Amsparity 40 mg/0.8 ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF-α). АTC код: L04AB04

Amsparity е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Адалимумаб се свързва специфично с TNF и неутрализира неговата биологична функция чрез блокиране на взаимодействието му с р55 и р75 повърхностните клетъчни рецептори за TNF.

Адалимумаб модулира също и биологичните отговори, които са предизвикани или регулирани от TNF, включително промените в нивата на адхезионните молекули, отговорни за миграцията на левкоцитите (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с IC50 от 0,1-0,2 nM).

Фармакодинамични ефекти

След лечение с адалимумаб се наблюдава бързо намаляване на нивата на маркерите на острата фаза на възпалението (С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ)) и на серумните цитокини (IL-6), в сравнение с изходните нива при пациенти с ревматоиден артрит. Серумните нива на матриксните металопротеинази (ММР-1 и ММР-3), които предизвикват ремоделиране на тъканите, водещо до деструкция на хрущялите, също намаляват след приложение на адалимумаб. При пациентите на лечение с адалимумаб обикновено се наблюдава подобрение в хематологичните признаци на хроничното възпаление.

Наблюдавано е също бързо понижаване на нивата на CRP при пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, болест на Chron, улцерозен колит и гноен хидраденит след лечение с адалимумаб. При пациенти с болестта на Chron е наблюдавано понижаване на броя на клетките, експресиращи маркерите на възпалението в дебелото черво, включително значимо намаление в експресията на TNFα. Ендоскопските проучвания на интестиналната лигавица показват данни за заздравяване на лигавицата при пациентите, лекувани с адалимумаб.

Клинична ефикасност и безопасност

Възрастни с ревматоиден артрит

Адалимумаб е оценен при над 3 000 пациенти във всички клинични проучвания на ревматоиден артрит. Ефикасността и безопасността на адалимумаб са оценени в пет рандомизирани, двойнослепи и добре контролирани проучвания. Някои пациенти са лекувани с продължителност до 120 месеца.

Проучване I на ревматоидния артрит (РA) оценява 271 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години, провели са неуспешно лечение с поне един модифициращ заболяването антиревматичен лекарствен продукт и са имали недостатъчен ефект от приложението на метотрексат в дози от 12,5 до 25 mg (10 mg при непоносимост към метотерксат) седмично, и чиято доза метотрексат е останала постоянно на 10

до 25 mg седмично. Прилагани са дози от 20, 40 или 80 mg адалимумаб или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване II на РA оценява 544 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години и са провели неуспешно лечение с поне един модифициращ заболяването антиревматичен продукт. Прилагани са дози от 20 или 40 mg адалимумаб чрез подкожно инжектиране през седмица с плацебо в алтернативните седмици или всяка седмица, в продължение на 26 седмици; плацебо е прилагано всяка седмица за същия период. Не са позволявани други модифициращи болестта антиревматоидни лекарства.

Проучване III на РA оценява 619 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години и които са с неефективен отговор към метотрексат в дози от 12,5 до 25 mg или непоносимост към 10 mg метотрeксат, прилаган всяка седмица. В това проучване има три групи пациенти. Първата получава инжекции с плацебо ежеседмично в продължение на 52 седмици. Втората получава 20 mg адалимумаб ежеседмично в продължение на 52 седмици. Третата група получава 40 mg адалимумаб през седмица и инжекции с плацебо в алтернативните седмици. След приключване на първите 52 седмици, на 457 пациенти, включени във фазата на отворено продължение, е прилаган 40 mg адалимумаб/метотрексат през седмица за период до 10 години.

Проучване IV на РA оценява главно безопасността при 636 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години. На пациентите е позволено или да не са лекувани досега с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства, или да останат на предшестващото си ревматологично лечение, при условие че то е стабилно за минимум 28 дни. Леченията включват метотрексат, лефлуномид, хидроксихлорокин, сулфасалазин и/или златни соли. Пациентите са рандомизирани за приложение на 40 mg адалимумаб или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване V на РA оценява 799 нелекувани с метотрексат, възрастни пациенти с умерено до тежко изразен ранен, активен ревматоиден артрит (средна продължителност на заболяването по-малко от 9 месеца). Това проучване оценява ефективността на комбинацията адалимумаб 40 mg през седмица и метотрексат, монотерапията с адалимумаб 40 mg през седмица и монотерапията с метотрексат, за редуциране на признаците и симптомите и степента на

прогресия на ставното увреждане при ревматоиден артрит в продължение на 104 седмици. След приключване на първите 104 седмици, на 497 пациенти, включени във фазата на отворено продължение, е прилаган 40 mg адалимумаб през седмица за период до 10 години.

Първичната крайна точка в проучвания I, II и III на РA и вторичната крайна точка в

проучване IV на РA е установяването на процента от пациенти, които са достигнали отговор 20 по АCR в седмица 24 или 26. Първичната крайна точка в проучване V на РA е установяване на процента от пациенти, които са достигнали отговор 50 по АCR в седмица 52. Проучвания III и V на РA имат за допълнителна първична крайна точка в седмица 52 установяването на забавяне на прогресията на заболяването (според рентгенологичните резултати). Проучване III на РA има за първична крайна точка и установяването на промените в качеството на живот.

Отговор по АCR

Процентът на лекуваните с адалимумаб пациенти, достигнали отговор 20, 50 и 70 по ACR, е постоянен в проучвания I, II и III на РА. Резултатите за приложението на доза 40 mg през седмица са обобщени в таблица 8.

Таблица 8. Отговори по АCR в плацебо-контролираните проучвания (процент пациенти)

а Проучване I на РА в 24 седмица, проучване II на РА в 26 седмица и проучване III на РА в 24 и 52 седмици

б 40 mg адалимумаб, прилаган през седмица

в MTX = метотрексат

** р < 0,01, адалимумаб спрямо плацебо

В проучвания I-IV на РА, всички индивидуални компоненти на критериите на отговора по ACR (брой на болезнени и оточни стави, оценка на лекаря и пациента за активността на заболяването и болката, резултати за индекса на инвалидизация (от Въпросника за оценка на здравето, Health Assessment Questionnaire, HAQ) и стойности на С-реактивния протеин (в mg/dl)) са подобрени в седмици 24 или 26, в сравнение с плацебо. В проучване III на РА тези подобрения се задържат до 52 седмица.

Във фаза ІІІ на отворено разширение на проучване за РА, степента на отговора по АCR се задържа при повечето пациенти, които са проследени в продължение на до 10 години. От 207 пациенти, които са рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 114 пациенти

продължават на адалимумаб 40 mg всяка втора седмица в продължение на 5 години. Сред тях 86 пациенти (75,4%) са с отговор 20 по ACR, 72 пациенти (63,2%) са с отговор 50 по ACR и

41 пациенти (36%) са с отговор 70 по ACR. От 207 пациенти, 81 пациенти продължават на адалимумаб 40 mg всяка втора седмица в продължение на 10 години. Сред тях 64 пациенти (79,0%) са с отговор 20 по ACR, 56 пациенти (69,1%) са с отговор 50 по ACR и 43 пациенти (53,1%) са с отговор 70 по ACR.

В проучване IV на РА отговор 20 по АCR на пациентите, лекувани с адалимумаб плюс стандартна терапия, е статистически значимо по-добър, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо плюс стандартна терапия (р < 0,001).

В проучвания I-IV на РА, лекуваните с адалимумаб пациенти достигат статистически значими 20 и 50 отговори по АCR, в сравнение с плацебо, още през първите една до две седмици след започване на лечението.

В проучване V на РА при пациенти с ранен ревматоиден артрит, нелекувани с метотрексат, комбинираната терапия с адалимумаб и метотрексат води до по-бързи и значимо по-големи отговори по АCR, отколкото монотерапията с метотрексат и монотерапията с адалимумаб, в седмица 52, като отговорите са запазени в седмица 104 (вж. таблица 9).

Таблица 9. ACR отговори в проучване V на РА (процент пациентите)

а p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с метотрексат и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

в p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и монотерапията с метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

В отвореното продължение на проучване V на РА, при проследяване на пациентите, степента на отговор по ACR се е задържала в продължение на до 10 години. От 542 пациенти, които са рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 170 пациенти продължават на адалимумаб 40 mg всяка втора седмица в продължение на 10 години. Сред тях 154 пациенти (90,6%) имат отговор 20 по ACR, 127 пациенти (74,7%) имат отговор 50 по ACR и 102 пациенти (60,0%) имат отговор 70 по ACR.

