Ruxience 100 mg - Concentrate for solution for infusion

Неходжкинов лимфом (НХЛ)

Ruxience е показан за лечение на нелекувани преди това възрастни пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ-ІV стадий в комбинация с химиотерапия.

Поддържащата терапия с Ruxience е показана за лечение на фоликуларен лимфом при възрастни пациенти, повлияващи се от индукционна терапия.

Ruxience като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ-ІV стадий, които са резистентни на химиотерапия или са с втори или следващ рецидив след химиотерапия.

Ruxience е показан за лечение на възрастни пациенти със CD20-позитивен дифузен В- едроклетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапия.

Ruxience, в комбинация с химиотерапия, е показан за лечение на педиатрични пациенти (на възраст 6 месеца до под 18 години) с CD20 позитивен, нелекуван преди това в напреднал стадий дифузен B-едроклетъчен лимфом (DLBCL), лимфом на Burkitt (BL)/левкемия на Burkitt (зряла B-клетъчна остра левкемия) (BAL) или Burkitt-подобен лимфом (BLL).

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

Ruxience, в комбинация с химиотерапия, е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ. Има само ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти, лекувани преди това с моноклонални антитела, включително ритуксимаб, или пациенти, рефрактерни към предшестващо лечение с ритуксимаб плюс химиотерапия.

За допълнителна информация вижте точка 5.1. Ревматоиден артрит

Ruxience, в комбинация с метотрексат, е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, които не се повлияват достатъчно или имат непоносимост към други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ), включително една или повече терапии с инхибитор на тумор-некротизиращия фактор (TNF).

Доказано е, че Ruxience намалява честотата на прогресия на ставното увреждане, измерено чрез рентгенография, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Ruxience в комбинация с глюкокортикоиди е показан за лечение на възрастни пациенти с тежка, активна грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Wegener) (ГПА) и микроскопски полиангиит (MПA).

Ruxience, в комбинация с глюкокортикоиди, е показан за въвеждане в ремисия на педиатрични пациенти (на възраст 2 до под 18 години) с тежка активна ГПА (грануломатоза на Wegener) и МПА.

Пемфигус вулгарис

Ruxience е показан за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък пемфигус вулгарис (ПВ).

Ruxience трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен медицински специалист и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).

Премедикация и профилактични лекарства

Всички показания

Преди всяко приложение на Ruxience трябва винаги да се прилага премедикация, състояща се от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

При възрастни пациенти с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако Ruxience не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди.

При педиатрични пациенти с неходжкинов лимфом трябва да се прилага премедикация с парацетамол и H1 антихистамин (= дифенхидрамин или еквивалент) 30 до 60 минути преди началото на инфузията с Ruxience. Освен това трябва да се прилага преднизон, както е показано в Таблица 1.

При пациенти с ХЛЛ се препоръчва профилактика с достатъчна хидратация и приложение на урикостатици 48 часа преди началото на терапията, за да се намали рискът от синдром на туморен разпад. При пациенти с ХЛЛ, при които броят на лимфоцитите е > 25 x 10⁹/l, се препоръчва приложение на преднизон/преднизолон 100 mg интравенозно малко преди инфузията с Ruxience, за да се намали честотата и тежестта на острите реакции, свързани с инфузията, и/или синдрома на освобождаване на цитокини.

Ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА) и пемфигус вулгарис

При пациенти с ревматоиден артрит, ГПА или МПА или пемфигус вулгарис, премедикацията с 100 mg метилпреднизолон интравенозно трябва да приключи 30 минути преди всяка инфузия с Ruxience, за да се намали честотата и тежестта на реакциите, свързани с инфузията

(infusion-related reactions, IRR).

При възрастни пациенти с ГПА или МПА се препоръчва приложение на метилпреднизолон интравенозно в продължение на 1 до 3 дни в доза 1 000 mg дневно преди първата инфузия Ruxience (последната доза метилпреднизолон може да се приложи в деня на първата инфузия Ruxience). Това трябва да се последва от перорално приложение на преднизон 1 mg/kg дневно (не повече от 80 mg дневно, като се намали възможно най-бързо въз основа на клиничните нужди) по време на и след 4-седмичния индукционен курс на лечение с Ruxience.

Препоръчва се профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PJP) при възрастни и педиатрични пациенти с ГПА/МПА както и при възрастни пациенти с ПВ по време на и след лечение с Ruxience, както е подходящо в съответствие с местните клинични ръководства.

При педиатрични пациенти с ГПА или МПА преди първата i.v. инфузия Ruxience трябва да се приложи метилпреднизолон i.v. в три дневни дози от 30 mg/kg/ден (да не се надхвърля 1 g/ден) за лечение на тежки симптоми на васкулит. Преди първата инфузия Ruxience може да се приложат до три допълнителни дневни дози от 30 mg/kg i.v. метилпреднизолон.

След завършване на i.v. приложение на метилпреднизолон, педиатричните пациенти трябва да получат перорално преднизон 1 mg/kg/ден (да не се надхвърлят 60 mg/ден), като дозата се намалява постепенно възможно най-бързо според клиничните нужди (вж. точка 5.1).

Дозировка

Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да се гарантира, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма, която е предписана.

Коригиране на дозата по време на лечението

Не се препоръчва намаляване на дозата на Ruxience. Когато Ruxience се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилагат стандартните намаления на дозата за химиотерапевтичните лекарствени продукти.

Неходжкинов лимфом

Фоликуларен неходжкинов лимфом

Комбинирана терапия

Препоръчителната доза Ruxience в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на нелекувани преди това пациенти или пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом е: 375 mg/m² телесна повърхност за цикъл, до 8 цикъла.

Ruxience трябва да се приложи на Ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след интравенозно приложение на глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложимо.

Поддържаща терапия

• Нелекуван фоликуларен лимфом

  Препоръчителната доза Ruxience като поддържащо лечение при пациенти с нелекуван фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е: 375 mg/m² телесна повърхност веднъж през 2 месеца (като се започне 2 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години (общо 12 инфузии).

• Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза Ruxience, използван за поддържащо лечение при пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е: 375 mg/m² телесна повърхност веднъж през 3 месеца (като се започне 3 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години (общо 8 инфузии).

Монотерапия

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза Ruxience монотерапия, използван като индукционно лечение при възрастни пациенти с фоликуларен лимфом ІІІ-ІV стадий, които са резистентни на химиотерапия или получават втори или последващ рецидив след химиотерапия, е: 375 mg/m² телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици.

При повторно лечение с Ruxience монотерапия на пациенти, които се повлияват от предшестващото лечение с ритуксимаб монотерапия за рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, препоръчителната доза е: 375 mg/m² телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици (вж точка 5.1).

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом при възрастни

Ruxience трябва да се прилага в комбинация с СНОР химиотерапия. Препоръчителната доза е 375 mg/m² телесна повърхност, прилагана на Ден 1-ви от всеки химиотерапевтичен цикъл в продължение на 8 цикъла след интравенозна инфузия на глюкокортикоидната съставка на СНОР. Безопасността и ефикасността на ритуксимаб при комбинирано приложение с други химиотерапевтични схеми при дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом не са установени.

Хронична лимфоцитна левкемия

Препоръчителната доза Ruxience в комбинация с химиотерапия при нелекувани преди това пациенти и при пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти е 375 mg/m² телесна повърхност, приложен на Ден 0 от първия цикъл на лечение, последвани от 500 mg/m² телесна повърхност, приложен на Ден 1 от всеки следващ цикъл в продължение на общо 6 цикъла. Химиотерапията трябва да се приложи след инфузията на Ruxience.

Ревматоиден артрит

На пациентите, лекувани с Ruxience, трябва да се даде сигнална карта на пациента при всяка инфузия.

Един курс с Ruxience се състои от две интравенозни инфузии по 1 000 mg. Препоръчителната доза Ruxience е 1 000 mg за интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия на 1 000 mg след две седмици.

Необходимостта от допълнителни курсове трябва да се оценява 24 седмици след предшестващия курс. Повторното лечение трябва да се приложи, ако има остатъчна активност на болестта. В противен случай повторното лечение трябва да се забави до възвръщане на активността на заболяването.

Наличните данни показват, че клиничният отговор обикновено се постига в рамките на 16- 24 седмици от първоначалния курс на лечение. Продължаването на терапията трябва

внимателно да се обмисли отново при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза през този период от време.

Грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА)

На пациентите, лекувани с Ruxience, трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия.

Индукция на ремисия при възрастни

Препоръчителната доза на Ruxience при терапия за индукция на ремисия на възрастни пациенти с ГПА и МПА е 375 mg/m² телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици (общо четири инфузии).

Поддържащо лечение при възрастни

След индукция на ремисия с Ruxience, поддържащо лечение на възрастни пациенти с ГПА и МПА трябва да се започне не по-рано от 16 седмици след последната инфузия Ruxience.

След индукция на ремисия с друго стандартно лечение с имуносупресори, поддържащото лечение с Ruxience трябва да се започне по време на 4-седмичния период след ремисията на заболяването.

Ruxience трябва да се приложи като две интравенозни инфузии от 500 mg през две седмици, последвани от една интравенозна инфузия от 500 mg на всеки 6 месеца след това. На пациентите трябва да се приложи Ruxience в продължение на най-малко 24 месеца след постигане на ремисия (липса на клинични признаци и симптоми). При пациентите, които може да са с по-висок риск от рецидив, лекарите трябва да обмислят по-голяма продължителност на поддържащата терапия с Ruxience, до 5 години.

Пемфигус вулгарис

На пациентите, лекувани с Ruxience, трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия.

Препоръчителната доза Ruxience за лечение на пемфигус вулгарис е 1 000 mg, приложена като интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия на 1 000 mg две седмици по- късно, в комбинация с курс на глюкокортикоиди в постепенно намаляваща доза.

Поддържащо лечение

Поддържаща инфузия с 500 mg интравенозно трябва да се приложи на 12-ия и 18-ия месец и след това на всеки 6 месеца, ако е необходимо, въз основа на клиничната оценка.

Лечение на рецидив

В случай на рецидив, пациентите може да получат 1 000 mg интравенозно. Лекарят трябва също да обмисли възобновяване или повишаване на дозата на глюкокортикоидите при пациента въз основа на клинична оценка.

Следващи инфузии могат да се прилагат не по-рано от 16 седмици след предшестващата инфузия.

Специални популации

Педиатрична популация

Неходжкинов лимфом

При педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий, Ruxience трябва да се прилага в комбинация със системна Lymphome Malin B (LMB) химиотерапия (вж. Tаблици 1 и 2).

Препоръчителната доза Ruxience е 375 mg/m² телесна повърхност, приложен като i.v. инфузия. Не е необходимо коригиране на дозата Ruxience, освен според телесната повърхност.

Безопасността и ефикасността на Ruxience при педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години не е установена за показания, различни от нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий. За пациенти под 3 години са налични само ограничени данни. Вижте точка 5.1 за повече информация.

Ruxience не трябва да се използва при педиатрични пациенти на възраст от раждането до 6 месеца с CD20 позитивен дифузен B-едроклетъчен лимфом (вж. точка 5.1)

Таблица 1 Дозировка на Ruxience при педиатрични пациенти с неходжкинов лимфом

Таблица 2 План за лечение на педиатрични пациенти с неходжкинов лимфом: съпътстваща химиотерапия с Ruxience

Грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА)

Въвеждане в ремисия

Препоръчителната доза Ruxience при терапия за въвеждане в ремисия на педиатрични пациенти с тежка активна ГПА или МПА е 375 mg/m² телесна повърхност, приложенa като i.v. инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици.

Безопасността и ефикасността на Ruxience при педиатрични пациенти на възраст 2 до под 18 години не е установена за други показания освен тежка активна ГПА или МПА.

Ruxience не трябва да се използва при педиатрични пациенти под 2-годишна възраст с тежка активна ГПА или МПА, тъй като съществува вероятност от недостатъчен имунен отговор към ваксинации срещу характерните за детската възраст болести, предотвратими с ваксини (напр. морбили, паротит, рубеола и полиомиелит) (вж. точка 5.1).

Старческа възраст

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години. Начин на приложение

Всички показания

Приготвеният разтвор на Ruxience трябва да се приложи под формата на интравенозна инфузия през отделна система за интравенозно вливане. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.

Пациентите трябва да се проследяват внимателно за поява на синдром на освобождаване на цитокини (вж. точка 4.4). При пациенти, при които се появят данни за тежки реакции, особено тежка диспнея, бронхоспазъм или хипоксия, инфузията трябва незабавно да се преустанови.

След това пациентите с неходжкинов лимфом трябва да се изследват за данни за синдром на туморен разпад, включително със съответни лабораторни изследвания, както и за белодробен инфилтрат с рентгенография на гръдния кош. При всички пациенти инфузията не трябва да се възобновява до пълното отзвучаване на всички симптоми и нормализиране на лабораторните резултати и находките при рентгенографията на гръдния кош. Едва тогава инфузията може да

бъде подновена, първоначално със скорост не по-висока от половината на предхождащата инфузия. Ако същите тежки нежелани реакции се появят за втори път, трябва внимателно да се обмисли прекратяване на лечението при всеки случай поотделно.

Леките или умерено изразени реакции, свързани с инфузията (IRR) (вж. точка 4.8), обикновено се преодоляват при намаляване скоростта на инфузията. Скоростта на инфузията може да се увеличи при подобрение на симптомите.

Неходжкинов лимфом при възрастни, хронична лимфоцитна левкемия, ревматоиден артрит, пемфигус вулгарис, грануломатоза с полиангиит (ГПА) при възрастни и педиатрични пациенти и микроскопски полиангиит (MПA)

Първа инфузия

Препоръчителната начална скорост на инфузията е 50 mg/час; след първите 30 минути тя може да се повиши с 50 mg на час на всеки 30 минути, максимално до 400 mg на час.

Следващи инфузии

Следващите дози на Ruxience могат да бъдат вливани с начална скорост 100 mg на час и увеличавани със 100 mg на час през интервали от 30 минути, максимално до 400 mg на час.

Неходжкинов лимфом - педиатрични пациенти Първа инфузия

Препоръчителната начална скорост на инфузия е 0,5 mg/kg/час (максимално 50 mg/час); тя може да се увеличава с 0,5 mg/kg/час през 30 минути, ако не възникне свръхчувствителност или реакции, свързани с инфузията, до максимално 400 mg/час.

Последващи инфузии

Последващите дози Ruxience може да се вливат с начална скорост от 1 mg/kg/час (максимално 50 mg/час); тя може да се увеличава с 1 mg/kg/час през 30 минути до максимално 400 mg/час.

Ревматоиден артрит

Алтернативна, последваща, по-бърза схема на инфузия

Ако пациентите не получат сериозна реакция, свързана с инфузията при първата или следващите инфузии на доза Ruxience 1 000 mg, приложени по стандартната схема на инфузия, за втората и следващите инфузии, може да се приложи по-бърза инфузия, като се използва същата концентрация, както при другите инфузии (4 mg/ml в обем 250 ml). Започва се със скорост 250 mg на час за първите 30 минути и след това 600 mg на час за следващите

90 минути. Ако по-бързата инфузия се понася добре, тази схема на инфузия може да се използва при прилагането на следващите инфузии.

При пациенти, които имат клинично значимо сърдечносъдово заболяване, включително аритмии, или сериозни реакции, свързани с инфузията към предишна биологична терапия или към ритуксимаб, по-бързата инфузия не трябва да се прилага.

Свръхчувствителност към активното вещество или към миши протеини, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

Тежка сърдечна недостатъчност (клас IV според Нюйоркската асоциация за сърдечни заболявания) или тежко неконтролирано сърдечно заболяване само за употреба при ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит, микроскопски полиангиит и пемфигус вулгарис (вж. точка 4.4 относно други сърдечносъдови заболявания).

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

На всички пациенти, лекувани с Ruxience за ревматоиден артрит, ГПА, МПА или пемфигус вулгарис трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия. Сигналната карта на пациента съдържа важна информация за пациентите относно възможно повишен риск от инфекции, включително прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).

Има съобщения за много редки случаи на ПМЛ с летален изход след употреба на ритуксимаб при лечение на ревматоиден артрит и автоимунни заболявания [включително системен лупус еритематодес (СЛЕ) и васкулит] и по време на постмаркетинговата употреба на ритуксимаб при НХЛ и ХЛЛ (където повечето пациенти са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки).

