Exelon 9.5 mg / 24 hours - Transdermal patch
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Exelon 9.5 mg / 24 hours
Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Подобно на всяко лечение, започнато при пациенти с деменция, лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще предоставя и следи лечението.
Дозировка
| Трансдермални пластири | Скорост на освобождаване на ривастигмин in vivo за24 часа |
| Exelon 4,6 mg/24 часа | 4,6 mg |
| Exelon 9,5 mg/24 часа | 9,5 mg |
| Exelon 13,3 mg/24 часа | 13,3 mg |
Начална доза
Лечението се започва с 4,6 mg/24 часа.
Поддържаща доза
Ако тази доза е с добра поносимост според лекуващия лекар, след минимум четири седмици лечение, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се повиши до 9,5 mg/24 часа, препоръчителната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато пациентът демострира терапевтична полза.
Повишаване на дозата
9,5 mg/24 часа е препоръчваната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато се пациентът демострира терапевтична полза. Ако се понася добре и само след минимум шестмесечно лечение с доза от 9,5 mg/24 часа, лекуващият лекар може да обмисли повишаване на дозата до 13,3 mg/24 часа при пациенти, които демонстрират значим когнитивен спад (напр. намаляване на MMSE) и/или функционален спад (на базата на физическа оценка), докато са на препоръчителната ефективна дневна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 5.1).
Клиничната полза от ривастигмин трябва периодично да се преоценява. Трябва също да се обмисли и спиране на лечението, при данни за липса на терапевтичен ефект при оптималната доза.
Ако се наблюдават нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, лечението трябва временно да се прекрати до отшумяване на нежеланите реакции. Лечението с трансдермален пластир може да се започне отново със същата доза, ако лечението не е прекъсвано за повече от три дни. В противен случай лечението трябва се започне отново с 4,6 mg/24 часа.
Преминаване от капсули или перорален разтвор на трансдермални пластири
Въз основа на сравнимата експозиция между перорален и трансдермален ривастигмин (вж. точка 5.2), пациентите, лекувани с Exelon капсули или перорален разтвор могат да преминат на лечение с Еxelon трансдермални пластири, както следва:
-
Пациент, които приема доза от 3 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.
-
Пациент, които приема доза от 6 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.
-
Пациент, който приема постоянна и добре поносима доза от 9 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири. Ако пероралната доза от 9 mg/дневно не е била постоянна или добре толерирана, се препоръчва преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.
-
Пациент, които приема доза от 12 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири.
След преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, в случай че се понася добре след минимален период на лечение от четири седмици, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се увеличи на 9,5 mg/24 часа, което е препоръчваната ефективна доза.
Препоръчва се първият трансдермален пластир да се приложи в деня след приема на последната перорална доза.
Специални популации
-
Педиатрична популация: Няма съответна употреба на Exelon в педиатричната популация при лечение на болест на Алцхаймер.
-
Пациенти с тегло под 50 kg: Необходимо е повишено внимание при титриране на дозата при пациенти с тегло под 50 kg над препоръчителната ефективна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 4.4). При тях могат да се получат повече нежелани реакции и е по-вероятно лечението да бъде спряно поради появата на нежелани реакции.
-
Чернодробно увреждане: Поради повишената експозиция при леко до умерено по тежест чернодробно увреждане, наблюдавана при пероралните форми, трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост. Пациентите с клинично значимо чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
-
Бъбречно увреждане: Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
Трансдермалните пластири трябва да се прилагат веднъж дневно на суха, чиста, обезкосмена, здрава кожа в горната или долна част на гърба, мишницата или гърдите, на място, което няма да има триене от прилепнали дрехи. Не се препоръчва прилагане на трансдермалния пластир в областта на бедрото или корема поради намалена бионаличност на ривастигмин, наблюдавана при поставяне на трансдермалния пластир в тези области.
