Spinraza 12 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Spinraza 12 mg
Лечението със Spinraza трябва да се започне само от лекар с опит в лечението на спинална мускулна атрофия (СМА).
Решението да се предприеме лечение трябва да се основава върху индивидуализираната експертна оценка на очакваните ползи от лечението за конкретното лице, съпоставена с потенциалния риск от лечението с Spinraza. Пациентите с изразена хипотония и респираторна недостатъчност при раждане, при които Spinraza не е проучван, може да не получат клинично значима полза поради тежък дефицит на протеина за оцеляване на моторния неврон (survival motor neuron, SMN)/SMN протеин.
Дозировка
Има две схеми на прилагане. Нискодозова схема с 12 mg и високодозова схема с 50/28 mg. Лечението със Spinraza трябва да се започне колкото е възможно по-скоро след поставяне на диагнозата.
Нискодозова схема
Тази схема се прилага с натоварваща доза 12 mg в Ден 0, 14, 28 и 63, а поддържаща доза 12 mg
се прилага веднъж на всеки 4 месеца след това.
Високодозова схема
Натоварваща доза 50 mg трябва да се приложи в Ден 0 и Ден 14. Поддържаща доза 28 mg
трябва да се прилага на всеки 4 месеца след това.
Преминаване от нискодозова на високодозова схема
Пациентите, които в момента се лекуват със Spinraza 12 mg, могат да преминат на дозовата схема 50/28 mg с една натоварваща доза 50 mg, приложена най-малко 4 месеца (+/- 14 дни) след последната доза 12 mg. Поддържащата доза 28 mg трябва да се прилага на всеки 4 месеца след това.
Продължителност на лечението
Необходимостта от продължаване на терапията трябва да се преразглежда редовно и да се преценява индивидуално в зависимост от клиничната картина на пациента и неговия отговор на терапията.
Пропуснати или забавени дози
Ако натоварващата или поддържащата доза бъде забавена или пропусната, Spinraza трябва да се приложи в съответствие със схемата в Таблица 1 и Таблица 2 по-долу съответно за дозовите схеми 12 mg и 50/28 mg.
Таблица 1: Препоръки за забавена или пропусната доза за дозовата схема 12 mg| Забавена или пропусната доза | Времеви график на приложение |
| Натоварваща доза | |
| Например, ако третата натоварваща доза е приложена с 30 дни закъснение в Ден 58 (вместо по първоначалната схема в Ден 28), тогава четвъртата натоварваща доза трябва да се приложи 35 дни по-късно в Ден 93 (вместо по първоначалната схема в Ден 63) с поддържащадоза 4 месеца след това. | |
| Поддържаща доза | Времеви график на приложение |
| > 4 до < 8 месеца след последната доза | най-малко 14 дни една след друга*; |
| ≥ 8 до < 16 месеца след последната доза | |
| ≥ 16 до < 40 месеца след последната доза | доза след 14 дни*; |
| ≥ 40 месеца след последната доза | |
-
Приложете забавената или пропусната натоварваща доза възможно най-скоро, като оставите най-малко 14 дни между дозите; продължете със следващите дози съобразно предписаните интервали след последната доза.
-
Приложете забавената поддържаща доза възможно най-скоро; след това
-
Следващата поддържаща доза според първоначалната дата по график, при условие че тези две дози се прилагат
-
Приложете пропуснатата доза възможно най-скоро, а след това следващата доза 14 дни по-късно*;
-
Приложете пропуснатата доза възможно най-скоро, а след това следващата доза 14 дни по-късно, последвана от трета
-
Приложете цялата схема с натоварващи дози на предписаните интервали (Дни 0, 14, 28 и 63)*;
*Вследствие на горните препоръки поддържаща доза трябва да се приложи 4 месеца след последната доза и да се повтаря на всеки 4 месеца.
| Забавена или пропусната доза | Времеви график на приложение |
| Втора натоварваща доза | |
| Ако времето, изминало след последната доза е по-кратко от 4,5 месеца, приложете пропуснатата натоварваща доза 50 mg възможно най-скоро. Приложете поддържащата доза 28 mg на първоначално планираната дата, при условие че тези две дози се приложат най-малко 14 дни една след друга. След това прилагайте 28 mg на всеки4 месеца.Ако времето, изминало след последната доза е от 4,5 месеца до по-малко от 8,5 месеца, приложете пропуснатата натоварваща доза 50 mg възможно най-скоро, последвана от поддържаща доза 28 mg 14 дни по-късно, след което приложете следващата поддържаща доза 28 mg 4 месеца по-късно.Ако времето, изминало след последната доза надвишава 8,5 месеца, започнете схемата отначало. | |
| Поддържаща доза | |
| <8 месеца след последната доза | Приложете пропуснатата доза възможно най-скоро; след товаПриложете следващата поддържаща доза на първоначалната планирана дата, при условие че тези две дози се прилагат най-малко 14 дни една след друга; след товаПрилагайте следващите поддържащи дози на всеки 4 месеца. |
| 8 месеца <12 месеца след последната доза | Приложете забавената доза възможно най-скоро; след товаПриложете една допълнителна поддържаща доза 14 дни по-късно; след товаПрилагайте следващите поддържащи дози на всеки 4 месеца. |
| ≥12 месеца след последната доза | Започнете схемата отначало. |
Специални популации
Бъбречно увреждане
Нусинерсен не е проучен при пациенти с бъбречно увреждане. Безопасността и ефикасността при пациенти с бъбречно увреждане не са установени и те трябва да се наблюдават внимателно.
Чернодробно увреждане
Нусинерсен не е проучен при пациенти с чернодробно увреждане. Нусинерсен не се метаболизира посредством ензимната система цитохром P450 в черния дроб, поради което няма вероятност да се наложи корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж.