В седмица 52, 42,9% от пациентите, които получават комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат, достигат клинична ремисия (DAS28 (CRP) < 2,6) в сравнение с 20,6% от пациентите, получаващи монотерапия с метотрексат, и 23,4% от пациентите, получаващи монотерапия с адалимумаб.Комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат е клинично и статистически по-добра в сравнение с метотрексат (p < 0,001) и монотерапията с адалимумаб (p < 0,001) за постигане на по-ниско болестно състояние при пациентите с наскоро диагностициран умерено до тежко изразен ревматоиден артрит. Отговорът в двете рамена на монотерапия е сходен (p = 0,447). От 342 пациенти, първоначално рандомизирани на монотерапия с адалимумаб или комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат, които вземат участие в отвореното продължение на проучването, 171 пациенти завършват 10-годишното лечение с адалимумаб. От тях за 109 пациенти (63,7%) се съобщава ремисия на 10-тата година.

Рентгенографски отговор

В проучване III на РА, при което лекуваните с адалимумаб пациенти са със средна продължителност на ревматоидния артрит от около 11 години, е направена рентгенологична оценка на структурните увреждания в ставите, която е представена като промяна в модифицирания общ резултат по Sharp (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, резултата за ерозиите и резултата за стеснението на ставното пространство. Пациентите на адалимумаб/метотрексат показват и статистически значима по-малка рентгенографски оценена прогресия в 6-ия и 12-и месеци, отколкото пациентите получаващи само метотрексат (вж. таблица 10).

В отвореното продължение на проучване III на РА намалението в степента на прогресия на структурните увреждания се е задържало в продължение на 8 и 10 години в подгрупа от пациентите. На 8-та година, 81 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценени рентгенографски. От тях 48 пациенти не показват прогресия на

структурните увреждания, дефинирана чрез промяна от изходно ниво в mTSS от 0,5 или

по-малка. На 10-та година, 79 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценени рентгенографски. От тях 40 пациенти не показват прогресия на структурните увреждания, дефинирана чрез промяна от изходно ниво в mTSS от 0,5 или

по-малка.

Таблица 10. Средни рентгенографски промени след 12 месеца в проучване III на РА

а метотрексат

б 95% доверителен интервал за разликите в резултатите за промените между метотрексат и адалимумаб.

в въз основа на ранков анализ

г Joint Space Narrowing (стесняване на ставното пространство)

В проучване V на РА, структурното ставно увреждане е оценено рентгенографски и изразено като промяна в модифицирания общ резултат по Sharp (вж. таблица 11).

Таблица 11. Средни рентгенографски промени в седмица 52 при проучване V на РА

a p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с метотрексат и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

в p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и монотерапията с метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

След 52-седмично и 104-седмично лечение, процентът пациенти без прогресия (промяна спрямо изходната стойност в модифицирания общ резултат по Sharp ≤ 0,5) е значимо по-висок при комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат (съответно 63,8% и 61,2%) в сравнение с монотерапията с метотрексат (съответно 37,4% и 33,5%, p < 0,001) и монотерапията с адалимумаб (съответно 50,7%, p < 0,002 и 44,5%, p < 0,001).

В отвореното продължение на проучване V на РА, средната промяна спрямо изходната стойност за година 10 в модифицирания общ резултат по Sharp е 10,8; 9,2 и 3,9 при пациенти, първоначално рандомизирани на монотерапия с метотрексат, монотерапия с адалимумаб и

комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат. Съответстващите проценти от пациенти без рентгенологична прогресия са съответно 31,3%, 23,7% и 36,7%.

Качество на живот и физическа активност

Свързаните със здравословното състояние качество на живот и физическа активност са оценени, използвайки индекса на инвалидизация от „Въпросника за оценка на здравето“ (Health Assessment Questionnaire, HAQ) в четирите подходящо и добре контролирани проучвания, чието установяване е предварително уточнена първична крайна точка в седмица 52 при проучване III на РА. Всички дозировки/схеми на приложение на адалимумаб в четирите проучвания показват статистически значимо по-голямо подобрение в индекса на инвалидизация от HAQ при сравняване на стойностите от изходното ниво до достигнатите в месец 6 спрямо плацебо, а в проучване III на РА, същото е наблюдавано в седмица 52.

Резултатите от Кратката форма на изследването върху здравето (Short Form Health Survey, SF-36) за всички дозировки/схеми на приложение на адалимумаб във всичките четири проучвания подкрепят тези данни със статистически значимо подобрение в сбора от

физическите показатели, както и със статистически значими стойности в разделите за болка и жизнеспособност за дозата от 40 mg през седмица. Статистически значимо намаляване на умората, измерено чрез функционална оценка на резултатите от лечението на хроничните заболявания (FACIT), е наблюдавано във всичките три проучвания, при които тя е оценявана (проучвания I, III и IV на РА).

В проучване III на РА, повечето пациенти, при които е постигнато подобрение във физическата активност и са продължили лечението, подобрението се е задържало до седмица 520

(120 месеца) на откритото лечение. Подобрение в качеството на живот е отчитано до седмица 156 (36 месеца), като подобрението се е задържало през цялото това време.

В проучване V на РА, подобрението в индекса на инвалидизация от HAQ и физическият показател от SF-36 показват по-голямо подобрение (p < 0,001) при комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат спрямо монотерапията с метотрексат и монотерапията с адалимумаб, в седмица 52, което е задържа до седмица 104. От 250-те пациенти, завършили отвореното продължение на проучването, подобренията във физическата активност се задържат и през

10-те години от лечението.

Псориазис с плаки при възрастни

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени при възрастни пациенти с хроничен псориазис с плаки (засягане ≥ 10% BSA и PASI ≥ 12 или ≥ 10), които са кандидати за системна терапия или фототерапия в рандомизирани, двойнослепи проучвания. 73% от пациентите, включени в проучвания І и ІІ при псориазис, получават предшестваща системна терапия или фототерапия. Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени и при възрастни пациенти с умерен до тежък хроничен псориазис с плаки в комбинация с псориазис на ръцете и/или стъпалата, които са кандидати за системна терапия в рандомизирано двойносляпо проучване (проучване III при псориазис).

Проучване I при псориазис (REVEAL) оценява 1 212 пациенти в рамките на три периода на лечение. През период A, пациентите получават плацебо или адалимумаб с начална доза 80 mg, последвана от 40 mg през седмица, с начало една седмица след началната доза. След

16-седмично лечение пациентите, достигнали най-малко отговор 75 по PASI (PASI резултат на подобрение от най-малко 75%, спрямо изходното ниво), са включени в период Б и получават открито 40 mg адалимумаб през седмица. Пациентите, които поддържат ≥ 75 отговор по PASI в седмица 33 и първоначално са рандомизирани на активно лечение в период А, са повторно рандомизирани в период В да получават 40 mg адалимумаб през седмица или плацебо в продължение на допълнителни 19 седмици. Във всички групи на лечение, средното изходно ниво на PASI скора е 18,9, а изходният скор на PGA варира от „умерен“ (53% от включените лица) до „тежък“ (41%) и „много тежък“ (6%).

Проучване ІІ при псориазис (CHAMPION) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо метотрексат (MTX) и плацебо при 271 пациенти. Пациентите получават плацебо с начална доза MTX 7,5 mg, след това дозата се повишава до седмица 12 с максимална доза от 25 mg или начална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (с начало една седмица след началната доза) в продължение на 16 седмици. Няма налични данни, сравняващи адалимумаб и MTX след 16 седмици на лечение. При пациентите, получаващи MTX, които достигнат ≥ PASI 50 отговор на седмица 8 и/или 12, дозата не се повишава

по-нататък. Във всички групи на лечение, на изходно ниво средният резултат по PASI е 19,7, а PGA резултатът на изходно ниво варира от „лек“ (< 1%) до „умерен“ (48%) до „тежък“ (46%) до „много тежък“ (6%).

Пациентите, участващи във всички проучвания фаза 2 и фаза 3 при псориазис, са подходящи за включване в отворено продължение на клиничното изпитване, при което адалимумаб се дава още най-малко 108 допълнителни седмици.

