Taltz 80 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкин, ATC код: L04AC13

Механизъм на действие

Иксекизумаб e IgG4 моноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет (< 3 pM) и специфичност към интерлевкин 17A (както IL-17A, така и IL-17A/F). Повишените концентрации на IL-17A участват в патогенезата на псориазиса чрез повишаване на пролиферацията и активирането на кератиноцитите, както и в патогенезата на псориатичния артрит и аксиалния спондилоартрит чрез стимулиране на възпалението, водещо до ерозивно увреждане на костите и патологично формиране на нова костна тъкан. Неутрализирането на IL-17A от иксекизумаб потиска тези действия. Иксекизумаб не се свързва с лигандите IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E или IL-17F.

Тестове за свързване in vitro потвърждават, че иксекизумаб не се свързва с човешките Fcγ рецептори I, IIa и IIIa или с компонента C1q на комплемента.

Фармакодинамични ефекти

Иксекизумаб модулира биологичния отговор, който е индуциран или регулиран от IL-17A. Въз основа на данни от биопсия на кожа с псориазис от проучване фаза I, има дозозависима тенденция за намаляване на дебелината на епидермиса, на броя на пролифериращите кератиноцити, T клетките и дендритните клетки, както и намаляване на локалните маркери на възпалението от изходното ниво до ден 43. Като пряко следствие, лечението с иксекизумаб намалява еритема, уплътняването и десквамацията, които присъстват в лезиите на плакатен псориазис.

Доказано е, че иксекизумаб намалява (в рамките на 1 седмица на лечение) нивата на C-реактивния протеин, който е маркер на възпалението.

Клинична ефикасност и безопасност

Плакатен псориазис при възрастни

Ефикасността и безопасността на иксекизумаб са оценени в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III при възрастни пациенти (N=3 866) с умерен до тъжък плакатен псориазис, които са кандидати за фототерапия или системна терапия (UNCOVER-1, UNCOVER-2 и UNCOVER-3). Ефикасността и безопасността на иксекизумаб са оценени и спрямо етанерцепт (UNCOVER-2 и UNCOVER-3). Пациентите, рандомизирани да получават иксекизумаб, които са sPGA (0,1) респондери (статична Обща Оценка на Лекаря - static Physicians Global Assessment) към седмица 12, са рандомизирани отново да получават плацебо или иксекизумаб за още 48 седмици (UNCOVER-1 и UNCOVER-2); пациентите, рандомизирани да получават плацебо, етанерцепт или иксекизумаб, които са sPGA (0,1) нереспондери, получават иксекизумаб за период до 48 седмици. В допълнение дългосрочната ефикасност и безопасност са оценени и в трите проучвания за общо до 5 години при пациенти, участвали в цялото проучване.

64 % от пациентите са получили предшестваща системна терапия (биологична, конвенционална системна или псорален и ултравиолет A (PUVA)), 43,5 % предшестваща фототерапия, 49,3 % предшестваща конвенционална системна терапия, а 26,4 % предшестваща биологична терапия. 14,9 % са получили най-малко един анти-TNF алфа лекарствен продукт, а 8,7 % анти-IL-12/IL-

23. 23,4 % от пациентите са имали анамнеза за псориатичен артрит на изходно ниво.

Във всичките три проучвания допълнителните първични крайни точки са делът на пациентите, които постигат PASI 75 отговор (Индекс за площ на засягане и тежест на псориазиса - Psoriasis Area and Severity Index) и sPGA „0“ („изчистен“) или 1 („минимален“) отговор на седмица 12 спрямо плацебо. Медианта на PASI скор на изходно ниво от 17,4 до 18,3; 48,3 % до 51,2 % от пациентите са имали sPGA скор на изходно ниво – тежко или много тежко заболяване и средно изходно ниво по Цифрова скала за оценка (Numeric Rating Scale, NRS) за сърбеж от 6,3 до 7,1.

Клиничен отговор на 12-та седмица

В UNCOVER 1- рандомизирани са 1 296 пациенти (1:1:1), да получават или плацебо, или иксекизумаб (80 mg на всеки две или четири седмици [Q2W или Q4W] след начална доза от 160 mg) в продължение на 12 седмици.

Таблица 2. Резултати за ефикасност на 12-та седмица в UNCOVER-1

Съкращения: N = брой на пациентите в intent-to-treat популацията

Забележка: пациентите с липсващи данни се считат за пациенти нереспондери

а p < 0,001 в сравнение с плацебо

б Пациенти с изходно ниво по NRS за сърбеж ≥ 4: плацебо N = 374, иксекизумаб 80 mg Q4W N = 379, иксекизумаб 80 mg Q2W N = 391

В UNCOVER -2 рандомизирани са 1 224 пациенти (1:2:2:2), да получават плацебо, или иксекизумаб (80 mg на всеки две или четири седмици [Q2W или Q4W] след начална доза от 160 mg) или етанерцепт 50 mg два пъти седмично в продължение на 12 седмици.

Таблица 3. Резултати за ефикасност на 12-та седмица в UNCOVER-2

Съкращения: N = брой на пациентите в intent-to-treat популацията

Забележка: пациентите с липсващи данни се считат за пациенти нереспондери.

а p < 0,001 в сравнение с плацебо;

б p < 0,001 в сравнение с етанерцепт;

в p < 0,01 в сравнение с плацебо;

г Пациенти с изходно ниво по NRS за сърбеж скор ≥ 4: плацебо N = 135, иксекизумаб

80 mg Q4W N = 293, иксекизумаб 80 mg Q2W N = 303, етанерцепт N = 306

В UNCOVER -3 рандомизирани са 1 346 пациенти (1:2:2:2), да получават плацебо, или иксекизумаб (80 mg на всеки две или четири седмици [Q2W или Q4W] след начална доза от 160 mg) или етанерцепт 50 mg два пъти седмично в продължение на 12 седмици.

Таблица 4. Резултати за ефикасност на 12-та седмица в UNCOVER-3

Съкращения: N = брой на пациентите в intent-to-treat популацията

Забележка: пациентите с липсващи данни се считат за пациенти нереспондери

а p < 0,001 в сравнение с плацебо

б p < 0,001 в сравнение с етанерцепт

в Пациенти с изходно ниво по NRS за сърбеж скор ≥ 4: плацебо N = 158, иксекизумаб

80 mg Q4W N = 313, иксекизумаб 80 mg Q2W N = 320, етанерцепт N = 312

Иксекизумаб се асоциира с бързо начало на ефикасност с > 50 % намаление на средното PASI от 2-та седмица (Фигура 1). Процентът на пациентите, които постигат PASI 75, е значително по-голям за иксекизумаб в сравнение с плацебо и етанерцепт още през 1-та седмица.

Приблизително 25 % от пациентите, които са лекувани с иксекизумаб, постигат PASI скор < 5 към 2-та седмица, повече от 55 % постигат PASI скор < 5 към 4-та седмица и се увеличават до 85 % към 12-та седмица (в сравнение с 3 %, 14 % и 50 % за етанерцепт). При пациентите, лекувани с иксекизумаб, е наблюдавано значимо подобрение на сърбежа на 1-та седмица.

Фигура 1. PASI скор, процент на подобрение при всяко посещение след изходната визита (mBOCF)) в intent-to-treat популацията по време на индукционния период на лечение – UNCOVER-2 и UNCOVER-3

Ефикасността и безопасността на иксекизумаб са доказани независимо от възрастта, пола, расата, телесното тегло, изходната тежест на заболяването по PASI , локализацията на плаките, едновременното присъствие на псориатичен артрит и предшестващо лечение с биологична терапия. Иксекизумаб е ефикасен при пациенти, които не са получавали системна терапия, които не са получавали биологична терапия, които са имали експозиция на биологична терапия/терапия с анти-TNF и такива, които са имали неуспех с биологична терапия/терапия с анти-TNF.

