Deltyba е показан за употреба като част от подходяща комбинирана схема на лечение на белодробна туберкулоза с множествена лекарствена резистентност (MDR-TB) при възрастни, юноши и деца и кърмачета с телесно тегло поне 10 kg, когато не може да се създаде ефективна схема на лечение поради причини, свързани с резистентност или поносимост (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Трябва да се вземат предвид официалните насоки относно подходящата употреба на антибактериални средства.

Лечението с деламанид трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на

Mycobacterium tuberculosis с множествена лекарствена резистентност.

Деламанид винаги трябва да се прилага като част от подходяща комбинирана схема на лечение на туберкулоза с множествена лекарствена резистентност (MDR-TB) (вж. точки 4.4 и 5.1).

Лечението с подходящата комбинирана схема на лечение трябва да продължи след завършване на 24-седмичния период на лечение с деламанид съгласно насоките на СЗО.

Препоръчва се деламанид да се прилага чрез директно наблюдавана терапия (directly observed therapy - DOT).

Дозировка

Възрастни

За възрастни пациенти се препоръчва употребата на филмирани таблетки. Вижте КХП на Deltyba 50 mg филмирани таблетки.

Юноши, деца и кърмачета

Педиатрични пациенти с телесно тегло

• ≥ 10 до < 20 kg: препоръчителната доза е 25 mg два пъти дневно в продължение на 24 седмици

• ≥ 20 до < 30 kg: препоръчителната доза е 50 mg всяка сутрин и 25 mg всяка вечер в продължение на 24 седмици

За пациенти с телесно тегло 30 kg или повече вижте КХП на Deltyba 50 mg филмирани таблетки.

Пациенти в старческа възраст (> 65 години)

Липсват данни при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане в лека или умерена степен. Няма данни за употребата на деламанид при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен и приложението му не се препоръчва (вж. точка 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане в лека степен. Деламанид не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане в умерена до тежка степен (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Deltyba при деца с телесно тегло под 10 kg все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Перорално приложение

Деламанид трябва да се приема с храна.

Диспергиращите се таблетки трябва да се диспергират във вода, използвайки от 10 до 15 ml на всяка диспергираща се таблетка 25 mg, и получената белезникава суспензия трябва да се погълне веднага. След това в чашата трябва да се добавят допълнителни 10 до 15 ml вода, на всяка диспергираща се таблетка, за да се гарантира, че възможното останало количество от суспензията е диспергирано, и получената суспензия също трябва да се погълне.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Серумен албумин < 2,8 g/dl (вж. точка 4.4 за употребата при пациенти със серумен албумин ≥ 2,8 g/dl).

• Едновременно приложение на лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин).

Липсват данни за лечение с деламанид за повече от 24 последователни седмици (вж. точка 4.2).

Липсват клинични данни за употребата на деламанид за лечение на

• извънбелодробна туберкулоза (напр. на централната нервна система, кости)

• инфекции, предизвикани от микобактериални щамове, различни от тези на M. tuberculosis комплекса

• латентни инфекции с M. tuberculosis

  Липсват клинични данни за употребата на деламанид като част от комбинираните схеми на лечение, използвани за лечение на чувствителен на лекарства M. tuberculosis.

  Резистентност към деламанид

  Деламанид трябва да се използва само в подходяща комбинирана схема на лечение на MDR-TB съгласно препоръките на СЗО с цел предотвратяване на развитието на резистентност към деламанид.

  Удължаване на QT - интервала

  При пациенти, лекувани с деламанид, се наблюдава удължаване на QT - интервала. Това удължение се увеличава бавно с течение на времето през първите 6 до10 седмици от лечението и остава стабилно след това. Удължаването на QTc - интервала е много тясно свързано с основния метаболит на деламанид DM-6705. Плазменият албумин и CYP3A4 регулират съответно образуването и метаболизма на DM-6705 (вж. „Специални съображения” по-долу).

  Общи препоръки

  Препоръчва се извършването на електрокардиограми (ЕКГ) преди започване на лечението и след това месечно по време на пълния курс на лечение с деламанид. Ако се наблюдава QTcF > 500 ms преди първата доза на деламанид или по време на лечението с деламанид,

  терапията или не трябва да се започва, или трябва да се спре. Ако продължителността на QTc - интервала надвишава 450/470 ms за пациенти от мъжки/женски пол по време на лечение с деламанид, при тези пациенти трябва да се извършва по-често ЕКГ проследяване. Също така се препоръчва изследване на серумните електролити, напр. калий, преди започване на лечението и тяхното коригиране, ако са абнормни.