В проучвания I и II при псориазис първичната крайна точка е процентът пациенти, които на седмица 16 достигат PASI 75 отговор в сравнение с изходното ниво (вж. таблици 12 и 13).

Таблица 12. Проучване I при псориазис (REVEAL) – резултати за ефикасност в седмица 16

а Процент на пациентите достигнали отговор 75 по PASI, изчислен като усреднен брой

б p < 0,001, адалимумаб спрямо плацебо

Таблица 13. Проучване II при псориазис (CHAMPION) - резултати от ефикасността след 16 седмици

а p < 0,001 адалимумаб спрямо плацебо

б p < 0,001 адалимумаб спрямо метотрексат

в p < 0,01 адалимумаб спрямо плацебо

г p < 0,05 адалимумаб спрямо метотрексат

В проучване І при псориазис, 28% от пациентите, които са с отговор 75 по PASI и са повторно рандомизирани на плацебо в седмица 33, в сравнение с 5% продължили на адалимумаб,

p < 0,001, показват „загуба на задоволителен отговор“ (PASI резултат след седмица 33 и на или преди седмица 52, достигат до < PASI 50 отговор, съотнесен към изходното ниво, с минимум 6 точки увеличение на PASI резултата, съотнесен към седмица 33). Съответно 38% (25/66) и 55% (36/66) от пациентите, загубили адекватния отговор след повторното рандомизиране за получаване на плацебо, които след това са се включили в отвореното продължение на клиничното изпитване, възстановяват PASI 75 отговор след 12 и 24 седмици от повторното лечение.

Общо 233 пациенти с отговор 75 по PASI в седмица 16 и седмица 33 получават продължително лечение с адалимумаб за 52 седмици в проучване І при псориазис и продължават адалимумаб в отвореното продължение на проучването. Честотата на отговор PASI 75 и PGA „чисто“ или

„минимално“ при тези пациенти е съответно 74,7% и 59,0% след още 108 седмици открита терапия (общо 160 седмици). В един анализ, в който всички пациенти, отпаднали от проучването поради нежелани събития или липса на ефикасност, или които са повишили дозата, се считат за нереспондери, честотата на отговор PASI 75 и PGA „чисто“ или

„минимално“ при тези болни е съответно 69,6% и 55,7% след допълнителни 108 седмици на открита терапия (общо 160 седмици).

Общо 347 пациенти с траен отговор участват в отвореното продължение на проучването за оценяване на прекратяването и възобновяването на лечението. В периода на прекратяване на лечението симптомите на псориазис се възвръщат постепенно с медиана на времето за релапс (влошаване до PGA „умерено“ или по-лошо), приблизително 5 месеца. Нито един от пациентите не получава ребаунд ефект по време на периода на прекратяване на лечението.

Общо 76,5% (218/285) от пациентите, които участват в периода на възобновяване на лечението, имат PGA отговор „чист“ или „минимален“ след 16-седмично възобновено лечение, независимо от това дали са имали релапс, по време на периода на прекратяване на лечението (съответно 69,1% [123/178] и 88,8% [95/107] за пациентите с релапс и тези без релапс, в периода на прекратяване на лечението). По време на повторното лечение е наблюдаван профил на безопасност, подобен на този преди оттеглянето.

Значителни подобрения от изходното ниво в седмица 16, в сравнение с плацебо (проучване І и ІІ) и MTX (проучване ІІ), са демонстрирани в резултатите от DLQI (Dermatology Life Quality Index). В проучване I подобрението на физическата и психическата компонента на сборните скорове на SF-36 също е значимо в сравнение с плацебо.

В отвореното продължение на проучването, при пациенти, чиято доза е повишена от 40 mg през седмица до 40 mg седмично, поради PASI отговор под 50%, 26,4% (92/349) и 37,8% (132/349) от пациентите достигат отговор 75 по PASI съответно на седмица 12 и 24.

Проучване III при псориазис (REACH) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 72 пациенти с умерен до тежък хроничен псориазис с плаки в комбинация с псориазис на ръцете и/или стъпалата. Пациентите получават първоначална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (с начало една седмица след първоначалната доза) или плацебо в продължение на 16 седмици. На седмица 16 статистически значимо

по-голям процент от пациентите, получавали адалимумаб, достигат „чист“ или „почти чист“ PGA отговор за ръцете и/или стъпалата, в сравнение с пациенти, получавали плацебо (30,6% спрямо 4,3%, съответно [P = 0,014]).

Проучване IV при псориазис сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 217 възрастни пациенти с умерен до тежък псориазис на ноктите. Пациентите получават първоначална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (с начало една седмица след първоначалната доза) или плацебо в продължение на 26 седмици, последвано от открита терапия с адалимумаб за още 26 седмици. Оценките на псориазис на ноктите включват Модифициран индекс на тежест при псориазис на ноктите (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), обща оценка на лекаря при псориазис на ноктите на ръцете (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) и Индекс на тежест при псориазис на ноктите (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (вж. таблица 14). Адалимумаб показва ползи по отношение на лечението на псориазис на ноктите при пациенти с различна степен на засягане на кожата (BSA ≥ 10% (60% от пациентите) и BSA < 10% и ≥ 5% (40% от пациентите)).

Таблица 14. Проучване IV за псориазис – резултати за ефикасност на седмици 16, 26 и 52

^а p < 0,001, адалимумаб спрямо плацебо

Пациенти, лекувани с адалимумаб, показват статистически значимо подобрение на седмица 26 в сравнение с плацебо при DLQI.

Гноен хидраденит при възрастни

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания и едно удължено отворено проучване при възрастни пациенти с умерен до тежък гноен хидраденит (ГХ), които са с непоносимост, противопоказание или недостатъчен отговор на най-малко 3-месечен пробен период на системна терапия с антибиотици. Пациентите в ГХ-I и ГХ-II са със заболяване в стадий II или III по Hurley, с най-малко 3 абсцеса или възпалителни възли.

Проучването ГХ-I (PIONEER I) оценява 307 пациенти с 2 периода на лечение. В период А пациентите получават плацебо или адалимумаб при начална доза от 160 mg в седмица 0, 80 mg в седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от седмица 4 до седмица 11. Едновременната употреба на антибиотици не е разрешена по време на проучването. След 12 седмици лечение пациентите, които получават адалимумаб в период А, са повторно рандомизирани в период Б в 1 от 3 групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от седмица 12 до седмица 35). Пациенти, които са рандомизирани на плацебо в

период А, са определени да получават адалимумаб 40 mg всяка седмица в период Б.

Проучване ГХ-II (PIONEER II) оценява 326 пациенти с 2 периода на лечение. В период А пациентите получават плацебо или адалимумаб при начална доза от 160 mg в седмица 0, 80 mg в седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от седмица 4 до седмица 11. 19,3% от пациентите продължават изходната перорална антибиотична терапия по време на проучването. След 12 седмици лечение пациентите, които получават адалимумаб в период А, са повторно рандомизирани в период Б в 1 от 3 групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от седмица 12 до седмица 35). Пациенти, които са рандомизирани на плацебо в период А, са определени да получават плацебо в период Б.

Пациентите, участващи в проучвания ГХ-I и ГХ-II, са подходящи за участие в отворено продължение на проучването, в което адалимумаб 40 mg се прилага всяка седмица. Средната експозиция на адалимумаб при всички популации е 762 дни. По време на всичките 3 проучвания пациентите правят ежедневно локално антисептично почистване.

Клиничен отговор

Намаляването на възпалителни лезии и предотвратяването на влошаването на абсцесите и на дренирането на фистулите са оценени с използването на Клиничен отговор при гноен хидраденит (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; поне 50% намаление на общия брой абсцеси и възпалителни възли, без увеличение на броя на абсцесите и без увеличение на броя на дренираните фистули спрямо изходните стойности). Намаляването на свързаната с ГХ кожна болка е оценено с помощта на Числова оценъчна скала при пациенти, включени в проучването с началната изходна оценка от 3 или повече по скала от 11 точки.

