VPRIV 400 U - Powder for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - VPRIV 400 U
VPRIV е показан за дългосрочна ензимозаместваща терапия (ЕЗТ) при пациенти с болест на Gaucher тип 1.
Лечението с VPRIV трябва да се наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти с болест на Gaucher.
Дозировка
Препоръчваната доза е 60 единици/kg, прилагани през седмица.
В отделни случаи дозата може да бъде коригирана въз основа на постигането и поддържането на терапевтичните цели. При клиничните проучвания са оценявани дози, вариращи от 15 до 60 единици/kg през седмица. Дози по-високи от 60 единици/kg не са проучвани.
Пациентите, които се лекуват със заместваща ензима имиглуцераза терапия за болест на Gaucher тип 1, могат да преминат на лечение с VPRIV в същата доза и честота.
Специални популации
Старческа възраст (≥65 години)
Пациентите в старческа възраст могат да бъдат лекувани в същия дозов диапазон (15 до 60 единици/kg), както останалите възрастни пациенти (вж. точка 5.1).
Бъбречно увреждане
Предвид сегашните познания относно фармакокинетиката и фармакодинамиката на велаглуцераза алфа при пациентите с бъбречно увреждане не се препоръчва корекция на дозата (виж точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Предвид сегашните познания относно фармакокинетиката и фармакодинамиката на велаглуцераза алфа при пациентите с чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата (виж точка 5.2).
Педиатрична популация
Двадесет от 94-мата пациенти (21%), получавали велаглуцераза алфа по време на клиничните проучвания, са били в педиатрична и юношеска възраст (4 до 17 години). Профилите на безопасност и ефикасност при педиатричните и възрастните пациенти са сходни (за допълнителна информация виж точка 5.1). Данните при педиатричната популация относно инфузия в домашни условия от пациента или обгрижващото лице на пациента са много ограничени.
Безопасността и ефикасността на велаглуцераза алфа при деца на възраст под 4 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за интравенозна инфузия.
Да се прилага под формата на 60-минутна интравенозна инфузия.
Трябва да се прилага през филтър с големина на отворите 0,2 или 0,22 µm.
Приложение в домашни условия от медицински специалист или самостоятелно (т.е. приложение от обгрижващото лице или от самия пациент) може да се обмисли при пациенти, на които са приложени поне три инфузии и които са ги понесли добре. Решението пациентът да премине към инфузия в домашни условия трябва да се вземе след оценка и препоръка от лекуващия лекар. В частност приложението в домашни условия трябва да се наблюдава внимателно от лекуващия лекар и да се извършва в присъствието на отговорен възрастен.
Лекуващият лекар трябва да се увери, че лицето, което ще прилага велаглуцераза алфа в домашни условия, е подходящо обучено. Дозата и скоростта на инфузия трябва да останат постоянни в домашни условия и да не се променят без наблюдение от лекуващия лекар. Когато се прилага велаглуцераза алфа, трябва да има на разположение подходяща медицинска помощ, включително персонал, подходящо обучен за спешни случаи. Ако възникнат анафилактични или други остри реакции, незабавно преустановете инфузията и започнете подходящо медицинско лечение (виж точка 4.4). Може да се наложи следващите инфузии да се извършват в клинична среда.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
При пациентите в клиничните проучвания и от постмаркетинговия опит се съобщават реакции на свръхчувствителност, включително симптоми, съответстващи на анафилаксия. Повечето от реакциите на свръхчувствителност обикновено се проявяват до 12 часа след инфузията. Най-често съобщаваните симптоми на свръхчувствителност включват гадене, обрив, диспнея, болки в гърба, дискомфорт в гърдите (включително стягане в гърдите), уртикария, артралгия и главоболие.
