 до 5- годишна възраст (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Други специални популации
Според резултати от клинични изпитвания честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти в старческа възраст и при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане, не показват някакви различия спрямо по-големия опит в общата популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При инсулина не може точно да се дефинира предозиране. Въпреки това може да се развие хипогликемия в последователни стадии, ако на пациента се приложи много повече инсулин от необходимото:
-
Леките хипогликемични епизоди могат да бъдат лекувани с перорален прием на глюкоза или други продукти, съдържащи захар. Ето защо се препоръчва пациентът винаги да носи със себе си продукти, съдържащи захар.
-
Тежките хипогликемични епизоди, при които пациентът не е в състояние сам да се лекува, могат да бъдат лекувани с глюкагон или интравенозно да се приложи глюкоза от медицински специалист. Интравенозното приложение на глюкоза е необходимо, ако до 10-15 минути пациентът не реагира на глюкагон. След като пациентът се върне в съзнание, се препоръчва да му се дадат въглехидрати през устата, за да се предотврати повторна хипогликемия.
Фармакологични свойства - Ryzodeg -¹ 1 ml solution contains 100 units insulin degludec/insulin aspart* in the ratio 70/30, equivalent to: Insulin degludec 2.56 mg Insulin aspart 1.05 mg *Produced in Saccharomyces cerevisiae by recombinant DNA technology.
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет. Инсулини и аналози за инжектиране, интермедиерни или дългодействащи, комбинирани с бързодействащи, АТС код: A10AD06.
Механизъм на действие
Инсулин деглудек и инсулин аспарт се свързват специфично с рецептора за човешки инсулин и водят до същите фармакологични ефекти, както човешкия инсулин.
Понижаващото кръвната захар действие на инсулина се дължи на улесненото навлизане на глюкозата в мускулните и мастните клетки след свързването на инсулина с рецепторите на тези клетки и едновременното потискане на освобождаването на глюкоза от черния дроб.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичният ефект на Ryzodeg е отчетливо разделен за двата компонента (Фигура 1) и палученият профил на действие отразява отделните компоненти, бързодействащият инсулин аспарт и базалният компонент инсулин деглудек.
Базалният компонент на Ryzodeg (инсулин деглудек) образува разтворими мултихексамери при подкожно инжектиране, образуващи депо, от което инсулин деглудек непрекъснато и бавно се абсорбира в кръвообращението и води до равномерен и стабилен глюкозопонижаващ ефект.
Ефектът се поддържа в съчетанието с инсулин аспарт и не пречи на мономерите на бързодействащия инсулин аспарт.
Ryzodeg има бързо начало на действие, което започва скоро след инжекцията, като осигурява покриване на времето за хранене, а базалният компонент има равномерен и стабилен профил на действие, осигуряващ непрекъснато покриване на нуждите от базален инсулин.
Скорост на глюкозна инфузия (mg/(kg*мин))
Продължителността на действие на единична доза Ryzodeg е повече от 24 часа.
Време след инжекцията (часове)
Лечение IDegAsp 0,8 U/kg
Фигура 1: Фармакодинамика, единична доза – Среден профил на скорост на глюкозна инфузия – пациенти с диабет тип 1 – 0,8 U/kg Ryzodeg – изпитване 3539Общият и максималният глюкозопонижаващ ефект на Ryzodeg се увеличават линейно с увеличаване на дозите. Стационарно състояние ще се постигне след 2-3 дни на приложение на съответни дози.
