RoActemra 162 mg - Solution for injection

Ревматоиден артрит (РА)

RoActemra, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за:

• лечение на тежък, активен и прогресиращ РА при възрастни пациенти, които преди това не са лекувани с МТХ.

• лечение на умерен до тежък активен РА при възрастни пациенти, които са се повлияли недостатъчно или са имали непоносимост към предходно лечение с едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) или към антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (ТNF).

  При тези пациенти RoActemra може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължително лечение с MTX не е подходящо.

  Доказано е, че RoActemra намалява скоростта на прогресия на увреждане на ставите, измерена чрез рентгенография, и подобрява телесната функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.

  Системен ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА)

  RoActemra е показан за лечение на активен сЮИА при пациенти на възраст 1 и повече години, които са се повлияли недостатъчно от предшестваща терапия с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и системни кортикостероиди. RoActemra може да се прилага като монотерапия (в случай на непоносимост към MTX или когато лечение с MTX е неподходящо) или в комбинация с MTX.

  Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА)

  RoActemra в комбинация с MTX е показан за лечение на пЮИА (с положителен или отрицателен ревматоиден фактор и продължителен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 години и по-големи, които не са се повлияли достатъчно от предшестващо лечение с MTX. RoActemra може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължително лечение с MTX не е подходящо.

  Гигантоклетъчен артериит (ГКА)

  RoActemra е показан за лечение на ГКА при възрастни пациенти.

Тоцилизумаб за подкожно приложение се прилага с предварително напълнена спринцовка, снабдена с устройство за обезопасяване на иглата (PFS+NSD) за еднократна употреба.

Лечението трябва да се започне от медицински специалисти с опит в диагностицирането и лечението на РА, сЮИА, пЮИА и/или ГКА. Първата инжекция трябва да се постави под наблюдението на квалифициран медицински специалист. Пациент или родител/настойник може ида инжектират този лекарствен продукт само ако лекарят определи, че това е подходящо, пациентът или родител/настойник приема да се подлага на необходимите медицински контролни прегледи и е обучен на правилната техника на инжектиране.

Пациенти, които преминават от терапия с тоцилизумаб интравенозно към подкожно приложение, трябва да приложат първата подкожна доза по времето на следващата планирана интравенозна доза, под наблюдението на квалифициран медицински специалист.

На всички пациенти, които се лекуват с RoActemra, трябва да се дава Карта за пациента.

Трябва да се прецени дали пациентът или неговият/нейният родител/настойник са подходящи да извършат подкожното приложение при домашни условия. Пациентите или неговият/нейният родител/настойник трябва да се инструктират да информират медицинския специалист преди приложение на следващата доза, ако се появят симптоми на алергична реакция. Пациентите трябва да потърсят незабавно медицинска помощ, ако развият симптоми на сериозни алергични реакции (вж. точка 4.4).

Дозировка

Пациенти с РА

Препоръчителната дозировка е 162 mg подкожно веднъж седмично.

Съществува ограничена информация относно преминаването на пациентите от тоцилизумаб интравенозна форма на тоцилизумаб форма за подкожно приложение с фиксирана доза. Трябва да се спазва интервал на приложение веднъж седмично.

Пациентите, прехвърлени от интравенозна на лекарствена форма за подкожно приложение, трябва да получат първата си доза подкожно вместо следващата планирана интравенозна доза под наблюдението на квалифициран медицински персонал.

Пациенти с ГКА

Препоръчителната дозировка е 162 mg подкожно веднъж седмично в комбинация с курс глюкокортикоиди с постепенно понижаване на дозата. Този лекарствен продукт може да се използва самостоятелно след преустановяване на глюкокортикоидите.

Монотерапия с тоцилизумаб не трябва да се използва за лечение на остри рецидиви (вж. точка

4.4).

Поради хроничното естество на ГКА, лечение с продължителност повече от 52 седмици трябва да се ръководи от активността на заболяването, преценката на лекаря и избора на пациента.

Пациенти с РА и ГКА

Коригиране на дозата поради лабораторни отклонения (вж. точка 4.4).

• Отклонения в чернодробните ензими

  Лабораторна стойност	Действие
  	Промяна на дозата на съпътстващо прилаганите БМАРЛ (РА) или имуномодулиращи средства (ГКА), ако е подходящо.При персистиращо увеличение в тази граница, да се намали честотата на приложение на тоцилизумаб на инжектиране през седмица или да се прекъсне лечението, докато се нормализира аланин аминотрансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST).Лечението да се поднови с инжектиране всяка седмица или през седмица според клиничните нужди.
  	Да се прекъсне лечението до < 3 × ULN и да се спазват препоръките по-горе за > 1 до 3 × ULN.При персистиращо увеличение > 3 × ULN (потвърдено от повторно тестване, вж. точка 4.4), да се преустанови лечението.
  	Да се преустанови лечението.

  • 1 до 3 х горната граница на нормата (ULN)

  • 3 до 5 х ULN

  • 5 х ULN

• Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC)

  При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при ANC под 2 x 10⁹/l.

  Лабораторна стойност (клетки x 109/l)	Действие
  ANC > 1	Дозата се поддържа.
  ANC от 0,5 до 1	Да се преустанови приложението на тоцилизумаб.Когато ANC се увеличи > 1 x 109/ l, лечението да се поднови през седмица и да се повиши до инжектиране всяка седмица според клиничните нужди.
  ANC < 0,5	Да се преустанови лечението.

• Нисък брой тромбоцити

  Лабораторна стойност (клетки x 103/μl)	Действие
  50 до 100	Да се преустанови приложението на тоцилизумаб.Когато броят на тромбоцитите стане > 100 x 103/μl, да се поднови лечението през седмица и да се повиши до инжектиране всяка седмица според клиничните нужди.
  < 50	Да се преустанови лечението.