Пациентите трябва да бъдат проследявани редовно за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, показателни за наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по-нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Лекуващият лекар трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми предполагат вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания.

Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи.

Трябва да се обърне изключително внимание за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал.

Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на Ruxience трябва се прекрати окончателно.

След възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ се наблюдава стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с ритуксимаб може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.

Сърдечни нарушения

При пациенти, лекувани с ритуксимаб, са наблюдавани стенокардия, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва да се проследяват внимателно (вж. „Реакции, свързани с инфузията“ по-долу).

Инфекции

Въз основа на механизма на действие на ритуксимаб и като се знае, че В-клетките играят важна роля в поддържането на нормален имунен отговор, пациентите може да са изложени на повишен риск от инфекция след лечение с ритуксимаб (вж. точка 5.1). По време на лечение с ритуксимаб може да се появят сериозни инфекции, включително с летален изход (вж. точка 4.8). Ruxience не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3) или при силно имунокомпрометирани пациенти (напр. когато нивата на CD4 или CD8 са много ниски).

Лекарите трябва внимателно да преценяват употребата на ритуксимаб при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозна инфекция, напр. хипогамаглобулинемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се определят нивата на имуноглобулините преди да се започне лечение с Ruxience.

Пациентите, съобщаващи за признаци и симптоми на инфекция след лечение с Ruxience, трябва веднага да се преглеждат и да им се прилага подходящо лечение. Преди да се приложи последващ курс на лечение с Ruxience, пациентите трябва да се оценяват повторно за наличие на потенциален риск от инфекции.

За информация относно прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) моля, вижте точката за ПМЛ по-горе.

Съобщават се случаи на ентеровирусен менингоенцефалит, включително смъртни случаи, след употреба на ритуксимаб.

Хепатит B инфекции

Съобщават се случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти, получаващи ритуксимаб, включително и с летален изход. Повечето от тези пациенти са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. Ограничената информация от едно проучване при пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ показва, че лечението с ритуксимаб може да влоши също изхода от първични хепатит В инфекции.

При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с Ruxience. Kaто минимум това трябва да включва HBsAg-статус и HBcAb-статус. Те могат да се допълнят с други подходящи маркери според местните указания. Пациентите с активен хепатит В не трябва да бъдат лекувани с Ruxience. Пациентите с положителни серологични изследвания за хепатит В (или HBsAg, или HBcAb) трябва да се консултират със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението и трябва да се проследяват и лекуват, като се спазват местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит В.

Фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции

Поради риска от фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции трябва да се обмислят алтернативни диагностични методи в случай на пациенти със симптоми, показателни за рядко инфекциозно заболяване, напр. западнонилска треска и невроборелиоза.

Кожни реакции

Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход (вж. точка 4.8). В случай

на такова събитие, при което се подозира връзка с ритуксимаб, лечението трябва окончателно да се преустанови.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Реакции, свързани с инфузията

Лечението с ритуксимаб се свързва с реакции, свързани с инфузията, които може да са свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от острите реакции на свръхчувствителност.

Тази съвкупност от реакции, която включва синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, е описана по-долу.

Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с летален изход по време на постмаркетинговата употреба на ритуксимаб в лекарствена форма за интравенозно приложение, с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия ритуксимаб. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен разпад и признаци на синдром на туморен разпад в допълнение към повишена температура, втрисане, ригор, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж.

точка 4.8).

Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към повишена температура, втрисане, ригор, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен разпад като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишаване на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да бъде свързан с остра дихателна недостатъчност и летален изход. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициалeн инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенография на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно.

При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се прекрати (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение на клиничната симптоматика може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани, докато синдромът на туморен разпад и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаците и симптомите, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.

Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥ 25 х 10⁹/l) циркулиращи злокачествени клетки, като пациентите с ХЛЛ, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани по време на първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още > 25 x 10⁹/l.

Свързаните с инфузията различни видове нежелани реакции се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с ритуксимаб (включително синдром на освобождаване на цитокини, съпроводен с хипотония и бронхоспазъм при 10% от пациентите) (вж. точка 4.8). Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с ритуксимаб и прилагане на антипиретични и антихистамининови лекарства, понякога кислород, интравенозно

физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда – глюкокортикоиди. За тежките реакции вижте по-горе относно синдрома на освобождаване на цитокини.

Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на ритуксимаб трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксия може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.

Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.

Тъй като при приложение на ритуксимаб може да се развие хипотония, трябва да се има предвид спирането на антихипертезивните лекарствени продукти за 12 часа преди инфузията на Ruxience.

Хематологична токсичност

Независимо че ритуксимаб при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилите

< 1,5 х 10⁹/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 10⁹/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. Ритуксимаб е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костномозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костномозъчна функция, без да се индуцира миелотоксичност.

По време на лечението с Ruxience е необходимо редовно да се прави пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.

Имунизации

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с ритуксимаб не е проучвана при пациенти с НХЛ и ХЛЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с Ruxience, може да получават убити ваксини; степента на отговор към убитите ваксини обаче може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване възрастни пациенти с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали ритуксимаб монотерапия, са с по-ниска степен на отговор към реваксинация с тетаничен антиген в сравнение със здрави нелекувани контроли (16% спрямо 81%) и Keyhole Limpet (KLH) неоантиген (4% спрямо 76% при оценка за > 2-кратно увеличение на титъра на антителата). Като се има предвид подобието на двете заболявания, може да се приеме, че при пациенти с ХЛЛ резултатите ще бъдат подобни, но това не е изследвано в клинични изпитвания.

Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола, варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с ритуксимаб.

Педиатрична популация

Налични са само ограничени данни за пациенти под 3-годишна възраст. Вижте точка 5.1 за повече информация.

Ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит (ГПА), микроскопски полиангиит (МПА) и пемфигус вулгарис

Популации с ревматоиден артрит, които не са лекувани с метотрексат (MTX)

Употребата на ритуксимаб не се препоръчва при пациенти, които не са лекувани с MTX, тъй като не е установено благоприятно съотношение полза/риск.

Реакции, свързани с инфузията

Приложението на ритуксимаб се свързва с реакции, свързани с инфузията (IRR), които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори.

При пациенти с ревматоиден артрит при постмаркетинговото приложение са съобщени тежки IRR с летален изход. При ревматоиден артрит, повечето събития, свързани с инфузията, съобщавани по време на клиничните изпитвания, са леки до умерени по тежест. Най-честите симптоми са алергични реакции, напр. главоболие, сърбеж, дразнене на гърлото, зачервяване на кожата, обрив, уртикария, хипертония и пирексия. Обикновено процентът пациенти, получили реакция, свързана с инфузията, е по-висок след първата инфузия, отколкото след втората инфузия във всеки курс на лечение. Честотата на IRR намалява при последващите курсове (вж. точка 4.8). Съобщените реакции обикновено са обратими при намаляване на скоростта или при прекъсване на инфузията на ритуксимаб и след прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, разтвор на натриев хлорид, интравенозно, или бронходилататори и глюкокортикоиди, ако е необходимо. Пациентите със предшестващи сърдечни състояния и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, трябва да се проследяват внимателно. В зависимост от тежестта на IRR и необходимите интервенции приложението на Ruxience трябва да се преустанови временно или постоянно. В повечето случаи инфузията може да се възобнови при намаление на скоростта с 50% (напр. от 100 mg на час до 50 mg на час), когато симптомите отзвучат напълно.

При приложението на Ruxience трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди.

Няма данни за безопасността на ритуксимаб при пациенти с умерено тежка сърдечна недостатъчност (клас III по NYHA) или тежко, неконтролирано сърдечносъдово заболяване. При пациенти, лекувани с ритуксимаб, е наблюдавана проява на предшестващи исхемични сърдечни състояния, станали симптоматични, като стенокардия, както и предсърдно мъждене и трептене. Поради това, при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване и такива, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, преди лечение с Ruxience, трябва да се прецени рискът от сърдечносъдови усложнения, дължащи се на реакция, свързана с инфузията, като пациентите се проследяват внимателно по време на приложението. Тъй като по време на инфузия с ритуксимаб може да се развие хипотония, трябва да се има предвид спирането на антихипертезивните лекарствени продукти за 12 часа преди инфузията с Ruxience.