Трансдермалният пластир не трябва са се прилага върху кожа, която е зачервена, възпалена или с нарушена цялост. За да се намали до минимум възможния риск от възпаление на кожата, трябва са се избягва повторно прилагане на същото место за период от 14 дена.
Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва да получат някои важни инструкции относно приложението:
-
Всеки ден пластирът от предишния ден трябва да се отстрани преди да се постави новият (вж. точка 4.9).
-
Пластирът трябва да се замени с друг след 24 часа. Във всеки момент трябва да се носи само по един пластир (вж. точка 4.9).
-
Пластирът трябва да се притисне здраво надолу в продължение на поне 30 секунди, като се използва дланта на ръката, докато ъглите залепнат добре.
-
Ако пластирът падне, трябва да се постави нов за остатъка от деня, който да се замени с нов в обичайното време на следващия ден.
-
Пластирът може да се използва в ежедневието, включително при къпане и горещо време.
-
Пластирът не трябва да се излага на външни източници на топлина (напр. прекомерно излагане на слънце, сауни, солариуми) за продължителен период от време.
-
Пластирът не трябва да се реже на парчета.
Свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).
Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози, особено при промяна на дозите. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 4,6 mg/24 часа.
Неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането, водещи до предозиране
Неправилното прилагане на лекарствения продукт и грешките при дозирането на Exelon трансдермален пластир водят до сериозни нежелани реакции; при някои случаи се е налагала хоспитализация и рядко се е стигало до летален изход (вж. точка 4.9). Повечето случаи на неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането му са свързани с немахане на стария пластир при поставянето на новия и носене на повече от един пластир по едно и също време. Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва получат важни инструкции относно прилагането на Exelon трансдермален пластир (вж. точка 4.2).
Стомашно-чревни нарушения
Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предприемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.
Загуба на тегло
При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото при прием на инхибитори на холинестеразата, включително ривастигмин. По време на лечението с Exelon трансдермални пластири трябва да се следи теглото на пациента.
Брадикардия
Удължен QT интервал, отчетен на електрокардиограма, може да възникне при пациенти, лекувани с определени лекарствени продукти инхибитори на холинестеразата, включително ривастигмин. Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с вече съществуващо удължаване на QT интервала или с фамилна анамнеза за удължен QT интервал, или при пациенти с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват
удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes. Може също да се наложи клинично проследяване (ЕКГ) (вж. точки 4.5 и 4.8).
Други нежелани реакции
Трябва да се внимава при предписване на Exelon трансдермални пластири:
-
при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синуатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8);
-
при пациенти с активна стомашна или дуоденална язва или пациенти с предиспозиция за тези заболявания, тъй като ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха (вж. точка 4.8);
-
при пациенти с предиспозиция към обструкция на пикочните пътища и припадъци, холинергичните вещества могат да индуцират или да доведат до екзацербация на тези заболявания;
-
при пациентите с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.
Кожни реакции на мястото на приложение
При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Пациентите и обгрижвощия ги персонал трябва да бъдат внимателно инструктирани за това.
Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.
Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).
Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.
Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).
Други предупреждения и предпазни мерки
Ривастигмин може да доведе до екзацербация или да предизвика екстрапирамидни симптоми. След работа с Exelon трансдермални пластири трябва да се избягва контакт с очите (вж.
точка 5.3). Ръцете трябва да се мият със сапун и вода след отстраняване на пластира. В случай
на контакт с очите или ако очите се зачервят след работа с пластира, ги измийте веднага с обилно количество вода и потърсете лекарска помощ, ако симптомите не отшумят.
Специални популации
-
При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по-вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции (вж. точка 4.2). Внимателно титрирайте и проследете тези пациенти за поява на нежелани реакции (напр. прекомерно гадене или повръщане) и обмислете намаляване на поддържащата доза до
4,6 mg/24 часа трансдермален пластир при поява на такива нежелани реакции.
-
Чернодробно увреждане: При пациентите с клинично-значимо чернодробно увреждане може да се появят повече нежелани реакции. Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействията с Еxelon трансдермални пластири.