  Пациенти с РА и ГКА

  Пропусната доза

  Ако пациентът пропусне подкожна инжекция седмично на тоцилизумаб в рамките на 7 дни от планираната доза, той/тя трябва да бъде инструктиран да приложи пропуснатата доза на следващия планиран ден. Ако пациентът пропусне подкожна инжекция през седмица на тоцилизумаб в рамките на 7 дни от планираната доза, той/тя трябва да бъде инструктиран да приложи пропуснатата доза веднага, а следващата доза на следващия планиран ден.

  Специални популации

  Старческа възраст

  Не се изисква коригиране на дозата при възрастни пациенти > 65-годишна възраст.

  Бъбречно увреждане

  Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Тоцилизумаб не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Бъбречната функция трябва да се проследява внимателно при тези пациенти.

  Чернодробно увреждане

  Тоцилизумаб не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Поради това не може да се направят препоръки за дозировката.

  Педиатрична популация

  Безопасността и ефикасността на тоцилизумаб лекарствена форма за подкожно приложение при деца от раждането до под 1 година не са установени. Липсват данни.

  Промяна на дозата трябва да се основава само на съответната промяна в теглото на пациента с времето. Тоцилизумаб може да се прилага самостоятелно или в комбинация с MTX.

  Пациенти със сЮИА

  Препоръчителната дозировка при пациенти на възраст 1 и повече години е 162 mg подкожно веднъж седмично при пациенти с тегло по-голямо или равно на 30 kg или 162 mg подкожно веднъж на всеки 2 седмици при пациенти с тегло под 30 kg.

  При получаване на тоцилизумаб подкожно пациентите трябва да имат минимално телесно тегло 10 kg.

  Пациенти с пЮИА

  Препоръчителната дозировка при пациенти над 2-годишна възраст е 162 mg подкожно веднъж на 2 седмици при пациенти с тегло по-голямо от или равно на 30 kg или 162 mg подкожно веднъж на 3 седмици при пациенти с тегло под 30 kg.

  Пациенти със сЮИА и пЮИА

  Корекции на дозата поради лабораторни отклонения

  Ако е подходящо, дозата на съпътстващо прилагания MTX и/или на други лекарствени продукти трябва да се измени или приложението да се спре, а лечението с тоцилизумаб да се прекъсне, докато не бъде оценена клиничната ситуация. Тъй като съществуват много съпътстващи заболявания, които може да повлияят лабораторните стойности при сЮИА или пЮИА, решението за прекъсване на лечението с тоцилизумаб поради лабораторни отклонения трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.

• Отклонения в чернодробните ензими

  Лабораторнастойност	Действие
  	Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.При персистиращо увеличение в тази граница приложението на тоцилизумаб се прекъсва до нормализиране на ALT/AST.
  ULN	Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.Прекъсва се приложението на тоцилизумаб до < 3 x ULN и се следват горните препоръки при > 1 до 3 x ULN.
  	Прекратява се тоцилизумаб.Решението за прекратяване налечението при сЮИА или пЮИА поради лабораторни отклонения трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.

  • 1 до 3 x ULN

  • 3 x ULN дo 5 x

  • 5 x ULN

  • Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC)

    Лабораторна стойност (клетки x 109/ l)	Действие
    ANC > 1	Продължава се приложението.
    ANC 0,5 до 1	Прекъсва се приложението на тоцилизумаб.Когато ANC се повиши до > 1 x 109/ l, лечението се подновява.
    ANC < 0,5	Прекратява се тоцилизумаб.Решението за прекратяване на лечението при сЮИА или пЮИА поради лабораторни отклонения трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.

  • Нисък брой на тромбоцитите

Намаляването на честотата на приложение на тоцилизумаб поради лабораторни отклонения не е проучвано при пациенти със сЮИА или пЮИА.

Безопасността и ефикасността на тоцилизумаб за подкожно приложение при деца с други заболявания освен сЮИА или пЮИА не са установени.

Наличните данни при интравенозната форма показват, че клинично подобрение се наблюдава до 12 седмици от започване на лечението с тоцилизумаб. Продължителната терапия трябва да се обмисли внимателно при пациент, който не показва подобрение в рамките на този период от време.

Пропусната доза

Ако пациент със сЮИА пропусне подкожната седмична инжекция с тоцилизумаб в рамките на 7 дни от планираната доза, той/тя трябва да се инструктират да приемат пропуснатата доза на следващия планиран ден. Ако пациент пропусне подкожната инжекция с тоцилизумаб, която се прилага веднъж на всеки 2 седмици, в рамките на 7 дни от планираната доза, той/тя трябва да се инструктират да приемат пропуснатата доза незабавно, а следващата доза на следващия планиран ден.

Ако пациент с пЮИА пропусне подкожна инжекция с тоцилизумаб в рамките на 7 дни от планираната доза, той/тя трябва да приеме пропуснатата доза веднага щом си спомни и да приеме следващата доза в редовно планираното време. Ако пациент пропусне приложението на подкожна инжекция на тоцилизумаб с повече от 7 дни от планираната доза или не е сигурен кога да си я инжектира, трябва да се обърне към лекаря или фармацевта.

Начин на приложение

Този лекарствен продукт e за подкожно приложение.

След съответно обучение за техника на инжектиране, пациентите могат сами да си инжектират този лекарствен продукт, ако лекарят прецени, че е подходящо. Общото съдържание (0,9 ml) на предварително напълнената спринцовка трябва да се приложи като подкожна инжекция.