Реакции, свързани с инфузията
Свързана с инфузията реакция се определя като всяка нежелана реакция, която възниква в рамките на 24 часа след започване на инфузията с велаглуцераза алфа. Свързаните с инфузията реакции (СИР) са най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациентите, лекувани в клиничните проучвания. СИР често се проявява като реакция на свръхчувствителност. Най-често съобщаваните симптоми на свръхчувствителност включват гадене, обрив, диспнея, болки в гърба, дискомфорт в гърдите (включително стягане в гърдите), уртикария, артралгия и главоболие. При пациентите в клиничните проучвания и от постмаркетинговия опит се съобщават симптоми, съответстващи на анафилаксия. Освен симптомите, свързани с реакции на свръхчувствителност, СИР могат да се проявят като умора, замайване, пирексия, повишено кръвно налягане, пруритус, замъглено зрение или повръщане. При нелекувани преди това пациенти, повечето реакции, свързани с инфузията, настъпват през първите 6 месеца от лечението.
Превенция и лечение на реакции, свързани с инфузията, включително реакции на свръхчувствителност
Лечението на свързаните с инфузията реакции трябва да се основава на тежестта на реакцията и включва забавяне на скоростта на вливане, лечение с лекарствени продукти като антихистамини, антипиретици и/или кортикостероиди и/или спиране на лечението и възстановяването му с удължена продължителност на инфузията.
Поради риска от реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, когато се прилага велаглуцераза алфа, трябва да има на разположение подходяща медицинска помощ, включително подходящо обучен персонал за спешни случаи. Ако възникнат анафилактични или други остри реакции, в клиниката или в домашни условия, незабавно преустановете инфузията и започнете подходящо медицинско лечение. При пациентите, които развият анафилаксия в домашни условия, трябва да се помисли за продължаване на лечението в болнични условия.
Към лечението трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти, които проявяват симптоми на свръхчувствителност към велаглуцераза алфа или друга ензимозаместителна терапия.
Премедикацията с антихистамини и/или кортикостероиди може да предотврати последващи реакции в случаите, когато се налага симптоматично лечение.
Имуногенност
Образуването на антитела към велаглуцераза алфа може да има връзка с реакции, свързани с инфузията, включително реакции на свръхчувствителност от алергичен тип. В клиничните проучвания за получаване на разрешение за употреба, един от 94 (1%) пациенти е образувал антитела от клас IgG към велаглуцераза алфа. За това единствено събитие, при in vitro анализ е установено, че антителата са неутрализиращи. При нито един от пациентите не са се образували IgE антитела към велаглуцераза алфа.
Постмаркетингова фаза
По време на посмаркетинговото продължение на проучване, един пациент е развил антитела от клас IgG към VPRIV. Освен това са съобщени постмаркетингово няколко събития с положителни неутрализиращи антитела и липса на ефект.
Ако лекарят подозира липса/загуба на ефект, който може да е свързан с образуването на антитела, пациентът може да бъде изследван за антитела по преценка на лекаря. За допълнителна информация относно заявяването на услуги за изследване за антитела се свържете с medinfoEMEA@takeda.com.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 12,15 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 0,6% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием на натрий от 2 g за възрастен.
Полисорбат 20
Този лекарствен продукт съдържа 0,484 mg полисорбат 20 във всеки флакон, които са еквивалентни на 0,11 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Жени с детероден потенциал
При пациентките с болест на Gaucher, които забременеят, може има период на засилена активност на заболяването през бременността и следродилния период. За жени с болест на Gaucher, които планират бременност, е необходима оценка на съотношението полза/риск.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на велаглуцераза алфа при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие. За индивидуализиране на терапията е необходимо стриктно проследяване на бременността и клиничните прояви на болестта на Gaucher. Предписването на бременни жени трябва да бъде с повишено внимание.
Кърмене
Има недостатъчно информация относно екскретиране в кърма на велаглуцераза алфа или неговите метаболити. Велаглуцераза е синтетична форма на бета- глюкоцереброзидаза, който е нормален компонент на кърмата. Проучвания с други форми на ензима са установили много ниски нива на ензима в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето
или да се преустанови/не се приложи терапията с VPRIV, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват нарушен фертилитет (виж точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-сериозните нежелани реакции при пациентите в клиничните проучвания са реакциите на свръхчувствителност (2,1%).