Като холинестеразен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.
Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).
При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп).
Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).
Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарствени продукти, които могат да предизвикат удължаване на QT интервала или torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).
Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между перорален ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протромбиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на перорален ривастигмин и дигоксин.
Съпътстващото приложение на ривастигмин с често предписвани лекарствени продукти като антиациди, антиеметици, антидиабетни средства, централно-действащи антихипертензивни средства, калциеви антагонисти, инотропни средства, противоисхемични, нестероидни противовъзпалителни средства, естрогени, аналгетици, бензодиазепини и антихистамини, не е свързано с промяна на кинетиката на ривастигмин или с повишен риск от клинично значими неблагоприятни ефекти.
Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.
Бременност
При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е известно дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.
Фертилитет
Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.
Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини синкоп или делириум. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, при пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин, способността да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.
Обобщение на профила на безопасност
Кожни реакции на мястото на приложение (обикновено лек до умерен еритем на мястото на приложение), са най-честите нежелани реакции, наблюдавани при употреба на Exelon трансдермален пластир. Следващите най-чести нежелани реакции са стомашно-чревни и включват гадене и повръщане.
Нежеланите реакции в Таблица 1 са изброени съгласно MedDRA – по системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести
(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблично представяне на нежеланите реакции
Таблица 1 показва нежеланите реакции, съобщени при 1 670 пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани в рандомизирани, двойнослепи, плацебо- и активно контролирани клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири с продължителност 24-48 седмици и през постмаркетинговия период.
Таблица 1
Инфекции и инфестации
Чести Инфекция на пикочната система
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести Анорексия, намален апетит
Нечести Дехидратация
Психични нарушения
Чести Тревожност, депресия, делириум, ажитираност
Нечести Агресия
С неизвестна честота
Халюцинации, безпокойство, кошмари
Нарушения на нервната система
Чести Главоболие, синкоп, замаяност
Нечести Психомоторна хиперактивност Много редки Екстрапирамидни симптоми
С неизвестна честота
Сърдечни нарушения
Влошаване на болестта на Паркинсон, гърчове, тремор, сънливост, плеврототонус („Pisa“ синдром)
Нечести Брадикардия
С неизвестна честота
Съдови нарушения С неизвестна честота
Атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене, тахикардия, синдром на болния синусов възел
Хипертония
Стомашно-чревни нарушения
Чести Гадене, повръщане, диария, диспепсия, коремна болка
Нечести Язва на стомаха
С неизвестна честота
Панкреатит
Хепатобилиарни нарушения
С неизвестна честота
Хепатит, повишени чернодробни функционални показатели
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести Обрив
С неизвестна честота
Пруритус, еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит
(дисеминиран)
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести Уринарна инконтиненция
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести Реакции на мястото на приложение на кожата (напр. еритем на мястото на приложение*, пруритус на мястото на приложение*, едем на мястото на приложение*, дерматит на мястото на приложение, възпаление на мястото на приложение), състояния на астения (напр. умора, астения), пирексия, понижено тегло
Редки Припадък
*В 24-седмично контролирано проучване при пациенти от японски произход, еритем на мястото на приложение, едем на мястото на приложение и пруритус на мястото на приложение са съобщени като “много чести”.
Описание на избрани нежелани реакции
В споменатото по-горе плацебо-контролирано проучване, при употреба на по-високи дози от 13,3 mg/24 часа, нежеланите реакции като безсъние и сърдечна недостатъчност, са наблюдавани по-често отколкото при употребата на 13,3 mg/24 часа или плацебо, което предполага наличието на взаимовръзка доза-ефект. Все пак тези реакции не настъпват с по-голяма честота при Exelon 13,3 mg/24 часа в сравнение с плацебо.
Следните нежелани реакции са наблюдавани само при Exelon капсули и перорален разтвор, но не и при клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири: неразположеност, обърканост, повишено изпотяване (често), язва на дванадесетопръстника, исхемична болест на сърцето (рядко); гастро-интестинално кървене (много рядко); и някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (с неизвестна честота).