За пациентите, които са идентифицирани като sPGA (0,1) нереспондери на етанерцепт към 12-та седмица в UNCOVER-2 (N = 200) и които са преминали към лечение с иксекизумаб

80 mg Q4W след 4 седмичен период на очистване, съответно 73 % и 83,5 % от пациентите постигат sPGA (0,1) и PASI 75, след 12 седмици лечение с иксекизумаб.

В 2 клинични проучвания, които включват активен компаратор (UNCOVER-2 и UNCOVER-3), честотата на сериозни нежелани събития е 1,9 % както за етанерцепт, така и за иксекизумаб, а честотата на прекъсване на лечението поради нежелани събития е 1,2 % за етанерцепт и 2,0 % за иксекизумаб. Честотата на инфекции е 21,5 % за етанерцепт и 26,0 % за иксекизумаб , като сериозни са били 0,4 % за етанерцепт и 0,5 % за иксекизумаб.

Поддържане на отговора към 60-та седмица и до 5 години

Пациентите, които от самото начало са рандомизирани да получават иксекизумаб, и които са респондери към 12-та седмица (т.е., sPGA скор 0,1) в UNCOVER-1 и UNCOVER-2, са рандомизирани отново за още 48 седмици лечение с плацебо или иксекизумаб (80 mg на четири или дванадесет седмици [Q4W или Q12W]).

За sPGA (0,1) респондерите на 12-та седмица, ре-рандомизирани за спиране на лечението (т.е. плацебо), медианата на времето до рецидив (sPGA ≥ 3) е 164 дни в интегрираните проучвания UNCOVER 1 и UNCOVER 2. Сред тези пациенти 71,5% възвърнаха поне sPGA (0,1) отговор в рамките на 12 седмици след подновяване на лечението с иксекизумаб 80mg Q4W.

Таблица 5. Поддържане на отговора и ефикасността към 60-та седмица (UNCOVER-1 и UNCOVER-2)

Съкращения: N = брой на пациентите в анализираната популацията

Забележка: пациентите с липсващи данни се считат за пациенти, които са нереспондери

а p < 0,001 в сравнение с плацебо

Иксекизумаб е ефикасен при поддържането на отговор при пациенти, които не са получавали системна терапия, които не са получавали биологична терапия, които са имали експозиция на биологична терапия/терапия с анти-TNF и такива, които са имали неуспех с биологична терапия/терапия с анти-TNF.

Значително по-голямо подобрение към 12-та седмица от изходното ниво в сравнение с плацебо и етанерцепт е наблюдавано при псориазис на ноктите (измерено по Индекса за тежест при псориазис на ноктите, Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), при псориазис на скалпа (измерено по Индекса за тежест при псориазис на скалпа, Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) и при палмоплантарен псориазис (измерено по Индекса за тежест при палмоплантарен псориазис, Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) и се задържат към 60-та седмица при пациентите, лекувани с иксекизумаб, които са sPGA (0,1) респондери на 12-та седмица.

От 591 участници, получили иксекизумаб Q2W по време на индукционния период и Q4W след това в проучванията UNCOVER-1, UNCOVER-2 и UNCOVER-3, 427 участници са завършили

5-годишно лечение с иксекизумаб и сред тези пациенти при 101 е било необходимо повишаване на дозата. Сред пациентите, преминали оценката на седмица 264 (N=427), 295 пациенти (69%), 289 пациенти (68%) и 205 пациенти (48%) постигат съответно sPGA (0,1), PASI 90 и PASI 100 отговор на седмица 264. DLQI оценките са събрани след индукционния период в UNCOVER-1 и UNCOVER-2, при 113 пациенти (66%) е оценен DLQI (0,1) отговор.

Качество на живот/резултати, съобщавани от пациента

Към 12-та седмица както и в хода на проучванията иксекизумаб се асоциира със статистически значимо подобрение на свързаното със здравето качество на живот, отчетено чрез средната промяна в изходните стойности по Дерматологичния индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) (иксекизумаб 80 mg Q2W от -10,2 до -11,1, иксекизумаб 80 mg Q4W от -9,4 до-10,7, етанерцепт от -7,7 до -8,0 и плацебо -1,0 до -2,0). Значимо по-голям дял от пациентите, лекувани с иксекизумаб, постигат DLQI 0 или 1. В проучванията значимо по-голям дял от пациентите, лекувани с иксекизумаб, постигат намаление на NRS за сърбеж ≥ 4 точки към 12-та седмица (84,6% за иксекизумаб Q2W, 79,2% за иксекизумаб Q4W и 16,5% за плацебо), като ефектът се задържа до 60-та седмица при пациенти, лекувани с иксекизумаб които са sPGA (0 или 1) респондери на 12-та седмица. Няма данни за влошаване на депресията до 60-та седмица на лечение с иксекизумаб според оценката чрез бързия въпросник за съобщаване на депресивни симптоми (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report).

Постмаркетингови директни сравнителни проучвания

IXORA-S:В двойносляпо проучване иксекизумаб превъзхожда устекинумаб по основната цел на проучването PASI 90 на седмица 12 (Таблица 6). Началото на отговора превъзхожда по PASI 75 още на седмица 2 (p < 0,001), а по PASI 90 и PASI 100 на седмица 4 (p < 0,001).

Превъзходството на иксекизумаб спрямо устекинумаб е показано също в подгрупите, стратифицирани по тегло.

Таблица 6. PASI степени на отговор от сравнителното проучване иксекизумаб спрямо устекинумаб

* Иксекизумаб 160 mg прилаган като натоварваща доза, последвана от 80 mg на седмица 2,4,6,8,10 и 12, и 80 mg Q4W след това

** Дозиране на базата на теглото: Пациентите, лекувани с устекинумаб, получават 45 mg или 90 mg на седмици 0 и 4, след това на всеки 12 седмици до седмица 52 (дозиране по теглото според одобрената дозировка)

§ p < 0,001 спрямо устекинумаб (p стойност е осигурена само за първичната крайна точка)

IXORA-R: Ефикасността и безопасността на иксекизумаб са проучени също в 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, паралелногрупово проучване, сравняващо иксекизумаб с гуселкумаб, като иксекизумаб показва превъзходство още на седмица 4 по постигане на пълно изчистване на кожата и по основната цел на проучването (PASI 100 на седмица 12) и неинфериорност по PASI 100 на седмица 24 (Таблица 7).

Таблица 7. Отговори по отношение на ефикасност от сравнителното проучване на иксекизумаб спрямо гуселкумаб, Intent-to-Treat популация^a

Съкращения: CI = доверителен интервал; GUS = гуселкумаб; IXE = иксекизумаб; N = брой пациенти в популацията за анализ; n = брой пациенти в посочената категория; PASI = индекс за площ на засягане и тежест на псориазиса; sPGA = статична обща оценка на лекаря.

a Крайните точки са затворени в този ред

Фигура 2: PASI 100 на седмици 4, 8, 12 и 24, NRI

*p<0,001 спрямо гуселкумаб на седмици 4, 8, и 12

NRI = приписани стойности на нереспондерите

Ефикасност при генитален псориазис

Проведено е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (IXORA-Q) при 149 възрастни участници (24% жени) с умерен до тежък генитален псориазис (sPGA на гениталиите скор ≥3), минимално засягане на телесната повърхност (BSA) 1% (60,4% са имали BSA ≥ 10%) и предшестващ неуспех или непоносимост към най-малко една локална терапия за генитален псориазис. Пациентите са имали поне умерен плакатен псориазис (определен като sPGA скор ≥ 3 и са били кандидати за фототерапия и/или системна терапия) за поне 6 месеца.