Най-честите нежелани реакции са свързаните с инфузията (39,4%). Най-често наблюдаваните симптоми на реакции, свързани с инфузията са: главоболие, замайване, хипотония, хипертония, гадене, умора/астения и пирексия/повишена телесна температура (за повече информация вж. точка 4.4). Единствената нежелана реакция, довела до прекратяване на лечението, е такава, свързана с инфузията.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти с болест на Gaucher тип 1, са посочени в таблица 1. Информацията е представена по системо-органни класове и честота по MedDRA конвенцията. Честотата се определя като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при употребата на VPRIV при пациенти с болест на Gaucher тип 1
| Системо-органни класове | Нежелана реакция | ||
| Много чести | Чести | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | реакции на свръхчувствителност (включват алергичен дерматит и анафилактични*/анафилактоидни реакции) | ||
| Нарушения на нервната система | главоболие, замайване | ||
| Нарушения на очите | замъглено зрение* | ||
| Сърдечни нарушения | тахикардия | ||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | диспнея* | ||
| Системо-органни класове | Нежелана реакция | ||
| Много чести | Чести | Нечести | |
| Съдови нарушения | хипертония, хипотония, зачервяване на кожата на лицето и шията | ||
| Стомашно-чревни нарушения | коремна болка/болка в горната част накорема | гадене | повръщане* |
| Нарушения накожата и подкожната тъкан | обрив, уртикария, пруритус* | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната системаи съединителната тъкан | костни болки, артралгия, болки в гърба | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | свързана с инфузията реакция, астения/умора, пирексия/повишенателесна температура | дискомфорт в гърдите* | |
| Изследвания | удължено активираното парциално тромбопластиново време, положителна реакция занеутрализиращи антитела | ||
* Нежеланите реакции са от постмеркетингови съобщения Описание на избрани нежелани реакции
Повръщане
В някои случаи повръщането може да е сериозно и тежко. Повръщане най-често настъпва по време на инфузия и до 24 часа след инфузия.
Други специални популации
Старческа възраст (≥65 години)
Профилът на безопасност на VPRIV в клинични проучвания, включващи пациенти на възраст на и над 65 години, е сходен с профила, наблюдаван при други възрастни пациенти.
Педиатрична популация
Профилът на безопасност на VPRIV при клиничните проучвания, обхващащи деца и юноши на възраст от 4 до 17 години, е сходен с този, наблюдаван при възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничена информация относно предозирането с велаглуцераза алфа. В повечето от случаите, съобщаващи за предозиране, не са наблюдавани допълнителни нежелани събития. Но при случайно или умишлено предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани и лечението трябва да бъде симптомитачно и поддържащо. Няма наличен антидот.
Максималната доза велаглуцераза алфа при клиничните проучвания е 60 единици/kg (виж точка 4.4).
Фармакологични свойства - VPRIV 400 U
Фармакотерапевтична група: други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими, ATC код: A16AB10.
Механизъм на действие
Болестта на Gaucher е автозомно рецесивно заболяване, дължащо се на мутации в гена GBA, което води до недостатъчност на лизозомния ензим бета-глюкоцереброзидаза. Тази ензимна недостатъчност причинява натрупване на глюкоцереброзид предимно в макрофагите, с което причинява образуване на пенести клетки или „клетки на Gaucher“. При тази лизозомна болест на натрупване (ЛБН) клиничните прояви отразяват разпределението на клетките на Gaucher в черния дроб, далака, костния мозък, скелета и белите дробове. Натрупването на глюкоцереброзид в черния дроб и далака води до органомегалия. Засягането на костите води до скелетни аномалии и деформации, както и до пристъпи на костни болки. Отлаганията в костния мозък и секвестрацията на далака причиняват клинично значима анемия и тромбоцитопения.
Активното вещество на VPRIV е велаглуцераза алфа, която се получава чрез технология на генно активиране в линия от човешки клетки. Велаглуцераза алфа е гликопротеин. Мономерът е приблизително 63 kDa, има 497 аминокиселини и същата аминокиселинна секвенция като естествено срещащия се при човека ензим глюкоцереброзидаза. Има 5 потенциални N-свързани места на гликозилиране, четири от които са заети. Велаглуцераза алфа е произведена така, че съдържа предимно гликани с голям брой манозни остатъци за улесняване на ендоцитозата на ензима от целевите фагоцити чрез манозните рецептори.