Дразнене на кожата
В двойнослепи, контролирани клинични изпитвания реакциите на мястото на приложение са били предимно леки до умерено изразени по тежест. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била ≤2,3% при пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била по-висока в азиатската популация - с 4,9% и 8,4% съответно в китайската и японската популация.
В две 24-седмични двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания, кожните реакции са били измервани при всяка визита с помощта на скала за степента на дразнене. При пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири, дразненето на кожата е било предимно незначително или леко по тежест. Дразненето е било оценено като тежко при ≤2,2% от пациентите в тези проучвания и при ≤3,7% от пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири в едно проучване при японци.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Повечето случаи на случайно предозиране с перорален ривастигмин не са свързани с клинични признаци и симптоми и почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.
Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отравяне като миоза, зачервяване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.
В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен летален изход.
Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение. По време на постмаркетинговия период и рядко в клиничните изпитвания са съобщавани случаи на
предозиране с Exelon трансдермални пластири в резултат на грешки при употребата/дозирането (прилагане на повече от един пластир по едно и също време).
Лечение
Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 3,4 часа и продължителност на инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране всички Exelon трансдермални пластири да се премахнат незабавно и да не се прилага друг трансдермален пластир през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.
При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.
Фармакологични свойства - Exelon 9.5 mg / 24 hours
Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:
N06DA03
Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.
Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от
3 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигане на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от перорален ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при 14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с перорален ривастигмин, е сходно с инхибирането на активността на AChE.
Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция
Ефикасността на Exelon трансдермални пластири при пациенти с Алцхаймерова деменция е показана в 24-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано, основно проучване и неговата отворена фаза на продължение и в 48-седмично двойносляпо сравнително проучване.
24-седмично, плацебо-контролирано проучване
Пациентите, включени в плацебо-контролираното проучване имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-20. Ефикасността е установена чрез използване на три независими, област специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 24-седмичния период на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale], измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADAS-CGIC (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Общо впечатление на лекаря
относно промяната [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change] - подробна, цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице), АDAS-ADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Ежедневни дейности [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.). Резултатите от 24-седмичното проучване за трите оценъчни показателя са обобщени в Таблица 2.
Таблица 2
| ITT-LOCF популация | Exelon трансдермални пластири9,5 mg/24 часаN = 251 | Exelon капсули 12 mg/дн.N = 256 | ПлацебоN = 282 |
| ADAS-Cog | |||
| (n=248) | (n=253) | (n=281) | |
| Средно изходно ниво ± СО | 27, ± 10,3 | 27,9 ± 9,4 | 28,6 ± 9,9 |
| Средна промяна след24 седмици ± СО | -0,6 ± 6,4 | -0,6 ± 6,2 | 1,0 ± 6,8 |
| p-стойност спрямо плацебо | 0,005*1 | 0,003*1 | |
| ADCS-CGIC | |||
| (n=248) | (n=253) | (n=278) | |
| Среден скор ± СО | 3,9 ± 1,20 | 3,9 ± 1,25 | 4,2 ± 1,26 |
| p-стойност спрямо плацебо | 0,010*2 | 0,009*2 | |
| ADCS-ADL | |||
| (n=247) | (n=254) | (n=281) | |
| Средно изходно ниво ± СО | 50,1 ± 16,3 | 49,3 ± 15.8 | 49,2 ± 16,0 |
| Средна промяна след24 седмици ± СО | -0,1 ± 9,1 | -0,5 ± 9,5 | -2,3 ± 9,4 |
| p- стойност спрямо плацебо | 0,013*1 | 0,039*1 |
* p≤0,05 спрямо плацебо
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)
1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво
ADAS-Cog като ковариата. Негативните ADAS-Cog промени означават подобрение. Положителните ADCS-ADL промени означават подобрение.