Участниците, рандомизирани на иксекизумаб, получават първоначална доза 160 mg, последвана от 80 mg на всеки 2 седмици в продължение на 12 седмици. Първичната крайна точка е делът на пациентите, които постигат най-малко „0“ (изчистен) или „1“ (минимален) отговор по sPGA на гениталиите (sPGA на гениталиите 0/1). На седмица 12, значително повече участници в групата, получаваща иксекизумаб, отколкото в групата, получаваща плацебо, постигат sPGA на гениталиите 0/1 и sPGA 0/1 независимо от изходната BSA (изходна BSA 1% -

<10% съответно ≥10%: sPGA на гениталиите ‘’0” или “1”: иксекизумаб 71%, съответно 75%; плацебо: 0%, съответно 13%). Значимо по-голям дял пациенти, лекувани с иксекизумаб, постигат намаляване на PROs на тежестта на генитална болка, генитален сърбеж, влияние на гениталния псориазис върху сексуалната активност и скора по Дерматологичния индекс за качество на живот (DLQI).

Таблица 8. Резултати за ефикасност на седмица 12 при възрастни с генитален псориазис в изпитването IXORA-Q; NRI ^а

^аСъкращения: NRI = считани за нереспондери; sPGA = статична обща оценка на лекаря; GPSS

= Скала за симптоми на гениталния псориазис (Genital Psoriasis Symptom Scale); SFQ = Въпросник за честота на сексуална активност (Sexual Frequency Questionnaire); DLQI = индекс за оценка на дерматологичното качество на живот ;^бОбщ скор по DLQI 0,1 показва, че състоянието на кожата изобщо не влияе върху живота на пациента. sPGA „0“ или „1“е еквивалентно на „изчистен“ или „минимален“; NRS = цифрова рейтингова скала

Плакатен псориазис при педиатрични пациенти

В рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано изпитване (IXORA-Peds) са включени 201 деца на възраст от 6 до по-малко от 18 години, с умерен до тежък плакатен псориазис (както е дефинирано по sPGA скор ≥3, обхващащ ≥10% от телесната повърхност и PASI скор ≥12), които са кандидати за фототерапия или системна терапия или са с недостатъчно добър контрол при локална терапия.

Пациентите са рандомизирани на плацебо (n = 56), етанерцепт (n = 30) или иксекизумаб (n =

115) с дозировка, стратифицирана по тегло:

<25 kg: 40 mg през седмица 0, последвано от 20 mg Q4W (n = 4)

25 kg до 50 kg: 80 mg през седмица 0, последвано от 40 mg Q4W (n = 50)

>50 kg: 160 mg през седмица 0, последвано от 80 mg Q4W (n = 147)

Пациентите, рандомизирани на етанерцепт (пациенти с тежък псориазис), получават 0,8 mg/kg, не надвишаващи 50 mg на доза, всяка седмица от Седмица 0 до Седмица 11.

След първоначалния 12 седмичен двойносляп период на въвеждане, пациентите са подходящи да бъдат включени в 48-седмичен открит период на поддържащо лечение (от седмица 12 до седмица 60), с иксекизумаб в доза подходяща за теглото им, последван от удължаване до 108 седмици.

Клиничен отговор на седмица 12

Терапевтичният отговор е оценен след 12 седмици и определен от съотношението на пациентите, които са постигнали съставната първична крайна точка скор „0” по sPGA (изчистен) или „1” (почти изчистен) с поне 2 точки подобрение от изходната стойност и съотношението на пациентите, постигнали намаление на PASI скор поне 75% (PASI 75) от изходното ниво.

Другите оценявани резултати на седмица 12 включват делът на пациентите, които са постигнали PASI 90, PASI 100, sPGA „0“ и подобрение на тежестта на сърбежа, измерен чрез намаление от най-малко 4 точки по 11-точковата цифрова рейтингова скала за сърбеж.

Пациентите имат медиана на PASI скор на изходно ниво 17, варираща от 12 до 49. На изходното ниво sPGA скор е „тежък“ или „много тежък“ при 49%. От всички пациенти, 22% са с предшестваща фототерапия, а 32% са получавали предходна конвенционална системна терапия за лечение на псориазис.

25% от пациентите (n = 43) са под 12 години (14% от пациентите [n = 24] са на 6-9 години, а 11% от пациентите [n = 19] са на 10-11 години); 75% (n = 128) са на и над 12.

Данните за клиничния отговор са представени в таблица 9.

Таблица 9. Резултати за ефикасност при плакатен псориазис при педиатрични пациенти, NRI

Съкращения: N = брой пациенти в intent-to-treat популацията; NRI = приписани стойности на нереспондерите.

а На седмица 0, участниците получават 160 mg, 80 mg или 40 mg иксекизумаб, последвано от 80 mg, 40 mg или 20 mg на всеки 4 седмици, в зависимост от теглото, в продължение на 12 седмици.

б Сравненията с етанерцепт са извършени в подгрупата на пациенти извън САЩ и Канада с тежък Ps (N за иксекизумаб = 38).

в Съставни първични крайни точки.

г Резултати на седмица 12.

д Сърбеж по NRS (подобрение ≥4) при пациенти с изходно ниво по NRS за сърбеж скор ≥4. Броят на ITT пациентите с изходно ниво по NRS за сърбеж скор ≥4 е както следва: иксекизумаб, n = 83; PBO, n = 40.

е p <0,001

Фигура 3. Процент на пациентите, постигнали PASI 75 при псориазис при педиатрични пациенти до седмица 12

Пациентите в групата на лечение с иксекизумаб имат клинично значимo по-високи CDLQI/DLQI (0,1) отговори на седмица 12 (NRI) в сравнение с плацебо. Разликата между групите на лечение се наблюдава още на седмица 4.

По-големи подобрения на седмица 12 спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо има при псориазис на ноктите (измерен чрез индекса на тежестта на псориазис на ноктите [NAPSI = 0: иксекизумаб 18% (6/34), плацебо 0% (0/12)], при псориазис на скалпа (измерен чрез индекса на тежестта на псориазис на скалпа [PSSI = 0: иксекизумаб 69% (70/102), плацебо 16% (8/50)]) и при палмоплантарен псориазис (измерен с индекс на тежестта на палмоплантарен псориазис [PPASI 75: иксекизумаб 53% (9/17), плацебо 11% (1/9)]).

Поддържане на отговора до седмица 60 и до седмица 108

При пациенти на непрекъсната терапия с иксекизумаб, клинично значимо подобрение на крайните точки за ефикасност е поддържано до седмица 108:

• PASI 75: 83,0% на седмица 60; 76,6% на седмица 108 (NRI)

• sPGA (0,1): 74,5% на седмица 60; 68,1% на седмица (NRI)

Псориатичен артрит

Иксекизумаб е оценен в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III при 780 пациенти с активен псориатичен артрит (≥ 3 оточни и ≥ 3 болезнени стави). Пациентите имат поставена диагноза псориатичен артрит (по критериите за класификация на псориатичен артрит [Classification Criteria for Psoriatic Arthritis - CASPAR]) с медиана на давност 5,33 години и към настоящия момент имат също кожни лезии на плакатен псориазис (94,0%) или документирана анамнеза за плакатен псориазис, като 12,1% от пациентите имат умерен до тежък плакатен псориазис на изходното ниво. Повече от 58,9% и 22,3% от пациентите с псориатичен артрит имат съответно ентезит и дактилит на изходното ниво. Първичната крайна точка за двете проучвания е отговор 20 по критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology - ACR) на 24-та седмица, последвано от дългосрочно удължаване за период от седмица 24 до седмица 156 (3 години).