Няма разлика във фармакодинамичния ефект на този лекарствен продукт между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведени са седем многонационални, рандомизирани, контролирани, открити, клинични изпитвания до постигане на целите, с продължителност между 26 и 52 седмици, включващи общо 1 761 пациенти със захарен диабет (1 изпитване, включващо 362 пациенти със захарен диабет тип 1 и 6 изпитвания, включващи1 399 пациенти със захарен диабет тип 2) на Ryzodeg. Ryzodeg, приложен веднъж дневно е сравнен с инсулин гларжин (100 единици/ml) веднъж дневно в две изпитвания при захарен диабет тип 2 (Таблица 1). Ryzodeg два пъти дневно е сравнен с бифазен инсулин аспарт 30 два пъти дневно в две изпитвания при захарен диабет тип 2 (Таблица 2) и с инсулин деглудек веднъж дневно плюс инсулин аспарт 2–4 пъти дневно в едно изпитване при захарен диабет тип 2. В едно изпитване при захарен диабет тип 2 Ryzodeg веднъж дневно е сравнен с инсулин гларжин веднъж дневно плюс инсулин аспарт веднъж дневно. След 26 седмици лечение, дозата на Ryzodeg може да бъде разделена на два пъти дневно. Във всички изпитвания при захарен диабет тип 2, са позволени перорални антидиабетни лекарства. Ryzodeg веднъж дневно плюс инсулин аспарт също е сравнен и с веднъж дневно или два пъти дневно инсулин детемир плюс инсулин аспарт при захарен диабет тип 1 (Таблица 3).
При 6 от 7-те изпитвания до постигане на целите е потвърдено, че промяната на HbA1с от изходното ниво до края на изпитването е в не по-малка степен спрямо всички продукти за сравнение, докато това не е потвърдено в едно изпитване (сравняващо инсулин деглудек/инсулин аспарт два пъти дневно с инсулин деглудек веднъж дневно плюс инсулин аспарт 2–4 пъти дневно) при захарен диабет тип 2.
Няма клинично значимо развитие на инсулинови антитела след продължително лечение с
Ryzodeg.
Пациенти със захарен диабет тип 2
В две изпитвания с комбинация на инсулин с перорални антидиабетни лекарства при пациенти със захарен диабет тип 2, както нелекувани с инсулин (начало на лечение с инсулин) така и пациенти, използвали инсулин (интензифициране на инсулиновата терапия), Ryzodeg, приложен веднъж дневно показва подобен гликемичен контрол (HbA1c) като този на инсулин гларжин (приложен в съответствие с КХП) (Таблица 1). Тъй като Ryzodeg съдържа бързодействащ прандиален инсулин (инсулин аспарт), прандиалният гликемичен контрол по време на храненето с прилагане на доза е по-добър в сравнение с прилагането само на базален инсулин; вижте резултатите от изпитването в Таблица 1. По-ниска честота на нощна хипогликемия (дефинирана като епизоди между полунощ и 6 часа сутринта, потвърдена от плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l или от нужда на пациента от помощ от трета страна) се наблюдава при Ryzodeg спрямо инсулин гларжин (Таблица 1).
Ryzodeg два пъти дневно показва подобен гликемичен контрол (HbA1c) като този на бифазен инсулин аспарт 30 два пъти дневно при пациенти със захарен диабет тип 2. Той показва значителни подобрения при плазмената глюкоза на гладно в сравнение с пациенти, лекувани с бифазен инсулин аспарт 30. Ryzodeg води до по-ниска честота на обща и нощна хипогликемия. (Таблица 2).
Ryzodeg два пъти дневно е сравнен с инсулин деглудек веднъж дневно плюс инсулин аспарт (2–4 дневни инжекции) при пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с базален инсулин, нуждаещи се от интензифициране на лечението с инсулин по време на хранене. Дизайнът на изпитването включва стандартизирана схема на лечение, но с възможност за известна корекция за покриване на индивидуалните нужди. И двете лечения подобряват гликемичния контрол с изчислено средно намаление с Ryzodeg (-1,23%) спрямо инсулин деглудек плюс инсулин аспарт (-1,42%) по отношение на първичната крайна точка за промяна на HbA1с от изходното ниво през седмица 26. Така не се постига предварително заложената граница за не по-малка ефикасност от 0,4% [0,18 (-0,04; 0,41)]. Няма статистически значими разлики между двете групи на лечение.
