ASPAVELI 1080 mg - Solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ03

Механизъм на действие

Пегцетакоплан е симетрична молекула, състояща се от два идентични пентадекапептида, ковалентно свързани към краищата на 40 kDa линейна PEG молекула. Пептидните части се свързват с комплемента C3 и C3b и осъществяват широко инхибиране на каскадата на комплемента. 40 kDa PEG част води до подобрена разтворимост и по-дълго време на престой в организма след приложение на лекарствения продукт.

Пегцетакоплан се свързва към протеина на комплемента C3 и активационния му фрагмент C3b, регулирайки по този начин разцепването на C3 и активирането на каскадата на комплемента.

При PNH екстраваскуларната хемолиза (EVH) се улеснява от опсонизацията на C3b, докато интраваскуларната хемолиза (IVH) се медиира от мембранно атакуващия комплекс (MAC). Пегцетакоплан упражнява широка регулация върху каскадата на комплемента, като действа проксимално върху образуването както на C3b, така и на MAC, контролирайки по този начин механизмите, които водят до EVH и IVH.

При C3G и първичен IC-MPGN има прекомерно отлагане на разпадни продукти на C3 в гломерулите на бъбреците, което води до увреждане на бъбречния паренхим и на бъбречната функция. Пегцетакоплан е насочен към възходящите ефектори на комплементната активация (C3 и C3b), като по този начин инхибира активирането, инициирано от всички (алтернативен, класически и лектинов) пътища за активиране на комплемента. Като инхибира C3, пегцетакоплан се насочва директно към неподходящата активация на C3 и модифицира подлежащото заболяване, като намалява прекомерното отлагане на разпадни продукти на C3 в гломерулите на бъбреците. Като се насочва към C3b, пегцетакоплан също така инхибира активността на конвертазата на C3 по алтернативен път (AP) чрез допълнителен механизъм на действие в каскадата на комплемента. Това допълнително предотвратява отлагането на разпадни продукти на C3 в гломерулите.

Фармакодинамични ефекти

PNH

В проучването APL2-302 средната серумна концентрация на C3 се повишава от 0,94 g/l на изходно ниво до 3,83 g/l на Седмица 16 в групата на пегцетакоплан и нивото се задържа до Седмица 48. В проучването APL2-308 средната серумна концентрация на C3 се повишава от 0,95 g/l на изходно ниво до 3,56 g/l на Седмица 26.

В проучването APL2-302 средният процент на PNH тип II + III RBC се повишава от 66,80% на изходно ниво до 93,85% на Седмица 16 и нивото се задържа до Седмица 48. В проучването APL2-308 средният процент на PNH тип II + III RBC се повишава от 42,4% на изходно ниво до 90,0% на Седмица 26.

В проучването APL2-302 средният процент на PNH тип II + III RBC с отлагане на С3 намалява от 17,73% на изходно ниво до 0,20% на Седмица 16 и нивото се задържа до Седмица 48. В проучване APL2-308, средният процент на PNH тип II + III RBC с отлагане на С3 намалява от 2,85% на изходно ниво до 0,09% на Седмица 26.

C3G и първичен IC-MPGN

В проучването APL2-C3G-310 средната серумна концентрация на C3 се повишава от 0,62 g/l на изходно ниво до 3,71 g/l на Седмица 26 в групата на пегцетакоплан и ефектът се задържа до Седмица 52. В групата на плацебо концентрациите на C3 остават стабилни до Седмица 26

(0,57 g/l на изходно ниво; 0,58 g/l на Седмица 26) и се увеличават при преминаване на лечение с пегцетакоплан до 3,59 g/l на Седмица 52.

Средната серумна концентрация на sC5b-9 намалява от 902,5 ng/ml на изходно ниво до

290,2 ng/ml на Седмица 26 в групата на пегцетакоплан и ефектът се запазва до Седмица 52. В групата на плацебо концентрациите на sC5b-9 остават стабилни (768,3 ng/ml на изходно ниво;

759,9 ng/ml на Седмица 26) и намаляват при преминаване на лечение с пегцетакоплан до 272,9 ng/ml на Седмица 52.

Наблюдава се изчистване на гломерулните отлагания на C3 на 6-тия месец на базата на по-голям дял пациенти, при които е постигнат скор на оцветяване нула в групата на пегцетакоплан (71,4%) в сравнение с групата на плацебо (8,8%).

