Anzupgo 20 mg/g - Cream

Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH11

Механизъм на действие

Делгоцитиниб е общ инхибитор на Янус киназата (JAK), който е насочен към активността на всичките четири члена на фамилията JAK ензими, състояща се от JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин киназа 2 (TYK2) по начин, зависим от концентрацията.

В човешки клетки инхибирането на JAK-STAT пътя от делгоцитиниб отслабва сигналите на няколко провъзпалителни цитокина (включително интерлевкин (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, гранулоцит-макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) и интерферон (IFN)-α), като регулира низходящо имунните и възпалителните отговори в клетките, свързани с патологията на ХЕР.

Фармакодинамични ефекти

В задълбочено проучване за QT интервала при здрави доброволци няма индикация за ефект на удължаване на QTc интервала при перорално приложение на делгоцитиниб в единични дози до 12 mg (приблизително 200 пъти експозицията при хора след локално приложение, на базата на Cmax). Поради това не се очаква Anzupgo да повлияе сърдечната реполяризация в условията на клинична употреба.

Проучвания за безопасност по отношение на кожата

Клиничните проучвания при здрави участници показват, че делгоцитиниб крем не предизвиква фототоксични или фотоалергични кожни реакции.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на делгоцитиниб крем са оценени в две основни, рандомизирани, двойнослепи, контролирани с носител проучвания със сходен дизайн (DELTA 1 и DELTA 2).

ХЕР е определена като екзема на ръцете, персистираща повече от 3 месеца или появяваща се отново два или три пъти в рамките на последните 12 месеца. Проучванията включват

960 пациенти на възраст 18 и повече години с умерена до тежка ХЕР, определена от Глобална оценка на изследователя за хронична екзема на ръцете (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) скор 3 или 4 (умерена или тежка) (вж. таблица 2) и изисква скор за сърбеж според Дневник за симптоми на екзема на ръцете (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) ≥ 4 точки на изходно ниво. Отговарящите на критериите пациенти са имали недостатъчен предишен отговор към локални кортикостероиди или са такива, при които локалните кортикостероиди не са препоръчителни (напр. поради важни нежелани реакции или рискове относно безопасността).

Таблица 2: Глобална оценка на изследователя за хронична екзема на ръцете (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE)

• Лек, но ясно изразен еритем (розов)

• Леко, но определимо лющене (предимно фини люспи)

• Лека, но определима хиперкератоза/лихенификация и поне едно от:

• Разпръснати везикули, без ерозия

• Оток, едва доловим при палпация

• Повърхностни фисури

• Ясно забележим еритем (матовочервен)

• Ясно забележимо лющене (едри люспи)

• Ясно забележима хиперкератоза/лихенификация и поне едно от:

• Сгрупирани везикули, без видими ерозии

• Определим оток

• Определими фисури

• Изразен еритем (наситено или яркочервен)

• Изразено лющене с дебели люспи

• Изразена хиперкератоза/лихенификация и поне едно от:

• Множество сгрупирани везикули с ерозии

• Изразен оток

• Една или повече дълбоки фисури

В DELTA 1 и DELTA 2 пациентите прилагат делгоцитиниб 20 mg/g крем или носител ежедневно върху засегнатите области на ръцете и китките за 16 седмици. Всички пациенти, които са завършили двете основни проучвания, са допустими за включване в дългосрочното продължение на проучването DELTA 3.

Крайни точки

В DELTA 1 и DELTA 2 първичната крайна точка е делът на пациентите, които постигат IGA-CHE успех на лечението (IGA-CHE TS), определено като IGA-CHE скор 0 (чисто) или

1 (почти чисто: само едва забележима еритема) с най-малко 2 стъпки подобрение от изходното ниво до седмица 16. IGA-CHE инструментът оценява тежестта на глобалното заболяване на участника и е базиран на 5-точкова скала от 0 (чисто) до 4 (тежко).