В едно изпитване при пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с базален инсулин, нуждаещи се от интензифициране на лечението с инсулин по време на хранене, Ryzodeg веднъж дневно е сравнен с инсулин гларжин веднъж дневно плюс инсулин аспарт веднъж дневно за 26 седмици. След 26 седмици дозата на Ryzodeg може да се раздели на прилагане два пъти дневно в рамото на Ryzodeg и допълнителни дози инсулин аспарт могат да се приложат с останалите хранения (до 3 пъти дневно) в рамото но инсулин гларжин. Дизайнът на изпитването включва стандартизирана схема на лечение, но с възможност за известна корекция за покриване на индивидуалните нужди. Ryzodeg веднъж дневно показва подобен гликемичен контрол (HbA1c) в сравнение с инсулин гларжин веднъж дневно плюс инсулин аспарт веднъж дневно след 26 седмици (изчислените средни намаления са -1,01% спрямо -1,09%). Ryzodeg веднъж дневно или два пъти дневно показва подобен гликемичен контрол (HbA1c) в сравнение с инсулин гларжин веднъж дневно плюс инсулин аспарт 1–3 пъти дневно след 38 седмици (изчислените средни намаления са -1,17% спрямо -1,26%). Ryzodeg показва по-ниска честота на случаи на нощна хипогликемия в сравнение с инсулин гларжин веднъж дневно плюс инсулин аспарт в продължение на 26 седмици (0,42 спрямо 0,76 изчислени съотношения на пациентогодина експозиция) и 38 седмици (0,51 спрямо 0,83 изчислени съотношения на пациентогодина експозиция).
Пациенти със захарен диабет тип 1
При пациенти със захарен диабет тип 1 лечението с Ryzodeg веднъж дневно плюс инсулин аспарт за останалите хранения показва подобен гликемичен контрол (HbA1c и плазмена глюкоза на гладно) с по-ниска честота на нощна хипогликемия в сравнение с базално/болусна схема с инсулин детемир плюс инсулин аспарт при всички хранения (Таблица 3).
След дългосрочно лечение с Ryzodeg няма клинично значимо развитие на инсулинови антитела.
Таблица 1 Резултат от две 26-седмични изпитвания при захарен диабет тип 2 с Ryzodeg, приложен веднъж дневно| Ryzodeg (веднъж дневно)1 Нелекувани с инсулин | Инсулин гларжин (веднъж дневно)1 Нелекувани с инсулин | Ryzodeg (веднъж дневно)2 Лекувани с инсулин | Инсулин гларжин (веднъж дневно)2 Лекувани синсулин | |
| Брой | 266 | 263 | 230 | 233 |
| Среден HbA1c (%) | ||||
| Край на | 7,2 | 7,2 | 7,3 | 7,4 |
| изпитването | -1,65 | -1,72 | -0,98 | -1,00 |
| Средна промяна | ||||
| Разлика: 0,03 [-0,14;0,20] | Разлика: -0,03 [-0,20;0,14] | |||
| Плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) (mmol/l) | ||||
| Край на | 6,8 | 6,3 | 6,3 | 6,0 |
| изпитването | -3,32 | -4,02 | -1,68 | -1,88 |
| Средна промяна | ||||
| Разлика: 0,51 [0,09;0,93] | Разлика: 0,33 [-0,11;0,77] | |||
| Увеличение на прандиалната кръвна глюкоза 90 минути след храненето с прилагане надоза (Плазма) (mmol/l) | ||||
| Край на | 1,9 | 3,4 | 1,2 | 2,6 |
| изпитването | -1,5 | -0,3 | -1,5 | -0,6 |
| Средна промяна | ||||
| Честота на хипогликемия (за пациентогодина) | ||||
| Тежка | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0.04 |
| Ryzodeg (веднъж дневно)1 Нелекувани с инсулин | Инсулин гларжин (веднъж дневно)1 Нелекувани с инсулин | Ryzodeg (веднъж дневно)2 Лекувани с инсулин | Инсулин гларжин (веднъж дневно)2 Лекувани синсулин | |
| Потвърдена3 | 4,23 | 1,85 | 4,31 | 3,20 |
| Съотношение: 2,17 [1,59;2,94] | Съотношение: 1,43 [1,07;1,92] | |||
| Потвърдена нощна3 | 0,19 | 0,46 | 0,82 | 1,01 |
| Съотношение: 0,29 [0,13;0,65] | Съотношение: 0,80 [0,49;1,30] | |||
-
Режим веднъж дневно + метформин
-
Режим веднъж дневно + метформин ± пиоглитазон ± инхибитор на DPP-4
-
Потвърдената хипогликемия е дефинирана като епизоди, потвърдени от плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l или от нужда на пациента от помощ от трета страна. Потвърдената нощна хипогликемия е дефинирана като епизоди между полунощ и 06.00 часа сутринта.