В проучване 1 при псориатичен артрит (SPIRIT-P1) пациенти с активен псориатичен артрит, нелекувани с биологични лекарствени продукти, са рандомизирани на плацебо, адалимумаб 40 mg на всяка 2-ра седмица (референтно рамо с активна контрола), иксекизумаб 80 mg на

всяка 2-ра седмица (Q2W) или 80 mg на всяка 4-та седмица (Q4W). Двете схеми на лечение с иксекизумаб включват начална доза 160 mg. 85,3% от пациентите в това проучване преди това са получавали лечение с ≥1 конвенционално модифициращо болестта антиревматоидно лекарство (cDMARD). При 53% от пациентите е имало съпътстващо приложение на метотрексат (MTX) при средна седмична доза 15,8 mg. 67% от пациентите със съпътстващо приложение на метотрексат (MTX) са получавали доза 15 mg или по-голяма. Пациентите с незадоволителен отговор към 16-та седмица са получили „спасителна“ терапия (промяна в основната терапия). Пациентите, получаващи лечение с иксекизумаб Q2W или Q4W, са продължили да получават лечение с тяхната първоначално определена доза иксекизумаб.

Пациентите, получаващи адалимумаб или плацебо, повторно са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават лечение с иксекизумаб Q2W или Q4W на 16-тата или 24-тата седмица на базата на техния отговор. 243 пациенти са завършили удължения период от 3 години на терапия с иксекизумаб.

Проучване 2 при псориатичен артрит (SPIRIT-P2) включва пациенти, които преди това са лекувани с анти-TNF средство и са прекъснали неговия прием или поради липса на ефикасност, или поради непоносимост (анти-TNF-IR пациенти). Пациентите са рандомизирани на плацебо, иксекизумаб 80 mg на всяка 2-ра седмица (Q2W) или 80 mg на всяка 4-та седмица (Q4W). Двете схеми на лечение с иксекизумаб включват начална доза 160 mg. 56% и 35% от пациентите са респондери с незадоволителен отговор съответно към 1 анти-TNF или 2 анти-TNF средство.

SPIRIT-P2 оценява 363 пациенти, от които 41% със съпътстващо приложение на метотрексат (MTX) при средна седмична доза 16,1 mg. 73,2% от пациентите със съпътстващо приложение на метотрексат (MTX) са получавали доза 15 mg или по-голяма. Пациентите с незадоволителен отговор към 16-тата седмица са получили „спасителна“ терапия (промяна в основната терапия). Пациентите, получаващи лечение с иксекизумаб Q2W или Q4W, са продължили да получават лечение с тяхната първоначално определена доза иксекизумаб. Пациентите, получаващи плацебо, повторно са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават лечение с иксекизумаб Q2W или Q4W на 16-тата или 24-тата седмица на базата на техния отговор.168 пациенти са завършили удължения период от 3 години на терапия с иксекизумаб.

Признаци и симптоми

Лечението с иксекизумаб води до значително подобрение в показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на 24-тата седмица (вж. таблица 10).

Таблица 10. Резултати за ефикасност на 24-тата седмица в SPIRIT-P1 и SPIRIT-P2

Съкращения: ACR 20/50/70 = Степен на отговор 20%/50%/70% по Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology 20%/50%/70% response rate);

ADA = адалимумаб; BSA = телесна повърхност; CI = доверителен интервал; Q4W = иксекизумаб 80 mg на всяка 4-та седмица; Q2W = иксекизумаб 80 mg на всяка 2-ра седмица; N

= брой на пациентите в анализираната популация; n = брой на пациентите в определената категория; NRI = считани за нереспондери; PASI 100 = 100% подобрение на Индекс за площ на засягане и тежест на псориазиса;

Забележка: пациентите, които получават „спасителна“ терапия на 16-тата седмица, или прекъсват участие в проучването, или имат липсващи данни, са считани за нереспондери при анализите на 24-тата седмица.

Съпътстващите cDMARD включват метотрексат (MTX), лефлуномид и сулфасалазин.^аp<0,05;^бp<0,01;^вp<0,001 в сравнение с плацебо.

При пациенти с вече съществуващ дактилит и ентезит, лечението с иксекизумаб Q4W води до подобряване на дактилита и ентезита на 24-та седмица в сравнение с плацебо (отговор: съответно 78% спрямо 24%; p<0,001, и 39% спрямо 21%; p<0,01).

При пациенти с ≥3% BSA (телесна повърхност), подобряването в изчистването на кожата на 12-та седмица, измерено със 75% подобрение на Индекс за площ на засягане и тежест на псориазиса (PASI 75), е 67% (94/141) за пациентите, лекувани по схема на прилагане Q4W, и 9% (12/134) за пациентите, получавали плацебо (p<0,001). Делът на пациентите, постигащи отговор PASI 75, PASI 90 и PASI 100 на 24-тата седмица, е по-голям при лечение с иксекизумаб Q4W в сравнение с плацебо (p<0,001). При пациенти с умерен до тежък псориазис и съпътстващ псориатичен артрит, схема на прилагане на иксекизумаб Q2W показва значително по-голяма честота на отговор за PASI 75, PASI 90 и PASI 100 в сравнение с плацебо (p<0,001) и показва клинично значима полза в сравнение със схемата на прилагане Q4W.

Отговорите на лечението с иксекизумаб са значително по-големи от тези при плацебо още през седмица 1 за ACR 20, седмица 4 за ACR 50 и седмица 8 за ACR 70 и се задържат до 24 седмица; ефектите се запазват в продължение на 3 години при пациентите, останали в проучването.

Фигура 4. Отговор ACR 20 в SPIRIT-P1 в продължение на 24 седмици

Както за иксекизумаб Q2W, така и за Q4W:^бp<0,01 и^вp<0,001 в сравнение с плацебо.

В SPIRIT-P1 и SPIRIT-P2 са наблюдавани сходни отговори ACR 20/50/70 при пациентите с псориатичен артрит, независимо дали получават или не съпътстващо лечение с cDMARD, включително лечение с метотрексат (MTX).

В SPIRIT-P1 и SPIRIT-P2 е наблюдавано подобрение във всички компоненти на ACR скоровете, включително на оценката на болката от пациента. На 24-тата седмица делът на пациентите, постигнали отговор по модифицираните критерии за отговор при псориатичен артрит (Psoriatic Arthritis Response Criteria – PsARC), е по-голям при пациентите, лекувани с иксекизумаб, в сравнение с плацебо.

В SPIRIT-P1 ефикасността се запазва до 52-тата седмица, оценено с помощта на

ACR 20/50/70 отговор, MDA, отшумяване на ентезита, отшумяване на дактилита и честотата на PASI 75/90/100 отговор.

Ефикасността и безопасността на иксекизумаб са доказани независимо от възрастта, пола, расата, продължителността на заболяването, изходното телесно тегло, засягането от псориазис на изходно ниво, изходната стойност на CRP (С-реактивен протеин), изходния DAS28-CRP, съпътстващо приложение на кортикостероиди и предходно лечение с биологично лекарствено средство. Иксекизумаб е ефикасен при пациенти, които не са лекувани с биологично средство, които имат експозиция на биологично средство, и такива, които имат неуспех при лечение с биологично средство.