Клинична ефикасност и безопасност

PNH

Ефикасността и безопасността на пегцетакоплан при пациенти с PNH е оценена в две открити, рандомизирани, контролирани проучвания фаза 3: при пациенти, лекувани преди с инхибитор на комплемента в проучване APL2-302 и при пациенти, нелекувани преди с инхибитор на комплемента в проучване APL2-308. И в двете проучвания дозата пегцетакоплан e 1 080 mg два пъти седмично. При необходимост дозата е можело да бъде коригирана до 1 080 mg на всеки

3 дни.

Проучване при възрастни пациенти, лекувани преди с инхибитор на комплемента (APL2-302) Проучване APL2-302 е открито, рандомизирано проучване с контролиран с активен компаратор период от 16 седмици, последван от 32-седмичен открит период (open label period, OLP). В проучването са включени пациенти с PNH, които са били лекувани със стабилна доза екулизумаб в продължение на най-малко предходните 3 месеца, и с нива на Hb <10,5 g/dl.

Подходящите пациенти са включени в 4-седмичен въвеждащ период, през който са получавали пегцетакоплан 1 080 mg подкожно два пъти седмично в допълнение към тяхната настояща доза екулизумаб. След това пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или

1 080 mg пегцетакоплан два пъти седмично, или текущата си доза екулизумаб през

16-седмичния рандомизирания контролиран период (randomised controlled period, RCP). Рандомизацията е стратифицирана въз основа на броя на трансфузиите на еритроцитна маса (PRBC) в рамките на 12-те месеца преди Ден -28 (<4; ≥4) и броя на тромбоцитите при скрининга (<100 000/mm³; ≥100 000/mm³). Пациентите, които са завършили RCP, са включени в открития период (OLP), през който всички пациенти са получавали пегцетакоплан за период до 32 седмици (пациентите, които са получавали екулизумаб по време на RCP, са включени в

4-седмичен въвеждащ период преди преминаване към монотерапия с пегцетакоплан).

Първичната и вторичните крайни точки са оценени на Седмица 16. Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходно ниво до Седмица 16 (по време на RCP) на нивото на Hb.

Изходното ниво е дефинирано като средната стойност от измерванията преди първата доза пегцетакоплан (в началото на въвеждащия период). Ключовите вторични крайни точки са избягването на трансфузия, дефинирано като процентът пациенти, които не са имали нужда от трансфузия по време на RCP, и промяната от изходно ниво до Седмица 16 на абсолютния брой ретикулоцити (ARC), нивото на LDH и скор по скалата за функционална оценка на терапията при хронично заболяване (FACIT)-умора.

Във въвеждащия период са включени общо 80 пациенти. В края на въвеждащия период всички 80 пациента са рандомизирани, 41 на пегцетакоплан и 39 - на екулизумаб. Демографските характеристики и характеристиките на заболяването по принцип са добре балансирани между групите на лечение (вж. Таблица 2). Общо 38 пациенти в групата, лекувана с пегцетакоплан, и 39 пациенти в групата с екулизумаб, са завършили 16-седмичния RCP и са продължили в

32-седмичния открит период. Общо 12 от 80 (15%) пациенти, получаващи пегцетакоплан, са прекратили участието си поради нежелани събития. Дозата на 15 пациенти е коригирана до

1 080 mg на всеки 3 дни по протокол. Ползата е оценена при 12 пациенти и 8 от 12-те пациенти са имали полза от коригирането на дозата.

Таблица 2: Демографски данни и характеристики на пациентите в проучване APL2-302

*FACIT-умора се измерва по скала от 0-52, като по-високите стойности показват по-лека умора.

Пегцетакоплан има превъзходство спрямо екулизумаб за основната крайна точка промяна на хемоглобина от изходно ниво (P<0,0001).

Седмица 2 Седмица 4 Седмица 6

Седмица 8

Визита за анализ

Пегцетакоплан

Седмица 12

Седмица 16

Лечение

Eкулизумаб

Промяна от изходно ниво на хемоглобин (g/dl)

Фигура 1. Коригирана средна промяна на хемоглобина (g/dl) от изходно ниво до Седмица 16 в APL2-302

Неинфериорност е демонстрирана по отношение на ключовите вторични крайни точки избягване на трансфузия и промяна от изходно ниво на ARC.

Неинфериорност не е доказана по отношение на промяна от изходно ниво на LDH.

Поради йерархичното тестване, статистическо тестване за промяна от изходно ниво за скора по FACIT-умора не е правено официално.

Коригираните средни стойности, разликата между леченията, доверителните интервали и статистическите анализи, извършени за ключовите вторични крайни точки, са показани на Фигура 2.