| Ryzodeg (два пъти дневно)1 Лекувани синсулин | Бифазен инсулин аспарт 30 (два пъти дневно)1 Лекувани синсулин | Ryzodeg (два пъти дневно)2 Лекувани с инсулин | Бифазен инсулин аспарт 30 (два пъти дневно)2 Лекувани синсулин | |
| Брой | 224 | 222 | 280 | 142 |
| Среден HbA1c (%) | ||||
| Край наизпитването Средна промяна | 7,1-1,28 | 7,1-1,30 | 7,1-1,38 | 7,0-1,42 |
| Разлика: -0,03 [-0,18;0,13] | Разлика: 0,05 [-0,10;0,20] | |||
| ППГ (mmol/l) | ||||
| Край наизпитването Средна промяна | 5,8-3,09 | 6,8-1,76 | 5,4-2,55 | 6,5-1,47 |
| Разлика: -1,14 [-1,53;-0,76] | Разлика: -1,06 [-1,43;-0,70] | |||
| Честота на хипогликемия (за пациентогодина) | ||||
| Тежка | 0,09 | 0,25 | 0,05 | 0,03 |
| Потвърдена3 | 9,72 | 13,96 | 9,56 | 9,52 |
| Съотношение: 0,68 [0,52;0,89] | Съотношение: 1,00 [0,76;1,32] | |||
| Потвърденанощна3 | 0,74 | 2,53 | 1,11 | 1,55 |
| Съотношение: 0,27 [0,18;0,41] | Съотношение: 0,67 [0,43;1,06] | |||
-
Режим два пъти дневно ± метформин ± пиоглитазон ± инхибитор на DPP-4
-
Режим два пъти дневно ± метформин
-
Потвърдената хипогликемия е дефинирана като епизоди, потвърдени от плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l или от нужда на пациента от помощ от трета страна. Потвърдената нощна хипогликемия е дефинирана като епизоди между полунощ и 06.00 часа сутринта.
| Ryzodeg (веднъж дневно)1 | Инсулин детемир (веднъждневно/два пъти дневно)2 | |
| Брой | 366 | 182 |
| Среден HbA1c (%) | ||
| Край на изпитаниетоСредна промяна | 7,6-0,73 | 7,6-0,68 |
| Разлика: -0,05 [-0,18;0,08] | ||
| ПГГ (mmol/l) | ||
| Край на изпитаниетоСредна промяна | 8,7-1,61 | 8,6-2,41 |
| Разлика: 0,23 [-0,46;0,91] | ||
| Честота на хипогликемия (за пациентогодина) | ||
| Тежка | 0,33 | 0,42 |
| Потвърдена 3 | 39,2 | 44,3 |
| Съотношение: 0,91 [0,76;1,09] | ||
| Потвърдена нощна 3 | 3,71 | 5,72 |
| Съотношение: 0,63 [0,49;0,81] | ||
-
Режим веднъж дневно + инсулин аспарт за покриване на нуждите от инсулин по време на хранене
-
Режим веднъж или два пъти дневно + инсулин аспарт за покриване на нуждите от прандиален инсулин
-
Потвърдената хипогликемия е дефинирана като епизоди, потвърдени от плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l или от нужда на пациента от помощ от трета страна. Потвърдената нощна хипогликемия е дефинирана като епизоди между полунощ и 06.00 часа сутринта.
Сърдечносъдова безопасност
DEVOTE е рандомизирано, двойносляпо и оценяващо възникнали събития клинично изпитване, фокусирано върху инсулин деглудек, дългодействащия компонент на Ryzodeg. Изпитването е с медиана на продължителността 2 години и сравнява сърдечносъдовата безопасност на инсулин деглудек спрямо инсулин гларжин (100 единици/ml) при 7 637 пациенти със захарен диабет тип 2 и висок риск от сърдечносъдови събития.
Първичният анализ е времето от рандомизирането до първата поява на 3-компонентно сериозно нежелано сърдечносъдово събитие (MACE), дефинирано като сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Съгласно дизайна, то е изпитване за не по-малка ефикасност, за да се изключи предварително определена граница на относителния риск (HR) от поява на МАСЕ от 1,3, сравняващо инсулин деглудек с инсулин гларжин.