IRR при пациенти с ГПА, МПА и пемфигус вулгарис са в съответствие с тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит в клиничните изпитвания и в постмаркетинговата употреба (вж. точка 4.8).

Късна неутропения

Броят на неутрофилите в кръвта трябва да се измерва преди всеки курс на лечение с Ruxience и редовно до 6 месеца след прекъсване на лечението и при поява на признаци или симптоми на инфекция (вж. точка 4.8).

Имунизация

Лекарите трябва да се информират за ваксинационния статус на пациента, а на пациентите трябва, ако е възможно, да бъдат приложени всички имунизации в съответствие със съвременните указания за имунизиране преди започване на лечение с Ruxience. Ваксинациите трябва да завършат най-малко 4 седмици преди първото приложение на Ruxience.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с ритуксимаб не е проучвана. Поради това ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва по време на терапия с Ruxience или в периода на изчерпване на периферните В-клетки.

На пациентите, лекувани с Ruxience, може да се прилагат убити ваксини; степента на отговор към убитите ваксини обаче може да бъде намалена. В едно рандомизирано изпитване пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с ритуксимаб и метотрексат, са със сравнима степен на отговор към тетаничен антиген (39% спрямо 42%), понижен отговор към пневмококова полизахаридна ваксина (43% спрямо 82% към най-малко 2 серотипа пневмококови антитела) и към KLH неоантиген (47% спрямо 93%), когато са прилагани 6 месеца след ритуксимаб в сравнение с пациенти, получаващи само метотрексат. Ако се налага ваксиниране с убита ваксина по време на лечение с ритуксимаб, то трябва да завърши най-малко 4 седмици преди началото на следващия курс с ритуксимаб.

Цялостният опит с многократно лечение с ритуксимаб при ревматоиден артрит в продължение на една година показва, че процентът пациенти с положителни титри на антитела срещу

S. pneumoniae, грип, заушка, рубеола, варицела и тетаничен токсикоид обикновено е подобен на изходния процент.

Съпътстваща/последователна употреба на други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) при ревматоиден артрит

Съпътстващата употреба на Ruxience и антиревматични лечения, освен предвидените в показанието и дозировката за ревматоиден артрит, не се препоръчва.

Има ограничени данни от клинични изпитвания за пълна оценка на безопасността от последваща употреба на други БМАРЛ (включително инхибитори на TNF и други биологични средства) след лечение с ритуксимаб (вж. точка 4.5). Наличните данни показват, че честотата на клинично значими инфекции е непроменена, когато се прилагат такива видове лечение при пациенти, лекувани преди това с ритуксимаб, но пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани за признаци на инфекция, ако биологични средства и/или БМАРЛ се използват след терапия с ритуксимаб.

Злокачествени заболявания

Имуномодулиращите лекарства може да увеличат риска от злокачествено заболяване. Въпреки това наличните данни не показват повишен риск от злокачествено заболяване за ритуксимаб, използван при автоимунни показания, отвъд риска от злокачествено заболяване, свързан с подлежащото автоимунно състояние.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Понастоящем има ограничени данни за възможните лекарствени взаимодействия с ритуксимаб.

При пациенти с ХЛЛ съпътстващото приложение на ритуксимаб изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на ритуксимаб.

Едновременното приложение с метотрексат няма ефект върху фармакокинетиката на ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит.

Пациенти с титър на човешки антимиши антитела (human anti-mouse antibody, НАМА) или антитела срещу лекарството (anti-drug antibody, ADA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.

При пациенти с ревматоиден артрит 283 пациенти получават последваща терапия с биологично БМАРЛ след ритуксимаб. При тези пациенти честотата на клинично значима инфекция по

време на лечение с ритуксимаб е 6,01 на 100 пациентогодини в сравнение с 4,97 на 100 пациентогодини след лечение с биологичнo БМАРЛ.

Контрацепция при мъже и жени

Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с изчерпване на В-клетките, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за

контрацепция по време на лечението и в продължение на 12 месеца след лечението с Ruxience. Бременност

Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера.

Нивата на В-клетките при новородени, след експозиция на ритуксимаб при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на ритуксимаб по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3). Поради тези причини Ruxience не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не превишава потенциалния риск.

Кърмене

Ограничени данни за екскрецията на ритуксимаб в кърмата показват ниски концентрации на ритуксимаб в майчиното мляко (приблизителна доза за кърмачетата по-малко от 0,4%).

Няколко случая на проследяване на кърмачетата описват нормален растеж и развитие до 2- годишна възраст. Въпреки това, тъй като тези данни са ограничени и дългосрочните ефекти за кърмачетата са неизвестни, кърмене не се препоръчва по време на лечение с ритуксимаб и в продължение на 6 месеца след лечение с ритуксимаб.

Фертилитет

Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб върху репродуктивните органи.

Не са провеждани проучвания за ефектите на ритуксимаб върху способността за шофиране и работа с машини, независимо че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента, предполагат, че ритуксимаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Опит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия при възрастни

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на ритуксимаб при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с ритуксимаб монотерапия (като индукционно лечение или поддържащо лечение след индукционно лечение) или в комбинация с химиотерапия.

Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, получаващи ритуксимаб, са IRR, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1% след осем дози ритуксимаб.

Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително 30- 55% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.

Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани реакции са:

• IRR (включително синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад), вижте точка 4.4.

• Инфекции, вижте точка 4.4.

• Сърдечносъдови събития, вижте точка 4.4.

Другите съобщени сериозни нежелани реакции включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.).

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на нежеланите реакции, съобщени при приложение на ритуксимаб самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 3. Честотите са дефинирани като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение и за които честотата не може да бъде определена, са изброени като такива „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

Таблица 3 Нежелани реакции, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти с НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с ритуксимаб или в комбинация с химиотерапия

Следните термини се съобщават като нежелани реакции по време на клиничните изпитвания, но са съобщавани с подобна или по-ниска честота в рамената с ритуксимаб в сравнение с контролните рамена: хематотоксичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорно нарушение, пирексия.

Признаци и симптоми, предполагащи реакция, свързана с инфузията, се съобщават при над 50% от пациентите при клиничните изпитвания, като се наблюдават предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа. Тези симптоми включват главно: повишена температура, втрисане и тръпки. Другите симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром на туморен разпад. Тежки реакции, свързани с инфузията (като бронхоспазъм, хипотония), възникват при до 12% от случаите.

Други реакции, съобщавани в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения. Обостряне на съществуващи сърдечни заболявания, като стенокардия или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни нарушения (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен разпад, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по-рядко или са с неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е < 1% към осмия цикъл на лечение с (съдържащо) ритуксимаб.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

Ритуксимаб предизвиква изчерпване на В-клетките при около 70-80% от пациентите, но се свързва с намаляване на серумните имуноглобулини само при малък брой пациенти.

Локализирани кандидозни инфекции, както и херпес зостер, се съобщават с по-висока честота в рамото на лечение, включващо ритуксимаб, при рандомизирани проучвания. Тежки инфекции се съобщават при около 4% от пациентите, лекувани с ритуксимаб монотерапия. По-висока обща честота на инфекции, включително инфекции степен 3 или 4, е наблюдавана по време на поддържащо лечение с ритуксимаб до 2 години, в сравнение с групата на наблюдение. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, които се съобщават по време на 2- годишния период на лечение. Освен това по време на лечение с ритуксимаб се съобщават и други сериозни вирусни инфекции – нововъзникнали, повторно активирани или обострени, някои от които с летален изход. Повечето от пациентите са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пример за тези сериозни вирусни инфекции са инфекциите, причинени от херпесните вируси (цитомегаловирус, вирус варицела зостер и вирус херпес симплекс), JC вирус (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, ПМЛ), ентеровирус (менингоенцефалит) и вируса на хепатит C (вж. точка 4.4.). По време на клиничните изпитвания се съобщават също

случаи на фатална ПМЛ след прогресия на заболяването и повторно лечение. Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит B, повечето от които при пациенти, получаващи ритуксимаб в комбинация с цитотоксична химиотерапия. При пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, честотата на инфекция с хепатит В степен 3/4 (реактивиране и първична инфекция) е 2% при R-FC спрямо 0% FC. Наблюдавана е прогресия на сарком на Kaposi при пациенти с предшестващ сарком на Kaposi с експозиция на ритуксимаб. Тези случаи възникват при неодобрени показания и повечето от пациентите са HIV позитивни.