Да

В полза на екулизумаб В полза на пегцетакоплан

Промяна от изходно ниво на ретикулоцитите, 10⁹/l

LS Mean (SE)

Да

В полза на пегцетакоплан В полза на екулизумаб

Не

LS Mean (SE)

Не е тествано

В полза на екулизумаб ^{В полза на пегцетакоплан} Граница за неинфериорност за дадената крайна точка е показана за

всеки показател

Разлика между пегцетакоплан и екулизумаб

Фигура 2. Анализ на ключови вторични крайни точки в APL2-302

Резултатите са били консистентни при всички поддържащи анализи на първичната и ключовите вторични крайни точки, включително всички наблюдавани данни с включени данни след трансфузия.

Нормализиране на Hb е постигнато при 34% от пациентите в групата на пегцетакоплан спрямо 0% в групата на екулизумаб на Седмица 16. Нормализиране на LDH е постигнато при 71% от пациентите в групата на пегцетакоплан спрямо 15% в групата на екулизумаб.

Общо 77 пациенти са включени в 32-седмичния OLP, по време на който всички пациенти са получавали пегцетакоплан, довело до обща експозиция до 48 седмици. Резултатите на Седмица 48 като цяло съответстват с тези на Седмица 16 и са в подкрепа на запазване на ефикасността.

Проучване при възрастни пациенти, нелекувани преди с инхибитор на комплемента (APL2-308) Проучване APL2-308 е открито, рандомизирано, контролирано проучване, в което са включени пациенти с PNH, които не са лекувани с инхибитор на комплемента в рамките на 3 месеца преди включването и с нива на Hb под долната граница на нормата (lower limit of normal, LLN). Подходящите пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават пегцетакоплан или поддържаща грижа (напр. трансфузии, кортикостероиди, добавки като желязо, фолат и

витамин B12), наричани оттук нататък „контролно рамо“ през 26-седмичния период на лечение.

Рандомизацията е стратифицирана въз основа на броя на трансфузиите на PRBC в рамките на 12-те месеца преди Ден -28 (<4; ≥4). По всяко време в рамките на проучването включеният в контролното рамо пациент с нива на Hb ≥2 g/dl под изходното или с настъпило тромбоемболично събитие, свързано с PNH, е имал възможност по протокол да премине към пегцетакоплан до края на проучването.

Рандомизирани са общо 53 пациенти, 35 на лечение с пегцетакоплан и 18 пациенти в контролното рамо. Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво са добре балансирани като цяло между рамената на лечение. Средната възраст е 42,2 години в рамото на пегцетакоплан и 49,1 години в контролното рамо. Средният брой трансфузии на PRBC през 12-те месеца преди скрининга е 3,9 в рамото на пегцетакоплан и 5,1 в контролното рамо. Петима пациенти във всяко рамо (14,3% в рамото на пегцетакоплан и 27,8% в контролното рамо) имат анамнеза за апластична анемия. Другите изходни стойности са, както следва: средни изходни нива на Hb (рамо на пегцетакоплан: 9,4 g/dl спрямо контролното рамо: 8,7 g/dl), ARC (рамо на пегцетакоплан: 230,2 × 10⁹/l спрямо контролното рамо: 180,3 × 10⁹/l), LDH (рамо на пегцетакоплан: 2 151,0 U/l спрямо контролното рамо: 1 945,9 U/l) и брой на тромбоцитите (рамо на пегцетакоплан: 191,4 × 10⁹/l спрямо контролното рамо: 125,5 × 10⁹/l).

Единадесет от 18 пациенти, рандомизирани в контролното рамо, са преминали към пегцетакоплан, тъй като нивата им на Hb са се понижили с ≥2 g/dl под изходното ниво. От 53-мата рандомизирани пациенти, 52-ма (97,8%) са получили профилактична антибиотична терапия съгласно местните насоки за предписване.

Първичната и вторичните крайни точки за ефикасност са оценени на Седмица 26. Двете съставни първични крайни точки за ефикасност са стабилизиране на Hb, дефинирано като избягване на намаляването с >1 g/dl на концентрацията на Hb от изходното ниво, когато няма трансфузии, и промяна на концентрацията на LDH от изходното ниво.

В групата на лечение с пегцетакоплан, 30 от 35 пациенти (85,7%) са постигнали стабилизиране на Hb спрямо 0 пациенти в контролното рамо. Коригираната разлика между рамото на пегцетакоплан и контролното рамо е 73,1% (95% CI, 57,2% до 89,0%; p<0,0001).