В SPIRIT P1 63 пациенти са завършили 3-годишно лечение с иксекизумаб Q4W. Сред 107 пациенти, рандомизирани на иксекизумаб Q4W (NRI анализ в ITT популацията), при

54 пациенти (50%), 41 пациенти (38%), 29 пациенти (27%) и 36 пациенти (34%) са наблюдавани съответно ACR20, ACR50, ACR70 и MDA отговор на седмица 156.

В SPIRIT P2 70 пациенти са завършили 3-годишно лечение с иксекизумаб Q4W. Сред 122 пациенти, рандомизирани на иксекизумаб Q4W (NRI анализ в популация ITTта), при

56 пациенти (46%), 39 пациенти (32%), 24 пациенти (20%) и 33 (27%) са наблюдавани съответно ACR20, ACR50, ACR70 и MDA отговор на седмица 156.

Рентгенографски отговор

В SPIRIT-P1 инхибирането на прогресията на структурно увреждане е оценено рентгенографски и е изразено като промяната в модифицирания общ скор по Sharp (modified total Sharp Score – mTSS) и неговите компоненти, скора за ерозия (Erosion Score – ES) и скора за стесняване на ставното пространство (Joint Space Narrowing score – JSN) на 24-тата и 52-тата седмица, в сравнение с изходните стойности. Данните на 24-тата седмица са представени в Таблица 10.

Таблица 11. Промяна в модифицирания общ скор по Sharp в SPIRIT-P1

Съкращения: ADA = адалимумаб; CI = доверителен интервал; Q4W = иксекизумаб 80 mg на всяка 4-та седмица; Q2W = иксекизумаб 80 mg на всяка 2-ра седмица; LSM = средна стойност на най-малките квадрати; N = брой на пациентите в анализираната популация; SE = стандартна грешка; SD = стандартно отклонение.

б p<0,01; в p<0,001 в сравнение с плацебо.

Рентгенографската прогресия на увреждането на ставите се потиска от иксекизумаб (Таблица 10) на 24-та седмица и процентът на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите (определено като промяна от изходното ниво в mTSS ≤0,5) от

рандомизацията до 24-тата седмица е 94,8% за лекуваните с иксекизумаб Q2W (p<0,001), 89,0% за лекуваните с иксекизумаб Q4W (p=0,026), 95,8% за лекуваните с адалимумаб (p<0,001), всички сравнени с 77,4% за получавалите плацебо. На 52-та седмица средната промяна от изходната стойност на mTSS е 0,27 за плацебо/иксекизумаб Q4W, 0,54 за иксекизумаб Q4W/иксекизумабQ4W и 0,32 за адалимумаб/иксекизумаб Q4W. Процентът на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите от рандомизацията до 52-та седмица е 90,9% за плацебо/иксекизумаб Q4W, 85,6% за иксекизумаб Q4W/иксекизумаб Q4W и 89,4% за адалимумаб/иксекизумаб Q4W. Процентът на пациентите без структурна прогресия от изходното ниво (определена, като mTSS≤0,5) в рамената за лечение, е както следва: плацебо/иксекизумаб Q4W 81,5% (N = 22/27), иксекизумаб Q4W/иксекизумаб Q4W 73,6% (N = 53/72) и адалимумаб/иксекизумаб Q4W 88,2% (N = 30/34).

Физическа функция и здравно-обусловено качество на живот

В SPIRIT-P1 и SPIRIT-P2 пациентите, лекувани с иксекизумаб Q2W (p<0,001) и Q4W (p<0,001), показват значимо подобрение във физическата функция в сравнение с пациентите, получавали плацебо, както е оценено чрез Индекса за инвалидност от Въпросника за оценка на здравето (Health Assessment Questionnaire-Disability Index – HAQ-DI) на 24-тата седмица, което се задържа на 52-рата седмица в SPIRIT-P1.

Пациентите, лекувани с иксекизумаб, съобщават подобрение в здравнообусловено качество на живот, както е измерено чрез скора по Въпросник за изследване на здравето, обобщение на физическите компоненти от 36-точковата Кратка форма, (36-item Short Form Health Survey, Physical Component Summary – SF-36 PCS) (p<0,001). Има също подобрения, доказани

по отношение на умората, както е оценено чрез скоровете за тежест на умората по NRS ( цифрова рейтингова скала) (p<0,001).

Постмаркетингово директно сравнително проучване фаза 4

Ефикасността и безопасността на иксекизумаб са изследвани в многоцентрово, рандомизирано, отворено, заслепено за оценителя, паралелно-групово проучване (SPIRIT-H2H) в сравнение с адалимумаб (ADA) при 566 пациенти с ПсА, които не са лекувани с биологични модифициращи болестта антиревматоидни лекарства (bDMARD - biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs). Пациентите са стратифицирани в началото въз основа на употребата на съпътстващо cDMARD и наличието на умерен до тежък псориазис (PASI≥12, BSA≥10 и sPGA≥3).

Иксекизумаб превъзхожда ADA по отношение на първичната цел на проучването: едновременно постигане на ACR 50 и PASI 100 отговор на седмица 24 (иксекизумаб 36,0% спрямо ADA 27,9%; p=0,036; 95% доверителен интервал [0,5%, 15,8%]). Иксекизумаб показва също така неинфериорност (предварително определена разлика -12%) към ADA по ACR 50 (ITT анализ: иксекизумаб 50,5% спрямо ADA 46,6%; 3,9% разлика спрямо ADA; 95%

доверителен интервал [-4,3%; 12,1%]; PPS анализ иксекизумаб: 52,3%, ADA: 53,1%, разлика -

0,8% [ДИ: -10,3%; 8,7%]) и превъзходство по PASI 100 на седмица 24 (60,1 % с иксекизумаб спрямо 46,6% с ADA, p=0,001), които са основните вторични крайни точки в проучването. На седмица 52 по-висок дял от пациентите, лекувани с иксекизумаб в сравнение с ADA, едновременно постигат ACR50 и PASI 100 [39% (111/283) в сравнение с 26% (74/283)] и PASI 100 [64% (182/283) в сравнение с 41% (117/283)]. Лечението с иксекизумаби ADA води до сходни отговори за ACR50 [49,8% (141/283) в сравнение с 49,8% (141/283)]. Отговорите на терапията с иксекизумаб, използван като монотерапия или в комбинация с метотрексат, са сходни.

Фигура 5. Степен на отговор за първичната крайна точка (едновременно ACR 50 и PASI 100) и основните вторични крайни точки (ACR 50; PASI 100) на седмица 0 – 24 [ITT (intent-to-treat) популация, NRI (считани за нереспондери)]**

** Иксекизумаб 160 mg седмица 0, след което 80 mg на всеки 2 седмици до седмица 12 и на всеки 4 седмици след това за пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис или 160 mg

седмица 0, след което 80 mg на всеки 4 седмици за другите пациенти, ADA 80 mg седмица 0, след което 40 mg на всеки 2 седмици от седмица 1 за пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис или 40 mg седмица 0, след което 40 mg на всеки 2 седмици за другите пациенти.

Ниво на значимост е предвидено само за крайната точка, която е предварително определена и проверена за множественост.

Аксиален спондилоартрит

Иксекизумаб е оценен при общо 960 възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит в три рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания (две на рентгенографски и едно на нерентгенографски аксиален спондилоартрит).