Препоръчителните места за инжектиране (корема, бедрото и горната част на ръката) трябва да се сменят и инжекциите не трябва никога да се поставят в бенки, белези или области, където кожата е болезнена, насинена, зачервена, уплътнена или с нарушена цялост.

Предварително напълнената спринцовка не трябва да се разклаща.

Подробни указания за приложението на RoActemra в предварително напълнена спринцовка са дадени в листовката за пациента, вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активни тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Формата на RoActemra за подкожно приложение не е предназначена за интравенозно приложение.

RoActemra за подкожно приложение не е предназначен за приложение при деца със сЮИА с тегло под 10 kg.

Проследяемост

За да се подобри възможността за проследяване на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва да се отбележат ясно.

Всички показания

Инфекции

Съобщава се за сериозни и понякога летални инфекции при пациенти, получаващи имуносупресивни средства, включително тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Не трябва да се започва лечение при пациенти с активни инфекции (вж. точка 4.3). Ако пациентът развие сериозна инфекция, приложението на тоцилизумаб трябва да се прекъсне до овладяване на инфекцията (вж. точка 4.8). Медицинските специалисти трябва внимателно да преценяват употребата на този лекарствен продукт при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи заболявания (напр. дивертикулит, диабет и интерстициална белодробна болест), които може да предразположат пациентите към развитие на инфекции.

Препоръчва се повишено внимание за навременно откриване на сериозна инфекция при пациенти, получаващи имуносупресивни средства, като тоцилизумаб, тъй като признаците и симптомите на остро възпаление може да се намалят поради потискане на реакцията в острата фаза. Когато пациентът се оценява за наличие на потенциална инфекция, трябва да се имат предвид ефектите на тоцилизумаб върху С-реактивния протеин (CRP), неутрофилите и признаците и симптомите на инфекция. Пациентите (което включва по-малки деца със сЮИА или пЮИА, които може да не могат да обяснят добре своите симптоми) и родители/настойници на пациенти със сЮИА или пЮИА трябва да са инструктирани да се свържат незабавно с медицинския специалист, когато се появят симптоми, подозрителни за инфекция, за да се осигури бърза оценка и подходящо лечение.

Туберкулоза

Както се препоръчва при други видове биологична терапия, всички пациенти трябва да бъдат преглеждани за латентна туберкулозна (TБ) инфекция, преди да се започне лечение с тоцилизумаб. Пациентите с латентна TБ трябва да бъдат лекувани със стандартна антимикобактериална терапия преди започване на лечение. Трябва да се напомня на предписващите лекари за риска от фалшиво отрицателни резултати от кожната туберкулинова проба и от TB интерферон-гама базирания кръвен тест, особено при тежко болни или имунокомпроментирани пациенти.

Пациентите и родителите/настойниците на пациенти със сЮИА или пЮИА трябва да се инструктират да търсят консултация с лекар, ако по време на или след терапия с този лекарствен продукт се появят признаци/симптоми, подсказващи за туберкулозна инфекция (напр. персистираща кашлица, силно отслабване/загуба на тегло, слабо повишена температура).

Вирусно реактивиране

Съобщава се за вирусно реактивиране (напр. на вируса на хепатит B) при биологично лечение на РА. Пациентите, които са били положителни за хепатит при скринирането, са изключвани от клиничните изпитвания с тоцилизумаб.

Усложнения на дивертикулит

Събития на дивертикулни перфорации като усложнения на дивертикулит са съобщавани нечесто при пациенти, лекувани с тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Този лекарствен продукт трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за улцерация на червата или дивертикулит. При пациентите със симптоми, потенциално показателни за усложнен дивертикулит, като коремна болка, кръвоизлив и/или необяснима промяна на обичайната функция на червата с фебрилитет, трябва незабавно да се направи оценка за ранно установяване на дивертикулит, който може да бъде свързан с перфорация на стомашно-чревния тракт.

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, във връзка с тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Тези реакции могат да бъдат по-тежки и потенциално фатални при пациенти, които са получили реакции на свръхчувствителност по време на предишно лечение с тоцилизумаб, дори и след премедикация със стероиди и антихистамини. При възникване на анафилактична реакция или друга сериозна реакция на свръхчувствителност, приложението на тоцилизумаб трябва да се спре незабавно, да се започне подходящо лечение и терапията трябва да се преустанови окончателно.

Активно чернодробно заболяване и чернодробно увреждане

Лечението с тоцилизумаб, особено когато се прилага едновременно с MTX, може да бъде свързано с повишение на чернодробните трансаминази, поради което е необходимо внимателно да се обмисли лечението на пациенти с активно чернодробно заболяване или чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.8).

Хепатотоксичност

При лечение с тоцилизумаб често е съобщавано за преходно или интермитентно повишение на чернодробните трансаминази в лека до умерена степен (вж. точка 4.8). Наблюдавана е повишена честота на тези увеличения, когато са използвани потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (напр. MTX) в комбинация с тоцилизумаб. Когато е клинично показано, трябва да се имат предвид други чернодробни функционални тестове, включително за билирубин.

Сериозни лекарство-индуцирани чернодробни увреждания, включително остра чернодробна недостатъчност, хепатит и жълтеница, се наблюдават с тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Сериозно чернодробно увреждане настъпва в периода 2 седмици до повече от 5 години след започване на лечение. Съобщават се случаи на чернодробна недостатъчност, налагаща чернодробна трансплантация. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако получат признаци и симптоми на чернодробно увреждане.

Трябва да се подхожда внимателно, когато се обмисля започване на лечение при пациенти с повишени ALT или AST > 1,5 х ULN. При пациенти с изходни ALT или AST > 5 x ULN не се препоръчва лечение.