Изчислените по метода на най-малките квадрати (least-square, LS) средни (SE) промени от изходното ниво на концентрацията на LDH на Седмица 26 са -1 870 U/l в групата на лечение с пегцетакоплан спрямо -400 U/l в контролното рамо (р<0,0001). Разликата между пегцетакоплан и контролното рамо е -1 470 (95% CI, -2 113 до -827). Разликите в лечението между пациентите на пегцетакоплан и пациентите в контролното рамо се проявяват през Седмица 2 и се поддържат до Седмица 26 (Фигура 3). Концентрациите на LDH в контролното рамо остават повишени.

Пегцетакоплан Контролно рамо

Визита за анализ

Фигура 3. Средна (±SE) концентрация на LDH (U/l) във времето по група на лечение в проучване APL2-308

За избраните ключови вторични крайни точки за ефикасност – отговор, свързан с нивото на хемоглобина при липсата на трансфузии, промяна в нивото на хемоглобина и промяна в ARC, групата на лечение с пегцетакоплан, демонстрира значима разлика в лечението спрямо контролното рамо (Таблица 3).

Таблица 3: Анализ на ключовите вторични крайни точки в проучване APL2-308

a Отговор, свързан с нивото на хемоглобина се дефинира като ≥1 g/dl повишаване на нивата на хемоглобина от изходното ниво през Седмица 26.

ARC = абсолютен брой на ретикулоцитите, CI = confidence interval (доверителен интервал), LS = least

square (най-малките квадрати), SE = standard error (стандартна грешка).

C3G и първичен IC-MPGN

Ефикасността и безопасността на пегцетакоплан при пациенти с C3G и първичен IC-MPGN е оценена в рандомизираното, плацебо-контролирано, двойносляпо проучване фаза 3 APL2-C3G-310, в което са включени възрастни и юноши с нативно бъбречно заболяване или посттрансплантационен рецидив на C3G или първичен IC-MPGN.

Дозата пегцетакоплан е 1 080 mg два пъти седмично при възрастни и юноши с телесно тегло

≥50 kg или изчислена въз основа на теглото при юноши с телесно тегло <50 kg.

Проучване при възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст с C3G или първичен IC-MPGN (APL2-C3G-310)

Проучването APL2-C3G-310 е рандомизирано, двойносляпо проучване с плацебо-контролиран 26-седмичен период, последван от 26-седмичен OLP. В това проучване са включени юноши на възраст от 12 години до 17 години и възрастни с C3G или първичен IC-MPGN. В това проучване са включени пациенти със заболяване на нативен бъбрек или посттрансплантационен рецидив с проявена протеинурия ≥1 g/ден и eGFR ≥30 ml/min/1,73 m². Пациентите са на установена и оптимизирана схема на приложение за лечение на C3G/първичен IC-MPGN (напр. RAS-инхибитори, инхибитори на натриево-глюкозен котранспортер-2 [SGLT-2], имуносупресори, системни кортикостероиди при доза, не по-висока от 20 mg/ден преднизонов еквивалент) в продължение на най-малко 12 седмици преди рандомизацията.

Подходящите за включване пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават пегцетакоплан или плацебо подкожно два пъти седмично по време на 26-седмичния RCP. При рандомизацията са приложени два фактора за стратифициране; пациенти с посттрансплантационен рецидив спрямо пациенти със заболяване на нативен бъбрек, както и пациенти с бъбречни биопсии на изходно ниво (направени или по време на скрининга, или в рамките на 28 седмици преди рандомизацията) спрямо пациенти без бъбречни биопсии на изходно ниво. По време на RCP промените в схемите на лечение на изходно ниво при C3G/първичен IC-MPGN са сведени до минимум и са правени само с оглед осигуряване на благополучието на пациента. Пациентите, които са завършили RCP, са включени в 26-седмичния OLP, през който всички пациенти са лекувани с пегцетакоплан два пъти седмично.

Рандомизирани са общо 124 пациенти, 63 на пегцетакоплан и 61 на плацебо. Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво обикновено са балансирани между двете групи (вж. Таблица 4). Общо 118 пациенти са завършили

26-седмичния RCP, от които 114 пациенти са завършили OLP, периода на лечение с пегцетакоплан (N = 59, от пегцетакоплан на пегцетакоплан; N = 55, от плацебо на пегцетакоплан).

Таблица 4: Демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите в проучване APL2-C3G-310 на изходно ниво

*В рамките на 12 седмици преди включване в проучването.