Хематологични нежелани реакции

В клинични изпитвания при монотерапия с ритуксимаб в продължение на 4 седмици при малка част от пациентите са наблюдавани хематологични отклонения, които обикновено са леки и обратими. Съобщава се за тежка неутропения (степен 3/4) при 4,2%, анемия при 1,1% и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на поддържащата терапия с ритуксимаб в продължение на до 2 години, левкопения (5% спрямо 2%, степен 3/4) и неутропения (10% спрямо 4%, степен 3/4) се съобщават с по-висока честота в сравнение с рамото на наблюдение. Честотата на тромбоцитопенията е ниска (< 1%, степен 3/4) и не са наблюдавани разлики между рамената на лечение. В хода на лечението при проучвания с ритуксимаб в комбинация с химиотерапия, левкопения степен 3/4 (R-CHOP 88% спрямо CHOP 79%, R-FC 23% спрямо FC 12%), неутропения (R-CVP 24% спрямо CVP 14%; R-CHOP 97% спрямо CHOP 88%, R-FC 30% спрямо FC 19% при нелекувана преди това ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% спрямо FC 1% при нелекувана преди това ХЛЛ) обикновено се съобщават с по-висока честота, отколкото само при химиотерапия. По-високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с ритуксимаб и химиотерапия, обаче не е свързана с по-висока честота на инфекции и инфестации в сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия. Проучвания при нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ установяват, че в 25% от пациентите, лекувани с R-FC, неутропенията е продължителна (определена като неутрофилен брой под 1х10⁹/l между Ден 24 и 42 след последната доза) или е възниквала с късно начало (определена като неутрофилен брой под 1х10⁹/l след Ден 42 след последната доза при пациенти без предшестваща продължителна неутропения или които са се възстановили преди Ден 42) след лечение с ритуксимаб плюс FC. Не се съобщават разлики в честотата на анемия. Има съобщения за случаи на късна неутропения, възникнала след повече от четири седмици след последната инфузия на ритуксимаб. В проучването при лечение от първа линия на ХЛЛ пациентите в стадий С по Binet получават повече нежелани събития в рамото с R-FC, в сравнение с рамото с FC (R-FC 83% спрямо FC 71%). В проучването с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ се съобщава за тромбоцитопения степен 3/4 при 11% от пациентите в групата с R-FC в сравнение с 9% от пациентите в групата с FC.

При проучванията с ритуксимаб при пациенти с макроглобулинемия на Waldenstrom е наблюдавано преходно увеличение на серумните нива на IgM след началото на лечението, което може да е свързано с хипервискозитет и свързани с него симптоми. Преходното увеличение на IgM обикновено се връща поне към изходното ниво в рамките до 4 месеца.

Сърдечносъдови нежелани реакции

Сърдечносъдови реакции по време на клиничните изпитвания при монотерапия с ритуксимаб се съобщават при 18,8% от пациентите, като най-често съобщаваните събития са хипотония и хипертония. Съобщават се случаи на аритмия степен 3 или 4 (включително камерна и надкамерна тахикардия) и стенокардия по време на инфузията. По време на поддържащата терапия честотата на сърдечни нарушения степен 3/4 е сравнима при пациентите, лекувани с ритуксимаб, и пациентите на наблюдение. Сърдечните събития се съобщават като сериозни нежелани реакции (включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3% от пациентите, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с до < 1% от пациентите на наблюдение. При проучванията, оценяващи ритуксимаб в комбинация с химиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аритмии, като тахикардия и предсърдно трептене/мъждене, е по-висока в R-CHOP групата (14 пациенти, 6,9%) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1,5%). Всички тези аритмии възникват или във връзка с инфузията на ритуксимаб, или са свързани с предразполагащи състояния, като повишена температура, инфекция, остър миокарден инфаркт

или предшестващо респираторно или сърдечносъдово заболяване. Не е наблюдавана разлика между групата с R-CHOP и групата с CHOP по отношение на честотата на други сърдечни събития степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на исхемична болест на сърцето. При ХЛЛ общата честота на сърдечните нарушения от степен 3 или 4 е ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 3% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (4% R-FC, 4% FC).

Дихателна система

Има съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест, някои от които с летален изход.

Неврологични нарушения

По време на периода на лечение (фаза на индукционно лечение, състояща се от R-CHOP за най- много осем цикъла), четирима пациенти (2%), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечносъдови рискови фактори, са получили тромбоемболични мозъчно-съдови инциденти по време на първия цикъл на лечение. Не е наблюдавана разлика между групите на лечение по отношение на честотата на другите тромбоемболични събития. За разлика от това трима пациенти (1,5%) в групата с CHOP получават мозъчно-съдови събития, като всичките възникват в периода на проследяване. При ХЛЛ общата честота на нарушения на нервната система от степен 3 или 4 е ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 4% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (3% R-FC, 3% FC).

Съобщават се случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Поставянето на диагноза PRES/RPLS изисква потвърждение с образна диагностика на мозъка. При съобщените случаи съществуват известни рискови фактори за PRES/RPLS, включително съпътстващи заболявания на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.

Стомашно-чревни нарушения

Перфорация на стомашно-чревния тракт, в някои случаи водеща до смърт, е наблюдавана при пациенти, получаващи ритуксимаб при лечение на неходжкинов лимфом. В повечето от тези случаи ритуксимаб е прилаган с химиотерапия.

Нива на IgG

При клиничните изпитвания, оценяващи поддържащото лечение с ритуксимаб при рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, медианата на нивата на IgG е под долната граница на нормата (ДГН) (< 7 g/l) след индукционно лечение, както в групата на наблюдение, така и в групата на ритуксимаб. В групата на наблюдение медианата на нивата на IgG след това се е повишила над ДГН, но е останала непроменена в групата на ритуксимаб. Процентът на пациентите с нива на IgG под ДГН е около 60% в групата на ритуксимаб през 2-годишния период на лечение, докато в групата на наблюдение намалява (36% след 2 години).

При педиатрични пациенти, лекувани с ритуксимаб, са наблюдавани малък брой спонтанни и описани в литературата случаи, на хипогамаглобулинемия, някои от които тежки или изискващи дълготрайна заместителна терапия с имуноглобулин. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.

Субпопулации пациенти – ритуксимаб монотерапия

Старческа възраст (на и над 65 години)

Честотата на нежелани реакции от всякаква степен и нежелани реакции степен 3/4 е подобна при пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти (под 65 години).

Масивно заболяване

Наблюдавана е по-висока честота на нежелани реакциистепен 3/4 при пациенти с масивно заболяване, отколкото при пациенти без масивно заболяване (25,6% спрямо 15,4%). Честотата на нежелани реакции от всякаква степен е подобна в тези две групи.

Повторно лечение

Процентът на пациентите, съобщаващи нежелани реакции по време на повторни курсове на лечение с ритуксимаб, е подобен на процента пациенти, съобщаващи нежелани реакции при първоначалната експозиция (за всички степени и нежелани реакции със степен 3/4).

Субпопулации пациенти – комбинирана терапия с ритуксимаб

Старческа възраст (на и над 65 години)

Честотата на нежелани събития по отношение на кръвта и лимфната система степен 3/4 е по- висока при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти (под 65 години) с нелекувана преди това или рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.

Опит с DLBCL/BL/BAL/BLL при педиатрични пациенти

Обобщение на профила на безопасност

Едно многоцентрово, открито рандомизирано проучване на Lymphome Malin B химиотерапия (LMB) със или без ритуксимаб е проведено при педиатрични пациенти (на възраст от 6 месеца до под 18 години) с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий.

Общо 309 педиатрични пациенти са получили ритуксимаб и са включени в популацията за анализ на безопасността. На педиатричните пациенти, рандомизирани в рамото с химиотерапия LMB с ритуксимаб или включени в частта на проучването с едно рамо, е прилаган ритуксимаб в доза 375 mg/m² телесна повърхност, като те са получили общо шест i.v. инфузии с ритуксимаб (две по време на всеки от двата индукционни курса и един по време на всеки от двата консолидационни курса на схемата Lymphome Malin B (LMB)).