При пациенти с РА, ГКА, пЮИА и сЮИА, нивата на ALT/AST трябва да се проследяват през 4 до 8 седмици през първите 6 месеца от лечението и през 12 седмици след това. За препоръчаните промени, включително преустановяване на тоцилизумаб, основаващи се на

нивата на трансаминазите, вижте точка 4.2. При повишение на ALT или AST > 3–5 x ULN,

лечението трябва да се прекъсне.

Хематологични отклонения

След лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg в комбинация с MTX е наблюдавано понижение на броя на неутрофилите и тромбоцитите (вж. точка 4.8). Може да съществува повишен риск от неутропения при пациенти, които преди това са били лекувани с антагонист на TNF.

При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при ANC под 2 x 10⁹/l. Необходимо е внимателно да се обмисли започването на лечение при пациенти с нисък брой тромбоцити (т.е. брой на тромбоцитите под 100 x 10³/ μl). При пациенти, които развиват ANC < 0,5 x 10⁹/ l или брой на тромбоцитите < 50 x 10³/μl, не се препоръчва продължително лечение.

Тежката неутропения може да бъде свързана с повишен риск от сериозни инфекции, въпреки че досега няма категорична връзка между намалението на неутрофилите и възникването на сериозни инфекции по време на клиничните изпитвания с тоцилизумаб.

При пациенти с РА и ГКА неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват 4 до 8 седмици след началото на лечението и след това според стандартната клинична практика. За препоръчаните промени на дозата, основаващи се на АNC и броя на тромбоцитите, вижте точка 4.2.

При пациенти със сЮИА и пЮИА, неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват по време на второто приложение и след това в съответствие с добрата клинична практика (вж. точка 4.2).

Липидни показатели

При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, е наблюдавано повишение на липидните показатели, включително общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с висока плътност (HDL) и триглицериди (вж. точка 4.8). При повечето пациенти не се отбелязва повишение на атерогенните показатели, като повишението на общия холестерол се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.

При всички пациенти трябва да се направи оценка на липидните показатели 4 до 8 седмици след началото на лечението. Пациентите трябва да се лекуват според местните клинични ръководства за лечение на хиперлипидемия.

Неврологични нарушения

Лекарите трябва да бъдат особено внимателни за наличие на симптоми, потенциално показателни за нова проява на демиелинизиращи нарушения на ЦНС. Потенциалът на тоцилизумаб за централна демиелинизация засега не е известен.

Злокачествени заболявания

Рискът от злокачествени заболявания се увеличава при пациенти с РА. Имуномодулиращите лекарствени продукти може да увеличат риска от злокачествени заболявания. Клиничните данни са недостатъчни за оценка на потенциалната честота на злокачествени заболявания след експозиция на тоцилизумаб. Дългосрочните оценки на безопасността продължават.

Ваксинации

Живи и атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно с този лекарствен продукт, тъй като не е установена клиничната безопасност. В рандомизирано отворено изпитване възрастни пациeнти с РА, лекувани с тоцилизумаб и MTX, са развили ефективен отговор към 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина и тетаничен анатоксин, което е сравнимо с отговора при пациенти на лечение само с МТХ. Препоръчва се при всички пациенти, особено педиатрични пациенти или пациенти в старческа възраст, да бъдат направени всички имунизации в съответствие със съвременните ръководства за имунизации, преди започване на лечение. Интервалът между ваксинациите с живи ваксини и започването на терапията трябва да бъде в съответствие с настоящите указания за имунизация по отношение на имуносупресивните средства.

Сърдечно-съдов риск

При пациентите с РА съществува повишен риск от сърдечно-съдови нарушения и рисковите фактори (напр. хипертония, хиперлипидемия) трябва да се контролират като част от обичайните стандартни грижи.

Комбинация с TNF антагонисти

Няма опит с употребата на тоцилизумаб и ТNF антагонисти или друго биологично лечение при пациенти с РА. Не се препоръчва употребата на този лекарствен продукт с други биологични средства.

Пациенти с ГКА

Монотерапия с тоцилизумаб не трябва да се използва за лечение на остри рецидиви, тъй като ефикасността при тези условия не е установена. Глюкокортикоиди трябва да се прилагат според преценката на медицински специалист и практическите ръководства.

Пациенти със сЮИА

Синдромът на активиране на макрофагите (MAS) е сериозно животозастрашаващо нарушение, което може да се развие при пациенти със сЮИА. В клинични изпитвания тоцилизумаб не е проучван при пациенти по време на епизод на активен MAS.

Полисорбат 80 (E 433)

Този лекарствен продукт съдържа 0,18 mg полисорбат 80 във всяка спринцовка със 162 mg/0,9 ml, които са еквивалентни на 0,2 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Известните алергии на пациентите трябва да се вземат предвид.

Изпитвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Едновременното приложение на еднократна доза 10 mg/kg тоцилизумаб с MTX 10-25 mg

веднъж седмично не е имало клинично значим ефект върху експозицията на MTX.

Популационни фармакокинетични анализи не откриват ефект на MTX, НСПВС или кортикостероидите върху клирънса на тоцилизумаб при пациенти с РА. При пациенти с ГКА не е наблюдаван ефект на кумулативната кортикостероидна доза върху експозицията на тоцилизумаб.

Експресията на чернодробните CYP450 ензими се потиска от цитокините, например от IL-6, които стимулират хроничното възпаление. По този начин експресията на CYP450 може да се промени, когато се започне терапия с мощен инхибитор на цитокините като тоцилизумаб.

Изпитвания in vitro с култивирани човешки хепатоцити показват, че IL-6 предизвиква намаление на експресията на ензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб нормализира експресията на тези ензими.