C3G = C3 гломерулопатия, C3GN = C3 гломерулонефрит, DDD = болест на плътните отлагания, IC MPGN = имунокомплексен мембранопролиферативен гломерулонефрит, FMU = първа сутрешна урина, uPCR = съотношение протеин/креатинин в урината, eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация, SD = стандартно отклонение

Първичните и ключовите вторични крайни точки за ефикасност са оценени на Седмица 26. Първичната крайна точка за ефикасност е логаритмично преобразуваното uPCR от първата сутрешна урина (FMU) на Седмица 26 в сравнение с изходното ниво.

Пегцетакоплан демонстрира превъзходство спрямо плацебо със статистически значимо намаление от 68,1% (95% CI: 57,3% до 76,2%, p<0,0001) в uPCR от изходното ниво в сравнение с плацебо след 26-седмично лечение (-67,2% [95% CI: -74,9% до -57,2%] и +2,9% [95% CI: - 8,6% до 15,9%] съответно при пегцетакоплан и плацебо. Подобна степен на ефикасност се наблюдава в подгрупите независимо от възрастта (юноши спрямо възрастни), вида на заболяването (C3G спрямо първичен IC-MPGN), статуса на заболяването (заболяване на нативен бъбрек спрямо посттрансплантационен рецидив) и съпътстващата употреба на имуносупресори/глюкокортикоиди („да“ спрямо „не“). Ефектът на пегцетакоплан върху uPCR се задържа до Седмица 52 (-67,2% от изходното ниво). При пациентите, които са преминали от плацебо на пегцетакоплан на Седмица 26 (Фигура 4), се наблюдава подобно намаление (-51,3%) на Седмица 52.

Двойносляп, плацебо-контролиран период

Открит период

Плацебо

Седмица

Средна геометрична стойност (95% CL) на логаритмично преобразуваното съотношение UPCR

Фигура 4. Средногеометрично съотношение (95% CI) на FMU uPCR в сравнение с изходното ниво във времето по групи на лечение от MMRM модел при проучване APL2-C3G-310

Забележка: Средногеометрично съотношение, изчислено на база реекспоненцираната средна LS стойност.

CI = доверителен интервал, LS = по метода на най-малките квадрати, FMU = първа сутрешна урина, uPCR = съотношение протеин/креатинин в урината, MMRM = смесен модел на многократни измервания

Лечението с пегцетакоплан в продължение на 26 седмици показва статистически значимо подобрение по отношение на ключовата вторична крайна точка, свързана с намаляване на протеинурията, като при 60,3% от пациентите, лекувани с пегцетакоплан, е постигнато ≥50% намаление в uPCR в сравнение с 4,9% в групата на плацебо, с разлика 52,7% (95% CI: 29,2%–76,2%; p<0,0001).

Лечението с пегцетакоплан в продължение на 26 седмици води до по-високо съотношение на пациентите, при които е постигнато намаление в степента от два порядъка по скала от 0 – 3 в интензитета на бъбречното оцветяване на C3 при 26 (74,3%) пациенти на пегцетакоплан спрямо 4 (11,8%) на плацебо и разлика 64,3% (95% CI: 41,4% – 87,2%, номинална p<0,0001).

Лечението с пегцетакоплан в продължение на 26 седмици показва стабилизиране на eGFR с промяна спрямо изходното ниво -1,497 (2,242) при лечение с пегцетакоплан спрямо -7,808 (1,919) при лечение с плацебо, разлика между леченията 6,312 ml/min/1,73m² (95% CI: 0,501; 12,122, номинална p = 0,0333). Ефектът от пегцетакоплан върху eGFR се задържа до

Седмица 52. При пациентите, които са преминали от плацебо на пегцетакоплан на Седмица 26, има подобно стабилизиране на Седмица 52.

Подобна степен на ефикасност е широко наблюдавана по отношение на намалението на протеинурията ≥50%, просветляването на C3 оцветяването и стабилизирането на eGFR в подгрупите независимо от възрастта (юноши спрямо възрастни), вида на заболяването (C3G спрямо първичен IC-MPGN), статуса на заболяването (заболяване на нативен бъбрек спрямо посттрансплантационен рецидив) и съпътстващата употреба на имуносупресори/глюкокортикоиди („да“ спрямо „не“) на Седмица 26.

Проучване при посттрансплантационен рецидив на C3G или първичен IC-MPGN при възрастни (APL2-C3G-204)

Проучването APL2-C3G-204 е открито, рандомизирано проучване фаза 2 при 13 възрастни пациенти с посттрансплантационен рецидив на C3G (N = 10) или първичен IC-MPGN (N = 3) в продължение на 52 седмици.