Значително по-голям процент от пациентите, лекувани с адалимумаб, в сравнение с тези на плацебо, постигат HiSCR в седмица 12. Значително по-голям процент от пациентите в проучването ГХ-II имат клинично значимо намаление на свързаната с ГХ кожна болка в седмица 12 (вж. таблица 15). Пациентите, лекувани с адалимумаб, са със значимо намален риск от обостряне на заболяването по време на първите 12 седмици от лечението.

Таблица 15. Резултати за ефикасността в 12-та седмица, проучвания ГХ I и II

* P < 0,05, ***P < 0,001, адалимумаб в сравнение с плацебо

а Сред всички рандомизирани пациенти.

б Сред пациенти с изходна оценка на свързаната с ГХ кожна болка ≥ 3, на базата на Числова оценъчна скала 0 – 10; 0 = без кожна болка, 10 = възможно най-лошата кожна болка.

Лечението с адалимумаб 40 mg всяка седмица значимо намалява риска от влошаване на абсцесите и дрениране на фистулите. Приблизително два пъти повече е делът на пациентите в плацебо групата през първите 12 седмици на проучванията ГХ-I и ГХ-II в сравнение с тези в групата на адалимумаб, които са с влошаване на абсцесите (съответно 23,0% спрямо 11,4%) и дрениране на фистулите (съответно 30,0% спрямо 13,9%).

В седмица 12 е демонстрирано по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо в специфичното за кожата, свързано със здравето качество на живот, измерено чрез Дерматологичния индекс на качество на живот (DLQI; проучвания ГХ-I и ГХ-II), в общата удовлетвореност на пациента от медикаментозно лечение, измерена чрез Въпросника за удовлетворение от лечението с медикаменти (TSQM; проучвания ГХ-I и ГХ-II), и във физическо здраве, измерено чрез обобщената оценка по физическата компонента на SF-36 (проучване ГХ-I).

При пациенти на лечение с адалимумаб 40 mg всяка седмица, които са с поне частичен отговор в 12 седмица, степента на HiSCR в седмица 36 е по-висока при тези от тях, които продължават с адалимумаб всяка седмица, отколкото при пациентите, при които честотата на приложение е намалена до през седмица, или при тези, при които лечението е прекратено (вж. таблица 16).

Таблица 16. Дял на пациентите^а, постигнали HiSCR^б в седмици 24 и 36 след преназначаване на терапията на един път седмично адалимумаб в седмица 12

а Пациенти с поне частичен отговор на адалимумаб 40 mg седмично след 12 седмици на лечение.

б Пациентите, отговарящи на определените от протокола критерии за загуба на отговор или за липса на подобрение, са задължени да прекратят проучванията и се считат за неповлияли се.

Сред пациентите, които са с поне частично повлияване в седмица 12 и които получават непрекъсната седмична терапия с адалимумаб, процентът на HiSCR на седмица 48 е 68,3%, а в седмица 96 – 65,1%. Дългосрочното лечение с адалимумаб 40 mg седмично за 96 седмици не установява нови находки, свързани с безопасността.

Сред пациентите, чието лечение с адалимумаб е прекратено в 12-а седмица на проучванията ГХ-I и ГХ-II, процентът на HiSCR 12 седмици след повторно започване на лечение с адалимумаб 40 mg веднъж седмично се връща до нива, сходни с наблюдаваните преди прекратяването му (56,0%).

Болест на Chron при възрастни

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при над 1 500 пациенти с умерена до тежка активна болест на Chron (индекс на активността на болестта на Chron (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Съпътстващо са допускани постоянни дози от аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулиращи средства и 80% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства.

Индуцирането на клинична ремисия (дефинирана като CDAI < 150) е оценено в две проучвания, проучване I при CD (CLASSIC I) и проучване II при CD (GAIN). В проучване I при CD, 299 нелекувани с TNF-антагонист пациенти са рандомизирани в една от четирите терапевтични групи; плацебо в седмици 0 и 2, 160 mg адалимумаб в седмица 0 и 80 mg в седмица 2, 80 mg в седмица 0 и 40 mg в седмица 2 и 40 mg в седмица 0 и 20 mg в седмица 2. В проучване II при CD 325 пациенти, които са загубили отговора или имат непоносимост към инфликсимаб, са рандомизирани да получават или 160 mg адалимумаб в седмица 0 и 80 mg в седмица 2 или плацебо в седмици 0 и 2. Първично неотговорилите са изключени от проучванията и следователно тези пациенти не са оценявани след това.

Поддържането на клинична ремисия е оценено в проучване III при CD (CHARM). В

проучване III при CD, 854 пациенти получават открито 80 mg в седмица 0 и 40 mg в седмица 2. В седмица 4 пациентите са рандомизирани на 40 mg през седмица, 40 mg всяка седмица, или плацебо с обща продължителност на проучването 56 седмици. Пациентите с клиничен отговор (намаляване на CDAI ≥ 70) в седмица 4 са стратифицирани и анализирани отделно от тези без клиничен отговор в седмица 4. Намаляването на дозата на кортикостероидите е разрешено след седмица 8.

В таблица 17 са представени индукцията на ремисия и честотите на отговора в проучване I при CD и проучване II при CD.

Таблица 17. Индукция на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

Всички р-стойности са чифтни сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

* p < 0,001

** p < 0,01

Сходни честоти на ремисиите са наблюдавани за водещите до индукция схеми на приложение от 160/80 mg и 80/40 mg до седмица 8, а нежеланите събития са наблюдавани по-често в групата, приемала 160/80 mg.

В седмица 4 на проучване III при CD при 58% (499/854) от пациентите има клиничен отговор и те са оценени при първичния анализ. От тези с клиничен отговор в седмица 4, 48% са с предходна експозиция на други TNF-антагонисти. Поддържането на ремисията и честотите на отговора са представени в таблица 18. Резултатите за клинична ремисия са останали относително постоянни, независимо от предходната експозиция на TNF-антагонист.

Свързаните със заболяването хоспитализации и хирургически намеси са статистически значимо по-малко при адалимумаб, в сравнение с плацебо в седмица 56.

Таблица 18. Поддържане на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

* p < 0,001 за чифтните сравнения на процентите на адалимумаб спрямо плацебо

** p < 0,02 за чифтните сравнения на процентите на адалимумаб спрямо плацебо

а От пациентите, получаващи кортикостероиди на изходно ниво

При пациентите, които нямат отговор в седмица 4, 43% от пациентите на поддържащо лечение с адалимумаб отговарят до седмица 12, в сравнение с 30% от пациентите на поддържаща терапия с плацебо. Тези резултати предполагат, че за някои пациенти, при които няма отговор до седмица 4 има положителен ефект от продължителната поддържаща терапия през

седмица 12. Терапията, продължила повече от 12 седмици, не води до значимо по-голям брой отговори (вж. точка 4.2).

117 от 276 пациенти от проучване І при CD и 272 от 777 пациенти от проучвания II и ІІІ при CD са проследени в продължение най-малко на 3-годишна открита терапия с адалимумаб.

Съответно 88 и 189 пациенти са продължили да бъдат в състояние на клинична ремисия. Клиничният отговор (CR-100) e задържан съответно при 102 и 233 пациенти.

Качество на живот

В проучване I при CD и проучване II при CD, статистически значимо подобрение в общия скор от болест-специфичния въпросник за възпалителни чревни заболявания (Inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) е достигнато в седмица 4 при пациентите, рандомизирани на адалимумаб 80/40 mg и 160/80 mg, в сравнение с плацебо, както и в седмици 26 и 56 на проучване III при CD при групите, лекувани с адалимумаб в сравнение с групата на плацебо.

Увеит при възрастни

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при възрастни пациенти с неинфекциозен интермедиерен, заден и панувеит, с изключение на пациенти с изолиран преден увеит, при две рандомизирани, двойно-замаскирани, плацебо-контролирани проучвания (UV I и II). Пациентите получават плацебо или адалимумаб в начална доза 80 mg, последвана от 40 mg през седмица, започвайки една седмица след началната доза. Разрешени са съпътстващи установени дози от един небиологичен имуносупресор.

Проучване UV I оценява 217 пациенти с активен увеит, въпреки лечение с кортикостероиди (перорално приеман преднизон, в доза от 10 до 60 mg дневно). Всички пациенти получават

2-седмична стандартна доза преднизон 60 mg дневно при включване в проучването, последвана от задължителна схема на намаляване на дозата, с пълно прекратяване на кортикостероидното лечение до седмица 15.