Рентгенографски аксиален спондилоартрит

Иксекизумаб е оценен при общо 657 пациенти в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (COAST-V и COAST-W) при възрастни пациенти, които са имали активно заболяване, определено с индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4 и сила на общата болка в гърба ≥4 по числова скала за оценка, въпреки приложението на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). В двете проучвания на изходно ниво пациентите са имали симптоми средно 17 години (медиана 16 години). В началото приблизително 32% от пациентите са били на съпътстващо лечение с cDMARD.

COAST-V оценява 341 пациенти, нелекувани с биологични лекарствени продукти, лекувани или с иксекизумаб 80 mg или 160 mg на седмица 0, последвано от 80 mg на всеки 2 седмици (Q2W) или 4 седмици (Q4W), 40 mg адалимумаб на всеки 2 седмици или с плацебо.

Пациентите, получаващи плацебо, повторно са рандомизирани на 16-та седмица, за да получат иксекизумаб (160 mg начална доза, последвана от 80 mg Q2W или Q4W). Пациентите, получаващи адалимумаб, повторно са рандомизирани на 16-та седмица, за да получат иксекизумаб (80 mg Q2W или Q4W).

COAST-W оценява 316 пациенти, които са имали предишен опит с 1 или 2 TNF-инхибитори (90% са с незадоволителен отговор и 10% имат непоносимост към TNF инхибитори). Всички пациенти са били лекувани с иксекизумаб 80 или 160 mg на седмица 0, последвано от 80 mg Q2W или Q4W, или с плацебо. Пациентите, получаващи плацебо, са били повторно рандомизирани на 16-та седмица, за да получат иксекизумаб (160 mg начална доза, последвана от 80 mg Q2W или Q4W).

Първична крайна точка и в двете проучвания е процентът на пациентите, постигнали отговор

40 по Оценка на Международно дружество по Спондилоартрит (ASAS40) на 16-та седмица.

Клиничен отговор

И в двете проучвания пациентите, лекувани с иксекизумаб 80 mg Q2W или 80 mg Q4W, показват по-голямо подобрение на отговорите ASAS40 и ASAS20 в сравнение с плацебо на 16-та седмица (таблица 12). Отговорите са сходни, независимо от съпътстващата терапия. В COAST-W отговорите са установени независимо от броя на предишните TNF инхибитори.

Tаблица 12. Резултати за ефикасност на 16-тата седмица в COAST-V and COAST-W

Съкращения: N = брой пациенти в intent-to-treat популацията; NRI = приписани стойности на нереспондерите; пациентите с липсващи данни се считат за нереспондери.

ASAS HI = Здравен индекс на Международното дружество за оценка на спондилоартрит; ASDAS = Скор за активност на заболяването анкилозиращ спондилит; BASDAI = Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат; CFB = промяна в средна стойност на най-малките квадрати спрямо изходното ниво на 16-та седмица; MRI Spine SPARCC = Оценка на магнитно-резонансно изображение на гръбначния стълб на Сдружение за изследване на анкилозиращ спондилоартрит в Канада (диско-вертебрална скала с 23 единици)

а На седмица 0 пациентите получават 80 mg или 160 mg иксекизумаб.

б ASAS20 отговор се дефинира като ≥ 20% подобрение и абсолютно подобрение спрямо изходното ниво на ≥ 1 единица (обхват от 0 до 10) в ≥ 3 от 4 домейна (глобална оценка на пациента, болка в гръбначния стълб, функция и възпаление) и без влошаване от ≥ 20% и ≥1 единица (обхват от 0 до 10) на останалия домейн. ASAS40 отговор се дефинира като ≥ 40% подобрение и абсолютно подобрение спрямо изходнато ниво на ≥ 2 единици в

≥ 3 от 4 домейна, без да има влошаване на останалия домейн.

в Първична крайна точка.

г Броят на ITT (intent-to-treat) пациенти с данни от Магнитно-резонансно изображение (MRI) на изходно ниво е както следва: COAST-V: иксекизумаб, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n = 85. COAST-W: иксекизумаб, n = 58; PBO, n = 51.

д BASDAI50 отговор, дефиниран като подобрение на ≥ 50% от оценката по BASDAI спрямо изходното ниво.

е ASAS HI: Здравен индекс на Международното дружество за оценка на спондилоартрит (ASAS HI) във всички домейни.

ж Отчетените стойности са с разлика в % (95% CI) за категориините променливи и разлика в LSM (95% CI) за непрекъснати променливи.

з post hoc анализ, без корекция за множественост.

и предварително определена, но не ограничена за множественост.

* р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001 в сравнение с плацебо.

На 16 седмица бяха подобрени основните компоненти на критериите за отговор ASAS40 (болки в гръбначния стълб, BASFI, глобална оценка на пациента, скованост) и други мерки за активност на заболяването, включително CRP.

Фигура 6. Процент от пациентите постигнали ASAS40 oтговори в COAST-V и

COAST-W до 16-та седмица, NRI^a

a Пациентите с липсващи данни се считат за нереспондери.

* р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001 в сравнение с плацебо.

Сходен отговор при ASAS40 се наблюдава при пациенти, независимо от изходните нива на CRP, изходния ASDAS скор и MRI Spine SPARCC скор. ASAS40 отговор е демонстриран независимо от възрастта, пола, расата, продължителността на заболяването, изходното телесно тегло, изходното ниво на BASDAI и предишно лечение с биологични лекарствени продукти.

В COAST-V и COAST-W ефикасността се поддържа до 52-та седмица, както е оценено по крайните точки, представени в таблица 12, включително честота на отговор ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI и ASAS HI.

Резултати, свързани със здравето

Болката в гръбначния стълб показва подобрения спрямо плацебо още през 1-ва седмица и се запазва до 16-та седмица [Талц спрямо плацебо: COAST-V -3,2 спрямо-1,7; COAST-W -2,4 спрямо -1,0]; умората и гръбначната подвижност показват подобрения спрямо плацебо на 16-та седмица. Подобренията в гръбначната болка, умората и гръбначната подвижност се запазват до 52 седмица.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит

Иксекизумаб е оценен в рандомизирано, двойносляпо проучване с 52-седмичен плацебо-контролиран период (COAST-X) при 303 възрастни пациенти с активен аксиален спондилоартрит в продължение на поне 3 месеца. Пациентите е трябвало да имат обективни признаци на възпаление, индикирани от повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или сакроилиит на магнитно-резонансно изображение (ЯМР), и да нямат окончателни рентгенографски данни за структурни увреждания на сакроилиачните стави. Пациентите са имали активно заболяване,

дефинирано от индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, и болки в гръбначния стълб ≥4 по числова скала за оценка от 0 до 10 (NRS), въпреки приложението на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Пациентите са били лекувани с иксекизумаб 80 mg или 160 mg на седмица 0, последвано от 80 mg на всеки 2 седмици (Q2W) или 80 mg на всеки 4 седмици (Q4W) или с плацебо.

Корекция на дозата и/или започване на съпътстваща терапия (НСПВС, cDMARDs, кортикостероиди, аналгетици) са разрешени от 16-та седмица.

На изходно ниво пациентите са имали симптоми на нерентгенографски axSpA средно от около 11 години. Приблизително 39% от пациентите са били на съпътстващо лечение с cDMARD.

Първична крайна точка е бил процентът на пациентите, постигнали отговор 40 по Оценка на Международно дружество по Спондилоартрит (ASAS40) на 16-та седмица.

Клиничен отговор

По-високият дял пациенти, лекувани с иксекизумаб 80 mg Q4W, постигат ASAS40 отговор в сравнение с плацебо на 16-та седмица (Таблица 13). Отговорите са сходни независимо от съпътстващите терапии.