Допълнителните резултати за ефикасност включват Индекс за тежест на екзема на ръцете (Hand Eczema Severity Index, HECSI) и HESD в различни времеви точки. HECSI оценява тежестта на шест клинични признака (еритем, инфилтрация/образуване на папули, везикули, фисури, лющене и оток) и обхвата на лезиите във всяка от петте области на ръцете (върхове на пръстите, пръстите, дланите на ръцете, гърба на ръцете и китките). HESD е ежедневен инструмент с 6 елемента на съобщен от пациента резултат (PRO), предназначен за оценка на най-голямата тежест на признаците и симптомите на ХЕР (сърбеж, болка, напукване, зачервяване, сухота и лющене) с използване на 11-точкова цифрова скала за оценяване.

Характеристики на изходно ниво

В рамките на всички групи на лечение в DELTA 1 и DELTA 2 средната възраст е 44,1 години, 7,6% от пациентите са на възраст 65 и повече години, 64,4% са жени, 90,4% са от европеидната раса, 3,5% са азиатци и 0,7% са чернокожи. Честотата на ХЕР по основен подтип е 35,9% атопична екзема на ръцете, 21,5% хиперкератозна екзема, 19,6% дразнещ контактен дерматит, 13,9% алергичен контактен дерматит, 9,1% везикулозна екзема на ръцете (помфоликс) и 0,1% контактна уртикария/контактен дерматит, причинен от протеин. В DELTA 1 и DELTA 2 71,6% от пациентите са с изходен скор по IGA-CHE 3 (умерена ХЕР), а 28,4% от пациентите са с изходен скор по IGA-CHE 4 (тежка ХЕР). Средният изходен скор по Дерматологичен индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) е 12,5, HECSI скорът е 71,6, а HESD скорът е 7,1. Средните скорове по HESD за сърбеж и болка са съответно 7,1 и 6,7.

Клиничен отговор DELTA 1 и DELTA 2

В DELTA 1 и DELTA 2 статистически значимо по-голям дял от пациентите, рандомизирани да получават делгоцитиниб крем, постигат първичната крайна точка IGA-CHE TS в сравнение с носителя на седмица 16. Резултатите за първичните и най-важните контролирани за множественост вторични крайни точки са представени в таблица 3. На фигура 1 е представен делът на пациентите, които постигат HESD сърбеж ≥ 4 точки подобрение и HESD болка

≥ 4 точки подобрение в хода на DELTA 1 и DELTA 2.

Таблица 3 Резултати за ефикасност на делгоцитиниб крем на седмица 16 в DELTA 1 и DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Всички p-стойности са статистически значими спрямо носителя с корекция за множественост. Съкращения: LS = метод на най-малки квадрати; N = брой на пациентите в цялата анализирана група (всички пациенти, които са рандомизирани и лекувани); SE = стандартна грешка

a. Данните след започване на спасително лечение, окончателно прекратяване на лечението или липсващи данни се считат за липса на отговор.

б. Пациентите с HECSI-90 отговор са пациентите с ≥ 90% подобрение по HECSI от изходно ниво. в. Пациентите с HECSI-75 отговор са пациентите с ≥ 75% подобрение по HECSI от изходно ниво. г. Данните след започване на спасителното лечение, окончателно прекратяване на лечението или

липсващи данни се считат за липса на отговор чрез използване на най-лошото наблюдение, пренесено напред.

д. Въз основа на броя на пациентите, при които стойността на изходно ниво е ≥ 4 (скала от 0-10).

Както при DELTA 1, така и при DELTA 2 статистически по-голям дял от пациентите, лекувани с делгоцитиниб крем, постигат IGA-CHE TS и ≥ 4 точки подобрение на HESD още на седмица 4 в сравнение с носителя. Статистически значимо по-голям дял от пациентите, лекувани с делгоцитиниб, постигат HECSI-75 на седмица 8 в сравнение с носителя.