Проучване UV II оценява 226 пациенти с неактивен увеит, изискващ продължително лечение с кортикостероиди (преднизон през устата, 10 до 35 mg/ден) на изходно ниво, за да се контролира тяхното заболяване. Впоследствие пациентите преминават на задължителна схема на намаляване на дозата, с пълно спиране на кортикостероидното лечение до седмица 19.

Първичната крайна точка на ефикасност при двете проучвания е „времето до неуспех от лечението“. Неуспехът от лечението се определя като многокомпонентен резултат, базиран на възпалителни хориоретинални и/или възпалителни ретинални съдови лезии, степен на възпаление в предната очна предна камера (AC), степен на влошена прозрачност на стъкловидното тяло (VH) и най-добре коригираната зрителна острота (BCVA).

Пациентите, завършили проучвания UV I и UV I, са избираеми за включване в неконтролирано, дългосрочно продължние на проучване с първоначално планирана продължителност

78 седмици. На пациентите е разрешено да продължат приема на изпитваното лекарство след седмица 78 до получаване на достъп до адалимумаб.

Клиничен отговор

Резултатите от двете проучвания показват статистически значимо намаляване на риска от неуспех на лечението при пациенти, лекувани с адалимумаб, спрямо пациентите, получаващи плацебо (вж. таблица 19). И двете проучвания показват ранен и траен ефект на адалимумаб върху степента на неуспех от лечението спрямо плацебо (вж. фигура 1).

Таблица 19. Време до неуспех от лечението при проучвания UV I и UV II

Забележка: Неуспех от лечението на или след седмица 6 (проучване UV I) или на или след седмица 2 (проучване UV II) се брои като събитие. Отпадналите поради причини, различни от неуспех от лечението, са отстранени в момента на отпадане.

а КР (коефициент на риска) за адалимумаб спрямо плацебо от пропорционалните регресионни рискове с отчитане на лечението като фактор.

^б Двустранна P-стойност от log-rank тест.

в NE = не може да се определи. При по-малко от половината от рисковите участници се наблюдава събитие.

Проучване

Лечение

Плацебо

Адалимумаб

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех от лечението в или след седмица 6 (проучване UV I) или седмица 2 (проучване UV II)

Проучване

Лечение

Плацебо

Адалимумаб

Забележка: P# = Плацебо (брой събития/брой в риск); A# = адалимумаб (брой събития/брой в риск).

При проучване UV I са наблюдавани статистически значими разлики в полза на адалимумаб в сравнение с плацебо за всеки компонент на терапевтичния неуспех. При проучване UV II са наблюдавани статистически значими разлики само по отношение на зрителната острота, а останалите компоненти, като цифри, са в полза на адалимумаб.

От 424 пациенти, включени в неконтролираното, дългосрочно продължение на проучванията UV I и UV II, 60 пациенти се считат за неподходящи за участие (напр. поради отклонения или поради вторични усложнения на диабетна ретинопатия, поради операция за

катаракта или витректомия) и са изключени от първичния анализ за ефикасност. От останалите 364 пациенти, 269 оценени пациенти (74%) достигат 78 седмици на отворено лечение с адалимумаб. На базата на подхода за наблюдавани данни, 216 (80,3%) са в ремисия (липсват активни възпалителни лезии, AC клетки степен ≤ 0,5+, VH степен ≤ 0,5+), които приемат кортикостероид с доза ≤ 7,5 mg дневно, и 178 (66,2%) са в ремисия без прием на стероиди.

BCVA или се подобрява или се поддържа (влошаване с < 5 букви) при 88,6% от очите на седмица 78. Данните след седмица 78 по принцип са сходни с тези резултати, но броят на включените участници намалява след този период. Като цяло сред пациентите, които прекратяват участието си, 18% прекратяват поради нежелани събития, а 8% – поради недостатъчен отговор към лечението с адалимумаб.

Качество на живот

Отчетените от пациентите резултати по отношение на функции, свързани със зрението, са измерени с помощта на NEI VFQ-25 и в двете клинични проучвания. Адалимумаб има числено превъзходство в по-голямата част от междинните резултати, със статистически значими средни разлики за общо зрение, болка в окото, близко виждане, психично здраве и общ резултат в проучването UV I, както и за общо зрение и психично здраве в проучването UV II. Ефектите, свързани със зрението, не са с числено превъзходство в полза на адалимумаб по отношение на цветното виждане в проучването UV I, както и за цветното виждане, периферното зрение и близкото виждане в проучването UV II.

Имуногенност

По време на лечението с адалимумаб може да се развият антитела срещу адалимумаб. Образуването на анти-адалимумаб антитела се свързва с повишения клирънс и намалената ефикасност на адалимумаб. Няма явна взаимовръзка между наличието на анти-адалимумаб антитела и възникването на нежелани събития.

Педиатрична популация

Ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА)

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в две проучвания (пЮИА-І и ІІ) при деца с активен полиартикуларен или полиартикуларно протичащ ювенилен идиопатичен артрит, които са имали различни видове начални прояви на ЮИА (най-често отрицателен или положителен за ревматоидния фактор полиартрит и разширен олигоартрит).

пЮИА-I

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в мултицентрово, рандомизирано, двойносляпо, паралелно-групово проучване при 171 деца (на възраст 4–17 години) с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит. В отворената въвеждаща фаза на проучването (OL LI) пациентите са стратифицирани в две групи, лекувани с MTX (метотрексат) или нелекувани с MTX. Пациентите от стратата на нелекуваните с метотрексат или никога не са били лекувани с MTX, или са били изтеглени от лечение с MTX най-малко две седмици преди приложение на проучваното лекарство. Пациентите са останали на постоянна доза нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) или преднизон (≤ 0,2 mg/kg/ден или максимум

10 mg/ден). По време на фазата OL LI всички пациенти приемат 24 mg/m² до максимум от

40 mg адалимумаб през седмица в продължение на 16 седмици. Разпределението на пациентите по възраст и минимална, медианна и максимална доза по време на фазата OL LI е представено в таблица 20.

Таблица 20. Разпределение на пациентите според възрастта и приеманата доза адалимумаб по време на фазата OL LI

Пациентите, показващи педиатричен отговор 30 по ACR (Американската колегия по ревматология) в седмица 16, са преценени като подходящи за рандомизиране в двойно-сляпата (DB) фаза и приемат или адалимумаб 24 mg/m² до максимум 40 mg, или плацебо през седмица в продължение на допълнителни 32 седмици или до изостряне на заболяването. Критериите за изостряне на заболяването са дефинирани като ≥ 30% влошаване от изходните нива на ≥ 3 от

6 основни педиатрични критерия на ACR в ≥ 2 активни стави и > 30% подобрение на не повече от 1 от 6 критерия. След 32 седмици или при изостряне на заболяването, пациентите са преценени като подходящи за включване във фазата на отворено разширение.

Таблица 21. Педиатрични отговори 30 по ACR при проучване на ЮИА

а Пед. отговори 30/50/70 по ACR в седмица 48 са значимо по-големи от тези при пациентите, лекувани с плацебо

б p = 0,015

в p = 0,031

Сред повлияните в седмица 16 (n = 144) педиатричните отговори 30/50/70/90 по ACR (PedACR30/50/70/90) се задържат в продължение на до шест години във фаза OLE при пациентите, които приемат адалимумаб през целия период на проучването. Общо 19 участници, от които 11 в изходната възрастова група от 4 до 12 години и 8 в изходната възрастова група от 13 до 17 години, са лекувани 6 или повече години.

Като цяло, обобщените отговори са по-добри и по-малко пациенти са развили антитела при лечение с комбинацията на адалимумаб и MTX, в сравнение със самостоятелното приложение на адалимумаб. Вземайки предвид тези резултати, адалимумаб се препоръчва в комбинация с MTX и като монотерапия при пациенти, при които приложението на MTX не е подходящо (вж. точка 4.2).

пЮИА-II

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в отворено, многоцентрово проучване при 32 деца (2 – < 4 години или възраст 4 и повече години и тегло < 15 kg) с умерен до тежък активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит. Пациентите получават адалимумаб като единична доза чрез подкожно инжектиране 24 mg/m² телесна повърхност (BSA) до максимум от 20 mg всяка втора седмица в продължение на поне 24 седмици. Повечето участници по време на проучването използват съпътстващо MTX, като по-рядко се съобщава за употреба с кортикостероиди или с НСПВС.