точки 4.5 и 5.2). Начин на приложение
Spinraza е за интратекално приложение посредством лумбална пункция.
Лечението трябва да се прилага от медицински специалисти с опит в извършването на лумбални пункции.
Spinraza се прилага като интратекална болус инжекция в продължение на 1 до 3 минути, като се използва игла за спинална анестезия. Инжекцията не трябва да се прилага в участъци от кожата, където има признаци на инфекция или възпаление. Препоръчително е преди приложението на Spinraza от пациента да бъде изтеглен обем от цереброспиналната
течност (ЦСТ), еквивалентен на обема Spinraza, който ще се инжектира.
Може да е необходимо седиране, за да се приложи Spinraza, ако това е показано от клиничното състояние на пациента.
Може да се обмисли ехография (или други техники за образна диагностика) за насочване на интратекалното приложение на Spinraza, особено при по-млади пациенти и при пациенти със сколиоза: вижте указанията за употреба в точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Процедурата лумбална пункция
Съществува риск от възникване на нежелани реакции при извършване на процедурата лумбална пункция (напр. арахноидит, главоболие, болка в гърба, повръщане; вж. точка 4.8). Потенциални трудности с този начин на приложение могат да се срещнат при много млади на възраст пациенти и пациенти със сколиоза. По преценка на лекаря може да се обмисли използване на ултразвук или други образни техники, които да подпомогнат интратекалното приложение на Spinrazа. При съмнение за арахноидит трябва да се направи ЯМР, за да се потвърди диагнозата и размерът на възпалението. Установяването на арахноидит изключва използването на това мястото за инжектиране, докато не бъде изключено локално възпаление.
Тромбоцитопения и нарушения на кръвосъсирването
Наблюдават се нарушения на съсирването и тромбоцитопения, включително остра тежка тромбоцитопения, след приложение на други подкожно или интравенозно прилагани антисенс олигонуклеотиди. Ако е клинично показано, преди приложението на Spinraza се препоръчва лабораторно изследване на тромбоцитите и кръвосъсирването.
Бъбречна токсичност
След приложение на други подкожно или интравенозно прилагани антисенс олигонуклеотиди се наблюдава ренална токсичност. Ако е клинично показано, преди приложението на Spinraza се препоръчва изследване за белтък в урината (за предпочитане като се използва проба от първата сутрешна урина). При персистиращ повишен белтък в урината трябва да се обмисли допълнителна оценка.
Хидроцефалия
Има съобщения за комуникираща хидроцефалия, несвързана с менингит или кръвоизлив, при пациенти, лекувани с нусинерсен 12 mg в посмаркетингови условия. На някои пациенти е имплантиран вентрикуло-перитонеален шънт При пациентите с намалено съзнание следва да се помисли за оценка за хидроцефалия. Засега ползите и рисковете от лечението с нусинерсен при пациенти с вентрикуло-перитонеален байпас са неизвестни и внимателно трябва да се обмисли поддържане на лечението.
Помощни вещества
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 5 ml флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Калий
Този лекарствен продукт съдържа калий, по-малко от 1 mmol (39 mg) на 5 ml флакон, т.е. практически на съдържа калий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. In vitro проучванията показват, че нусинерсен не е индуктор или инхибитор на CYP450-медиирания метаболизъм. In vitro проучванията показват, че вероятността за взаимодействия с нусинерсен поради конкуренция за свързване с плазмените протеини или конкуренция със или инхибиране на транспортерите, е ниска.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на нусинерсен при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на нусинерсен по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали нусинерсен/метаболитите се екскретират в кърмата.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с нусинерсен, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
В проучванията за токсичност при животни не се наблюдават ефекти върху мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3). Липсват данни за потенциалните ефекти върху фертилитета при хора.
Нусинерсен не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР), свързани с приложението на нусинерсен посредством лумбална пункция, са главоболие, повръщане и болка в гърба.
Опит от приложение на дозовата схема с 12 mg
Безопасността на Spinraza 12 mg е оценена в клинични изпитвания и се базира върху две Фаза 3 клинични проучвания при кърмачета (CS3B) и деца (CS4) със СМА заедно с едно Фаза 2
проучване при кърмачета и деца със СМА (CS7) и открити проучвания, включващи предсимптоматични кърмачета (CS5), генетично диагностицирани със СМА, и кърмачета и деца със СМА. Проучване CS11 включва пациенти с начало в кърмаческа възраст и по-късно, включително такива, които са завършили проучвания CS3B, CS4 и CS12.
Общо 385 пациенти със СМА са лекувани със Spinraza 12 mg или по-ниска доза, а общото време в проучването варира от 1 до 3940 дни (>10 години) (медиана 2388 дни).
Опит от прилагането на дозовата схема 50/28 mg
Безопасността на Spinraza 50/28 mg при кърмачета, деца и възрастни със СМА е оценена в проучване SM203 и проучване SM302 при пациенти със симптоматична СМА, при които времето на първата доза в проучването варира във възрастовия диапазон от 14 дни до
65 години.
Общо 128 пациенти със СМА са лекувани със Spinraza 50 mg или 28 mg, а общото време в проучването варира от 13 до 1521 дни (>4 години) (медиана 740,5 дни).
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на безопасността на нусинерсен се базира на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетингово наблюдение. НЛР, свързани с приложението на нусинерсен, са обобщени в Таблица 3.
Оценката на нежеланите реакции се основава на следните данни за честотата: Много чести (≥ 1/10)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Таблица 3: Нежелани реакции, свързани с приложението на Spinraza| Системо-органен клас поMedDRA | Нежелана лекарствена реакция | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | Менингит | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност* | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | Главоболие**Асептичен менингит Арахноидит | Много честиС неизвестна честота С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане** | Много чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба** | Много чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Много чести |
*напр. ангиоедем, уртикария и обрив.