По време на първите 12 седмици на проучването 10 пациенти са получавали пегцетакоплан в допълнение към стандартно лечение (SOC) и 3-ма само SOC. Всички са получавали пегцетакоплан от Седмица 13 до Седмица 52.

Първичната крайна точка „намаляване на интензитета на C3 оцветяването при бъбречна биопсия на Седмица 12“ се наблюдава при 50% от пациентите, лекувани с пегцетакоплан (5 от 10 пациенти, при 4 от които е постигнат скор на оцветяване нула), и 33,3% от пациентите в контролната група (1 от 3-ма пациенти, като при тези пациенти е постигнат скор на оцветяване 1).

Като цяло промените и процентните промени спрямо изходното ниво в eGFR (вторична крайна точка) са малки. Средната (SD) eGFR се променя от 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² на изходно ниво до 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² на Седмица 52, а медианата на eGFR се променя от

50,5 ml/min/1,73 m² на изходно ниво до 58,5 ml/min/1,73 m² на Седмица 52. Повечето пациенти (9 от 13 пациенти [69,2%]) в групите постигат стабилизиране или подобрение в eGFR до Седмица 52.

Имуногенност

Използвани са два различни теста за откриване на анти-пегцетакоплан пептид антилекарствено антитяло (ADA) при клиничните проучвания съответно при PNH и C3G или първичен IC-MPGN. Тестът, използван при C3G или първичен IC-MPGN е по-чувствителен. Различията при анализите не дават възможност за значими сравнения на честотата на ADA в проучванията, описани по-долу.

В клиничните проучвания при PNH честотата на ADA (възникнали в хода на лечението ADA или увеличаване на ADA от предварително съществуващо ниво) е ниска, а когато са налични, те нямат забележимо влияние върху ФК/ФД, ефикасността или профила на безопасност на пегцетакоплан. В хода на проучванията APL2-302 и APL2-308 трима от 126 пациенти с експозиция на пегцетакоплан са потвърдени като положителни за анти-пегцетакоплан пептид антитела. И 3-мата пациенти са имали положителни резултати и за неутрализиращи антитела (NAb). NAb-отговорът не е имал явно влияние върху ФК или клиничната ефикасност.

Осемнадесет от 126 пациенти са развили анти-PEG антитела, 9 от които са с антитела, възникнали в хода на лечението и 9 са с увеличен брой антитела вследствие на лечението.

В клиничните проучвания при C3G и първичен IC-MPGN честотата на ADA (възникнали в хода на лечението ADA или увеличаване на броя ADA от предварително съществуващо ниво) в проучване APL2-C3G-310 е 23,6% за анти-PEG и 16,3% за анти-пегцетакоплан пептид антитела. На базата на ФК и ФД анализ ADA нямат клинично значимо влияние върху ефикасността или ФК/ФД при сборна анализирана популация. Петима пациенти са с положителни резултати и за NAb. NAb-отговорът няма явно влияние върху ФК или клиничната ефикасност. Двадесет и девет от 123 пациенти развиват анти-PEG антитела, 14 от които са с антитела, възникнали в хода на лечението антитела и 15 са с увеличен брой антитела вследствие на лечението. При пациентите с пострансплантационен рецидив в проучване APL2-C3G-204 нито един пациент не

е развил положителен отговор по отношение на ADA (възникнали в хода на лечението ADA или увеличен брой ADA от предварително съществуващо ниво) към пептида пегцетакоплан или PEG. По време на 26-седмичния плацебо-контролиран период в проучване APL2-C3G-310 няма забележимо влияние на ADA върху безопасността на лечението с пегцетакоплан.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с този лекарствен продукт в една или повече подгрупи на педиатричната популация съответно при PNH и C3G или първичен IC-MPGN (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Пегцетакоплан се прилага чрез подкожна инфузия и постепенно се абсорбира в системното кръвообращение с медиана на Tmax между 108 и 144 часа (4,5 до 6,0 дни) след единична подкожна доза при здрави доброволци.