2 Въз основа на CMH тест (van Elteren тест) блокиране за държава. ADCS-CGIC скор <4 показва подобрение.
Резултатите от клинично-значимо повлиялите се от 24-седмичното плацебо-контролирано проучване са предоставени в Таблица 3. Клинични значимите подобрения са дефинирани предварително като подобрение с най-малко 4 точки от ADAS-Cog, без влошаване при ADCS-CGIC и без влошаване при ADCS-ADL.
Таблица 3
| Пациенти с клинично значим отговор (%) | |||
| ITT-LOCF популация | Exelon трансдермални пластири9,5 mg/24 часаN = 251 | Exelon капсули 12 mg/дн.N = 256 | ПлацебоN = 282 |
| Най-малко 4 точки | 17,4 | 19,0 | 10,5 |
| подобрение от ADAS-Cog и | |||
| без влошаване на ADCS- | |||
| CGIC и ADCS-ADL | |||
| p- стойност спрямо плацебо | 0,037* | 0,004* | |
*p<0,05 спрямо плацебо
Както се предполага от груповото моделиране, 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири проявяват експозиция подобна на тази, прeдоставена от перорална доза от 12 mg/дневно.
48-седмично активно контролирано, сравнително проучване
Пациентите, включени в активно контролираното, сравнително проучване имат изходен MMSE скор 10-24. Дизайнът на проучването цели сравняване на ефикасността на 13,3 mg/24 часа трансдермалния пластир спрямо 9,5 mg/24 часа трансдермалния пластир по време на
48-седмична двойно-сляпа (ДС) фаза на лечение, при пациенти с болест на Алцхаймер, които са показали функционален и когнитивен спад след първоначалната 24-48 седмична отворена фаза на лечение с поддържаща доза от 9,5 mg/24 часа трансдермален пластир. Функционалният спад се оценява от изследователя, а когнитивният спад се определя чрез спадане в MMSE скора от
>2 точки спрямо предходната визита или спадане от >3 точки спрямо изходната стойност. Ефикасността се установява чрез употребата на ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale], измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADCS-IADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Инструментални ежедневни дейности), оценяваща инструментални ежедневни дейности, включващи боравене с финанси, приготвяне на храна, пазар, способност за ориентиране в околната среда, способност за оставане сам. Получените през 48-те седмици резултати от двата инструмента за оценка са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4
Exelon Exelon Exelon 15 cm2 Exelon| Популация/Визита | 15 cm2N = 265 | 10 cm2N = 271 | 10 cm2 | ||||
| n | Сред | n | Сред | DLS | 95% CI | p- | |
| но | но | M | стойност | ||||
| ADAS-Cog | |||||||
| LOCF Изходнастойност | 264 | 34,4 | 268 | 34,9 | |||
| ДС- Стойност48-ма седм ица | 264 | 38,5 | 268 | 39,7 | |||
| Промяна | 264 | 4,1 | 268 | 4,9 | -0,8 | (-2,1, 0,5) | 0,227 |
| ADCS-IADL | |||||||
| LOCF Изходнастойност | 265 | 27,5 | 271 | 25,8 | |||
| 48-ма седм Стойност ица | 265 | 23,1 | 271 | 19,6 | |||
| Промяна | 265 | -4,4 | 271 | -6,2 | 2,2 | (0,8, 3,6) | 0,002* |
CI – доверителен интервал.
DLSM – разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати. LOCF – последно наблюдение изнесено напред.
ADAS-cog скорове: Негативната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при
Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.
ADCS-IADL скорове: Позитивната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при
Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.
N е броят пациенти с направена изходна оценка (последна оценка в първоначалната отворена фаза) и с поне една оценка след изходната (за LOCF).
DLSM, 95% CI, и p-стойността са базирани на ANCOVA (ковариационен анализ) модел коригиран за съответната страна и изходния ADAS-cog скор.