**Нежелани реакции, за които се смята, че са свързани с процедурата лумбална пункция. Тези реакции могат да се смятат за прояви на синдрома на пост-лумбална пункция. Тези нежелани реакции са съобщени при CS4 (по-късна проява на СМА) с честота поне 5% по-висока при пациенти, лекувани със Spinraza 12 mg (n=84) в сравнение с плацебо-контролата.
Събития на комуницираща хидроцефалия са наблюдавани в постмаркетинговия опит (вж. точка 4.4).
Описание на подбрани нежелани реакции
Наблюдавани са нежелани реакции, свързани с приложението на нусинерсен посредством лумбална пункция. Мнозинството от тях се съобщават в рамките на 72 часа след процедурата. Честотата и тежестта на тези събития са съвместими със събитията, които се очаква да възникнат при лумбалната пункция. Не са наблюдавани сериозни усложнения, например сериозни инфекции, от лумбалната пункция при клиничните изпитвания с нусинерсен.
Някои нежелани реакции, често свързвани с лумбалната пункция (напр. главоболие и болка в гърба), не могат да бъдат оценени при популацията кърмачета с експозиция на нусинерсен поради ограничената комуникация, характерна за тази възрастова група.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Фармакологични свойства - Spinraza 12 mg
Ф Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на заболявания на мускулно-скелетната система, ATC код: M09AX07
Механизъм на действие
Нусинерсен представлява антисенс олигонуклеотид (ASO), който повишава дела на включване на екзон 7 в транскриптите на информационната рибонуклеинова киселина (иРНК) на моторния неврон на преживяемост 2 (survival motor neuron – SMN2), посредством свързване към участък за интронна супресия на сплайсинга (intronic splice silencing site – ISS-N1), намиращ се в
интрон 7 на предшественика на информационната рибонуклеинова киселина (пре-иРНК) на SMN2. Чрез свързването ASO измества факторите на сплайсинга, които обикновено потискат самия сплайсинг. Изместването на тези фактори води до запазване на екзон 7 в иРНК на SMN2 и следователно, когато се произведе иРНК на SMN2, тя може да бъде транслирана във функционалния SMN протеин с пълна дължина.
СМА e прогресивно невромускулно заболяване, причинено от мутации в хромозомата 5q в гена SMN1. Втори ген SMN2, намиращ се в близост до SMN1, е отговорен за производство на малко количество протеин SMN. СМА се проявява като клиничен спектър от заболявания, като тежестта на заболяването е свързана с по-малък брой генни копия на SMN2 и проява на симптомите в по-ранна възраст.
Неврофиламентна лека верига в плазмата (Plasma neurofilament light chain, Nf-L)
Нивата на неврофиламентната лека верига в плазмата (Nf-L), кръвен маркер за аксонално увреждане, са измерени на изходното ниво и в няколко времеви точки от проучването SM203, в което се оценява дозовия режим 50/28 mg при пациенти с поява на СМА в кърмаческа възраст или по-късно.
Нивата на Nf-L се понижават по-бързо в групата на 50/28 mg в сравнение с групата на 12 mg, като в групата на 50/28 mg се наблюдава 88% понижение спрямо изходното ниво до Ден 64 в
сравнение със 77% понижение в групата на 12 mg (разлика в средногеометричните съотношения за групата на 50/28 mg спрямо групата на 12 mg: 49%; p = 0,0035) (Фигура 1).
Аналогично, пациентите, които не са получавали лечение и са с по-късна поява на СМА, имат намаление от 62% в плазмените нива на Nf-L в групата на 50/28 mg спрямо изходното ниво до Ден 64 в сравнение с намаление от 34% в групата на 12 mg (разлика в средногеометричните съотношения за групата на 50/28 mg спрямо групата на 12 mg: 42%; p = 0,0047).
Фигура 1: Проучване SM203 Част B: СМА с начало в кърмаческа възраст, LS средно съотношение на Nf-L в плазмата спрямо изходното ниво (95% CI) по посещения според анализ ANCOVA, използващ MI: ITT, Съответстваща подгрупа на плацебоПосещение по проучването
CS3B плацебо (N = 20)
12 mg нусинерсен (N = 25)
50/28 mg нусинерсен (N = 50)
=
=
=
LS средногеометрично съотношение спрямо изходното ниво
(95% CI) на NF-L
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0.25
0.00
CS3B плацебо 12 mg нусинерсен 50/28 mg нусинерсен
Ден 64 е вторичната крайна точка за сравнение на 12 mg спрямо 50/28 mg.
Ден 183 е вторичната крайна точка за сравнение на съответстващата група на плацебо спрямо 50/28 mg
Имуногенност
Наличието на антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA) вероятно намалява плазмения клирънс на Spinraza. Не са наблюдавани видими ефекти на ADA върху Nf-L в плазмата или измерванията на клиничната функция при дозови схеми Spinraza 12 mg и 50/28 mg. ADA не повлияват безопасността, измерена посредством честотата на нежеланите събития (НС), включително свръхчувствителност, анафилактична реакция и ангиоедем.
Клинична ефикасност и безопасност
Симптоматични пациенти, лекувани със схема Spinraza 50/28 mg
Проучване SM203 Част B е рандомизирано, двойносляпо проучване за оценка на безопасността и ефикасността на нусинерсен 50/28 mg за лечение на пациенти с поява на СМА в кърмаческа възраст или по-късно, които не са получавали лечение преди това. Част В има мощност да оцени ефикасността при пациенти с поява в кърмаческа възраст за групата на 50/28 mg в сравнение с предварително определена съответстваща група на плацебо от проучването CS3B. Дозовата схема с 12 mg в проучването SM203 Част В предоставя подкрепящи доказателства, но проучването не е с достатъчна мощност, за да открие статистически значими разлики в лечението между рандомизираните да получават 50/28 mg и 12 mg нусинерсен. Част С е открито проучване за оценка на безопасността и ефикасността при деца и възрастни с поява на СМА в кърмаческа възраст или по-късно, които са преминали от схема с 12 mg към схема с 50/28 mg.