Серумни концентрации в стационарно състояние след прилагане на дози от 1 080 mg два пъти седмично при пациенти с PNH са постигнати приблизително 4 до 6 седмици след първата доза. При пациенти, лекувани преди с инхибитор на комплемента (Проучване APL2-302) средните геометрични (%CV) серумни концентрации в стационарно състояние са между 655 (18,6%) и 706 (15,1%) µg/ml при пациенти, лекувани в продължение на 16 седмици. Концентрациите в стационарно състояние при пациентите (n=22), продължили да получават пегцетакоплан до Седмица 48, са 623 µg/ml (39,7%), което показва постоянни терапевтични концентрации на пегцетакоплан до Седмица 48. При пациенти, нелекувани преди с инхибитор на комплемента (Проучване APL2-308) средните геометрични (%CV) серумни концентрации в стационарно състояние на Седмица 26 са 744 µg/ml (25,5%) при прилагане два пъти седмично.

Бионаличността на пегцетакоплан при подкожно приложена доза се изчислява на 76% въз основа на популационен ФК анализ.

Серумни концентрации в стационарно състояние след прилагане на дози 1 080 mg два пъти седмично при пациенти с C3G или първичен IC-MPGN са постигнати приблизително 4 до

8 седмици след първата доза и терапевтичните концентрации на пегцетакоплан се задържат до Седмица 52. При пациентите от проучване APL2-C3G-310 средните (%CV) серумни концентрации в стационарно състояние варират между 715,8 (31,2%) и 765,7 (23,2%) μg/ml до

Седмица 26 и остават между 670,1 (30,1%) и 726,6 (30,5%) μg/ml до Седмица 52. Разпределение

Средният (%CV) обем на разпределение на пегцетакоплан е приблизително 3,98 l (32%) при пациенти с PNH въз основа на популационен ФК анализ.

Средният (%CV) обем на разпределение на пегцетакоплан в централния компартимент е приблизително 4,31 l (32,1%) при възрастни пациенти с C3G или първичен IC-MPGN.

Биотрансформация

Въз основа на неговата пегилирана пептидна структура, метаболизмът на пегцетакоплан се очаква да протича чрез катаболитни пътища и той да се разгражда до малки пептиди, аминокиселини и PEG. Резултатите от проучване с радиоизотопно маркиране при маймуни макак крабоед показват, че основният път на елиминиране на маркираната пептидна част е чрез екскреция в урината. Въпреки че елиминирането на PEG не е проучвано, известно е, че се подлага на екскреция чрез бъбреците.

Пегцетакоплан не показва инхибиране или индукция на тестваните CYP изоензими, както се демонстрира от резултатите от in vitro проучвания. Пегцетакоплан не е нито субстрат, нито инхибитор на човешките ъптейк транспортери или ефлуксни транспортери.

Елиминиране

След многократно подкожно приложение на пегцетакоплан при пациенти с PNH, средният (%CV) клирънс е 0,015 l/h (30%), а медианата на ефективен елиминационен полуживот (t1/2) е 8,6 дни, както е изчислено чрез популационен ФК анализ.

Изчисленият среден (CV%) клирънс е 0,012 l/’di (43%) при възрастни пациенти с C3G или първичен IC-MPGN. Медианата на терминалния t1/2 е 10,1 дни при възрастни пациенти с C3G или първичен IC-MPGN.

Линейност/нелинейност

Експозицията на пегцетакоплан се повишава по дозопропорционален начин от 45 до 1 440 mg.

Специални популации

Ефекти на възрастта, теглото, пола и расата

Не е установено влияние върху фармакокинетиката на пегцетакоплан на възрастта

(12 - 81 години), расата или пола въз основа на резултатите от популационен ФК анализ при пациенти с PNH, C3G или първичен IC-MPGN.

В сравнение с референтен пациент с телесно тегло 70 kg средната концентрация в стационарно състояние се предвижда да бъде приблизително 20% по-висока при пациенти с телесно тегло 50 kg. Пациенти с PNH с телесно тегло 40 kg се предвижда да имат 45% по-висока средна концентрация. Има минимални данни за профила на безопасността на пегцетакоплан при пациенти с PNH с телесно тегло под 50 kg.

Старческа възраст

Въпреки че няма очевидни разлики, свързани с възрастта, които да се наблюдават в тези проучвания, броят на пациентите на възраст 65 години и повече не е достатъчен, за да се определи дали те отговарят по различен начин от по-младите пациенти. Вижте точка 4.2.

Педиатрична популация

Въз основа на ФК анализ телесното тегло при пациенти в юношеска възраст (12 - 17 години) оказва влияние върху клирънса и обема на разпределение. Схемата на приложение при юноши с C3G или първичен IC-MPGN се основава на телесното тегло на пациента. Вижте точка 4.2.

Прогнозираната с помощта на моделиране експозиция при юноши с C3G или първичен IC-MPGN съответства в достатъчна степен на референтната експозиция при възрастни.