  Специални съображения

  Кардиологични рискови фактори

  Лечението с деламанид не трябва да се започва при пациенти със следните рискови фактори, освен ако не се счита, че възможната ползва от деламанид превишава потенциалните рискове. При тези пациенти трябва да се извършва много често проследяване на ЕКГ по време на целия период на лечение с деламанид.

• Известно вродено удължаване на QTc - интервала или каквото и да е клинично състояние, за което е известно, че удължава QTc - интервала или QTc > 500 ms.

• Анамнеза за симптоматични кардиологични аритмии или с клинично значима брадикардия.

• Сърдечни заболявания, предразполагащи към аритмия, като тежка хипертония, хипертрофия на лявата камера (включително хипертрофична кардиомиопатия) или застойна сърдечна недостатъчност, придружена от намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера.

• Нарушения на електролитния баланс, особено хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия.

• Прием на лекарствени средства, за които е известно, че удължават QTc - интервала. Те включват (но не се ограничават до):

  • Антиаритмични средства (напр. амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, хидрохинидин, соталол).

  • Невролептици (напр. фенотиазини, сертиндол, султоприд, хлорпромазин, халоперидол, мезоридазин, пимозид или тиоридазин), антидепресанти.

  • Определени антимикробни средства, включително:

    • макролиди (напр. еритромицин, кларитромицин)

    • моксифлоксацин, спарфлоксацин (вж. точка 4.4 относно употребата с други флуорохинолони)

    • бедахилин

    • противогъбични средства на основата на тиазол

    • пентамидин

    • саквинавир

  • Определени неседативни антихистаминови средства (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин).

  • Определени лекарства против малария с потенциал за удължаване на QT интервала (напр. халофантрин, хинин, хлорохин, артезунат/амодиакин, дихидроартемизинин/пипераквин).

  • Цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, винка алкалоиди, арсениев триоксид.

    Хипоалбуминемия

    В клинично проучване наличието на хипоалбуминемия се свързва с увеличен риск от удължаване на QTc - интервала при пациенти, лекувани с деламанид. Деламанид е противопоказан при пациенти с албумин < 2,8 mg/dl (вж. точка 4.3). При пациентите, които започват лечение с деламанид със серумен албумин < 3,4 g/dl или се наблюдава намаление на серумния албумин в този диапазон по време на лечението, трябва да се извършва много често проследяване на ЕКГ през целия период на лечението с деламанид.

    Едновременно приложение със силни инхибитори на CYP3A4

    Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A4 (лопинавир/ритонавир) се свързва с 30 % по-висока експозиция на метаболита DM-6705, което от своя страна се асоциира с удължаване на QTc - интервала. Поради това, ако едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A4 се счита за необходимо, се препоръчва много често проследяване на ЕКГ през целия период на лечението с деламанид.

    Едновременно приложение на деламанид с хинолони

    Всички удължавания на QTcF над 60 ms са свързани с едновременна употреба на флуорохинолон. Поради това, ако едновременната употреба се счита за неизбежна с цел изграждане на адекватна схема на лечение за MDR-TB, се препоръчва много често проследяване на ЕКГ през целия период на лечението с деламанид.

    Чернодробно увреждане

    Deltyba не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане в умерена до тежка степен (вж. точка 4.2 и 5.2).

    Бъбречно увреждане

    Няма данни за употребата на деламанид при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен и приложението му не се препоръчва (вж. точка 4.2 и 5.2).

    Парадоксална лекарствена реакция

    Съобщава се за постмаркетингови случаи на парадоксални лекарствени реакции (клинично или радиологично влошаване на съществуващи лезии или развитие на нови лезии при пациент,

    който преди това е показал подобрение при подходящо антимикобактериално лечение) при Deltyba. Парадоксалните лекарствени реакции често са преходни и не трябва да се тълкуват погрешно като неуспешен отговор на лечението. При съмнение за парадоксална реакция се препоръчва продължаване на планираната комбинирана терапия и трябва да се започне, ако е необходимо, симптоматична терапия за потискане на засилената имунна реакция (вж.