Поява при кърмачета
В Проучване SM203 Част B, пациенти с поява на СМА в кърмаческа възраст (2 SMN2 генни копия; поява на симптомите преди 6-месечна възраст) са рандомизирани 2:1 да получават схема 50/28 mg или 12 mg. Предварително определени анализи съпоставят 20 от 37 пациенти на плацебо от Проучване CS3B въз основа на подобия както в продължителността на заболяването на изходното ниво, така и в скора от теста на Детската болница във Филаделфия за невромускулно заболяване при кърмачета (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND). Първичната крайна точка е промяната в CHOP INTEND на Ден 183 при пациенти с поява в кърмаческа възраст в групата на 50/28 mg в сравнение със съответстващата група на плацебо от Проучване CS3B.
В кохортата с поява в кърмаческа възраст в Проучване SM203 участниците са стратифицирани по възраст при рандомизацията, за да се съставят балансирани групи на 50/28 mg и на 12 mg. Основните демографски характеристики (възраст при първата доза, възраст при скрининга, възраст при появата на симптомите, брой SMN2 генни копия и двигателна функция на изходното ниво) са балансирани между групата на 50/28 mg, групата на 12 mg и съответстващата група на плацебо. По отношение на популацията с поява в кърмаческа възраст в Проучване CS3B пациентите, включени в Проучване SM203, прогресират по-бързо и са по-напред в хода на своето заболяване, тези пациенти имат по-кратка продължителност на заболяването (времето от появата на симптомите до скрининга) и по-ниски скорове по CHOP INTEND на изходното ниво. Предварително определеното съответствие с подгрупа от контролната група на плацебо в Проучване CS3B помага за минимизиране на част от този дисбаланс. Но средната (SD) продължителност на заболяването на изходното ниво остава по-кратка и CHOP INTEND на изходното ниво остава по-нисък в групите на 50/28 mg и 12 mg по отношение на съответстващата група на плацебо в Проучване CS3B (Таблица 4). Други основни демографски характеристики на изходното ниво (възраст при първата доза, възраст при скрининга, възраст при появата на симптомите, брой SMN2 генни копия и двигателна функция на изходното ниво) са балансирани между групата на 50/28 mg, групата на 12 mg и съответстващата група контроли на плацебо.
Таблица 4: Изходни характеристики на пациентите в проучване SM203 Част B| Характеристики на пациентите | Spinraza 50/28 mg(n = 50) | Spinraza 12 mg(n = 25) | Съответстваща група на плацебо в CS3B(n = 20) |
| Медиана (диапазон) на възрастта на изходното ниво припървата доза (седмици) | 18,4 (2 до 33) | 15,9 (3 до 31) | 22,2 (4 до 34) |
| Средна (SD) възраст на изходното ниво при поява насимптоми (седмици) | 7,5 (5,26) | 5,8 (4,44) | 8,8 (5,11) |
| Средна (SD) продължителност на заболяването на изходното ниво (време от появата на симптоми доскрининга) (седмици) | 9,6 (5,29) | 9,2 (6,11) | 11,1 (4,92) |
| Среден (SD) скор CHOP INTEND наизходното ниво(точки) | 20,9 (10,23) | 19,9 (9,63) | 23,6 (5,84) |
Първичната крайна точка, средната промяна по CHOP INTEND от изходното ниво до Ден 183, е статистически значимо по-голяма в групата на 50/28 (15,1 пункта подобрение) в сравнение със съответстващата група на плацебо (11,1 пункта влошаване) (LS средна разлика: 26,19 пункта [95% CI: 20,7; 31,7] p <0,0001).
Промяната по CHOP INTEND от изходното ниво до Ден 302 е по-висока като цифрово изражение в групата на 50/28 mg, отколкото в групата на 12 mg въз основа на разликата в ранк-тестовете, но тази разлика не е статистически значима на базата на JRT (LS средна разлика в ранк-тестовете (1,00 (95% CI: −9,290; 11,299); JRT p = 0,8484). LS средната разлика спрямо изходното ниво до Ден 302 на базата на ANCOVA с MI е по-висока като цифрово изражение в групата на 12 mg; групата на 50/28 mg (19,6 пункта подобрение), групата на 12 mg (21,6 пункта подобрение; [95% CI; 16,5; 22,8]) (LS средна разлика −1,94 [7,77; 3,88]).
В един допълнителен анализ, подобен на този на първичната крайна точка в проучване CS3B 60% от пациентите в групата на 50/28 mg и 44% от пациентите в групата на 12 mg отговарят на дефиницията за постигнали HINE раздел 2 (HINE-2) на Ден 302. Промяната в HINE-2 като основен етап от развитието от изходното ниво до Ден 302 е по-голяма като цифрово изражение в групата на 50/28 mg (5,9 пункта подобрение) в сравнение с групата на 12 mg (5,3 пункта подобрение) (LS средна разлика 0,58 (1,89; 3,04)), но тези разлики не са статистически значими.
Когато се прави сравнение с контролата на плацебо, по-голям статистически значим дял от пациенти в групата на 50/28 mg отговаря на дефиницията за постигнали HINE раздел 2 (HINE-2) в Ден 183 (58% спрямо 0%; p<0,0001) (Таблица 5).