Велаглуцераза алфа допълва или заменя бета-глюкоцереброзидазата – ензимът, който катализира хидролизата на глюкоцереброзид до глюкоза и церамид в лизозомата, с което намалява количеството на натрупания глюкоцереброзид и коригира патофизиологичния механизъм на болестта на Gaucher. Велаглуцераза алфа увеличава концентрацията на хемоглобин и общия брой тромбоцити и намалява обема на черния дроб и далака при пациентите с болест на Gaucher тип 1.
При проучвания 025EXT и 034 на пациентите е предложено лечение в домашни условия. При проучване 025EXT 7 от 10 пациенти получават лечението в домашни условия най-малко веднъж по време на 60 месеца лечение. При проучване 034 25 от 40 пациенти получават лечението в домашни условия най-малко веднъж по време на 12 месеца лечение.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучвания при нелекувани пациенти
Проучване 025 е 9-месечно открито проучване при 12 възрастни (≥ 18 години) пациенти, нелекувани с ЕЗТ (определени като нелекувани с ЕЗТ в продължение на най-малко 12 месеца преди включване в проучването). При първите 3 пациенти велаглуцераза алфа първоначално е
прилагана в повишаващи се дози (15, 30, 60 единици/kg), а останалите 9 пациенти започват лечение с доза от 60 единици/kg.
Клинично значими подобрения спрямо изходната стойност се наблюдават при концентрацията на хемоглобин и общия брой тромбоцити след само 3 месеца, а при обема на черния дроб и далака – както 6, така и 9 месеца след започване на лечението с велаглуцераза алфа.
Десет пациенти, които участват до края на проучване 025, се включват в открито разширено проучване (025EXT), 8 от които завършват проучването. След минимум 12 месеца непрекъснато лечение с велаглуцераза алфа всички пациенти отговарят на условията за поетапно намаляване на дозата от 60 на 30 единици/kg след постигане на най-малко 2 от 4-те терапевтични цели за „Година 1“ на ЕЗТ за болест на Gaucher тип 1. Пациентите получават дози, вариращи от 30 до 60 единици/kg (медиана на дозата 35 единици/kg) през седмица, за до 84 месеца (7 години). Както се вижда от подобренията в концентрацията на хемоглобина и общия брой тромбоцити и намаления обем на черния дроб и далака, по време на лечението продължава да се демонстрира устойчиво клинично действие.
До месец 57, 8 от 8-те пациенти са постигнали намаление от най-малко 2 точки в скора за костно-мозъчна обремененост (КМО) на лумбалния отдел на гръбначния стълб, както е оценено чрез ЯМР изображение. Подобрение от изходното ниво на средните Z-скорове на костната минерална плътност (КМП) на лумбалния отдел на гръбначния стълб и на шийката на бедрената кост е наблюдавано съответно на месец 24 (0,4, 95% ДИ 0,1, 0,7) и на месец 33 (0,4, 95% ДИ 0,2, 0,6). След седем години лечение средното увеличение от изходното ниво на
Z-скоровете е 0,7 (95% ДИ 0,4, 1,0) за лумбалния отдел на гръбначния стълб и 0,5 (95% CI 0,2, 0,7) за шийката на бедрената кост. При нито един пациент не е установено влошаване на състоянието, изразено чрез намаляване на костната плътност в сравнение с изходното ниво съгласно класификацията на СЗО.
Проучване 032 е 12-месечно, рандомизирано, двойносляпо проучване с паралелни групи за ефикасност, в което са участвали 25 пациенти на възраст на и над 4 години, нелекувани с ЕЗТ (определени като нелекувани с ЕЗТ в продължение на най-малко 30 месеца преди включване в проучването). Пациентите трябва да са имали свързана с болестта на Gaucher анемия, както и тромбоцитопения или органомегалия. Пациентите са рандомизирани да получават велаглуцераза алфа в доза от 45 единици/kg (N = 13) или 60 единици/kg (N = 12) през седмица.