PedACR30 отговорът на 12-тата и 24-тата седмица е съответно 93,5% и 90,0%, като е приложен подхода на наблюдаваните данни. Съотношенията на пациентите с PedACR50/70/90 отговор на 12-тата и на 24-тата седмица са съответно 90,3%/61,3%/38,7% и 83,3%/73,3%/36,7%. Сред тези, които са отговорили на лечението (педиатричният ACR30) на 24-тата седмица (n = 27 от

30 пациенти), педиатричните ACR 30 отговори се поддържат до 60 седмици в OLE фаза при пациенти, които получават адалимумаб през целия период. Като цяло, 20 пациенти са лекувани в продължение на 60 или повече седмици.

Артрит, свързан с ентезит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценявани в едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване при 46 педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 17 години) с умерен артрит, свързан с ентезит. Пациентите са рандомизирани да получат на 24 mg/m² телесна повърхност (BSA) адалимумаб до максимум 40 mg или плацебо през седмица в продължение на 12 седмици. Двойнослепият период е последван от отворен (OL) период, по време на който пациентите получават 24 mg/m² BSA адалимумаб до максимум

40 mg през седмица подкожно за още 192 седмици. Първичната крайна точка е процентната промяна от изходно ниво до седмица 12 в броя на активните стави с артрит (подуване, което не се дължи на малформация, или стави със загуба на подвижност плюс болка и/или чувствителност), която е постигната със средно намаление на процента от -62,6% (медиана на процентната промяна -88,9%) при пациентите в групата с адалимумаб в сравнение с -11,6% (медиана на процентната промяна -50,0%) при пациентите в групата на плацебо. Подобрението в броя на активните стави с артрит се поддържа по време на OL периода до седмица 156 при 26 от 31 (84%) пациенти в групата на адалимумаб, останали в проучването. Въпреки че не е статистически значимо, повечето пациенти показват клинично подобрение във вторичните

крайни точки, като брой на местата с ентезит, брой на чувствителните стави (TJC), брой на подутите стави (SJC), Педиатричен ACR 50 отговор и Педиатричен ACR 70 отговор.

Псориазис с плаки при педиатрични пациенти

Ефикасността на адалимумаб е оценявана в едно рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване на 114 педиатрични пациенти от 4-годишна възраст с тежък хроничен псориазис с плаки (определен по обща оценка на лекаря (Physician’s Global Assessment, PGA) със засягане

≥ 4 или > 20% BSA, или засягане > 10% BSA с много плътни лезии, или по индекс за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20, или ≥ 10 с клинично значимо засягане на лицето, гениталиите или ръцете/стъпалата), който се контролира недостатъчно с локална терапия и хелиотерапия или фототерапия.

Пациентите получават адалимумаб 0,8 mg/kg през седмица (до 40 mg), 0,4 mg/kg през седмица (до 20 mg) или метотрексат 0,1 – 0,4 mg/kg седмично (до 25 mg). В седмица 16 повече пациенти, рандомизирани за получаване на адалимумаб 0,8 mg/kg, имат положителни отговори за ефикасност (напр. PASI 75), отколкото болните, рандомизирани за получаване на 0,4 mg/kg през седмица или MTX.

Таблица 22. Резултати за ефикасност при псориазис с плаки при педиатрични пациенти след 16 седмици

а MTX = метотрексат

б P = 0,027, адалимумаб 0,8 mg/kg спрямо MTX

в P = 0,083, адалимумаб 0,8 mg/kg спрямо MTX

Пациентите, които достигат PASI 75 и PGA „чисто“ или „минимално“, се оттеглят от лечението до 36 седмици и се проследяват за загуба на контрол на заболяването (т.e. влошаване на PGA с най-малко 2 степени). Пациентите са лекувани след това с адалимумаб 0,8 mg/kg през седмица в продължение на още 16 седмици, като честотата на отговор, наблюдавана по време на повторното лечение, е подобна на тази през предшестващия двойно-сляп период: PASI 75 отговор при 78,9% (15 от 19 лица) и PGA „чисто“ или „минимално“ при 52,6% (10 от 19 лица).

В отворения период на проучването отговорите PASI 75 и PGA „чисто“ или „минимално“ се поддържат до още 52 седмици без нови находки, свързани с безопасността.

Гноен хидраденит при юноши

Няма клинични изпитвания с адалимумаб при пациенти в юношеска възраст с ГХ. Ефикасността на адалимумаб за лечение на юноши с ГХ се предполага въз основа на доказаната ефикасност и връзката експозиция-отговор при възрастни пациенти с ГХ и на вероятността ходът на заболяването, патофизиологията и лекарствените ефекти да са по същество подобни на тези при възрастни при същите нива на експозиция. Безопасността на препоръчителната доза адалимумаб в популацията на юношите с ГХ се основава на профилa на безопасност при другите показания на адалимумаб както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, които са на лечение с подобни или по-често прилагани дози (вж.

точка 5.2).

Болест на Crohn при педиатрични пациенти

Адалимумаб е оценен в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо клинично проучване, предназначено да оцени ефикасността и безопасността на индукционно и поддържащо лечение

с дози, в зависимост от телесното тегло (< 40 kg или ≥ 40 kg) при 192 педиатрични пациенти на възраст между 6 и 17 години (включително), с умерена до тежка болест на Crohn (CD), определена като индекс на активността на болестта на Crohn при педиатрични пациенти (Paediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI) със скор > 30. При пациентите е трябвало да липсва отговор към конвенционалната терапия за CD (включително кортикостероиди и/или имуномодулатор). Също така, пациентите може вече да са загубили отговор или да имат непоносимост към инфликсимаб.

Всички пациенти получават отворено индукционно лечение в доза въз основа на изходното си телесно тегло: 160 mg в седмица 0 и 80 mg в седмица 2 за пациенти ≥ 40 kg и 80 mg и 40 mg съответно за тези < 40 kg.

В седмица 4 участниците са рандомизирани 1:1 въз основа на телесното си тегло или по време на ниската доза или по време на стандартната доза на поддържащата схема, както е показано в таблица 23.

Таблица 23. Поддържаща схема

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия в седмица 26, определена като PCDAI скор ≤ 10.

Стойностите на процентите на клинична ремисия и клиничен отговор (определени като намаление в PCDAI скора с най-малко 15 точки от изходно ниво) са представени в таблица 24. Процентите на пациентите, прекратили лечение с кортикостероиди или имуномодулатори, са представени в таблица 25.

Таблица 24. Педиатрично проучване при CD – PCDAI клинична ремисия и отговор

* p стойност за Стандартната доза спрямо Ниската доза

Таблица 25. Педиатрично проучване при CD – прекратяване на лечение с кортикостероиди или имуномодулатори и ремисия на фистулата

¹ p стойност за Стандартната доза спрямо Ниската доза.

2 Имуносупресиращата терапия може да бъде преустановена само в седмица 26 или след нея по преценка на изследователя, ако пациентът изпълнява критерия за клиничен отговор

3 определена като затваряне на всички фистули, които са първоначално установени за поне 2 последователни визити след изходно ниво

Статистически значимо повишаване (подобрение) от изходно ниво до седмица 26 и 52 е наблюдавано в индекса на телесната маса и скоростта на растеж и за двете терапевтични групи.

Статистически и клинично значимо подобрение от изходното ниво е наблюдавано и в двете терапевтични групи относно параметрите за качеството на живот (включително IMPACT III).

Сто пациенти (n = 100) от педиатричното проучване при CD са продължили в дългосрочно, отворено продължение на проучването. След 5-годишна терапия с адалимумаб 74,0% (37/50) от останалите в проучването 50 пациенти продължават да са в състояние на клинична ремисия, а 92,0% (46/50) от пациентите – с клиничен отговор според PCDAI.

Улцерозен колит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо изпитване при 93 педиатрични пациенти на възраст от 5 до 17 години с умерен до тежък улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски субскор от 2 до 3 точки, потвърден чрез централно разчетена ендоскопия) с неадекватен отговор или непоносимост към конвенционална терапия. Приблизително 16% от пациентите в проучването са с неуспешно предходно анти-TNF лечение. При пациентите, които получават кортикостероиди при включването, е разрешено постепенно намаляване на лечението с кортикостероиди след седмица 4.