Таблица 5: Резултатите за двигателната функция в групата на 50/28 mg спрямо групата на 12 mg и групата на 50/28 mg спрямо съответстваща група на плацебо - Проучване SM203 Част B с поява в кърмаческа възраст| Параметър за ефикасност | Група на Spinraza 50/28 mg (n = 50) | Съответстваща група на плацебо от Проучване CS3B(n = 20) | Разлика между рамената (95% CI) |
| CHOP INTEND | |||
| LS средна стойност (95% CI) за ранк-скора на | 42,9 (38,7; 47,2) | 16,9 (10,1; 23,7) | 26,06 (17,94; 34,17) |
| промяната от изходното ниво до Ден 183 | p<0,00013 | ||
| LS средна промяна (95% CI) от изходното ниво | 15,1 (12,4; 17,8) | −11,1 (−15,9; −6,2) | 26,1 (20,7; 31,7)2 |
| до Ден 1831,2 | |||
| Постигнали HINE-2Дял, постигнали критериите за основни етапи в двигателното развитие в Ден 183 | 29 (58%) | 0 (0%) | 58% (39,5; 71,8)4p<0,0001 |
| HINE-2 общ скорLS средна стойност (95% CI) за ранк-скора на промяната от изходното ниво до Ден 183 | 43,1 (39,0; 47,2) | 16,5 (9,9; 23,0) | 26,67 (18,81; 35,53)p<0,00013 |
| LS средна промяна (95% CI) от изходното ниво Ден 183 в общия скор HINE-21,2 | 3,7 (3,0; 4,4) | −0,2 (−1,5; 1,0) | 3,94 (2,46; 5,42)2 |
1Приложени АNCOVA и метод на множествена импутация
2 Средна разлика по метода на най-малките квадрати
3 Joint Rank тест
4 Fisher Exact тест
5 Дефиниция за „респондер“: ≥2 пункта повишение [или максимален скор] в способността за ритане или ≥1 пункт повишение в постигането на основните етапи в двигателното развитие, касаещо контрол на главата, обръщане, седене, пълзене, изправен стоеж или ходене и отбелязано подобрение повече отколкото влошаване в категориите на основните етапи в двигателното развитие), дефиниран като „респондер“ за този първичен анализ.
Групата на 50/28 mg има 29,9% понижение в сравнение с групата на 12 mg (p = 0,2775) и номинално статистически значимо 68% намаление на риска от смърт или нуждата от постоянна вентилация в сравнение със съответстващата група на плацебо (p = 0,0006). Медианата на времето до смърт или нужда от постоянна вентилация не е достигната в групата на 50/28 mg, в групата на 12 mg е 24,7 седмици и 19,1 седмици в съответстващата група на плацебо. Подобни са наблюденията за общата преживяемост (Фигура 2).
HR of 50/28 mg нусинерсен към CS3B плацебо
HR на 50/28 mg нусинерсен спрямо нусинерсен 12/12 mg
0,322
0,701
1,0
0,0
CS3B Плацебо 12 mg нусинерсен 50/28 mg нусинерсен
12/12 mg нусинерсен
Време (седмици)
50/28 mg нусинерсен
CS3B плацебо
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
По-късна поява
Проучване SM203 Част B включва 24 пациентис по-късна поява на СМА (болшинството с
3 SMN2 генни копия; поява на симптоми след 6-месечна възраст), които са рандомизирани 2:1 да получават схемата с 50/28 mg (n = 16) или схемата с 12 mg (n = 8). Анализите са предварително определени за сравнение на схемата с 50/28 mg със съответстваща на плацебо от групата в Проучване CS4. Анализите не са с достатъчна мощност, за да се открият значими разлики между групите на лечение.
Демографските характеристики на изходното ниво на групата на 50/28 mg, съответстващото лечение и съответстващата група контроли на плацебо са общо взето балансирани с изключение на възрастта при първата доза. Средната (SD) възраст при първата доза е 6,1 (3,0) години за групата на 50/28 mg, 5,7 (3,0) години за групата на 12 mg и 5,13 (1,8) години за съответстващата контрола на плацебо.
Промяната спрямо изходното ниво до Ден 302 в скора HFMSE (LS средна стойност [95% CI]) е по-голяма като цифрово изражение в групата на 50/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]), отколкото в групата на 12 mg (2,6 [0,2; 5,1]) (LS средна разлика: 0,63 (−2,5; 3,8; p = 0,70). Промяната спрямо изходното ниво до Ден 279 в скора по HFMSE също е по-голяма като цифрово изражение в групата на 50/28 mg отколкото в съответстващата група на плацебо от Проучване CS4 (LS средна разлика: 3,2 (0,2; 6,2); p = 0,037).
Промяната от изходното ниво до Ден 302 в скора за ревизирания модул за горен
крайник (revised upper limb module – RULM) (LS средна стойност [95% CI]) е по-голяма като цифрово изражение в групата на 50/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) отколкото в групата на 12 mg (1,8 [−0,8; 4,4]), но разликата не е статистически значима (p = 0,66). Промяната от изходното ниво до Ден 279 в скора по RULM също е по-голяма като цифрово изражение в групата на 50/28 mg отколкото в съответстващата група на плацебо от Проучване CS4 (LS средна разлика: 1,7 (−0,2; 3,5); p = 0,076).
Проучване SM203 Част C е с открита кохорта, в която са включени 40 пациенти на възраст 4-65 години с 1-4 SMN2 генни копия, които са преминали от схемата 12 mg на 50/28 mg.
Пациентите са получили една доза 50 mg, последвана от две поддържащи дози 28 mg (през 4 месеца).
Двама пациенти (5%) са с поява в кърмаческа възраст, а 38 (95%) пациенти имат по-късна поява. Шестнадесет пациенти са по-малки от 18 години, а 24 пациенти са по-големи от
18 години по времето на тяхната натоварваща доза 50 mg. Медианата на възрастта (диапазон) при появата на симптоми на СМА е 24 (4 до 192) месеца. Медианата на времето (диапазон) при схемата на лечение с 12 mg Spinraza е 3,9 години (1; 5). Двадесет и един пациенти (53%) са могли да извървят 15 крачки самостоятелно в началото на проучването.