Tаблица 13. Резултати за ефикасност на 16-тата седмица в COAST-Х, NRI ^a,б

а Съкращения: N = брой пациенти в intent-to-treat популацията; NRI = приписани стойности на нереспондерите; ASDAS = Скор за активност на заболяването анкилозиращ спондилит; BASDAI = Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат; Промяна спрямо изходно ниво (CFB) = промяна на средна стойност на най-малките квадрати спрямо изходното ниво на 16-та седмица; MRI SIJ SPARCC = Скоринг на Магнитно-резонансно изображение на сакроилиачна става на Сдружение за изследване на анкилозиращ спондилоартрит в Канада

б Пациентите с липсващи данни се считат за нереспондери.

в На седмица 0 пациентите получават 80 mg или 160 mg иксекизумаб.

г ASAS20 отговор се дефинира като ≥ 20% подобрение и абсолютно подобрение спрямо изходното ниво на ≥ 1 единица (обхват от 0 до 10) в ≥ 3 от 4 домейна (глобална оценка за пациента, болка в гръбначния стълб, функция и възпаление) и без влошаване от ≥ 20% и ≥1 единица (обхват от 0 до 10) на останалия домейн. ASAS40 отговор се дефинира като ≥ 40%

подобрение и абсолютно подобрение спрямо изходнато ниво на ≥ 2 единици в ≥ 3 от 4 домейна, без да има влошаване на останалия домейн.

д Първична крайна точка на седмица 16.

е Броят на ITT (intent-to-treat) пациенти с данни от Магнитно-резонансно изображение (MRI) на изходно ниво и на седмица 16 е както следва: иксекизумаб, n = 85; PBO, n = 90.

ж Пациентите с липсващи данни се считат за нереспондери. Процентите са базирани на броя на пациентите в популацията на ITT с изходно ниво ASDAS ≥ 2.1.

з Отчетените стойности са с разлика в % (95% CI) за категорийни променливи и разлика в LSM (95% CI) за непрекъснати променливи.

* р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001 в сравнение с плацебо.

На 16 седмица се отчита значимо клинично подобрение на основните компоненти на критериите за отговор ASAS40 (болки в гръбначния стълб, BASFI, глобална оценка на пациента, скованост), както и на другите показатели за активност на болестта.

Фигура 7. Процент от пациентите постигнали ASAS40 отговор до 16 седмица в

COAST-X, NRI^a

a Пациентите с липсващи данни се считат за нереспондери.

** р <0,01 в сравнение с плацебо.

Ефикасността е поддържана до 52-та седмица, оценена по крайните точки, представени в таблица 13.

Резултати, свързани със здравето

Болката в гръбначния стълб показва подобрения спрямо плацебо още на 1-та седмица и се запазва до 16-та седмица [иксекизумаб спрямо плацебо: COAST-X: -2,4 спрямо -1,5]. В допълнение, повече пациенти на иксекизумаб в сравнение с плацебо са постигнали добро здравословно състояние (ASAS HI ≤5) на 16-та и 52-та седмица.

Дългосрочни резултати при аксиален спондилоартрит

На пациентите, завършили едно от трите основни проучвания COAST-V/W/X (52 седмици), е предложено участие в дългосрочно продължение на проучването с рандомизирано оттегляне от лечението (COAST-Y, с 350 и 423 пациенти, включени съответно на иксекизумаб Q4W и Q2W). Сред постигналите ремисия 157/773 (20,3 %) (получили скор за активност на заболяването анкилозиращ спондилит [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS] <1,3 поне веднъж и не са получили скор по ASDAS ≥2,1, на 16 и 20 седмици), 155 пациенти, с експозиция на иксекизумаб до 76 седмици са рандомизирани на 24-та седмица от проучването COAST-Y (плацебо, N = 53; иксекизумаб Q4W, N = 48; и иксекизумаб Q2W, N = 54); от тях 148 (95,5 %)

са завършили участието си на визита през 64-та седмица (плацебо, N = 50; иксекизумаб Q4W, N

= 47; иксекизумаб Q2W, N = 51). Първичната крайна точка е процентът на пациентите в популацията с рандомизирано оттегляне от лечението, които не са получили обостряне на заболяването през седмици 24-64 (комбинирани групи иксекизумаб Q2W и иксекизумаб Q4W спрямо плацебо). Значително по-голям дял от пациентите (NRI) в комбинираните групи иксекизумаб (83,3 % (85/102), p <0,001) и иксекизумаб Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) не са имали обостряне в периода от 24-та до 64-та седмици в сравнение с тези, които са се оттеглили от лечението с иксекизумаб и са приемали плацебо (54,7 % (29/53)). Лечението с иксекизумаб (и в двете комбинирани групи иксекизумаб и в групата иксекизумаб Q4W) значително удължава времето до обостряне на заболяването (Log Rank Test p <0,001 и p <0,01, съответно) в сравнение с плацебо.

При пациенти, които са получавали иксекизумабQ4W непрекъснато (N = 157), отговорите ASAS40, ASDAS <2,1 и BASDAI50 се поддържат до 116 седмица.

Ювенилен идиопатичен артрит

Ювенилен псориатичен артрит (JPsA) и артрит, свързан с ентезит (ERA)

Многоцентрово, отворено проучване за ефикасност, безопасност, поносимост и фармакокинетика (COSPIRIT-JIA) на подкожно приложен иксекизумаб, с референтно рамо на адалимумаб, при деца от 2 до под 18 години с JPsA или ERA е проведено за оценка на ефикасността и безопасността на иксекизумаб за 16 седмици след започване на лечението.

Първичната крайна точка на проучването е да се определи процентът на пациентите, отговарящи на критериите за JIA ACR 30 отговор (30 % подобрение според критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology)) на седмица 16 при пациенти с JIA.

Двадесет пациенти са разпределени на случаен принцип на иксекизумаб, а 20 пациенти – на адалимумаб. Рандомизацията е стратифицирана въз основа на категорията JIA (JPsA или ERA). Останалите пациенти, които не са били лекувани с bDMARD или са получавали bDMARD преди това, са разпределени на иксекизумаб. От пациентите, включени в проучването, не се е изисквало да имат документиран недостатъчен отговор на предишно лечение.

В групата на иксекизумаб (N = 81) подтиповете пациенти с JIA при включване в проучването са: 33,3% JPsA и 66,7% ERA; като 74,1% (60/81) от пациентите не са лекувани с bDMARD, а 33,3% (27/81) не са лекувани със cDMARD. Общо 72,8% от пациентите, лекувани с иксекизумаб, са получили поне 1 съпътстваща терапия за JIA по време на периода на отворено лечение (Open Label Treatment, OLT). Съпътстващо приложение на метотрексат на изходно ниво е съобщено при 40,7% от пациентите, съпътстващо приложение на сулфасалазин е съобщено при 4,9%, Съпътстващо приложение на НСПВС в началото на лечението е съобщена при 49,4%, а съпътстващо приложение на глюкокортикоиди в началото на лечението е съобщена при 11,1%.

Пациентите, на терапия с иксекизумаб (N = 81), са получили дози, стратифицирани спрямо телесното тегло, както следва:

10 до < 25 kg: 40 mg на седмица 0, последвано от 2 mg Q4W (n = 6)

25 kg до 50 kg: 80 mg на седмица 0, последвано от 40 mg Q4W (n = 20)

> 50 kg: 160 mg на седмица 0, последвано от 80 mg Q4W (n = 55)

За рандомизираните пациенти, нелекувани с bDMARD, честотата на JIA ACR 30 отговор на седмица 16 е 18/20 (90%) за групата на иксекизумаб и 19/20 (95%) в групата на адалимумаб. В общата популация, лекувана с иксекизумаб (n=81), честотата на JIA ACR 30 отговор е 54/60 (90%) в групата, нелекувана с bDMARD, и 18/21 (85,7%) в групата, лекувана с bDMARD.