Фигура 1 Дял на пациентите, които постигат HESD сърбеж ≥ 4 точки подобрение и HESD болка ≥ 4 точки подобрение с течение на времето – сборни данни от DELTA 1 и DELTA 2

Пациенти с отговор (%) (95% CI)

Пациенти с отговор (%) (95% CI)

HESD сърбеж ≥ 4 точки подобрение^a HESD болка ≥ 4 точки подобрение^a

Седмица Седмица

Делгоцитиниб 20 mg/g (N = 632) Делгоцитиниб

Носител (N = 317) Носител (N = 290)

CI = доверителен интервал

а. Въз основа на броя на пациентите, при които стойността на изходно ниво е ≥ 4 (скала от 0-10).

Допълнителни резултати за качество на живот, съобщени от пациента

Както при DELTA 1, така и при DELTA 2 пациентите, лекувани с делгоцитиниб крем, показват статистически значимо по-голямо подобрение от изходно ниво до седмица 16 в сравнение с носител по Скалата за влияние на екзема на ръцете (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (вж. таблица 4). HEIS е инструмент, използван за оценка на усетеното от пациента влияние върху ежедневните дейности (използване на сапун/почистващи препарати, домакинска работа, включваща мокрене на ръцете, лична хигиена, неудобство, раздразнение, сън, работа и способност за държане и хващане на предмети). 9 елемента са оценени по 5-точкова скала, където 0 = никакво и 4 = изключително, а HEIS скорът след това е изчислен като средно на

9-те елемента.

В рамките на DELTA 1 и DELTA 2 статистически значимо по-големи подобрения на свързаното със здравето качество на живот, според измереното чрез DLQI, са наблюдавани при пациентите, лекувани с делгоцитиниб, в сравнение с носител на седмица 16 (вж. таблица 4).

Таблица 4 Резултати за качество на живот, съобщени от пациента, за делгоцитиниб крем на седмица 16 в DELTA 1 и DELTA 2

§p < 0,001

Всички p-стойности са статистически значими спрямо носителя с корекция за множественост Съкращения: LS = метод на най-малки квадрати; N = брой на пациентите в цялата анализирана група (всички пациенти, които са рандомизирани и лекувани); PDAL = непосредствени ограничения на ежедневните дейности ; SE = стандартна грешка

а. Данните след започване на спасителното лечение, окончателно прекратяване на лечението или липсващи данни се считат за липса на отговор чрез използване на най-лошото наблюдение, пренесено напред.

б. HEIS PDAL оценява способността на пациента за използва сапун/почистващи продукти, домакинска работа и лична хигиена. HEIS PDAL скорът е изчислен като средното от 3 елемента.

в. Данните след започване на спасително лечение, окончателно прекратяване на лечението или липсващи данни се считат за липса на отговор.

г. Въз основа на броя на пациентите, при които изходната стойност е ≥ 4.

Продължение на проучването (DELTA 3)

Пациентите, завършили DELTA 1 или DELTA 2, отговарят на критериите за включване в

36-седмично открито продължение на проучването (DELTA 3). В DELTA 3 дългосрочната безопасност и ефикасност на лечението според необходимостта с делгоцитиниб са оценени при 801 пациенти. Пациентите започват прилагането на делгоцитиниб крем два пъти дневно в засегнатите области, когато IGA-CHE скорът е ≥ 2 (лек или по-лош) и спират лечението, когато постигнат IGA-CHE скор 0 или 1 (чисто или почти чисто). Пациентите, включени в DELTA 3, с IGA-CHE скор 0 или 1, не получават лечение до загуба на отговор (IGA-CHE скор ≥ 2).

Делът на пациентите, които постигат IGA-CHE скор 0 или 1, HECSI-75, HECSI-90, HESD сърбеж ≥ 4 точки подобрение и HESD болка ≥ 4 точки подобрение след първоначалния 16-седмичен период на лечение с делгоцитиниб крем, се запазва до седмица 52 с лечение

според необходимостта. При 560 пациенти, рандомизирани на лечение с делгоцитиниб крем в основните проучвания (DELTA 1 и DELTA 2), включени в DELTA 3, средният брой на периодите на лечение е 1,5 (диапазон от 0 до 6), средната продължителност на периода на лечение е 123 дни, а средният кумулативен брой дни с отговор (дни с IGA-CHE скор 0 или 1 в рамките на 36-седмичен период на лечение) е 46. Средният кумулативен брой дни с отговор е 111 при пациентите, които постигат IGA-CHE TS на седмица 16 в основните проучвания.