    точка 4.8).

Ефекти на други лекарствени продукти върху деламанид

Индуктори на цитохром P450 3A4

Клиничните проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство” при здрави доброволци показват намалена експозицията на деламанид с до 45 % след 15-дневно едновременно приложение на силен индуктор на цитохром P450 (CYP) 3A4 (рифампицин

300 mg дневно) с деламанид (200 mg дневно). Не се наблюдава клинично значимо намаляване на експозицията на деламанид при слабия индуктор ефавиренц при приложение в доза от

600 mg дневно за 10 дни в комбинация с деламанид 100 mg два пъти дневно.

Анти-HIV лекарствени продукти

В клинични проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ при здрави доброволци деламанид се прилага самостоятелно (100 mg два пъти дневно) и с тенофовир дизопроксил (245 mg дневно) или лопинавир/ритонавир (400/100 mg дневно) за 14 дни и с ефавиренц за 10 дни (600 mg дневно). Експозицията на деламанид остава непроменена (разлика < 25%) с анти-HIV лекарствените продукти тенофовир дизопроксил и ефавиренц, но е леко повишена при комбинацията с анти-HIV-лекарствени продукти, съдържащи лопинавир/ритонавир.

Ефекти на деламанид върху други лекарствени продукти

Проучванията in-vitro показват, че деламанид не инхибира CYP450 изоензимите. Проучванията in-vitro показват, че деламанид и метаболитите нямат ефект върху транспортерите MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и

BSEP в концентрации приблизително 5 до 20 пъти по-големи от C^max в стационарно състояние. Независимо от това, тъй като концентрациите в червата може да са потенциално много по- високи от тези кратни стойности на C^max, съществува потенциал деламанид да има ефект върху тези транспортери.

Противотуберкулозни лекарствени продукти

В клинично проучване за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство” при здрави доброволци деламанид е прилаган самостоятелно (200 mg дневно) и с рифампицин/изониазид/пиразинамид (300/720/1 800 mg дневно) или етамбутол (1 100 mg дневно) за 15 дни. Експозицията на едновременно прилагани противотуберкулозни лекарства (рифампицин [R]/изониазид [H]/пиразинамид [Z]) не се повлиява.Едновременното прилагане с деламанид значително увеличава плазмените концентрации на етамбутол в стационарно състояние с около 25%; клиничното значение е неизвестно.

Анти-HIV лекарствени продукти

В клинично проучване за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство” деламанид е прилаган самостоятелно (100 mg два пъти дневно) и с тенофовир дизопроксил (245 mg дневно), лопинавир/ритонавир (400/100 mg дневно) за 14 дни и с ефавиренц за 10 дни (600 mg дневно). Деламанид, прилаган в комбинация с анти-HIV-лекарства, тенофовир дизопроксил, лопинавир/ритонавир и ефавиренц, не повлиява експозицията на тези лекарствени продукти.

Лекарствени продукти с потенциал за удължаване на QT - интервала

Трябва да се обръща особено внимание при използване на деламанид при пациенти, които вече получават лекарствени продукти, свързани с удължаване на QT - интервала (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на моксифлоксацин и деламанид при пациенти с MDR-TB не е проучено. Моксифлоксацин не се препоръчва за употреба при пациенти, лекувани с деламанид.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на деламанид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Deltyba не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене

Не е известно дали деламанид/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакокинетични/токсикологични данни при животни показват екскреция на деламанид и/или неговите/метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Препоръчва се жените да не кърмят по време на лечение с Deltyba.

Фертилитет

Deltyba не оказва влияние върху фертилитета при мъжки и женски животни (вж. точка 5.3). Няма клинични данни за ефектите на деламанид върху фертилитета при хора.

Очаква се Deltyba да повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да се посъветват да не шофират или работят с машини, ако получат някаква нежелана реакция с потенциален ефект върху способността за извършване на тези дейности (напр. главоболието е много често, а треморът е чест).

Резюме на профила за безопасност

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при пациентите, лекувани с деламанид + оптимизирана основна схема (ООС) (т.е. с честота > 10 %), са гадене (32,9 % ), повръщане (29,9 %), главоболие (28,4 %), нарушения и смущения на съня (28,2 %), замаяност (22,4 %), гастрит (15,9 %) и намален апетит (13,1 %).