Участниците отбелязват средно подобрение на HFMSE от 1,8 пункта [SD 3,99] от изходното ниво до Ден 302 със средно подобрение от 2,3 пункта [SD 3,95] в подгрупата на възрастните (n = 24). Като цяло 53% от пациентите (n = 38) отбелязват увеличение на скора по HFMSE от изходното ниво до Ден 302.
Участниците отбелязват средно подобрение на RULM от 1,2 пункта[SD 2,14] от изходното ниво до Ден 302 с подобрение от 0,9 пункта [SD 1,89] в подгрупата на възрастните. От тези, които имат възможност за подобрение (скор под максималния възможен на изходното ниво; n = 26), 62% отбелязват увеличение на скора по RULM от изходното ниво до Ден 302.
Симптоматични пациенти, лекувани със схема Spinraza 12 mg
Поява в кърмаческа възраст
Проучването CS3B (ENDEAR) е Фаза 3, рандомизирано, двойносляпо проучване с плацебо-контроли, проведено при 121 симптоматични кърмачета ≤ 7-месечна възраст, диагностицирани със СМА (проява на симптомите преди 6-месечна възраст). CS3B е предназначено да оцени въздействието на Spinraza върху двигателната функция и преживяемостта. Пациентите са рандомизирани 2:1 или на Spinraza 12 mg (според одобрената дозова схема), или на плацебо-контроли, с продължителност на лечението от 6 до 442 дни.
Медианата на възрастта на проява на клиничните признаци и симптоми на СМА е съответно 6,5 седмици и 8 седмици за лекуваните със Spinraza 12 mg спрямо пациентите с плацебо-контроли, като 99% от пациентите имат 2 копия на гена SMN2 и следователно се смята, че е най-вероятно да развият СМА тип I. Медианата на възрастта, когато пациентите получават първата си доза, е 164,5 дни за лекуваните пациенти и 205 дни за фиктивната процедура.
Изходните характеристики на заболяването са до голяма степен подобни при лекуваните със Spinraza 12 mg пациенти и пациентите с плацебо-контроли, с изключение на това, че на изходното ниво, в сравнение с пациентите с плацебо-контроли, сред лекуваните със Spinraza 12 mg пациенти има по-висок процент с парадоксално дишане (89% спр. 66%), пневмония или респираторни симптоми (35% спр. 22%), затруднения при преглъщане или хранене
(51% спр. 29%) и необходимост от респираторно подпомагане (26% спр. 15%).
При окончателния анализ статистически значимо по-голям процент пациенти отговарят на дефиницията за постигнали основните етапи в двигателното развитие (motor milestone responder) в групата на Spinraza 12 mg (51%) в сравнение с групата с плацебо-контроли (0%) (p< 0,0001). Времето до смърт или постоянна вентилация (≥ 16 часа вентилация/ден
непрекъснато за > 21 дни в отсъствие на остро обратимо събитие или трахеостомия) е оценено като първична крайна точка. Статистически значими ефекти върху преживяемостта без събития, общата преживяемост, дела пациенти, отговарящи на дефиницията за постигнали основните етапи в двигателното развитие, и процента пациенти с най-малко 4 пункта подобрение от изходното ниво по скора CHOP INTEND се наблюдават при пациентите в групата на Spinraza 12 mg в сравнение с групата с плацебо-контроли (Таблица 6).
В подгрупата за ефикасност 18 пациенти (25%) от групата на Spinraza 12 mg и
12 пациенти (32%) от групата с плацебо-контроли изискват постоянна вентилация. От тези пациенти, 6 (33%) от групата на Spinraza 12 mg и 0 (0%) от групата с плацебо-контроли отговарят на дефинираните в протокола критерии за постигнали основните етапи в двигателното развитие.
Таблица 6: Първични и вторични крайни точки при окончателния анализ – Проучване CS3B| Параметър за ефикасност | Пациенти, лекувани съсSpinraza 12 mg | Пациенти с плацебо-контроли |
| Преживяемост | ||
| Преживяемост без събития2 | ||
| Брой пациенти, които са починали или получават постоянна вентилацияКоефициент на риска (95% CI)p-стойност6 | 31 (39%) | 28 (68%) |
| 0,53 (0,32 – 0,89)p = 0,0046 | ||
| Обща преживяемост2 | ||
| Брой починали пациенти | 13 (16%) | 16 (39%) |
| Коефициент на риска (95% CI) | 0,37 (0,18 – 0,77) | |
| p-стойност6 | p=0,0041 | |
| Параметър за ефикасност | Пациенти, лекувани съсSpinraza 12 mg | Пациенти с плацебо-контроли |
| Моторна функция | ||
| Етапи в двигателното развитие3 | ||
| Дял пациенти, отговарящи на | 37 (51%)1 | 0 (0%) |
| предварително дефинираните | p<0,0001 | |
| критерии за постигнали основните | ||
| етапи в двигателното развитие | ||
| (HINE раздел 2)4,5 | ||
| Дял пациенти на Ден 183 | 41% | 5% |
| Дял пациенти на Ден 302 | 45% | 0% |
| Дял пациенти на Ден 394 | 54% | 0% |
| Дял пациенти с подобрение в | 49 (67%) | 5 (14%) |
| общия скор за основни етапи в | ||
| двигателното развитие | ||
| Дял пациенти с влошаване в общия | 1 (1%) | 8 (22%) |
| скор за основни етапи в | ||
| двигателното развитие | ||
| CHOP INTEND3 | ||
| Дял пациенти, получили | 52 (71%) | 1 (3%) |
| подобрение от 4 пункта | p<0,0001 | |
| Дял пациенти, получили влошаване | 2 (3%) | 17 (46%) |
| от 4 пункта | ||
| Дял пациенти с каквото и да е | 53 (73%) | 1 (3%) |
| подобрение | ||
| Дял пациенти с каквото и да е | 5 (7%) | 18 (49%) |
| влошаване | ||
1CS3B е спряно след положителен статистически анализ на първичната крайна точка при междинния анализ (статистически значим по-голям процент пациенти отговарят на дефиницията за постигнали основните етапи в двигателното развитие в групата на Spinraza 12 mg (41%) в сравнение с групата с плацебо-контроли (0%), p<0,0001). 2При окончателния анализ преживяемостта без събития и общата преживяемост са оценени с използване на популацията с намерение за лечение (Intent to Treat population) (ITT Spinraza 12 mg n=80; плацебо-контроли n=41). 3При окончателния анализ са проведени анализи CHOP INTEND и на основните етапи в двигателното развитие, като е използвана подгрупата за ефикасност (Spinraza 12 mg n=73; плацебо-контроли n=37).