Профилът на безопасност на ритуксимаб при педиатрични пациенти (на възраст 6 месеца до под 18 години) с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий като цяло съответства по вид, естество и тежест на известния профил на безопасност при възрастни пациенти с НХЛ и ХЛЛ. Включването на ритуксимаб към химиотерапия води до увеличаване на риска от някои събития, включващи инфекции (вкл. сепсис), в сравнение само с химиотерапия.

Опит с ревматоиден артрит

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на ритуксимаб при ревматоиден артрит се основава на данни от пациентите от клиничните изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Профилът на безопасност на ритуксимаб при пациенти с умерен до тежък ревматоиден артрит (РА) е обобщен в разделите по-долу. По време на клиничните изпитвания повече от

3 100 пациенти получават най-малко един курс на лечение и са проследени в продължение на период от 6 месеца до над 5 години; приблизително 2 400 пациенти получават два или повече курса на лечение, като над 1 000 преминават 5 или повече курса. Информацията за безопасност, събрана по време на постмаркетинговия опит, отразява очаквания профил на нежелани реакции, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Пациентите получават 2 x 1 000 mg ритуксимаб, разделени от интервал от две седмици, добавен към метотрексат (10-25 mg/седмично). Инфузиите с ритуксимаб са прилагани след

интравенозна инфузия на 100 mg метилпреднизолон; пациентите получават също и преднизон перорално в продължение на 15 дни.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени в Таблица 4. Честотите са определени като много чести

(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 дo < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, чиято честота не може да бъде оценена, са отбелязани „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

Най-честите нежелани реакции, за които се счита, че са свързани с приемането на ритуксимаб, са IRR. Общата честота на IRR по време на клиничните изпитвания е 23% при първата инфузия, като намалява при последващите инфузии. Сериозните IRR са нечести (при 0,5% от пациентите) и са наблюдавани предимно по време на началния курс. Освен нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания на ритуксимаб при пациенти с РА, по време на постмаркетинговия период се съобщава за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4) и реакция, подобна на серумна болест.

Таблица 4 Обобщение на нежеланите реакции, съобщени по време на клиничните изпитвания или на постмаркетинговото наблюдение, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи ритуксимаб

Многократни курсове

Многократните курсове на лечение са свързани с профил на нежелани реакции, подобен на наблюдавания след първата експозиция. Честотата на всички нежелани реакции след първата експозиция на ритуксимаб е най-висока през първите 6 месеца и намалява след това. Те включват предимно IRR (най-чести през първия курс на лечение), обостряне на РА и инфекции, като всички те са най-чести през първите 6 месеца на лечение.

Описание на избрани нежелани реакции

Реакции, свързани с инфузията

Най-честите нежелани реакции след прилагане на ритуксимаб по време на клиничните изпитвания са IRR (вж. Tаблица 4). При 3 189 пациенти, лекувани с ритуксимаб, 1 135 (36%) получават поне една IRR, а 733/3 189 (23%) от пациентите получават IRR след първата инфузия на първата експозиция на ритуксимаб. Честотата на IRR намалява при всички последващи

инфузии. По време на клиничните изпитвания под 1% (17/3 189) от пациентите получават сериозна IRR. При клиничните изпитвания не са наблюдавани IRR CTC степен 4 и не са отбелязани смъртни случаи, дължащи се на IRR. Процентът на събития CTC степен 3 и на IRR, водещи до оттегляне от изпитването, намаляват с курсовете и са редки след курс 3 и след това. Премедикацията с интравенозен глюкокортикостероид значимо намалява честотата и тежестта на IRR (вж. точки 4.2 и 4.4). При постмаркетингови условия се съобщават тежки IRR с летален изход.

В едно изпитване за оценка на безопасността на по-бързата инфузия на ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит, на пациентите с умерен до тежък активен РА, които не са получили сериозна IRR по време на или до 24 часа след първата изпитвана инфузия, е позволено да получат 2-часова интравенозна инфузия на ритуксимаб. Пациентите с анамнеза за сериозна реакция, свързана с инфузията към биологична терапия за РА, са изключени от участие в изпитването. Честотата, видът и тежестта на IRR са в съответствие с тези, наблюдавани в миналото. Не са наблюдавани сериозни IRR.

Инфекции

Общата честота на инфекции, съобщени в клинични изпитвания, е приблизително 94 на

100 пациентогодини при пациентите, лекувани с ритуксимаб. Инфекциите са предимно леки до умерени и включват главно инфекции на горните дихателни пътища и на пикочните пътища.

Честотата на инфекциите, които са сериозни или изискват интравенозно приложение на антибиотици, е предимно 4 на 100 пациентогодини. Честотата на сериозните инфекции не показва значимо повишение след многократни курсове на ритуксимаб. По време на клиничните изпитвания се съобщава за инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония) с подобна честота в рамената с ритуксимаб в сравнение с контролните рамена.

В постмаркетингови условия сериозни вирусни инфекции се съобщават при пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб.

Съобщават се случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия с летален изход след употреба на ритуксимаб за лечение на автоимунни заболявания. Те включват ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, които не са включени в одобрените показания, включително системен лупус еритематодес (СЛЕ) и васкулит.

Съобщават се случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти с неходжкинов лимфом, получаващи ритуксимаб в комбинация с цитотоксична химиотерапия (вижте неходжкинов лимфом). Реактивиране на инфекция с хепатит В се съобщава също много рядко при пациенти с ревматоиден артрит, които получават ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Сърдечносъдови нежелани реакции

Сериозни сърдечни реакции се съобщават с честота от 1,3 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с 1,3 на 100 пациентогодини при пациентите с плацебо. Процентът пациенти със сърдечни нежелани реакции (всички или сериозни) не се увеличава при многократни курсове.

Неврологични събития

Има съобщения за случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/синдром на постериорна обратима левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертония. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с известни рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.

Неутропения

При лечение с ритуксимаб са наблюдавани събития на неутропения, повечето от които са преходни и леки или умерени по тежест. Неутропения може да възникне няколко месеца след приложението на ритуксимаб (вж. точка 4.4).

По време на плацебо-контролираните периоди на клиничните изпитвания 0,94% (13/1 382) от пациентите, лекувани с ритуксимаб и 0,27% (2/731) от пациентите на плацебо развиват тежка неутропения.

Неутропенични събития, включително тежка и персистираща неутропения с късно начало, се съобщават рядко при постмаркетингови условия, някои от които са свързани с инфекции с летален изход.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.

Лабораторни отклонения

При пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб, е наблюдавана хипогамаглобулинемия (IgG или IgM под долната граница на нормата). Не се наблюдава повишена честота на общи инфекции или сериозни инфекции след развитието на ниски нива на IgG или IgM (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти, лекувани с ритуксимаб, са наблюдавани малък брой случаи на хипогамаглобулинемия, спонтанни и от литературни източници, които в някои случаи са били тежки и са изисквали продължителна заместителна терапия с имуноглобулини. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Опит с грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА)

Цялостният профил на безопасност на ритуксимаб при възрастни и педиатрични пациенти с ГПА/МПА се основава на данни от пациенти от 3 клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Индукция на ремисия при възрастни (ГПА/МПА Проучване 1)

В ГПА/МПА Проучване 1 99 възрастни пациенти са лекувани за индукция на ремисия на ГПА и МПА с ритуксимаб (375 mg/m² веднъж седмично в продължение на 4 седмици) и глюкокортикоиди (вж. точка 5.1).

Нежеланите реакции от ГПА/МПА Проучване 1, изброени в Таблица 5 с честота, определена като „чести“ или „много чести“, са всички нежелани реакции, които са настъпили с честота

≥ 5% в групата на ритуксимаб и с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт.

Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, чиято честота не може да бъде оценена, са отбелязани „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

Таблица 5 Нежелани реакции, които са настъпили на 6-ия месец при ≥ 5% от възрастните пациенти, получаващи ритуксимаб в ГПА/МПА Проучване 1 (Ритуксимаб n=99), с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт, или по време на постмаркетинговото наблюдение

1. Наблюдавани по време на постмаркетинговото наблюдение.

2. Вижте също раздела за инфекциите по-долу.

Поддържащо лечение при възрастни (ГПА/МПА Проучване 2)

В ГПА/МПА Проучване 2 общо 57 възрастни пациенти с тежък, активен ГПА и МПА са лекувани с ритуксимаб за поддържане на ремисията (вж. точка 5.1).