Велаглуцераза алфа, прилагана интравенозно в доза 60 единици/kg през седмица, показва клинично значими увеличения спрямо изходната стойност в средната концентрация на хемоглобин (+2,4 g/dl) и общия брой тромбоцити (+50,9 х 109/l), обемът на черния дроб намалява от 1,46 до 1,22 пъти над нормалното (средно понижение от 17%), а този на далака – от 14,0 на 5,75 пъти над нормалното (средно понижение от 50%). В групата на дозата от
45 единици/kg се наблюдават значими увеличения спрямо изходната стойност в средната концентрация на хемоглобин (+2,4 g/dl) и общия брой тромбоцити (+40,9 х 109/l), обемът на черния дроб намалява от 1,40 на 1,24 пъти над нормалното (средно понижение от 6%), а този на далака – от 14,5 на 9,50 пъти над нормалното (средно понижение от 40%).
Проучване 039 е 9-месечно, рандомизирано, двойносляпо, неинфериорно, контролирано с активен компаратор (имиглуцераза) проучване за ефикасност с паралелни групи, в което са участвали 34 пациенти на възраст на и над 4 години, нелекувани с ЕЗТ (определена като нелекувани с ЕЗТ в продължение на най-малко 12 месеца преди включване в проучването). Пациентите трябва да са имали свързана с болестта на Gaucher анемия, както и тромбоцитопения или органомегалия. Пациентите получават 60 единици/kg велаглуцераза алфа (N = 17) или 60 единици/kg имиглуцераза (N = 17) през седмица.
След 9 месеца лечение с велаглуцераза алфа средното абсолютно повишение в концентрацията на хемоглобина спрямо изходната стойност е 1,624 g/dl (±0,223 СГ). За това повишение е доказано, че е клинично и статистически не по-малко от това за имиглуцераза [средна разлика в изменението между леченията спрямо изходното ниво до 9 месеца (велаглуцераза алфа –
имиглуцераза): 0,135 g/dl]. След 9 месеца лечение с велаглуцераза алфа между велаглуцераза алфа и имиглуцераза няма статистически значими разлики в измененията в общия брой тромбоцити и обема на черния дроб и далака, както и във времето до първо повлияване на хемоглобина (определено като увеличение от 1 g/dl спрямо изходната стойност).
Проучване при пациенти, които преминават от лечение с имиглуцераза към VPRIV
Проучване 034 е 12-месечно открито проучване за безопасност, в което са участвали
40 пациенти на възраст 4 и повече години, които са получавали лечение с имиглуцераза в дози, вариращи от 15 до 60 единици/kg за минимум 30 последователни месеца. Пациентите трябва да са получавали постоянна доза имиглуцераза в продължение на най-малко 6 месеца преди включване в проучването. Лечението с велаглуцераза алфа се прилага в същия брой единици и схема като дозата имиглуцераза. Концентрацията на хемоглобин и общият брой тромбоцити се оценяват според изменението спрямо изходното ниво, което се определя като края на лечението на пациента с имиглуцераза.
При пациентите, които преминават от лечение с имиглуцераза към велаглуцераза алфа, концентрациите на хемоглобин и общият брой тромбоцити се запазват на терапевтични нива през 12-те месеца лечение.
Проучване 058 е открито клинично проучване за безопасност при 211 пациенти, включващо 205 пациенти, лекувани предходно с имиглуцераза, 6 нелекувани пациенти и 57 пациенти на възраст 65 или повече години (56/57 са преминали от лечение с имиглуцераза към велаглуцераза алфа). На пациентите, преминаващи от имиглуцераза, са приложени инфузии с велаглуцераза алфа през седмица със същия брой единици, както дозата имиглуцераза, която са получавали, в диапазона от 15 до 60 единици/kg. Пациентите, преминаващи от доза
<15 единици/kg имиглуцераза, получават доза 15 единици/kg велаглуцераза алфа.
Пациентите, предходно лекувани с имиглуцераза, получават велаглуцераза алфа инфузии с медиана 8, с медиана на продължителност на лечението 15,1 седмици. Профилът на безопасност при тези пациенти е сходен с този, наблюдаван при други клинични проучвания. По време на проучването само при 1 от 163 изследвани пациенти се образуват анти-велаглуцераза алфа антитела.