При пациентите, рандомизирани на делгоцитиниб крем в основните проучвания, които постигат IGA-CHE TS на седмица 16, медианата на продължителността на отговора в периода без лечение е 4 седмици, като при 28,3% отговорът се запазва за най-малко 8 седмици.

Медианата на времето до възстановяване на IGA-CHE скор 0 или 1 след повторно започване на лечението е 8 седмици. При пациентите, които не постигат IGA-CHE TS на седмица 16 лечение с делгоцитиниб в основните проучвания, 48,1% постигат IGA-CHE 0 или 1 при продължаващо лечение с делгоцитиниб в DELTA 3.

Проучване с активен сравнителен продукт фаза 3 спрямо алитретиноин (DELTA FORCE) Ефикасността и безопасността на делгоцитиниб крем в сравнение с алитретиноин са оценени в рандомизирано, заслепено за оценителя, 24-седмично проучване с 513 пациенти на възраст на и над 18 години с тежка форма на ХЕР, определена от IGA-CHE скор 4. Отговарящите на

критериите за включване пациенти преди са имали недостатъчен отговор към локални кортикостероиди или са такива, при които локалните кортикостероиди не са препоръчителни. Пациентите са рандомизирани да получават лечение с делгоцитиниб 20 mg/g крем два пъти дневно в продължение на 16 седмици или алитретиноин 30 mg капсули веднъж дневно (с опция за намаление до 10 mg веднъж дневно) в продължение на 12 седмици. Лечението може да бъде продължено до 24 седмици. Окончателното прекратяване на лечението (35,9% за алитретиноин спрямо 13,4% за делгоцитиниб) и употребата на спасителни лекарства (8,1% за алитретиноин спрямо 4,7% за делгоцитиниб) са по-чести при пациентите, лекувани с алитретиноин, в сравнение с делгоцитиниб.

Статистически значимо по-голямо подобрение по отношение на първичната крайна точка, промяна в HECSI скора от изходното ниво до седмица 12, е постигнато при делгоцитиниб крем в сравнение с алитретиноин. Статистически значимо по-големи подобрения са постигнати при делгоцитиниб крем и по отношение на HECSI-90 и IGA-CHE TS. Резултатите по отношение на първичните и най-важните вторични крайни точки са представени в таблица 5.

Таблица 5 Резултати за ефикасност на седмица 12 от DELTA FORCE – делгоцитиниб крем спрямо алитретиноин

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Всички p-стойности са статистически значими спрямо алитретиноин с корекция за множественост, с изключение на HECSI-75 % участници с отговор, което не е коригирана за множественост крайна точка. Съкращения: LS = метод на най-малките квадрати; N = брой на пациентите в цялата анализирана популация; SE = стандартна грешка

а. Данните след започване на спасително лечение, окончателното прекратяване на лечението или липсващите данни се считат за липса отговор чрез използване на най-лошото наблюдение, пренесено напред.

б. Данните след започване на спасително лечение, окончателното прекратяване на лечението или липсващите данни се считат за липса на отговор.

в. HECSI-90 участници с отговор са пациентите с ≥ 90% подобрение по HECSI от изходното ниво. г. HECSI-75 участници с отговор са пациентите с ≥ 75% подобрение по HECSI от изходното ниво. д. HECSI-75 % участници с отговор не е коригирана за множественост крайна точка.

По-големи подобрения при делгоцитиниб крем, измерени чрез средната промяна в HECSI скора в сравнение с алитретиноин, са наблюдавани на седмица 1 и се поддържат до седмица 24.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с делгоцитиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на хронична екзема на ръцете (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Фармакокинетиката на делгоцитиниб крем е оценена в проучване, включващо 15 възрастни пациенти на възраст от 22 до 69 години с умерена до тежка ХЕР. Пациентите прилагат средно

0,87 g делгоцитиниб 20 mg/g крем върху засегнатите области на ръцете и китките два пъти дневно за 8 дни.