Сърдечносъдовата безопасност на инсулин деглудек в сравнение с инсулин гларжин е потвърдена (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Фигура 2).
Резултатите от подгруповите анализи (напр. пол, продължителност на диабета, група със СС риск и предходен инсулинов режим) са в съответствие с първичния анализ. На изходното ниво HbA1c е 8,4% в двете групи, а след две години HbA1c е 7,5%, както при инсулин деглудек, така и при инсулин гларжин.
| Относителен риск (95% CI) | Инсулин деглудек N (%) | Инсулин гларжин N (%) | |||
| Първичен анализ (3-компонентен | 0,91 (0,78-1,06) | 325 (8,51) | 356 (9,32) | ||
| MACE)СС смърт | 0,96 (0,76-1,21) | 136 (3,56) | 142 (3,72) | ||
| Нефатален инсулт | 0,90 (0,65-1,23) | 71 (1,86) | 79 (2,07) | ||
| Нефатален МИ | 0,85 (0,68-1,06) | 144 (3,77) | 169 (4,43) | ||
| Смърт по всяка причина | 0,91 (0,76-1,11) | 202 (5,29) | 221 (5,79) | ||
| 0,7 | 0,9 1 | 1,1 1,3 | |||
В полза на инсулин деглудек
В полза на инсулин гларжин
N: Брой участници с първо потвърдено от КОС събитие по време на изпитването. %: Процент участници с първо потвърдено от КОС събитие спрямо броя рандомизирани участници. КОС: Комисия, оценяваща събитията. СС: Сърдечносъдов. МИ: Миокарден инфаркт. CI: 95% доверителен интервал.
Фигура 2: Forest plot на анализите на съставния 3-компонентен MACE и индивидуалните сърдечносъдови крайни точки в DEVOTEПедиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отменя задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Ryzodeg при:
-
Новородени и бебета от раждане до по-малко от 12 месечна възраст със захарен диабет тип 1
-
При всички подгрупи на педиатричната популация със захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно педиатрична употреба).
Ефикасността и безопасността на Ryzodeg са изучени в рандомизирано контролирано клинично изпитване при деца и юноши със захарен диабет тип 1 за период от 16 седмици (n=362).
Пациентите в рамото на Ryzodeg включват 40 експонирани деца на възраст 2–5 години, 61 деца на възраст 6–11 години и 80 юноши на възраст 12–17 години. Ryzodeg, прилаган веднъж дневно с основното хранене плюс инсулин аспарт за останалите хранения, показва подобно намаляване на HbA1c на седмица 16 и няма разлики в ПГГ и СИПГ в сравнение с компаратора инсулин детемир, прилаган веднъж или два пъти дневно плюс прандиален инсулин аспарт. На
седмица 16 средната обща дневна инсулинова доза е 0,88 спрямо 1,01 единици/kg съответно в рамената на Ryzodeg и инсулин детемир. Честотите (случаи на пациентогодина експозиция) на потвърдена хипогликемия (дефиниция от 2009 на ISPAD: 46,23 спрямо 49,55) и потвърдена нощна хипогликемия (5,77 спрямо 5,40) са сравними при Ryzodeg спрямо инсулин детемир, докато честотата на тежка хипогликемия (0,26 спрямо 0,07) е по-висока в рамото на Ryzodeg, въпреки че разликата не е статистически значима. Няколко тежки хипогликемични епизоди са съобщени във всяка група; наблюдаваната честота на тежка хипогликемия в рамото на Ryzodeg е по-висока при участници на възраст 2–5 години в сравнение с участници на възраст 6–
11 години или 12–17 години (0,42 спрямо 0,21 и 0,21 съответно). Направена е оценка на ефикасността и безопасността при юноши със захарен диабет тип 2 чрез използване на данни от юноши и възрастни пациенти със захарен диабет тип 1 и възрастни пациенти със захарен диабет тип 2. Тази оценка подкрепя употребата на Ryzodeg при юноши със захарен диабет
тип 2.