Бъбречно увреждане

В проучване при 8 пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, дефинирано като креатининов клирънс (CrCl) под 30 ml/min с използване на формулата на Cockcroft-Gault

(с 4 пациенти със стойности под 20 ml/min), бъбречното увреждане не е имало влияние върху фармакокинетиката на единична доза пегцетакоплан 270 mg. Има минимални данни за пациенти с PNH с бъбречно увреждане, на които е приложена клиничната доза 1 080 mg два пъти седмично. Въз основа на популационен ФК анализ eGFR няма клинично значимо влияние върху експозицията на пегцетакоплан при сборната анализирана популация. Липсват клинични данни за употреба на пегцетакоплан при пациенти с ESRD, нуждаещи се от диализа. Вж.

точка 4.2.

Сорбитол (E 420) Ледена оцетна киселина

Натриев ацетат трихидрат

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

30 месеца.

Да се съхранява в хладилник (2 °C-8 °C).

Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

Флакон от стъкло тип I със запушалка (хлоробутилова или бромобутилова гума) и обкатка (алуминий) с отчупващо се капаче (полипропилен), съдържащ 54 mg/ml стерилен разтвор.

Всяка единична опаковка съдържа 1 флакон.

Групова опаковка, съдържаща 8 (8 опаковки по 1) флакона. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Този лекарствен продукт се предоставя като готов за употреба разтвор във флакони за еднократна употреба. Тъй като разтворът не съдържа консервант, инфузията на този лекарствен продукт трябва да се извърши веднага след приготвяне на спринцовката.

Този лекарствен продукт е бистър, безцветен до бледожълтеникав воден разтвор. Да не се използва, ако течността изглежда мътна, съдържа частици или е тъмножълта.

Винаги оставяйте флакона да достигне стайна температура за приблизително 30 минути преди употреба.

Отстранете предпазното отчупващо се капаче от флакона, за да се открие централната част на сивата гумена запушалка на флакона. Почистете запушалката с нова кърпичка със спирт и я оставете да изсъхне. Да не се използва, ако предпазното отчупващо се капаче липсва или е повредено.

Подготовка на спринцовката

Опция 1: Ако се използва безиглено устройство за прехвърляне (например адаптер за флакон), следвайте указанията, дадени от производителя на устройството.

Опция 2: Ако прехвърлянето се прави с игла за прехвърляне и спринцовка, следвайте указанията по-долу:

• Закрепете стерилна игла за прехвърляне към стерилна спринцовка.

• Изтеглете буталото, за да напълните спринцовката с въздух, който трябва да бъде около 20 ml.

• Уверете се, че флаконът е в изправено положение. Не обръщайте флакона обратно.

• Въведете иглата за прехвърляне на напълнената с въздух спринцовка през центъра на запушалката на флакона.

• Върхът на иглата за прехвърляне не трябва да бъде в разтвора, за да се избегне образуване на мехурчета.

• Внимателно изтласкайте въздуха от спринцовката във флакона. Това ще инжектира въздуха от спринцовката във флакона.

• Обърнете флакона.

• С потопен в разтвора връх на иглата за прехвърляне бавно изтеглете буталото, за да напълните в спринцовката предписаната доза ASPAVELI.

• Отстранете напълнената спринцовка и иглата за прехвърляне от флакона.

• Не поставяйте повторно капачката на иглата за прехвърляне. Развийте иглата и я изхвърлете в контейнера за остри предмети.

  Приложение

  Този лекарствен продукт трябва да се прилага само подкожно, като се използва или инфузионна помпа със спринцовка, или лекарстводоставяща система, поставена върху тялото.

• Следвайте указанията на производителя на устройството, за да подготвите инфузионната помпа и системата. Когато използвате инфузионна помпа, областите за инфузия включват корема, бедрата, хълбоците или мишниците. Сменяйте местата на инфузия при всяка инфузия. Ако има много места на инфузия, те трябва да са на разстояние помежду си поне 7,5 cm. Времето на инфузия е приблизително 30 минути (ако се използват две места) или приблизително 60 минути (ако се използва едно място).

• Следвайте указанията на производителя на устройството, за да подготвите лекарстводоставящата система, поставена върху тялото. Когато използвате лекарстводоставяща система, поставена върху тялото, този лекарствен продукт трябва да се прилага на място върху корема. Сменяйте мястото на инфузия при всяка инфузия. Времето на инфузия варира според пациента и обикновено е в рамките на 30 до

60 минути.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.