При пациентите, предходно лекувани с имиглуцераза, средните концентрация на хемоглобина и средния брой тромбоцити се запазват по време на проучването и остават в рамките на референтните интервали.
Разширено проучване 044
В откритото разширено проучване са включени и лекувани с велаглуцераза алфа общо 95 пациенти (73 възрастни и 22 деца), които са участвали в проучвания 032, 034 и 039.
57 пациенти не са лекувани до момента. Всички пациенти получават ЕЗТ в продължение на най-малко 2 години и са наблюдавани средно 4,5 години (минимум 2,3 години, максимум 5,8 години).
В това проучване са оценени концентрацията на хемоглобин, броят на тромбоцитите, обемът на черния дроб и обемът на далака при нелекувани пациенти след 24 месеца лечение. Резултатите са представени в Таблица 2.
Таблица 2: Резултати на месец 24 – промяна от изходното ниво – Проучване 044 ITT популация
| Клинични параметри | Обща група на велаглуцераза алфа (N = 39)-Средна промяна от изходното ниво (95% ДИ) | Пациенти, лекувани с имиглуцераза в продължение на 9 месеца и след това с велаглуцераза алфа в продължение на 15 месеца (N = 16)-Средна промянаот изходното ниво (95% ДИ) | Пациенти, които преминават от дългосрочно лечение с имиглуцераза към лечение с велаглуцераза алфа (N = 38)-Средна промяна от изходното ниво (95% ДИ) |
| Концентрация на хемоглобин (g/dl) | 2,75(2,28, 3,22) | 2,00(1,25, 2,75) | -0,05(-0,34, 0,25) |
| Брой тромбоцити (x 109/l) | 87,85(72,69, 103,00) | 160,94(117,22, 204,66) | 9,03(-2,60, 20,66) |
| Нормализиран обем на черния дроб*(%BW) | -1,21(-1,50, -0,91 ) | -1,69(-2,16, -1,21) | -0,03(-0,10, 0,05) |
| Нормализиран обем надалака* (%BW)§ | -2,66(-3,50, -1,82) | -3,63(-7,25, -0,02) | -0,11(-0,19, -0,03) |
| § Изключва пациенти със спленектомия. N = 30, 6 и 34 за 3-те групи, посочени по-горе.* Обемът на черния дроб и на далака е нормализиран като процент от телесното тегло (BW). Нормалният далак е определен като 0,2% от телесното тегло; нормалният черен дроб – като 2,5% от телесното теглоЗабележка: Приложен е метод на приписване на междинните липсващи данни. | |||
В това проучване КМП е оценена чрез двойна рентгенова абсорбциометрия на лумбалния отдел на гръбначния стълб и на шийката на бедрената кост. При 31-те нелекувани до момента възрастни пациенти, приемащи велаглуцераза алфа, средният Z-скор за КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб на изходното ниво е -1,820 (95% ДИ: -2,21, -1,43) и нараства с 0,62 (95% ДИ: 0,39, 0,84) от изходното ниво след 24 месеца лечение с велаглуцераза алфа. Сходни резултати са наблюдавани при нелекувани до момента пациенти, които приемат имиглуцераза в продължение на 9 месеца, последвано от велаглуцераза алфа в продължение на 15 месеца. При пациенти, които преминават от дългосрочно лечение с имиглуцераза към велаглуцераза алфа, КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб се запазва в месец 24. За разлика от това, не е наблюдавана съществена промяна на КМП на шийката на бедрената кост.
При педиатричната популация (проучени участници на възраст от 4 до 17 години) e наблюдавано нарастване на средния Z-скор за височина през 60-те месеца на лечение в общата нелекувана до момента популация, което предполага полезен терапевтичен ефект на велаглуцераза алфа върху линейния растеж. Сходни терапевтични ефекти са наблюдавани в продължение на 48 месеца при педиатричната популация при прием на имиглуцераза в продължение на 9 месеца, последвано от велаглуцераза алфа. При участниците от педиатричната популация, които са преминали от дългосрочно лечение с имиглуцераза към велаглуцераза алфа в проучване 034, има по-високи средни Z-скорове за височина на изходното ниво и техните средни Z-скорове за височина остават устойчиви с течение на времето.