Табличен списък на нежеланите реакции

Списъкът на нежеланите лекарствени реакции и честотите се базира на резултатите от 2 двойнослепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания и спонтанни съобщения.

Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органен клас и предпочитан термин на MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас, нежеланите реакции са изброени по следните категории по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица: Нежелани лекарствени реакции на деламанид

Термините за събитие, които представляват еднo и също медицинско понятие или заболяване, са групирани заедно и съобщени като една нежелана лекарствена реакция в таблица „Нежелани лекарствени реакции на деламанид“. Предпочитаните термини, действително съобщени в двойнослепите клинични изпитвания и допринасящи за съответната нежелана лекарствена реакция, са посочени в скоби, както е изброено по-долу:

а. Хипотиреоидизъм (хипотиреоидизъм, първичен хипотиреоидизъм)

б. Нарушения и смущения на съня (първоначално безсъние, безсъние, нарушение на съня, кошмари)

в. Психотично разстройство (остра психоза, психотично нарушение, реактивна психоза, психотично нарушение, предизвикани от вещества)

г. Тревожност (тревожност, тревожно разстройство, генерализирано тревожно разстройство) д. Депресия (разстройство на приспособяването с потиснато настроение, потиснато настроение, депресия, голяма депресия, смесено тревожно и депресивно разстройство, персистиращо депресивно разстройство, шизоафективно разстройство от депресивен тип)

е. Халюцинации (халюцинации; слухови халюцинации; зрителни халюцинации; тактилни халюцинации; смесени халюцинации; хипнопомпични халюцинации; хипнагогични халюцинации)

ж. Главоболие (дискомфорт в главата, главоболие, мигрена, синусово главоболие, тензионно главоболие, съдово главоболие)

з. Гастрит (хроничен гастрит, гастрит, ерозивен гастрит)

и. Повишен кортизол (синдром на Cushing, хиперадренокортицизъм, повишен кортизол) Описание на избрани нежелани реакции

Удължаване на QT - интервала на ЕКГ

При пациентите, получаващи обща дневна доза от 200 mg деламанид в изпитванията фаза 2 и 3, средното плацебо-коригирано увеличение на QTcF спрямо изходното ниво варира съответно от 4,7 до 7,6 ms през първия месец и от 5,3 ms до 12,1 ms през втория месец.

Честотата на случаите на QTcF интервал > 500 ms варира от 0,6 % (1/161) до 2,1 % (7/341) при пациентите, получаващи обща дневна доза от 200 mg деламанид, спрямо от 0 % (0/160) до

1,2 % (2/170) при пациентите, получаващи плацебо + ООС, докато случаите на промяна на QTcF спрямо изходното ниво > 60 ms варират от 3,1 % (5/161) до 10,3 % (35/341) при пациентите, които получават обща дневна доза 200 mg деламанид, спрямо от 0 % (0/160) до 7,1 % (12/170) при пациентите, които получават плацебо.

Палпитации

При пациентите, получавали деламанид + ООС в изпитвания фаза 2 и 3, честотата е 7,9 % (категория на честота - чести) в сравнение с честота от 6,7 % при пациентите, получавали плацебо + ООС.

Педиатрична популация

Въз основа на проучване (вж. точка 5.1) при 37 педиатрични пациенти на възраст от 0 до

17 години се очаква честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при деца да са същите, като при възрастните.

Съобщава се за случаи на халюцинации, предимно в педиатричната популация, по време на постмаркетинговия период. Появата на халюцинации в клиничните изпитвания е честа при деца (5,4 %) и възрастни (1 %).

Съобщава се за случаи на кошмари, предимно в педиатричната популация, по време на постмаркетинговия период.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Не са наблюдавани случаи на предозиране с деламанид в клиничните проучвания. Независимо от това, допълнителните клинични данни сочат, че при пациентите, получавали 200 mg два

пъти дневно, т.е. общо 400 mg деламанид на ден, общият профил на безопасността е сравним с този при пациентите, получавали препоръчителната доза от 100 mg два пъти дневно. Някои от реакциите обаче се наблюдават с по-висока честота и процентът на удължаване на QT – интервала се увеличава по зависим от дозата начин. Лечението при предозиране трябва да включва незабавни мерки за отстраняване на деламанид от стомашно-чревния тракт и поддържащи грижи според необходимостта. Трябва да се провежда често ЕКГ проследяване.