Таблица 6 Нежелани реакции при ≥ 5% от възрастните пациенти, получаващи ритуксимаб в ГПА/МПА Проучване 2 (Ритуксимаб n=57), с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт, или по време на постмаркетинговото наблюдение

Общият профил на безопасност съответства на добре установения профил на безопасност на ритуксимаб при разрешените показания за автоимунни заболявания, включително ГПА/МПА. Като цяло 4% от пациентите в групата на ритуксимаб са получили нежелани събития, водещи до преустановяване на лечението. Повечето нежелани събития в рамото на ритуксимаб са с лек или умерен интензитет. При нито един от пациентите в рамото на ритуксимаб няма събития с летален изход.

Най-често съобщаваните събития, считани за нежелани реакции, са реакции, свързани с инфузията и инфекции.

Дългосрочно проследяване (ГПА/МПА Проучване 3)

В едно дългосрочно обсервационно проучване на безопасността на 97 пациенти с ГПА/ МПА е прилагано лечение с ритуксимаб (средно 8 инфузии [граници 1-28]) в продължение на до

4 години според обичайната практика и преценка на лекаря. Общият профил на безопасност съответства на добре установения профил на безопасност на ритуксимаб при РА и ГПА/МПА, като не се съобщават нови нежелани реакции.

Педиатрuчна популация

Проведено е открито проучване с едно рамо при 25 педиатрични пациенти с тежка активна ГПА или МПА. Общият период на проучването се състои от 6-месечна фаза на въвеждане в ремисия с най-малко 18-месечно проследяване, до общо 4,5 години. По време на фазата на проследяване, ритуксимаб е прилаган по преценка на изследователя (17 от 25 пациенти са получили допълнително лечение с ритуксимаб). Разрешено е съпътстващо лечение с друга имуносупресивна терапия (вж. точка5.1).

За нежелани реакции се считат нежелани събития, възникнали с честота ≥ 10%. Те включват: инфекции (17 пациенти [68%] във фазата на въвеждане в ремисия; 23 пациенти [92%] за целия период на проучването), IRR (15 пациенти [60%] във фазата на въвеждане в ремисия;

17 пациенти [68%] за целия период на проучването) и гадене (4 пациенти [16%] във фазата на въвеждане в ремисия; 5 пациенти [20%] за целия период на проучването).

През целия период на проучването профилът на безопасност на ритуксимаб съответства на профила, съобщен във фазата на въвеждане в ремисия.

Профилът на безопасност на ритуксимаб при педиатрични пациенти с ГПА или МПА съответства по вид, естество и тежест на известния профил на безопасност при възрастни пациенти при одобрените автоимунни индикации, включително ГПА или МПА при възрастни.

Описание на избрани нежелани реакции

Реакции, свързани с инфузията

В изпитването за въвеждане в ремисия на възрастни (ГПА/МПА Проучване 1), IRR се определят като всяко нежелано събитие, настъпило до 24 часа от инфузията, което изследователите считат за свързано с инфузията, в популацията за изследване на безопасността. От 99-те пациенти, лекувани с ритуксимаб, 12 (12%) получават поне една IRR. Всички IRR са степен 1 или 2 според CTC. Най-честите IRR включват синдром на освобождаване на цитокини, зачервяване на лицето, дразнене в гърлото и тремор. Ритуксимаб е прилаган в комбинация с глюкокортикоиди интравенозно, което може да намали честотата и тежестта на тези събития.

В изпитването с поддържаща терапия при възрастни при възрастни (ГПА/МПА Проучване 2) 7/57 (12%) пациенти в групата на ритуксимаб получават най-малко една реакция, свързана с инфузията. Честотата на симптоми на IRR е най-висока по време на или след първата инфузия (9%) и намалява с последващите инфузии (< 4%). Всички симптоми на IRR са леки или умерени и повечето от тях са съобщени от СОК „Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения“ и „Нарушения на кожата и подкожната тъкан“.

В клиничното изпитване при педиатрични пациенти с ГПА или МПА, съобщените IRR са наблюдавани предимно при първата инфузия (8 пациенти [32%]), като след това намаляват с времето с увеличаване на броя на инфузиите ритуксимаб (20% при втората инфузия, 12% при третата инфузия и 8% при четвъртата инфузия). Най-честите симптоми на IRR, съобщени по време на фазата на въвеждане в ремисия, са главоболие, обрив, ринорея и пирексия (8% за всеки симптом). Наблюдаваните симптоми на IRR са подобни на известните симптоми при

възрастни пациенти с ГПА или МПА, лекувани с ритуксимаб. Повечето IRR са степен 1 и степен 2, има само две несериозни IRR степен 3, като не се съобщават IRR степен 4 или 5. Съобщава се една сериозна IRR степен 2 (генерализиран оток, който е отзвучал по време на лечението) при един пациент (вж. точка 4.4).

Инфекции

В ГПА/МПА Проучване 1 общата честота на инфекции е приблизително 237 на

100 пациентогодини (95% CI 197-285) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Инфекциите са предимно леки до умерени и се състоят главно от инфекции на горните дихателни пътища, херпес зостер и инфекции на пикочните пътища. Честотата на сериозни инфекции е приблизително 25 на 100 пациентогодини. Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата на ритуксимаб е пневмония с честота от 4%.

В ГПА/МПА Проучване 2 30/57 (53%) пациенти в групата на ритуксимаб получават инфекции. Честотата на инфекции от всички степени е сходна между групите. Инфекциите са предимно леки до умерени. Най-честите инфекции в групата с ритуксимаб включват инфекции на горните дихателни пътища, гастроентерит, инфекции на пикочните пътища и херпес зостер. Честотата на сериозни инфекции е сходна в двете групи (приблизително 12%). Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата с ритуксимаб е лек или умерен бронхит.

В клиничното изпитване при педиатрични пациенти с тежка активна ГПА и МПА, 91% от съобщените инфекции не са сериозни и 90% са леки до умерени.

Най-честите инфекции в общата фаза са инфекции на горните дихателни пътища (48%), грип (24%), конюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции на долните дихателни пътища (16%), синузит (16%), вирусни инфекции на горните дихателни пътища (16%), ушна инфекция (12%), гастроентерит (12%), фарингит (12%), инфекция на пикочните пътища (12%). Сериозни инфекции се съобщават при 7 пациенти (28%) и включват грип (2 пациенти [8%]) и инфекции на долните дихателни пътища (2 пациенти [8%]) като най-често съобщавани събития.

В постмаркетингови условия сериозни вирусни инфекции се съобщават при пациенти с ГПА/МПА, лекувани с ритуксимаб.

Злокачествени заболявания

В ГПА/МПА Проучване 1 честотата на злокачествени заболявания при пациентите, лекувани с ритуксимаб в клиничното изпитване при ГПА и МПА е 2,00 на 100 пациентогодини на общата дата на приключване на изпитването (когато последният пациент е завършил периода на проследяване). Въз основа на стандартизираните съотношения на честотата, честотата на злокачествените заболявания изглежда е подобна на тази, съобщена преди това при пациенти с ANCA-свързан васкулит.

В педиатричното клинично изпитване не се съобщават злокачествени заболявания в периода на проследяване до 54 месеца.

Сърдечносъдови нежелани реакции

В ГПА/МПА Проучване 1 сърдечносъдови събития, настъпили с честота приблизително 273 на 100 пациентогодини (95% CI 149-470) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Честотата на сериозни сърдечни събития е 2,1 на 100 пациентогодини (95% CI 3-15). Най-често съобщаваните събития са тахикардия (4%) и предсърдно мъждене (3%) (вж. точка 4.4).

Неврологични събития

Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертония. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с известни рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.

Реактивиране на хепатит B

Съобщава се за малък брой случаи на реактивиране на хепатит B, някои с летален изход, при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, получаващи ритуксимаб в постмаркетинговия период.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия (IgA, IgG или IgM под долната граница на нормата) е наблюдавана при възрастни и педиатрични пациенти с ГПА и МПА, лекувани с ритуксимаб.

В ГПА/МПА Проучване 1 на 6-ия месец, 27%, 58% и 51% от пациентите с нормални нива на имуноглобулини на изходно ниво в групата на ритуксимаб са имали ниски нива на IgA, IgG и IgM, в сравнение с 25%, 50% и 46% в групата на циклофосфамид. Няма повишение на честотата на общи инфекции и на сериозни инфекции след развитие на ниски нива на IgA, IgG или IgM.