Геометричната средна (GSD) максимална плазмена концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време 0 до 12 часа (AUC0-12) на ден 8 са съответно 0,46 ng/ml (1,74) и

3,7 ng*h/ml (1,74). Стационарно състояние се постига до ден 8. Системната експозиция (AUC и Cmax) между ден 1 и ден 8 е сходна.

След прилагане два пъти дневно на делгоцитиниб 20 mg/g крем в DELTA 2 геометричната средна плазмена концентрация, наблюдавана 2-6 часа след прилагането на ден 113, е 48% по-ниска, отколкото на ден 8 (съответно 0,11 ng/ml и 0,21 ng/ml).

Относителната бионаличност на делгоцитиниб след локално приложение е приблизително 0,6% в сравнение с перорално приложение на таблетки.

Разпределение

Въз основа на in vitro проучване свързването с плазмени протеини на делгоцитиниб е от 22 до 29%.

Биотрансформация

Тъй като делгоцитиниб не претърпява екстензивен метаболизъм, основният компонент е непроменен делгоцитиниб. След перорално приложение се откриват четири метаболита (образувани чрез оксидиране и глюкуронидна конюгация) при < 2% от средните плазмени концентрации на непроменен делгоцитиниб. Ограниченият метаболизъм на делгоцитиниб настъпва главно чрез CYP3A4/5 и в по-малка степен чрез CYP1A1, CYP2C19 и CYP2D6.

In vitro проучвания за взаимодействия

Въз основа на in vitro данни делгоцитиниб не инхибира или индуцира цитохром P450 изоензимите и не инхибира транспортерни системи, като транспортери на органични аниони (OAT), транспортиращи органични аниони полипептиди (OATP), транспортери на органични катиони (OCT), P-гликопротеина (P-gp), протеина на резистентност на рак на

гърдата (BCRP) или протеините за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE) при клинично значими концентрации.

Делгоцитиниб е субстрат на P-гликопротеина (P-gp) и слаб субстрат на човешкия транспортер на органични катиони 2 (OTC2) и човешкия транспортер на органични аниони 3 (OAT3).

Елиминиране

Делгоцитиниб се елиминира главно чрез бъбречна екскреция, тъй като приблизително 70-80% от общата доза след перорално приложение се откриват непроменени в урината.

След многократно локално приложение на делгоцитиниб крем средният полуживот на делгоцитиниб е изчислен на 20,3 часа.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на делгоцитиниб крем при пациенти с чернодробно увреждане.

Поради минималната системна експозиция на локално приложен делгоцитиниб няма вероятност промените в чернодробната функция да окажат ефект върху елиминирането на делгоцитиниб (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Фармакокинетичните параметри на делгоцитиниб са анализирани при 96 пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (eGFR от 30 до 89 ml/min/1,73 m²) в DELTA 2. Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане в сравнение с общата популация на проучването. Малко вероятно е бъбречно увреждане да доведе до клинично значими промени в експозицията на делготиниб поради минималната системна експозиция след локално приложение (вж. точка 4.2).

Бензилов алкохол (E 1519) Бутилхидроксианизол (E 320) Цетостеарилов алкохол

Лимонена киселина монохидрат (E 330) Динатриев едетат

Хлороводородна киселина (E 507) (за корекция на pH) Течен парафин

Макроголцетостеарилов етер Пречистена вода

Неприложимо

3 години

След отваряне за първи път: 1 година

Да не се замразява.

Ламинирана туба с външен алуминиев слой и вътрешен слой от полиетилен с ниска плътност, снабдена с капачка с щракащо се капаче.

Видове опаковките:

• 1 туба 15 g или 60 g

• групови опаковки, съдържащи 3 туби (2 туби 15 g и 1 туба 60 g) Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.