4Оценен при по-късната от визитите по проучването на Ден 183, Ден 302 и Ден 394.
5Според Неврологичния преглед на кърмачета по Хамърсмит (Hammersmith Infant Neurological Examination – HINE) раздел 2: ≥2 пункта увеличение [или максимален скор] в способността за ритане ИЛИ ≥1 пункт увеличение в основните етапи в двигателното развитие за контрол на главата, обръщане, седене, пълзене, стоене в изправено положение или ходене И подобрение в повечето категории на основните етапи в двигателното развитие отколкото влошаване, дефинирани като отговарящи при този първичен анализ.
6На основата на log-rank тест, стратифициран според продължителността на заболяването.
Степента на подобрение според CHOP INTEND е показана на Фигура 3 (промяна от изходния скор за всеки участник).
Фигура 3: Промяна в CHOP INTEND от изходното ниво до по-късната от визитите по проучването на Ден 183, Ден 302 и Ден 394 –Проучване Endear /CS3B (Подгрупа за ефикасност (Efficacy Set – ES)N = 78
Лечение Spinraza Контроли
Бележка 1: Най-късите стълбчета на линия 0 показват стойност 0.
Бележка 2: От всичките 110 пациенти в подгрупата за ефикасност, 29 са починали (13 (18%) на Spinraza и 16 (43%) контроли) и 3 се оттеглят по причина, различна от смърт (2 (3%) на Spinraza и 1 (3%) от контролите) и следователно не са включени в този анализ на ES.
За да се осигури дългосрочно проследяване на тези пациенти, в края на проучване CS3B
89 пациенти (Spinraza: n=65; плацебо-контроли: n=24) са включени в проучване CS11 (SHINE). Проучване CS11 е открито разширено проучване при пациенти със СМА, които са участвали преди това в другите клинични проучвания със Spinraza. Пациентите, рандомизирани на Spinraza в проучване CS3B, включително продължението на лечението със Spinraza в проучване CS11, са приемали лекарството от 6 до 3 043 дни (средно 2443 дни). Пациентите, рандомизирани на плацебо в проучване CS3B, които впоследствие са включени в проучване CS11, са получавали лекарството от 65 до 2 520 дни (медиана 2 090 дни).
Наблюдавани са подобрения в двигателната функция сред пациентите, които продължават Spinraza от проучване CS3B, както и при тези, които са започнали прием на Spinraza в проучване CS11 (Фигура 5), като най-голяма полза се наблюдава при тези с по-ранно започване на лечението. При последната визита от проучването мнозинството от пациентите са били живи след започване на лечение в проучване CS3B или проучване CS11.
Пациентите, започващи Spinraza в проучване CS3B, са имали медиана на възрастта 5,5 месеца (диапазон 1,7 до 14,9 месеца). От започването на Spinraza и като се включи продължението на лечението в проучване CS11 медианата на времето до смърт или постоянна вентилация е
1,4 години. В края на проучване CS11 60 от 81 пациенти (74%) са били живи, а 41 от
81 пациенти (51%) са били живи и не са покрили дефиницията за постоянна вентилация в проучване CS11. Скорът за средното общо постижение в основните етапи в двигателното развитие HINE 2 се е увеличил с 5,3 (SD 4,6; n=52), а скорът по CHOP INTEND се е увеличил с 18,4 (SD 14,7; n=38) пункта от започването на Spinraza до визитата за проследяване съответно на ден 394 и 2198.
Пациентите, рандомизирани на плацебо в проучване CS3B и започващи Spinraza в проучване CS11, са с медиана на възрастта 17,8 месеца (диапазон 10,1 – 23,0 месеца). Преди започване на Spinraza 12 от 24 пациенти (50%) са покрили дефиницията за постоянна вентилация в проучване CS11. Медианата на времето до смърт или постоянна вентилация е била 2,76 години след започване на Spinraza в проучване CS11. След края на проучване CS11 19 от 24 пациенти (79%) са били живи и 6 от 12 пациенти (50%) са били живи без постоянна вентилация.
Подобрение на скора за средното общо постижение в основните етапи в двигателното развитие от 1,4 (SD 1,8; n=12) и в скоровете по CHOP INTEND от 11,5 (SD 12,2, n=10) се наблюдава от изходното ниво в проучване CS11 до визитата за проследяване съответно в ден 394 или 2 198.
Тези резултати са подкрепени от едно открито Фаза 2 проучване при симптоматични пациенти, диагностицирани със СМА (CS3A). Медианата на възрастта при проява на клиничните признаци и симптоми е 56 дни и пациентите имат или 2 генни копия на SMN2 (n=17), или
3 генни копия на SMN2 (n=2) (броят генни копия на SMN2 е неизвестен за 1 пациент). Смята се, че има най-голяма вероятност пациентите в това проучване да развият тип I СМА. Медианата на възрастта при първата доза е 162 дни.