В изпитване при пациенти с РА, една седмица след приложение на еднократна доза тоцилизумаб, нивата на симвастатин (CYP3A4) са намалени с 57% до нива подобни или малко по-високи от тези, наблюдавани при здрави индивиди.

При започване или спиране на лечение с тоцилизумаб пациентите, приемащи лекарствени продукти, при които дозата се коригира индивидуално и които се метаболизират чрез CYP450 3A4, 1A2, или 2C9 (напр. метилпреднизолон, дексаметазон (с възможност за поява на синдром на отнемане при прием на перорален глюкокортикоид), аторвастатин, блокери на калциевите канали, теофилин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепини), трябва да се наблюдават, тъй като дозите може да се нуждаят от повишаване за поддържане на терапевтичния ефект. Като се има предвид дългия му елиминационен полуживот (t1/2), ефектът на тоцилизумаб върху активността на ензима CYP450 може да персистира няколко седмици след спиране на лечението.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до

3 месеца след лечението. Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на тоцилизумаб при бременни жени. Едно изпитване при животни е показало повишен риск от спонтанен аборт/ембриофетална смърт при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

RoActemra не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали тоцилизумаб се екскретира в кърмата при човека. Екскрецията на тоцилизумаб в млякото не е изследвана при животни. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с RoActemra, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.

Фертилитет

Наличните неклинични данни не показват ефект върху фертилитета по време на лечение с тоцилизумаб.

RoActemra повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, напр. възможно е да се появи замайване (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Профилът на безопасност е получен от 4 510 пациенти, с експозиция на тоцилизумаб в клинични изпитвания; повечето от тези пациенти участват в изпитвания с РА при възрастни

(n = 4 009), а останалият опит идва от изпитвания с ГКА (n = 149), пЮИА (n = 240) и сЮИА

(n = 112). Профилът на безопасност на тоцилизумаб при тези показания остава подобен и не се отличава.

Най-често съобщаваните нежелани реакции са инфекции на горните дихателни пътища, назофарингит, главоболие, хипертония и повишена аланин аминотрансфераза (ALT).

Най-сериозните нежелани реакции са сериозни инфекции, усложнения на дивертикулит и реакции на свръхчувствителност.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции от клиничните изпитвания и/или постмаркетинговия опит с тоцилизумаб, основаващи се на случаи от спонтанни съобщения, случаи от литературата и от програми за неинтервенционални изпитвания, са изброени в Таблица 1 и са представени по системо-органен клас по MedDRA. Съответната категория за честота се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1. Списък на нежеланите реакции, възникнали при пациенти, лекувани с тоцилизумаб

* Включва данни за повишение, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване (вж. текста по-долу).

1 Вижте точка 4.3

2 Вижте точка 4.4

3 Тази нежелана реакция е установена чрез постмаркетингово проучване, но не е наблюдавана при контролирани клинични изпитвания. Категорията честота е изчислена като горна граница на 95%-ния доверителен интервал, пресметнат въз основа на общия брой пациенти, експонирани на тоцилизумаб по време на клиничните изпитвания.

Описание на избрани нежелани реакции (подкожно приложение)

Пациенти с РА

Безопасността на подкожното приложение на тоцилизумаб при РА е оценена в едно двойносляпо, контролирано, многоцентрово клинично изпитване SC-I. SC-I е изпитване за не по-малка ефикасност, което сравнява ефикасността и безопасността при162 mg, прилагани всяка седмица, спрямо 8 mg/kg интравенозно при 1 262 пациенти с РА. Всички пациенти са получавали фоново лечение с небиологични БМАРЛ. Безопасността и имуногенността, наблюдавани при тоцилизумаб, прилаган подкожно, са в съответствие с известния профил на безопасност на интравенозно прилагания тоцилизумаб и не са наблюдавани нови или

неочаквани нежелани реакции (вж. Таблица 1). В рамената на подкожно приложение е наблюдавана по-висока честота на реакциите на мястото на инжектиране, в сравнение с подкожните инжекции на плацебо в рамената на интравенозно приложение.

Реакции на мястото на инжектиране

По време на 6-месечния контролиран период в SC-I, честотата на реакциите на мястото на инжектиране е съответно 10,1 % (64/631) и 2,4 % (15/631) при подкожно прилаганите седмични инжекции с тоцилизумаб и подкожно прилаганото плацебо (група на интравенозно приложение). Тези реакции на мястото на инжектиране (включително еритема, пруритус, болка и хематом) са били леки до умерени по тежест. Повечето от тях са отзвучали без лечение и нито една не е наложила спиране на лечението.

Имуногенност

При SC-I, общо 625 пациенти, лекувани с тоцилизумаб 162 mg седмично, са били изследвани за антитела към тоцилизумаб по време на 6-месечния контролиран период. Петима пациенти

(0,8 %) са развили положителни антитела към тоцилизумаб; от тях всички са развили неутрализиращи антитела към тоцилизумаб. Един пациент е бил позитивен за IgE изотип (0,2 %).

При SC-II общо 434 пациенти, лекувани с тоцилизумаб 162 mg през седмица, са били изследвани за антитела към тоцилизумаб по време на 6-месечния контролен период.

Седем пациенти (1,6 %) са развили положителни антитела срещу тоцилизумаб, от които 6 (1,4 %) са развили неутрализиращи антитела към тоцилизумаб. Четирима пациенти са били позитивни за IgE изотип (0,9 %).

Не е наблюдавана връзка между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.

Неутрофили

По време на рутинното лабораторно проследяване в 6-месечното контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб SC-I, намаляване на броя на неутрофилите под 1 × 10⁹/l се наблюдава при 2,9 % от пациентите на подкожно прилагана седмична доза.

Няма ясна връзка между намаляването на неутрофилите под 1 × 10⁹/l и появата на сериозни инфекции.