Абсорбция
След подкожна инжекция се образуват разтворими и стабилни мултихексамери от инсулин деглудек, които създават депо от инсулин в подкожната тъкан, без да пречат на бързото освобождаване на мономерите на инсулин аспарт в кръвообращението. Мономери на инсулин деглудек постепенно се отделят от мултихексамерите, което води до бавно и непрекъснато освобождаване на инсулин деглудек в кръвообращението. Серумна концентрация при стационарно състояние на базалния компонент (инсулин деглудек) се достига след 2–3 дни на ежедневно приложение на Ryzodeg.
Характеристиките на бърза абсорбция на вече утвърдения инсулин аспарт се поддържат от Ryzodeg. Фармакокинетичният профил за инсулин аспарт се появява 14 минути след инжекцията, като пиковата концентрация се достига след 72 минути.
Разпределение
Афинитетът на инсулин деглудек към серумния албумин съответства на свързване на плазмен протеин от >99% в човешката плазма. Инсулин аспарт е с ниска степен на свързване с плазмените протеини (<10%), подобно на това, което се наблюдава с обикновения човешки инсулин.
Биотрансформация
Разграждането на инсулин деглудек и инсулин аспарт е подобно с това на човешкия инсулин; всички образувани метаболити са неактивни.
Елиминиране
Полуживотът след подкожно приложение на Ryzodeg се определя от скоростта на абсорбция от подкожната тъкан. Полуживотът на базалния компонент (инсулин деглудек) в стационарно състояние е 25 часа, независимо от дозата.
Линейност
Общата експозиция на Ryzodeg се увеличава пропорционално с увеличаване на дозата на базалния компонент (инсулин деглудек) и прандиалния компонент (инсулин аспарт) при захарен диабет тип 1 и тип 2.
Пол
Няма разлика във фармакокинетичните свойства на Ryzodeg по отношение на пола.
Старческа възраст, раса, бъбречно и чернодробно увреждане
Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на Ryzodeg между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти, между расите или между здрави индивиди и пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните свойства на Ryzodeg при захарен диабет тип 1 са изследвани при деца (6- 11 години) и юноши (12–18 години) и са сравнени с тези на възрастни след прилагане на единична доза.
Фармакокинетичните свойства на компонента инсулин деглудек в Ryzodeg в стационарно състояние са изследвани чрез популационен фармакокинетичен анализ при деца с долна граница на възрастта до 1 година.
Общата експозиция и пиковата концентрация на инсулин аспарт са по-високи при деца, отколкото при възрастни и са подобни за юноши и възрастни.
Фармакокинетичните свойства на инсулин деглудек при деца (1–11 години) и юноши (12– 18 години) в стационарно състояние са сравними с тези, наблюдавани при възрастни със
захарен диабет тип 1. Общото експониране на инсулин деглудек след прилагане на еднократна доза обаче, е по-високо при деца и юноши, отколкото при възрастни със захарен диабет тип 1.
Фармацевтични данни - Ryzodeg -¹ 1 ml solution contains 100 units insulin degludec/insulin aspart* in the ratio 70/30, equivalent to: Insulin degludec 2.56 mg Insulin aspart 1.05 mg *Produced in Saccharomyces cerevisiae by recombinant DNA technology.
Глицерол Метакрезол Фенол
Натриев хлорид Цинков ацетат
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с никакви други лекарствени продукти.
Вещества, добавени към Ryzodeg, могат да предизвикат разграждане на инсулин деглудек и/или инсулин аспарт.
Ryzodeg не трябва да се добавя към инфузионни течности.
30 месеца
Ryzodeg 100 единици/ml FlexTouch/FlexPen инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
След първо отваряне или когато се носи като резерва, лекарственият продукт може да се съхранява максимум 4 седмици. Да не се съхранява над 30°C. Може да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Съхранявайте писалката с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
Ryzodeg 100 единици/ml Penfill инжекционен разтвор в патрон
След първо отваряне или когато се носи като резерва, лекарственият продукт може да се съхранява максимум 4 седмици. Да не се съхранява над 30°C. Да не се съхранява в хладилник. Съхранявайте патроните във външната картонена кутия, за да се предпазят от светлина.
Ryzodeg 100 единици/ml FlexTouch/FlexPen инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Преди първа употреба:
Да се съхранява в хладилник (2°С – 8°С). Да не се замразява. Да се съхранява далеч от замразяващия елемент.