През индукционния период на проучването, 77 пациенти са рандомизирани 3:2 да получават двойносляпо лечение с адалимумаб при индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2; или индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0, плацебо на седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2. И двете групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на седмица 4 и седмица 6. След промяна на дизайна на проучването оставащите 16 пациенти, включени в индукциония период, получават открито лечение с адалимумаб при индукционната доза

2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на

седмица 2.

На седмица 8, 62 пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор съгласно Частичен скор по Mayo (Partial Mayo Score, PMS); дефиниран като понижение на PMS ≥ 2 точки и ≥ 30% от изходното ниво), са рандомизирани равно да получават двойносляпо поддържащо лечение с адалимумаб при доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, или поддържаща доза

0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица. Преди промяната на дизайна на проучването 12 допълнителни пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор според PMS, са рандомизирани да получават плацебо, но не са включени в потвърдителния анализ на ефикасността.

Обострянето на заболяването е дефинирано като повишение на PMS от поне 3 точки (за пациенти с PMS от 0 до 2 през седмица 8), поне 2 точки (за пациенти с PMS от 3 до 4 в седмица 8) или поне 1 точка (за пациенти с PMS от 5 до 6 на седмица 8).

Пациентите, които отговарят на критериите за обостряне на заболяването на или след седмица 12, са рандомизирани да получат повторна индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) или доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) и продължават да получават съответната си поддържаща дозова схема след това.

Резултати за ефикасността

Съвместните първични крайни точки на проучването са клинична ремисия според PMS (дефинирана като PMS ≤ 2 и без отделен субскор > 1) на седмица 8 и клинична ремисия според FMS (Пълен скор по Mayo (Full Mayo Score) (дефинирана като скор по Mayo ≤ 2 и без индивидуален субскор > 1) на седмица 52 при пациентите с клиничен отговор според PMS на седмица 8.

Честотите на клинична ремисия според PMS на седмица 8 за пациентите във всяка двойно- сляпа индукционна група с адалимумаб са представени в таблица 26.

Таблица 26: Клинична ремисия според PMS на 8 седмици

a Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0, плацебо на седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

б Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

в Не включва открита индукционна доза адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

Забележка 1: И двете индукционни групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на седмица 4 и седмица 6

Забележка 2: При пациентите с липсващи стойности на Седмица 8 се счита, че не са удовлетворили крайната точка

На седмица 52 клинична ремисия според FMS при пациентите с отговор на седмица 8, клиничен отговор според FMS (дефиниран като понижение на скор по Mayo ≥ 3 точки и ≥ 30% от изходното ниво) при пациентите с отговор на седмица 8, оздравяване на лигавицата (дефинирано като ендоскопски субскор по Mayo ≤ 1) при пациентите с отговор на седмица 8, клинична ремисия според FMS при пациентите с ремисия на седмица 8 и дялът на участниците с ремисия без кортикостероиди според FMS при пациентите с отговор на седмица 8 са оценени при пациентите, които получават адалимумаб в двойносляпо максимално 40 mg през седмица (0,6 mg/kg) и максимално 40 mg всяка седмица (0,6 mg/kg) поддържащи дози (таблица 27).

Таблица 27. Резултати за ефикасността на 52 седмици

a Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица

б Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица

в При пациенти, получаващи съпътстващи кортикостероиди на изходното ниво

Забележка: Пациентите, които са с липсващи стойности на седмица 52 или са рандомизирани да получават повторно индукционно, или поддържащо лечение се считат за такива без отговор за крайните точки на седмица 52

Допълнителните изследователски крайни точки за ефикасност включват клиничен отговор съгласно Индекса за активност на педиатричен улцерозен колит (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (дефинирано като намаление на PUCAI ≥ 20 точки от изходното ниво) и клинична ремисия съгласно PUCAI (дефинирано като PUCAI < 10) на седмица 8 и седмица 52 (таблица 28).

Таблица 28. Резултати за изследователски крайни точки според PUCAI

a Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0, плацебо на седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

б Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

в Не включва открита индукционна доза адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

г Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица

д Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица

Забележка 1: И двете индукционни групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на седмица 4 и седмица 6

Забележка 2: При пациентите с липсващи стойности през седмица 8 се счита, че не са удовлетворили крайните точки

Забележка 3: Пациентите, които са с липсващи стойности на седмица 52 или са рандомизирани да получават повторно индукционно, или поддържащо лечение се считат за такива без отговор за крайните точки на седмица 52

От пациентите, лекувани с адалимумаб, които получават повторно индукционно лечение през поддържащия период, 2/6 (33%) постигат клиничен отговор според FMS на седмица 52.

Качество на живот

Клинично значими подобрения от изходното ниво са наблюдавани в IMPACT III и в скоровете на полагащото грижи лице за Нарушение на работната производителност и активност (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) за групите, лекувани с адалимумаб.

Клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво на скорост на растежа на височина са наблюдавани за групите, лекувани с адалимумаб, и клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво в индекса на телесна маса са наблюдавани за участниците на висока поддържаща доза от максимално 40 mg (0,6 mg/kg) всяка седмица.

Увеит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирано,

двойно-замаскирано, контролирано проучване при 90 педиатрични пациенти на възраст от 2 до

< 18 години с активен неинфекциозен преден увеит, свързан с ЮИА, които са неподатливи на лечение с метотрексат най-малко 12 седмици. Пациентите приемат плацебо или 20 mg адалимумаб (ако < 30 kg) или 40 mg адалимумаб (ако ≥ 30 kg) през седмица в комбинация с основната си доза метотрексат.

Първичната крайна точка е „времето до неуспех от лечението“. Критериите, определящи неуспеха от лечението, са влошаване или продължително неповлияване на очното възпаление, частично подобрение с развитие на други продължителни съпътстващи заболявания на очите или влошаване на съпътстващите очни заболявания, неразрешена употреба на съпътстващи лекарства и преустановяване на лечението за продължителен период от време.

Клиничен отговор

Адалимумаб значимо забавя времето до неуспех от лечението в сравнение с плацебо (вж. фигура 2, Р < 0,0001 от log rank тест). Медианата на време до неуспех от лечението е

24,1 седмици за пациентите, третирани с плацебо, докато медианата на време до неуспех от лечението не е установимо при пациенти, лекувани с адалимумаб, тъй като при по-малко от половината от тези участници се наблюдава неуспех от лечението. Адалимумаб значимо намалява риска от неуспех от лечението със 75% спрямо плацебо, както е показано от HR (коефициент на риска = 0,25 [95% ДИ: 0,12, 0,49]).

Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех от лечението при клинично проучване за педиатричен увеит

Забележка: P = плацебо (брой в риск); H = адалимумаб (брой в риск).

Абсорбция и разпределение

След подкожно приложение на 24 mg/m² (максимум от 40 mg) през седмица при пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) на възраст 4 до 17 години средните най-ниски серумни концентрации на адалимумаб в стационарно състояние (измерени от седмица 20 до 48) са 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) при адалимумаб без съпътстващо приложение на метотрексат и 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) при съпътстващо приложение на метотрексат.

При пациенти с полиартикуларен ЮИА, които са на възраст 2 до < 4 години или на възраст 4 години и повече, с тегло < 15 kg, лекувани с адалимумаб 24 mg/m², средните най-ниски серумни концентрации на адалимумаб в стационарно състояние са 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV)

при адалимумаб без съпътстващо приложение на метотрексат и 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) при съпътстващо приложение на метотрексат.

След приложението на 24 mg/m² (максимум 40 mg) подкожно през седмица на пациенти с артрит, свързан с ентезит, на възраст от 6 до 17 години средните минимални стационарни серумни концентрации на адалимумаб (стойности, измерени на седмица 24) са 8,8 ± 6,6 μg/ml при адалимумаб без съпътстващо приложение на метотрексат и 11,8 ± 4,3 μg/ml при съпътстващо приложение на метотрексат.