* p<0,05
Източник: Проучване D2340-Таблица 11-6 и Таблица 11-7
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Абсорбцията на ривастигмин от Exelon трансдермални пластири е бавна. След първата доза, установими плазмени концентрации се наблюдават след период на закъснение от 0,5-1 час. Cmax се достига след 10-16 часа. След пика, плазмената концентрация бавно се понижава през останалата част на 24-часовия период на приложение. При многократно дозиране (като при стационарно състояние), след като предходния трансдермален пластир се замени с нов, плазмената концентрация първоначално бавно се понижава за период от средно 40 минути, докато абсорбцията от новия трансдермален пластир стане по-бърза от елиминирането и плазмените стойности започват да нарастват до постигане на нов пик след приблизително 8 часа. При стационарно състояние, най-ниските нива са приблизително 50% от пиковите нива, за разлика от пероралното приложение, при което концентрацията спада фактически до нула между дозите. Въпреки че е по-малко изразено отколкото с формите за перорално приложение, експозицията на ривастигмин (Cmax и AUC) нараства правопропорционално с фактор 2,6 и 4,9
при покачване от 4,6 mg/24 часа до 9,5 mg/24 часа и до 13,3 mg/24 часа, съответно. Индексът на флуктуация (FI), мярка за относителната разлика между пиковите и междинните концентрации ((Cmax-Cmin)/Cavg), е 0,58 за Exelon 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, 0,77 за Exelon
9,5 mg/24 часа трансдермални пластири и 0,72 за Exelon 13,3 mg/24 часа трансдермални пластири, което показва по-малката флуктуация между междините и пиковите концентрации в сравнение с формата за перорално приложение (FI = 3,96 (6 mg/дневно) и 4,15 (12 mg/дневно)).
Дозата на ривастигмин, освободена от трансдермалния пластир за период от 24 часа
(mg/24 часа), не може директно да се приравни към количеството (mg) ривастигмин, което се съдържа в капсулите, по отношение на плазмената концентрация, получена за период от
24 часа.
Вариабилността между отделни индивиди на единична доза при фармакокинетичните параметри на ривастигмин (приравнени до доза/kg телесно тегло) е 43% (Cmax) и 49% (AUC0-24h) след трансдермалното приложение, в сравнение със съответно 74% и 103% след пероралната форма. Вариабилността между пациентите при проучване за стационарни концентрации при Алцхаймерова деменция, е в повечето случаи 45% (Cmax) и 43% (AUC0-24h) след употребата на трансдермален пластир, и съответно 71% и 73% след прилагане на пероралната форма.
Наблюдавана е взаимовръзката между експозицията с активното вещество при стационарно състояние (ривастигмин и метаболит NAP226-90) и телесното тегло при пациенти с Алцхаймерова деменция. В сравнение с пациентите с телесно тегло 65 kg, стационарните концентрации на ривастигмин при пациент с телесно тегло 35 kg биха се удвоили приблизително, докато при пациент с телесно тегло 100 kg концентрациите биха се намалили приблизително на половина. Ефектът на телесното тегло върху експозицията с активното вещество предполага специално внимание при пациентите с много ниско телесно тегло по време на покачващото титриране на дозите (вж. точка 4.4).
Експозицията (AUC∞) на ривастигмин (и метаболита NAP266-90) е по-висока когато трансдермалния пластир се приложи в горната част на гърба, гърдите или мишницата и е приблизително 20–30% по-ниска при прилагане на корема или бедрата.
Не се наблюдава значимо натрупване на ривастигмин или метаболита NAP226-90 в плазмата при пациенти с болестта на Алцхаймер, с изключение на това, че плазмените нива на втория ден от лечението с трансдермален пластир са по-високи отколкото на първия ден.
Разпределение
Ривастигмин се свърза слабо с плазмените белтъци (приблизително 40%). Той лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.