Съхранявайте писалката с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
Ryzodeg 100 единици/ml Penfill инжекционен разтвор в патрон
Преди първа употреба:
Да се съхранява в хладилник (2°С – 8°С). Да не се замразява. Да се съхранява далеч от камерата за замразяване.
Съхранявайте патроните във външната картонена кутия, за да се предпазят от светлина.
За условията на съхранение след първото отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Ryzodeg 100 единици/ml FlexTouch инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка 3 ml разтвор в патрон (стъкло тип 1) с бутало (халобутил) и ламиниран гумен диск (халобутил/полиизопрен) в многодозова предварително напълнена писалка за еднократна употреба, направена от полипропилен.
Опаковки от 1 (с или без игли), 5 (без игли) и групова опаковка, съдържаща 10 (2 опаковки по 5) (без игли) предварително напълнени писалки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Ryzodeg 100 единици/ml FlexPen инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка 3 ml разтвор в патрон (стъкло тип 1) с бутало (халобутил) и ламиниран гумен диск (халобутил/полиизопрен) в многодозова предварително напълнена писалка за еднократна употреба, направена от полипропилен.
Опаковка по 5 предварително напълнени писалки.
Ryzodeg 100 единици/ml Penfill инжекционен разтвор в патрон
3 ml разтвор в патрон (стъкло тип 1) с бутало (халобутил) и ламиниран гумен диск (халобутил/полиизопрен) в картонена кутия.
Опаковки по 5 и 10 патрона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Този лекарствен продукт е предназначен за употреба само от един човек. Той не трябва да се пълни повторно.
Ryzodeg не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен. Ryzodeg, който е бил замразяван, не трябва де се използва.
Преди всяка употреба трябва винаги да се поставя нова игла. Иглите не трябва да се използват повторно. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция.
В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в указанията за употреба към листовката.
Всякакви отпадъчни материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. За подробни указания за употреба вижте листовката в опаковката.
Ryzodeg 100 единици/ml FlexTouch инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба с инжекционни игли NovoFine/NovoTwist с дължина до 8 mm. Писалката освобождава 1–80 единици на стъпки от по 1 единица. Трябва да се спазват подробните указания, които придружават предварително напълнената писалка.
Ryzodeg 100 единици/ml FlexPen инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба с инжекционни игли NovoFine/NovoTwist с дължина до 8 mm. Писалката освобождава 1–60 единици на стъпки от по 1 единица. Трябва да се спазват подробните указания, които придружават предварително напълнената писалка.
Ryzodeg 100 единици/ml Penfill инжекционен разтвор в патрон
Патронът е предназначен за употреба с устройства за инжектиране на Novo Nordisk (устройства за многократна употреба, които не са включени в опаковката) и инжекционни игли NovoFine/NovoTwist с дължина до 8 mm. Трябва да се спазват подробните указания, които придружават инжектиращото устройство.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
E10.3: Диабет с очни изменения,
E10.4: Диабет с неврологични изменения,
E10.5: Диабет със съдови разстройства,
E10.9: Захарен диабет без указание за усложнения,
E11.2: Неинсулинозависим захарен диабет, С бъбречни усложнения,
E11.3: Неинсулинозависим захарен диабет, С очни усложнения,
E11.4: Неинсулинозависим захарен диабет, С неврологични усложнения,
E11.5: Неинсулинозависим захарен диабет, С периферни съдови усложнения,
E11.9: Неинсулинозависим захарен диабет, Без усложнения
Лекарствен списък
ДДД
E10.3: Диабет с очни изменения,
E10.4: Диабет с неврологични изменения,
E10.5: Диабет със съдови разстройства,
E10.9: Захарен диабет без указание за усложнения,
E11.2: Неинсулинозависим захарен диабет, С бъбречни усложнения,
E11.3: Неинсулинозависим захарен диабет, С очни усложнения,
E11.4: Неинсулинозависим захарен диабет, С неврологични усложнения,
E11.5: Неинсулинозависим захарен диабет, С периферни съдови усложнения,
E11.9: Неинсулинозависим захарен диабет, Без усложнения