Тези терапевтични ефекти върху хемоглобина, броя на тромбоцитите, обемите на органите, костната минерална плътност и височината се запазват до края на проучването.
Проучване 402
Проучване 402 е открито проучване фаза IV с едно рамо за оценка на влиянието на VPRIV върху патологията, свързана с костите, при 21 нелекувани досега възрастни пациенти с болест на Gaucher тип 1. Анализът за първична ефикасност е проведен при 16 участници, които са завършили 24-месечно лечение с VPRIV, с медиана на възрастта 46 години на изходното ниво и среден (SD) Z-скор на КМП -1,93 (0,876) на изходното ниво.
В това проучване първичната крайна точка за ефикасност е изменението на Z-скора на LS КМП от изходното ниво до 24 месеца, измерено по метода DXA. Наблюдава се положителна тенденция при първичната крайна точка за ефикасност [изменение на средния Z-скор на LS BMD от изходното ниво до 24 месеца (SD) 0,17 (0,394), 95% ДИ -0,04, 0,38]; но влиянието не е статистически значимо (p-стойност 0,1077). След 1-годишно лечение не се наблюдава съответно въздействие на VPRIV върху Z-скора на LS КМП.
Вторичните крайни точки [ITT популация: наблюдавани случаи (observed cases, OC)], както се вижда в таблица 3 по-долу, съответстват на предишните проучвания.
Таблица 3: Вторични крайни точки при проучване SHP-GCB-402 – средна стойност на изходното ниво (SD), средно изменение от изходното ниво до месец 24, 95% ДИ
| Клинични параметри | Средна стойност на изходното ниво (SD) | Средна промяна от изходното ниво до месец 24 (95% ДИ) |
| Скор за костно-мозъчнаобремененост (КМО) (n = 13) | 7,8 (2,61) | -3,0(-4,4; -1,6) |
| Концентрация на хемоглобин (g/dl) (n = 18) | 13,1 (1,30) | 0,90(0,29; 1,51) |
| Брой тромбоцити (x 109/l)(n = 16) | 135,3 (47,94) | 69,16(40,67; 97,64) |
| Нормализиран обем на черния дроб (%BW) (n = 15) | 2,8 (0,59) | -0,45(-0,67; -0,22) |
| Нормализиран обем надалака (%BW) (n = 15) | 1,0 (0,86) | -0,56(-0,97; -0,15) |
| ДИ = доверителен интервал; SD = стандартно отклонение | ||
Профилът на безопасност съответства и на данните от предходни проучвания; не са наблюдавани нови сигнали относно безопасността.
Педиатрична популация
Употребата във възрастовата група 4 до 17 години се подкрепя от доказателства от контролирани проучвания при възрастни и педиатрични [20 от 94 (21%)] пациенти. Профилите на безопасност и ефикасност при педиатричните и възрастните пациенти са сходни. В проучванията е било разрешено включването на пациенти, навършили 2 години и по-големи, като се очаква профилите на безопасност и ефикасност да са сходни до тази долна възрастова граница. Липсват данни обаче за деца под 4-годишна възраст. Ефектът върху височината е оценен в проучване 044 (вж. точка 5.1, Разширено проучване 044)
Проведено е проучване HGT-GCB-068 фаза I/II за изследване на ефикасността и безопасността на ЕЗТ с велаглуцераза алфа при нелекувани досега деца и юноши с болест на Gaucher тип 3. Това е многоцентрово, открито проучване, при което 60 единици/kg велаглуцераза алфа се прилага чрез интравенозна инфузия през седмица в продължение на 12 месеца на 6 пациенти (на възраст от 2 до 17 години при включването) с потвърдена диагноза болест на Gaucher тип 3.