В ГПА/МПА Проучване 2 не са наблюдавани клинично значими разлики между двете групи на лечение или понижаване на нивата на общия имуноглобулин, IgG, IgM или IgA през цялото изпитване.

В педиатричното клинично изпитване, по време на целия период на изпитването, 3/25 (12%) от пациентите съобщават за събитие с хипогамаглобулинемия, 18 пациенти (72%) имат продължително ниски нива на IgG (определени като нива на Ig под долната граница на нормата за най-малко 4 месеца), а от тях 15 пациенти имат също продължително ниски нива на IgM. Трима пациенти са получили лечение с интравенозен имуноглобулин (i.v. IG). Въз основа на ограничените данни не могат да бъдат направени категорични заключения за това дали продължително ниските нива на IgG и IgM са довели до повишен риск от сериозни инфекции при тези пациенти. Последиците от продължително изчерпване на B-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Неутропения

В ГПА/МПА Проучване 1 24% от пациентите в групата на ритуксимаб (един курс) и 23% от пациентите в групата на циклофосфамид развиват неутропения от степен 3 според CTC, или по- голяма. Неутропенията не е свързана с наблюдавано повишение на сериозните инфекции при пациентите, лекувани с ритуксимаб.

В ГПА/МПА Проучване 2 честотата на неутропения от всички степени е 0% при пациентите, лекувани с ритуксимаб, спрямо 5% при пациентите, лекувани с азатиоприн.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.

Опит с пемфигус вулгарис

Цялостният профил на безопасност на ритуксимаб при пемфигус вулгарис се основава на данни от пациенти от 2 клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Обобщение на профила на безопасност в ПВ Проучване 1 (Проучване ML22196) и ПВ Проучване 2 (Проучване WA29330)

Профилът на безопасност на ритуксимаб в комбинация с краткотрайно приложение на ниски дози глюкокортикоиди при лечение на пациенти с пемфигус вулгарис е проучен в едно рандомизирано, контролирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 при пациенти с пемфигус, което включва 38 пациенти с пемфигус вулгарис (ПВ), рандомизирани в групата на ритуксимаб (ПВ Проучване 1). Пациентите, рандомизирани в групата на ритуксимаб, получават първоначално 1 000 mg интравенозно на ден 1 от проучването и втора интравенозна инфузия с 1 000 mg на ден 15 от проучването. Поддържащи дози 500 mg интравенозно се прилагат на 12-

ия и 18-ия месец. Пациентите може да получават 1 000 mg интравенозно по време на рецидив (вж. точка 5.1).

В ПВ Проучване 2 (рандомизирано, двойносляпо, двойномаскирано, многоцентрово проучване с активно сравнително лекарство), е оценена ефикасността и безопасността на ритуксимаб в сравнение с микофенолат мофетил (ММF) при пациенти с умерен до тежък ПВ, които се нуждаят от перорални кортикостероиди. 67 пациенти с ПВ са получили лечение с ритуксимаб (начална доза 1 000 mg i.v. в Ден 1 от проучването и втора доза 1 000 mg i.v. в Ден 15 от проучването, с повторение в Седмица 24 и 26) до 52 седмици общо (вж. точка 5.1).

Профилът на безопасност на ритуксимаб при ПВ е в съответствие с установения профил на безопасност за други одобрени автоимунни показания.

Табличен списък на нежеланите реакции в ПВ Проучване 1 и 2 или от постмаркетинговото наблюдение.

Нежеланите реакции от ПВ Проучване 1 и 2 с честота, определена като „чести“ или „много чести“, са представени в Таблица 7. В ПВ Проучване 1, нежеланите реакции се дефинират като нежелани събития, които са настъпили с честота ≥ 5% при пациентите с ПВ, лекувани с ритуксимаб, с ≥ 2% абсолютна разлика в честотата между групата, лекувана с ретуксимаб и групата със стандартната доза преднизон до 24-ия месец. Няма пациенти, оттеглени поради нежелани реакции, в ПВ Проучване 1. В ПВ Проучване 2 нежелани реакции се дефинират като нежелани събития, които са настъпили с честота ≥ 5% при пациентите в рамото на ритуксимаб и които са оценени като свързани.

Нежелани реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, чиято честота не може да бъде оценена, са отбелязани „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

Таблица 7 Нежелани реакции при пациенти с пемфигус вулгарис, лекувани с ритуксимаб в ПВ Проучване 1 (до 24-ия месец) и ПВ Проучване 2 (до седмица 52) , или по време на постмаркетинговото наблюдение

Описание на избрани нежелани реакции

Реакции, свързани с инфузията

В ПВ Проучване 1 реакциите, свързани с инфузията, са чести (58%). Почти всички реакции, свързани с инфузията, са леки до умерени по тежест. Процентът пациенти, получили реакция към инфузията, е 29% (11 пациенти), 40% (15 пациенти), 13% (5 пациенти) и 10% (4 пациенти) съответно след първата, втората, третата и четвъртата инфузия. Няма пациенти, оттеглени от лечението поради реакции, свързани с инфузията. Симптомите на реакциите, свързани с инфузията, са подобни по вид и тежест на тези, наблюдавани при пациенти с РА и ГПА/МПА.

В ПВ Проучване 2, IRR са настъпили основно при първата инфузия и честотата им намалява с последващите инфузии: 17,9%, 4,5%, 3%. 3% от пациентите са получили IRR съответно при първата, втората, третата и четвъртата инфузия. При 11/15 пациенти, получили поне една IRR, реакцията е от Степен 1 или 2. При 4/15 пациенти се съобщава за IRR Степен ≥ 3, които са довели до преустановяване на лечението с ритуксимаб; трима от четири пациенти са получили сериозни (животозастрашаващи) IRR. Сериозни IRR са наблюдавани при първата (2 пациенти) или втората инфузия (1 пациент) и отшумяват след симптоматично лечение.

Инфекции

В ПВ Проучване 1 14 пациенти (37%) в групата на ритуксимаб получават инфекции, свързани с лечението, в сравнение с 15 пациенти (42%) в групата на стандартна доза преднизон. Най- честите инфекции в групата на ритуксимаб са херпес симплекс и зостер инфекции, бронхит, инфекция на пикочните пътища, гъбична инфекция и конюнктивит. Трима пациенти (8%) в групата на ритуксимаб получават общо 5 сериозни инфекции (пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, инфекциозна тромбоза, интервертебрален дисцит, белодробна инфекция, стафилококов сепсис), а един пациент (3%) в групата на стандартна доза преднизон получава сериозна инфекция (пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii).

В ПВ Проучване 2, 42 пациенти (62,7%) в рамото на ритуксимаб са получили инфекции. Най- честите инфекции в групата с ритуксимаб са инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, орална кандидоза и инфекция на пикочните пътища. Шестима пациенти (9%) в

рамото с ритуксимаб са получили сериозни инфекции.

В постмаркетингови условия сериозни вирусни инфекции се съобщават при пациенти с ПВ, лекувани с ритуксимаб.

Лабораторни отклонения

В ПВ Проучване 2, в рамото на ритуксимаб, много често след инфузията е наблюдавано преходно понижение на броя лимфоцити в резултат на намалените популации на периферни T- клетки, както и преходно понижение на нивата на фосфор. Смята се, че те са причинени от инфузията на i.v. метилпреднизолон като премедикация.

В ПВ Проучване 2, ниски нива на IgG се наблюдават често, а на IgM – много често. Въпреки това, няма доказателства за повишен риск от сериозни инфекции след развиване на ниски нива на IgG или IgM.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

От клиничните изпитвания при хора е налице ограничен опит с дози, по-високи от одобрената доза на интравенозната лекарствена форма на ритуксимаб. Най-високата интравенозна доза на ритуксимаб, изпитвана при хора досега е 5 000 mg (2 250 mg/m²), изпитвана в проучване с повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали по отношение на безопасността.

При пациентите, при които има предозиране, трябва да се извърши незабавно прекъсване на инфузията и трябва да се наблюдават внимателно.

При постмаркетингови условия се съобщават пет случая на предозиране на ритуксимаб. В три случая не се съобщава за нежелано събитие. Двете съобщени нежелани събития са грипоподобни симптоми при доза 1,8 g ритуксимаб и респираторна недостатъчност с летален изход при доза 2 g ритуксимаб.