След приложението на 0,8 mg/kg (максимум 40 mg) подкожно през седмица на педиатрични пациенти с хроничен псориазис с плаки средната ± SD минимална концентрация на адалимумаб в стационарно състояние е приблизително 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Експозицията на адалимумаб при пациенти в юношеска възраст с ГХ се прогнозира с помощта на популационно фармакокинетично моделиране и симулация на базата на фармакокинетика, определена при другите показания при други педиатрични пациенти (педиатричен псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Chron при педиатрични пациенти и артрит, свързан с ентезит). Препоръчителната схема на дозиране при ГХ в юношеска възраст е 40 mg през седмица. Тъй като експозиция на адалимумаб може да се повлияе от телесната маса, юноши с по-високо телесно тегло и неадекватен отговор могат да се възползват от препоръчителната доза за възрастни от 40 mg всяка седмица.

При педиатрични пациенти с умерена до тежка CD индукционната доза адалимумаб е съответно 160/80 mg или 80/40 mg в отворено проучване в седмици 0 и 2, в зависимост от граничната стойност на телесното тегло от 40 kg. В седмица 4 пациентите са рандомизирани 1:1 или на стандартна доза (40/20 mg през седмица) или на ниска доза (20/10 mg през седмица) в групи на поддържащо лечение, базирани на телесното тегло. Средната стойност (± SD) на

най-ниските концентрации на серумния адалимумаб, постигнати в седмица 4, са

15,7 ± 6,6 μg/ml за пациенти ≥ 40 kg (160/80 mg) и 10,6 ± 6,1 μg/ml за пациенти < 40 kg (80/40 mg).

За пациентите, които остават на рандомизираната си терапия, средните стойности (± SD) на най-ниските концентрации на адалимумаб в седмица 52 са 9,5 ± 5,6 μg/ml за групата на стандартна доза и 3,5 ± 2,2 µg/ml за групата на ниска доза. Средните най-ниски концентрации се задържат при пациентите, които продължават да приемат лечение с адалимумаб през седмица в продължение на 52 седмици. За пациентите, при които дозата се е увеличила от схема на приложение през седмица до ежеседмична схема на приложение, средните (± SD) серумни концентрации на адалимумаб в седмица 52 са 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, седмично) и 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, седмично).

След подкожно приложение на базирани на теглото дози от 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица на педиатрични пациенти с улцерозен колит средната най-ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 5,01 ± 3,28 μg/ml на седмица 52. При пациенти, които получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, средната (±SD) най- ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 15,7 ± 5,60 μg/ml на седмица 52.

Експозицията на адалимумаб при пациенти с педиатричен увеит се прогнозира с помощта на популационно фармакокинетично моделиране и симулация на базата на фармакокинетика, определена при другите показания при други педиатрични пациенти (детски псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Chron при педиатрични пациенти и артрит, свързан с ентезит). Няма данни за клинична експозиция при приложение на натоварваща доза при деца

< 6 години. Прогнозните експозиции показват, че при отсъствие на метотрексат, натоварващата доза може да доведе до първоначално повишаване на системната експозиция

Връзка експозиция-отговор при педиатричната популация

На базата на данни от клиничните изпитвания при пациенти с ЮИА (pJIA и ERA), е установена връзка експозиция-отговор между плазмените концентрации и PedACR 50 отговора.

Установената плазмена концентрация на адалимумаб, при която съществува половината от максималната вероятност за поява на отговор по PedACR 50 (EC50), е 3 μg/ml (95% CI:

1 – 6 μg/ml).

Връзката експозиция-отговор между концентрацията на адалимумаб и ефикасността при педиатрични пациенти с тежък хроничен псориазис с плаки е установена съответно за PASI 75 и PGA „чисто“ или „минимално“. PASI 75 и PGA „чисто“ или „минимално“ нарастват с нарастването на концентрациите на адалимумаб, и двата при сходна установена EC50 приблизително 4,5 μg/ml (съответно 95% CI 0,4 – 47,6 и 1,9 – 10,5).

Възрастни

След подкожно приложение на единична доза от 40 mg, абсорбцията и разпределението на адалимумаб са бавни, като пиковите плазмени концентрации се достигат около 5 дни след приложението. Средната абсолютна бионаличност на адалимумаб, определена от трите проучвания след единична подкожна доза от 40 mg, е 64%. След единични интравенозни дози от 0,25 до 10 mg/kg, концентрациите са пропорционални на дозата. След дози от 0,5 mg/kg (~40 mg), клирънсът варира от 11 до 15 ml/час, обемът на разпределение (Vss) варирa между 5 и 6 литра, а средният терминален полуживот е около две седмици. Концентрацията на

адалимумаб в синовиалната течност на няколко пациенти с ревматоиден артрит варира от 31 до 96% от тази в серума.

След подкожно приложение на 40 mg адалимумаб през седмица при възрастни с ревматоиден артрит (РА), средните най-ниски концентрации в стационарното състояние са около 5 μg/ml (без съпътстващо приложение на метотрексат) и съответно 8 до 9 μg/ml (при съпътстващо приложение на метотрексат). Най-ниските серумни нива на адалимумаб в стационарното състояние се повишават приблизително пропорционално на дозата след подкожно инжектиране на 20, 40 и 80 mg през седмица или всяка седмица.

При възрастни пациенти с псориазис по време на монотерапия с адалимумаб 40 mg през седмица, средната минимална концентрация в стационарно състояние е 5 μg/ml.

При възрастни пациенти с гноен хидраденит дозата от 160 mg адалимумаб в седмица 0, последвана от 80 mg в седмица 2, постига минимални концентрации на адалимумаб в серума от приблизително 7 до 8 μg/ml в седмица 2 и седмица 4. Средните най-ниски концентрации в стационарно състояние от седмица 12 до седмица 36 са приблизително 8 до 10 μg/ml по време на лечението с адалимумаб 40 mg всяка седмица.

При пациенти с болестта на Chron натоварващата доза от 80 mg адалимумаб през седмица 0, последвана от 40 mg адалимумаб през седмица 2, постига най-ниска концентрация на серумния адалимумаб от приблизително 5,5 μg/ml по време на индукционния период. Натоварваща доза от 160 mg адалимумаб през седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб през седмица 2, постига най-ниска концентрация на серумния адалимумаб приблизително 12 μg/ml по време на индукционния период. При пациенти с болестта на Chron, приемали поддържаща доза от 40 mg адалимумаб през седмица, се наблюдават най-ниски нива в стационарно състояние от около

7 μg/ml.

При възрастни пациенти с увеит натоварваща доза от 80 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 40 mg адалимумаб през седмица, започвайки от седмица 1, води до средни концентрации в стационарно състояние от приблизително 8 до 10 μg/ml.

С помощта на популационно фармакокинетично и фармакокинетично/фармакодинамично моделиране и симулация е прогнозирано, че експозицията на адалимумаб и ефикасността при пациенти, лекувани с 80 mg през седмица, са сравними с тези при пациенти, приемащи 40 mg всяка седмица (включително възрастни пациенти с РА, ГХ, УК, CD или псориазис, юноши с ГХ и педиатрични пациенти ≥ 40 kg с CD и УК).

Елиминиране

Популационните фармакокинетични анализи на данни от над 1 300 пациенти с РА, разкриват тенденция за явно по-висок клирънс на адалимумаб с повишаване на телесното тегло. След коригиране на разликите за телесно тегло се установява, че възрастта и полът изглежда имат минимален ефект върху клирънса на адалимумаб. Наблюдавано е, че серумните нива на свободния адалимумаб (несвързания с анти-адалимумаб антитела, ААА) са по-ниски при пациенти с измерими анти-адалимумаб антитела (ААА).

Чернодробно или бъбречно увреждане

Адалимумаб не е проучван при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат Захароза

Динатриев едетат дихидрат L-метионин

Полисорбат 80 Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената кутия, за да се предпази от светлина.

Флаконът Amsparity за еднократна употреба може да се съхранява при температура до максимум 30°C за период до 30 дни. Флаконът трябва да бъде защитен от светлина и да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 30-дневния период.

Amsparity 40 mg инжекционен разтвор във флакон за еднократна употреба (стъкло тип I), с гумена запушалка, алуминиева обкатка и отчупваща се пломба.

1. опаковка от 2 кутии, всяка съдържаща:

   1 флакон (0,8 ml стерилен разтвор), 1 празна стерилна спринцовка за инжекции, 1 игла, 1 адаптор за флакон и 2 тампона, напоени със спирт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.