Тромбоцити

По време на рутинното лабораторно проследяване в 6-месечното контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб SC-I, нито един от пациентите на подкожно прилагана седмична доза, не е имал намаляване на броя на тромбоцитите до ≤ 50 × 10³ / μl.

Повишаване на чернодробните трансаминази

По време на рутинното лабораторно проследяване в 6-месечното контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб SC-I, повишаване на ALT или AST ≥ 3 x ULN се наблюдава съответно при 6,5 % и 1,4 % от пациентите на подкожно прилагана седмична доза.

Липидни показатели

По време на рутинното лабораторно проследяване в 6-месечното контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб SC-I, 19 % от пациентите са имали постоянно повишаване на общия холестерол > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), 9 % са имали постоянно повишаване на LDL

до≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) при подкожно прилаганата седмична доза.

Пациенти със сЮИА

Профилът на безопасност при подкожно приложение на тоцилизумаб е оценяван при 51 педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) със сЮИА. Като цяло, видът на нежеланите реакции при пациенти със сЮИА е подобен на реакциите, наблюдавани при пациентите с РА (вж. точка 4.8).

Инфекции

Честотата на инфекции при пациенти със сЮИА, лекувани с тоцилизумаб подкожно, е сравнима с пациенти със сЮИА, лекувани с тоцилизумаб интравенозно.

Реакции на мястото на инжектиране (ISR)

В изпитването с подкожно приложение (WA28118) общо 41,2 % (21/51) от пациентите със сЮИА получават ISR към подкожен тоцилизумаб. Най-честите ISR са еритем, сърбеж, болка и оток на мястото на инжектиране. Повечето съобщени ISR са събития от степен 1, а всички съобщени ISR не са сериозни и нито една не е наложила оттегляне на пациента от лечението или прекъсване на приложението.

Имуногенност

В изпитването с подкожно приложение (WA28118) 46 от 51 (90,2 %) пациенти, изследвани за анти-тоцилизумаб антитела на изходно ниво, имат най-малко един резултат от скринингов тест след изходното ниво. Нито един пациент не е развил положителни анти-тоцилизумаб антитела след изходно ниво.

Лабораторни отклонения

В 52-седмичното открито изпитване с подкожно приложение (WA28118) понижение на броя на неутрофилите до под 1 × 10⁹/l възниква при 23,5 % от пациентите, лекувани с тоцилизумаб подкожно. Понижение на броя на тромбоцитите до под 100 × 10³/μl възниква при 2 % от пациентите, лекувани с тоцилизумаб подкожно. Повишение на ALT или AST до ≥ 3 x ГГН възниква съответно при 9,8 % и 4,0 % от пациентите, лекувани с тоцилизумаб подкожно.

Липидни показатели

В 52-седмичното открито изпитване с подкожно приложение (WA28118) 23,4 % и 35,4 % от пациентите получават повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до ≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в изпитването.

Пациенти с пЮИА

Профилът на безопасност при тоцилизумаб за подкожно приложение е оценяван също при

52 педиатрични пациенти с пЮИА. Общата експозиция на пациентите на тоцилизумаб в цялата популация с експозиция с пЮИА е 184,4 пациентогодини за интравенозно приложение и

50,4 пациентогодини за подкожно приложение на тоцилизумаб. Като цяло, профилът на безопасност, наблюдаван при пациентите с пЮИА, съответства на известния профил на безопасност на тоцилизумаб с изключение на ISR (вж. Таблица 1). По-голям процент пациенти с пЮИА получават ISR след подкожни инжекции в сравнение с възрастните с РА.

Инфекции

В изпитването с подкожно приложение на тоцилизумаб честотата на инфекции при пациентите с пЮИА, лекувани с тоцилизумаб за подкожно приложение, е сравнима с честотата при пациентите с пЮИА, лекувани с интравенозна терапия с тоцилизумаб.

Реакции на мястото на инжектиране

Общо 28,8 % (15/52) от пациентите с пЮИА са получили ISR с тоцилизумаб подкожно. Тези ISR възникват при 44 % от пациентите ≥ 30 kg в сравнение с 14,8 % от пациентите под 30 kg. Най-честите ISR са еритем, оток, хематом, болка и сърбеж на мястото на инжектиране. Всички съобщени ISR са несериозни събития от степен 1 и нито една ISR не е наложила оттегляне на пациента от лечението или прекъсване на приложението.

Имуногенност

В изпитването с подкожно приложение 5,8 % [3/52] от пациентите са развили положителни неутрализиращи анти-тоцилизумаб антитела без развитие на сериозна или клинично значима реакция на свръхчувствителност. От тези 3 пациенти 1 впоследствие се е оттеглил от изпитването. Не е наблюдавана корелация между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.

Лабораторни отклонения

По време на рутинното лабораторно проследяване в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, понижение на броя на неутрофилите до под 1 × 10⁹/l възниква при 15,4 % от пациентите, лекувани с тоцилизумаб подкожно. Повишение на ALT или AST до ≥ 3 x ГГН възниква съответно при 9,6 % и 3,8 % от пациентите, лекувани с тоцилизумаб подкожно. Нито един от пациентите, лекувани с тоцилизумаб подкожно, не е получил понижение на броя на тромбоцитите до ≤ 50 × 10³/μl.

Липидни показатели

В изпитването с подкожно приложение 14,3 % и 12,8 % от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до ≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в изпитването.

Пациенти с ГКА

Безопасността на тоцилизумаб за подкожно приложение е изследвана в едно изпитване фаза III (WA28119) при 251 пациенти с ГКА. Общата продължителност в пациентогодини в цялата популация с експозиция на тоцилизумаб е 138,5 пациентогодини по време на 12-месечната двойносляпа, плацебо-контролирана фаза на изпитването. Общият профил на безопасност, наблюдаван в групите на лечение, съответства на известния профил на безопасност на тоцилизумаб (вж. Таблица 1).