При това малко, експлораторно проучване установените неневрологични резултати за ефикасност и профилът на безопасност на интравенозна велаглуцераза алфа при пациенти с болест на Gaucher тип 3, съответстват на наблюдаваните при пациентите с болест на Gaucher
тип 1. Няма индикации за значими подобрения на неврологичните прояви при болест на Gaucher тип 3, с изключение на един пациент в това проучване.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с VPRIV във всички подгрупи на педиатричната популация с болест на Gaucher тип 2 (виж точка 4.2 за информация относно употреба при педиатрични пациенти).
Липсват очевидни фармакокинетични разлики между пациентите с болест на Gaucher тип 1 от мъжки и женски пол. Нито един от участниците във фармакокинетичните проучвания не е положителен за анти-велаглуцераза алфа антитела в дните на провеждане на фармакокинетичната оценка. Ето защо не е възможно да бъде оценен ефектът от образуването на антитела върху фармакокинетичния профил на велаглуцераза алфа.
Абсорбция
Серумните концентрации на велаглуцераза алфа се повишават бързо през първите 20 минути от 60-минутната инфузия, след което достигат равновесие, а Cmax обичайно се постига между 40 и 60 минути след началото на инфузията. След края на инфузията серумните концентрации на велаглуцераза алфа бързо спадат монофазно или бифазно, като при дозите от 15, 30, 45 и
60 единици/kg средното t1/2 варира от 5 до 12 минути. Разпределение
Велаглуцераза алфа показва приблизително линеен (т.е., от първи порядък) фармакокинетичен профил, като Cmax и AUC се увеличават приблизително пропорционално на дозата в рамките на дозовия диапазон от 15 до 60 единици/kg. Обемът на разпределение в стационарно състояние е приблизително 10% от телесното тегло. Високият клирънс на велаглуцераза алфа от серума (средно 6,7 до 7,6 ml/min/kg) съответства на бързото му поемане от макрофагите чрез манозните рецептори.
Елиминиране
Интервалът на стойностите на клирънса на велаглуцераза алфа при педиатричните пациенти (N = 7, възрастов диапазон от 4 до 17 години) се задържа в рамките на интервала на стойностите на клирънса при възрастните (N = 15, възрастов диапазон от 19 до 62 години).
Фармацевтични данни - VPRIV 400 U
Захароза
Натриев цитрат дихидрат (E331) Лимонена киселина монохидрат (E330) Полисорбат 20 (E432)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години
Реконституиран и разреден инфузионен разтвор:
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване за 24 часа при 2 °C до 8 °C и предпазване от светлина.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да бъде използван веднага. Ако не бъде използван веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да превишават 24 часа при 2 °C до 8 °C.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от 20 ml (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума, покрита със съдържаща флуор смола), с обкатка и отчупващо се капаче.
Видове опаковки: по 1, 5 и 25 флакона. Всеки флакон съдържа 400 единици прах за инфузионен разтвор.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
VPRIV изисква реконституиране и разреждане и е предназначен само за интравенозна инфузия. Той е само за еднократна употреба и се прилага през филтър с големина на отворите 0,2 или 0,22 µm.
Трябва да се използва асептична техника. VPRIV трябва да се приготви, както следва:
-
Броят флакони, които трябва да бъдат разтворени, се определя въз основа на индивидуалното тегло на пациента и предписаната доза.
-
Необходимият брой флакони се изваждат от хладилника. Всеки от флаконите с 400 единици се разтваря с 4,3 ml стерилна вода за инжекции.
-
След реконституиране съдържанието на флаконите трябва внимателно да се смеси. Флаконите не трябва да се разклащат. Всеки флакон съдържа използваем обем от 4,0 ml (100 единици/ml).
-
Преди по-нататъшно разреждане разтворът във флаконите трябва да се огледа. Той трябва да бъде бистър до леко опалесцентен и безцветен. Ако е с променен цвят или съдържа видими чужди частици, разтворът не трябва да се използва.
-
Изчисленият обем лекарствен продукт се изтегля от съответния брой флакони и необходимият общ обем се разрежда в 100 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. Разреденият разтвор трябва внимателно да се смеси. Не трябва да се разклаща. Инфузията трябва да бъде започната до 24 часа след момента на реконституиране.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.