Честотата на JIA ACR 30 отговор на седмица 16 също е съответстваща за подтипове JPsA (24/27, 88,9 %) и ERA (48/54, 88,9 %).

В допълнение, процентът на пациентите, отговарящи на критериите за JIA ACR 30/50/70/90/100 отговор, е оценен на седмица 16. Данните за клиничния отговор са представени на Фигура 8.

Фигура 8. Честота на JIA ACR 30/50/70/90/100 отговор в групата на иксекизумаб за

16 седмици – ITT популация (NRI метод)

Съкращения: ACR 30/50/70/90/100 = 30%/50%/70%/90%/100% подобрение според критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology); ITT = intent-to-treat; JIA = ювенилен идиопатичен артрит; N = брой пациенти в анализираната популация; NRI = приписани стойности на нереспондерите

Имунизации

При проучване със здрави доброволци, няма установени съображения за безопасност за две инактивирани ваксини (срещу тетанус и пневмококова), които са приложени след две дози иксекизумаб (160 mg, последвани от втора доза 80 mg две седмици по-късно). Въпреки това, данните, отнасящи се до имунизация, са недостатъчни, за да се направи извод относно адекватността на имунен отговор към тези ваксини след прилагането на иксекизумаб.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с иксекизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при

лечението на плакатен псориазис и псориатичен артрит/аксиален спондилоартрит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След единична доза иксекизумаб, приложена подкожно при пациенти с псориазис, средните пикови концентрации са постигнати в рамките на 4 до 7 дни в дозов диапазон от 5 до 160 mg. Средната (SD) максимална плазмена концентрация (C^max) на иксекизумаб, след начална доза 160 mg, е 19,9 (8,15) µg/ml.

След началната доза 160 mg, стационарно състояние се постига на 8-та седмица при схема на прилагане 80 mg Q2W. Средните (SD) изчислени стойности на C^max,ss, и C ^trough,ss са

21,5 (9,16) µg/ml и 5,23 (3,19) µg/ml.

След преминаването от схема на прилагане 80 mg Q2W към схема на прилагане 80 mg Q4W на 12-та седмица, стационарно състояние ще бъде постигнато след приблизително 10 седмици.

Средните (SD) стойности на C^max,ss, и C^trough,ss са 14,6 (6,04) µg/ml и 1,87 (1,30) µg/ml.

При анализите средната бионаличност на иксекизумаб след подкожно приложение е 54 % до

90 %.

Разпределение

От популационните фармакокинетични анализи средният общ обем на разпределение в стационарно състояние е 7,11 l.

Биотрансформация

Иксекизумаб е моноклонално антитяло и се очаква да се разгражда до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин както ендогенните имуноглобулини.

Елиминиране

При популационния ФК анализ средният серумен клирънс е 0,0161 l/час. Клирънсът не зависи от дозата. Средният елиминационен полуживот, както е оценен от популационния фармакокинетичен анализ, е 13 дни при пациентите с плакатен псориазис.

Линейност/нелинейност

Експозицията (Area Under the Curve, AUC) се увеличава пропорционално в дозовия диапазон от 5 до 160 mg при подкожно приложение.

Фармакокинетични свойства при различните показания

Фармакокинетичните свойства на иксекизумаб, са сходни при показанията плакатен псориазис, псориатичен артрит, рентгенографски аксиален спондилоартрит и нерентгенографски аксиален спондилоартрит.

Старческа възраст

От 4 204 пациенти с плакатен псориазис, с експозиция на иксекизумаб в клинични проучавния, общо 301 са на възраст 65 години или по-възрастни, а 36 пациенти са на възраст 75 години или по-възрастни. От 1 118 пациенти с псориатичен артрит, с експозиция на иксекизумаб в

клинични проучвания, общо 122 пациенти са на възраст 65 години или по-възрастни, а 6 пациенти са на възраст 75 години или по-възрастни.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при ограничен брой пациенти в старческа възраст (n = 94 за възрастта ≥ 65 години и n = 12 за възрастта ≥ 75 години), клирънсът при пациенти в старческа възраст и пациенти на възраст по-малко от 65 години е сходен.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не са провеждани конкретни клинични фармакологични проучвания за оценка на ефектите на бъбречно увреждане и на чернодробно увреждане върху ФК на иксекизумаб. Елиминирането чрез бъбреците на интактен иксекизумаб, IgG MAb, се очаква да бъде ниско и от второстепенно значение; по подобен начин, IgG MAb се елиминират главно посредством вътреклетъчен катаболизъм и не се очаква чернодробно увреждане да окаже влияние върху клирънса на иксекизумаб.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с псориазис (на възраст от 6 до под 18 години) са лекувани с иксекизумаб при препоръчителната схема на прилагане при педиатрични пациенти в продължение на 12 седмици. Пациентите с тегло > 50 kg и 25 до 50 kg имат средна ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние 3,8 ± 2,2 µg/ml и съответно 3,9 ± 2,4 µg / ml на седмица 12.

На педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (на възраст от 6 до под 18 години) е прилаган иксекизумаб при препоръчителната педиатрична схема на прилагане в продължение на 16 седмици. Пациенти с тегло > 50 kg и 25 до 50 kg са имали средна ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние съответно 3,9 ± 1,8 и 3,5 ± 1,3 μg/ml на седмица 16. Има ограничени данни за ФК при пациенти с тегло < 25 kg.

Захароза

Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за регулиране на pH)

Неприложимо.

2 години

Да се съхранява в хладилник (2˚C до 8˚C). Да не се замразява.

Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Taltz може да се съхранява извън хладилник до 5 дни при температура не по-висока от 30ºC.

Taltz 40 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,5 ml разтвор в спринцовка от прозрачно стъкло тип І. Опаковка от 1 предварително напълнена спринцовка.

Taltz 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1 ml разтвор в спринцовка от прозрачно стъкло тип І. Опаковки по 1, 2 или 3 предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Указанията за употреба на спринцовката, включени в листовката, трябва да се спазват внимателно.

Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба.

Taltz не трябва да се използва, ако се появят частици или ако разтворът е мътен и/или видимо кафяв.

Taltz, който е бил замразяван, не трябва да се използва.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на доза 40 mg иксекизумаб за деца с телесно тегло 25 - 50 kg

Ако предварително напълнената спринцовка от 40 mg не е налична, дозата 40 mg иксекизумаб трябва да се подготвя и прилага от квалифициран медицински специалист. Използвайте единствено Taltz 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка, когато приготвяте предписаната педиатрична доза 40 mg.

1. Прехвърлете цялото съдържание на предварително напълнената спринцовка в стерилен прозрачен стъклен флакон. НЕ разклащайте и не въртете флакона.

2. Използвайте спринцовка за еднократна употреба с обем 0,5 ml или 1 ml и стерилна игла, за да изтеглите предписаната доза (0,5 ml за 40 mg) от флакона.

3. Сменете иглата и използвайте стерилна игла с размер 27, за да направите инжекция на пациента. Изхвърлете флакона с неизползвания иксекизумаб.

   Приготвеният иксекизумаб трябва да се приложи в рамките на 4 часа след пробиването на стерилния флакон при стайна температура.