Инфекции

Честотата на инфекции/събития на сериозни инфекции е сходна между групата с приложение на тоцилизумаб веднъж седмично (200,2/9,7 събития на 100 пациентогодини) спрямо групите на плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата (156,0/4,2 събития на 100 пациентогодини) и плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата (210,2/12,5 събития на 100 пациентогодини).

Реакции на мястото на инжектиране

В групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично общо 6 % (6/100) от пациентите съобщават нежелана реакция, възникнала на мястото на подкожното инжектиране. Не се съобщава за реакция на мястото на инжектиране като сериозно нежелано събитие или събитие, което налага преустановяване на лечението.

Имуногенност

В групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично един пациент (1,1 %, 1/95) е развил положителни неутрализиращи анти-тоцилизумаб антитела, макар и не от изотип IgE. Този пациент не е развил реакция на свръхчувствителност или реакция на мястото на инжектирането.

Неутрофили

По време на рутинното лабораторно проследяване в 12-месечното контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб е настъпило понижение на броя на неутрофилите под 1 × 10⁹ /l при 4 % от пациентите в групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично. Това не е наблюдавано в групите на плацебо плюс преднизон с постепенно намаляване на дозата.

Тромбоцити

По време на рутинното лабораторно проследяване в 12-месечното контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб един пациент (1 %, 1/100) в групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично е имал еднократно преходно понижение на броя на тромбоцитите до < 100 × 10³ /μl, без свързани с това събития на кървене. Понижение на броя на тромбоцитите под 100 × 10³ /μl не е наблюдавано в групите на плацебо плюс преднизон с постепенно намаляване на дозата.

Повишение на чернодробните трансаминази

По време на рутинно лабораторно проследяване в 12-месечно контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб е настъпило повишение на ALT ≥ 3 x ULN при 3 % от пациентите в групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично в сравнение с 2 % в групата на плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата и при нито един в групата на плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата.

Повишение на AST > 3 ULN е настъпило при 1 % от пациентите в групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично, в сравнение с нито един пациент в групите на плацебо плюс преднизон с постепенно намаляване на дозата.

Липидни показатели

По време на рутинно лабораторно проследяване в 12-месечно контролирано клинично изпитване с тоцилизумаб, 34 % от пациентите са имали продължително повишени стойности на общия холестерол > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), като 15 % са имали постоянно повишаване на LDL до ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) в групата с подкожно приложение на тоцилизумаб веднъж седмично.

Описание на избрани нежелани реакции (интравенозно приложение)

Пациенти с РА

Безопасността на тоцилизумаб е проучвана в 5 двойно слепи контролирани клинични изпитвания фаза III и техните периоди на удължаване (вж. точка 5.1).

Цялата контролна популация включва всички пациенти от двойно слепите фази на всяко основно изпитване от рандомизиране до първа промяна на схемата на лечение или до достигане на две години. Контролният период в 4 от изпитванията е 6 месеца, а в 1 изпитване е до 2 години. В двойно слепите контролирани изпитвания 774 пациенти получават тоцилизумаб

4 mg/kg в комбинация с MTX, 1 870 пациенти получават тоцилизумаб 8 mg/kg в комбинация с MTX/други БМАРЛ, а 288 пациенти получават тоцилизумаб 8 mg/kg като монотерапия.

Цялата експонирана популация включва всички пациенти, получили най-малко една доза тоцилизумаб или в двойно слепия контролен период, или в откритата фаза на удължаване в изпитванията. От 4 009 пациенти в тази популация 3 577 са получили лечение в продължение на най-малко 6 месеца, 3 296 за най-малко една година, 2 806 са получили лечение в

продължение на най-малко 2 години и 1 222 в продължение на 3 години.

Инфекции

По време на 6-месечните контролирани изпитвания честотата на всички инфекции, съобщени при лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, е 127 събития на 100 пациентогодини, в сравнение със 112 събития на 100 пациентогодини в групата на плацебо плюс БМАРЛ. При популацията с дългосрочна експозиция, общата честота на инфекции с тоцилизумаб е

108 събития на 100 пациентогодини експозиция.

По време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания, честотата на сериозни инфекции с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ е 5,3 събития на 100 пациентогодини експозиция в сравнение с 3,9 събития на 100 пациентогодини експозиция в групата на плацебо плюс БМАРЛ. При изпитването с монотерапия, честотата на сериозните инфекции е 3,6 събития на

100 пациентогодини експозиция в групата на тоцилизумаб и 1,5 събития на

100 пациентогодини експозиция в групата на MTX.

В популацията с дългосрочна експозиция общата честота на сериозни инфекции (бактериални, вирусни и гъбични) е 4,7 събития на 100 пациентогодини. Съобщените сериозни инфекции, някои с летален изход, включват активна туберкулоза, която може да се прояви като интра- или екстрапулмонално заболяване, инвазивни белодробни инфекции, включително кандидоза, аспергилоза, кокцидиоидомикоза и pneumocystis jirovecii, пневмония, целулит, херпес зостер, гастроентерит, дивертикулит, сепсис и бактериален артрит. Съобщават се също и случаи на опортюнистични инфекции.

Интерстициална белодробна болест

Нарушената белодробна функция може да повиши риска от развитие на инфекции. Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и белодробна фиброза), някои от които са били с летален изход.