Биотрансформация
Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен с привиден елиминационен полуживот в плазмата приблизително 3,4 часа след отстраняване на трансдермалния пластир. Елиминирането е ограничено от степента на абсорбция (flip-flop кинетика), което обяснява по-дългия t½ след трансдермалния пластир (3,4 часа), в сравнение с пероралното и интравенозно приложение (1,4 до 1,7 часа). Метаболизмът е главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит NAP226-90. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата (<10%).
Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително
130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от 2,7 mg, което е в съответствие с нелинеарната прякопропорционална фармакокинетика на ривастигмин в резултат на насищане на неговото елиминиране.
Отношението метаболит към изходно вещество AUC∞ е приблизително 0,7 след прилагане на трансдермалния пластир спрямо 3,5 след перорално приложение, което показва че след дермално лечение настъпва по-малка степан на метаболизъм, в сравнение с пероралното лечение. След прилагане на трансдермалния пластир се образува по-малко NAP226-90, вероятни поради липсата на предсистемен (ефект на първо преминаване в черния дроб) метаболизъм, в сравнение с пероралното приложение.
Елиминиране
В урината се откриват следи от непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е главният път на елиминиране след прилагане на трансдермалния пластир. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса.
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.
Специални популации
Старческа възраст
Възрастта не оказва влияние върху експозицията на ривастигмин при пациенти с болест на Алцхаймер лекувани с Exelon трансдермални пластири.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с чернодробно увреждане. След перорално приложение Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.
След единична перорална доза от 3 mg или 6 mg, средният орален клирънс на ривастигмин е приблизително 46-63% по-нисък при пациентите с леко до умерено по тежест чернодробно увреждане (n=10, Child-Pugh скор 5-12, доказан с биопсия), отколкото при здрави индивиди (n=10).
Бъбречно увреждане
Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с бъбречно увреждане. Въз основа на популационен анализ, креатининовият клирънс няма изявен ефект върху концентрацията на ривостигмин или неговите метаболити в стационарно състояние. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Exelon 9.5 mg / 24 hours
Защитен слой
Полиетиленов терефталатен филм, лакиран Матрикс на лекарствения продукт
Алфа-токоферол
Поли(бутилметакрилат, метилметакрилат) Акрилен съполимер
Адхезивен матрикс
Алфа-токоферол Силиконово масло Диметикон
Слой, освобождаващ лекарственото вещество
Полиестеренов филм, обвит с флуорополимер
За да се предотврати повлияване на адхезивните свойства на трансдермалния пластир не трябва да се прилага крем, лосион и пудра върху областта от кожата, където ще се прилага лекарствения продукт.
Да не се съхранява над 25°C.
Съхранявайте трансдермалния пластир в сашето преди употреба.
Exelon 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 и 27 mg/15 cm2 трансдермални пластири са опаковани поотделно в защитени от деца, запечатани сашета, направени от хартия/полиетилентерефталат/алуминий/полиакрилнитрилов (PAN) мултиламиниран материал (хартия/PET/алуминий/PAN) или в запечатани, защитени от деца сашета, направени от многослоен ламинат, състоящ се от хартия/полиетилентерефталат/полиетилен/алуминий/полиамид (хартия/PET/PE/алуминий/PA).
Exelon 4,6 mg/24 h трансдермален пластир
Налични в опаковки, съдържащи 7, 30 или 42 сашета и групови опаковки, съдържащи 60, 84
или 90 сашета.
Exelon 9,5 mg/24 h трансдермален пластир
Налични в опаковки, съдържащи 7, 30 или 42 сашета и групови опаковки, съдържащи 60, 84
или 90 сашета.
Exelon 13,3 mg/24 h трансдермален пластир
Налични в опаковки, съдържащи 7 или 30 сашета и групови опаковки, съдържащи 60 или
90 сашета.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Използваните трансдермални пластири трябва да бъдат прегънати на половина с адхезивната повърхност навътре, да се поставят в оригиналното саше и изхвърлени по безопасен начин и на място, недостъпно за деца. Всички използвани или неизползваните трансдермални пластири трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания или върнати в аптеката.