Перфорация на стомашно-чревния тракт

По време на шестмесечните контролирани клинични изпитвания, общата честота на перфорация на стомашно-чревния тракт е 0,26 събития на 100 пациентогодини при лечение с тоцилизумаб. При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на перфорация на стомашно-чревания тракт е 0,28 събития на 100 пациентогодини. Перфорацията на стомашно-чревния тракт при лечение първоначално се съобщава като усложнения на дивертикулит, включително генерализиран гноен перитонит, перфорация на долните отдели на стомашно-чревния тракт, фистула и абсцес.

Реакции, свързани с инфузията

По време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания, нежелани събития, свързани с инфузията (избрани събития, възникващи по време или до 24 часа след инфузията), се съобщават при 6,9 % от пациентите в групата на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ и при 5,1% от пациентите в групата на плацебо плюс БМАРЛ. Събитията, съобщени по време на инфузията, са предимно епизоди на хипертония; събитията, съобщени до 24 часа от завършването на инфузията, са главоболие и кожни реакции (обрив, уртикария). Тези събития не са попречили на лечението.

Честотата на анафилактични реакции (възникнали при общо 8 от 4 009 пациенти, 0,2 %) е няколко пъти по-висока при дозата 4 mg/kg, отколкото при дозата 8 mg/kg. Клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб и налагащи преустановяване на лечението, са съобщени при общо 56 от 4 009 пациенти (1,4 %), лекувани по време на контролираните клинични изпитвания и откритото изпитване. Обикновено тези реакции са наблюдавани по време на втората до петата инфузии на тоцилизумаб (вж. точка 4.4). След получаване на разрешението за употреба има съобщения за анафилаксия с летален изход по време на лечение с тоцилизумаб интравенозно (вж. точка 4.4).

Имуногенност

По време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания общо 2 876 пациенти са били изследвани за антитела към тоцилизумаб. От 46 пациенти (1,6 %), които са развили антитела срещу тоцилизумаб, 6 са получили свързана с лекарството значима реакция на свръхчувствителност, която при 5 е довела до окончателно преустановяване на лечението.

Тридесет пациенти (1,1 %) са развили неутрализиращи антитела.

Неутрофили

По време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания, намаление на броя на неутрофилите под 1 x 10⁹/l е наблюдавано при 3,4% от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ в сравнение с < 0,1 % от пациентите на плацебо плюс БМАРЛ. При приблизително половината от пациентите, които са развили ANC < 1 х 10⁹/l, това се е случило в рамките на 8 седмици след началото на лечението. Съобщава се за намаление под 0,5 x 10⁹/l при 0,3 % от пациентите, получавали тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ. Има съобщения за инфекции с неутропения.

По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция, моделът и честотата на намаление на броя на неутрофилите остават в съответствие с наблюдаваните по време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания.

Тромбоцити

По време на 6-месечните контролирани изпитвания, намаление на броя на тромбоцитите под 100 x 10³/μl е наблюдавано при 1,7 % от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, в сравнение с < 1 % на плацебо плюс БМАРЛ. Това намаление е наблюдавано без свързани събития на кървене.

По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция, моделът и честотата на намаление на броя на тромбоцитите остават в съответствие с наблюдаваните по време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания.

Има много редки съобщения за панцитопения в условията на постмаркетингово наблюдение.

Повишение на чернодробните трансаминази

По време на 6-месечните контролирани изпитвания, преходно повишение на ALT/AST > 3 х ULN е наблюдавано при 2,1 % от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg, в сравнение с 4,9 % от пациентите на MTX, и при 6,5 % от пациентите, получавали 8 mg/kg тоцилизумаб плюс БМАРЛ, в сравнение с 1,5 % от пациентите на плацебо плюс БМАРЛ.

Добавянето на потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (напр. MTX) към монотерапия с тоцилизумаб води до по-голяма честота на тези повишения. Повишение на ALT/AST > 5 x ULN е наблюдавано при 0,7 % от пациентите на монотерапия с тоцилизумаб и 1,4 % от пациентите на тоцилизумаб плюс БМАРЛ, повечето от които са преустановили окончателно лечението с тоцилизумаб. По време на двойнослепия контролиран период, честотата на индиректен билирубин над горната граница на нормата при рутинни лабораторни изследвания е 6,2 % при пациенти, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб + БМАРЛ. Общо 5,8 % от пациентите получават повишение на индиректния билирубин от > 1 до 2 x ULN, а 0,4 % са имали повишение от > 2 x ULN.

По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция, моделът и честотата на повишение на ALT/AST остават в съответствие с наблюдаваните по време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания.

Липидни показатели

По време на шестмесечните контролирани изпитвания се съобщава често за увеличение на липидните показатели като общ холестерол, триглицериди, LDL холестерол и/или HDL холестерол. При рутинното лабораторно проследяване е установено, че приблизително 24 % от пациентите, получаващи тоцилизумаб по време на клиничните проучвания, са получили продължително повишение на общия холестерол ≥ 6,2 mmol/ l, като 15 % са получили продължително увеличение на LDL до ≥ 4,1 mmol/ l. Повишението на липидните показатели се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.

По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция, моделът и честотата на повишение на липидните показатели остават в съответствие с наблюдаваните по време на 6-месечните контролирани клинични изпитвания.

Кожни реакции

Има редки съобщения за синдром на Stevens-Johnson при постмаркетинговата употреба. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Съществуват ограничени данни за предозиране с тоцилизумаб. Съобщава се за един случай на случайно предозиране, при който пациент с множествен миелом е получил еднократна доза 40 mg/kg. Не са наблюдавани нежелани реакции.

Не са били наблюдавани сериозни нежелани реакции при здрави доброволци, които са получили еднократна доза до 28 mg/kg, въпреки че е установена доза-ограничаваща неутропения.