Първичната крайна точка е делът на пациентите, които се подобряват в една или повече категории от основните етапи в двигателното развитие (според HINE раздел 2: ≥ 2 пункта увеличение [или максимален скор] в способността за ритане или волево хващане или ≥1 пункт увеличение в основните етапи в двигателното развитие за контрол на главата, обръщане, седене, пълзене, стоене в изправено положение или ходене. Дванадесет от 20 пациенти (60%) в проучването са покрили първичната крайна точка с подобрение на средното постижение в основните етапи в двигателното развитие с течение на времето. Подобрение в средния скор по CHOP INTEND се наблюдава от изходното ниво до ден 1072 (средна промяна 21,30). Общо взето, 11 от 20 пациенти (55%) достигат крайната точка на повишение в общия скор по CHOP INTEND от ≥4 пункта от последната им визита по проучването. От 20-имата включени участници 11 (55%) са били живи и не са били на постоянна вентилация при последната визита. Четирима пациенти са покрили критериите за постоянна вентилация и петима пациенти са починали по време на проучването.
По-късна проява
Проучване CS4 (CHERISH) е Фаза 3, рандомизирано, двойносляпо, контролирано с плацебо-контроли проучване, проведено при 126 симптоматични пациенти с по-късно проявена СМА (проява на симптомите след 6-месечна възраст). Пациентите са рандомизирани 2:1 или на Spinraza 12 mg (на които са приложени 3 натоварващи дози и поддържащи дози на всеки
6 месеца), или на плацебо-контроли, с продължителност на лечението от 324 до 482 дни. Медианата на възрастта при скрининга е 3 години, а медианата на възрастта при проявата на клиничните признаци и симптоми на СМА е 11 месеца. Болшинството пациенти (88%) имат
3 генни копия на SMN2 (8% имат 2 копия, 2% имат 4 копия, а 2% имат неизвестен брой копия).
На изходното ниво пациентите имат среден скор 21,6 по Разширената скала за функционално двигателно развитие Хамърсмит (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded – HFMSE), среден скор 19,1 за ревизиран модул за горен крайник (revised upper limb module – RULM), всички са постигнали независимо седене и няма пациенти, които да са постигнали независимо ходене. За пациентите в това проучване се смята, че е най-вероятно да развият СМА тип II или
III. Характеристиките на заболяването на изходно ниво са общо взето подобни с изключение на дисбаланс в дела на пациентите, които изобщо постигат способността да стоят в изправено положение без подкрепа (13% от пациентите в групата на Spinraza 12 mg и 29% в групата с плацебо-контроли или да ходят с подкрепа (24% от пациентите в групата на Spinraza 12 mg и 33% в групата с плацебо-контроли ).
При окончателния анализ статистически значимо подобрение на скора по HFMSE от изходното ниво до месец 15 се наблюдава в групата на Spinraza 12 mg в сравнение с групата с плацебо-контроли (Таблица 7, Фигура 4). Анализът е проведен в популацията ITT (Spinraza 12 mg: n=84; с плацебо-контроли : n=42) и данните за HFMSE след изходното ниво за пациентите без визита на Месец 15 са попълнени по метода на множествена импутация. Анализът на подгрупата пациенти в популацията ITT, които имат наблюдавани стойности на Месец 15, демонстрират последователни, статистически значими резултати. От участниците с наблюдавани стойности на Месец 15 по-голям дял от лекуваните със Spinraza 12 mg имат подобрение (съответно
73% спр. 41%) и по-малък дял от лекуваните със Spinraza 12 mg участници имат влошаване (съответно 23% спр. 44%) на общия скор по HFMSE в сравнение с групата с плацебо-контроли. Вторичните крайни точки, включително функционални мерки и достигане на етапи в двигателното развитие по СЗО, са формално проверени статистически и са описани в
Таблица 7.
Започването на лечение по-бързо след проявата на симптоми довежда до по-ранно и по-голямо подобрение на двигателната функция, отколкото при забавено начало на лечението; и двете групи обаче получават полза в сравнение с плацебо-контроли.
Таблица 7: Първични и вторични крайни точки при окончателния анализ – Проучване CS41| Пациенти, лекувани съсSpinraza 12 mg | Пациенти с плацебо-контроли | |
| Скор по HFMSE | ||
| Промяна от изходното ниво в | 3,9 (95% CI: 3,0; 4,9) | -1,0 (95% CI: -2,5; 0,5) |
| общия скор по HFMSE на | p=0,0000001 | |
| 15 месеца1,2,3 | ||
| Дял пациенти, които постигат най- | 56,8% (95% CI:45,6; 68,1) | 26,3% (95% CI: 12,4; 40,2) |
| малко 3 пункта подобрение от | р=0,00065 | |
| изходното ниво до месец 152 | ||
| RULMСредна промяна от изходното ниво до Месец 15 в общия скор заРевизирания модул за горен крайник2,3 | 4,2 (95% CI: 3,4; 5,0) p=0,00000016 | 0,5 (95% CI: -0,6; 1,6) |
| Основни етапи в двигателното | ||
| развитие по СЗО | ||
| Дял пациенти, които постигат | 19,7% (95% CI: 10,9; | 5,9% (95% CI: 0,7; |
| които и да е нови основни етапи в | 31,3) | 19,7) |
| двигателното си развитие на | p=0,0811 | |
| 15 месеца4 |
1CS4 е спряно след положителен статистически анализ на първичната крайна точка при междинния анализ (статистически значимо подобрение спрямо изходния скор по HFMSE се наблюдава при пациентите, лекувани със Spinraza 12 mg, в сравнение с пациентите с плацебо-контроли (Spinraza 12 mg спр. плацебо-контроли 4,0 спр. -1,9; p=0,0000002))
2Оценено с използване на популацията Intent to Treat популация (Spinraza 12 mg n=84; с плацебо-контроли n=42); данните за пациентите без визита на Месец 15 са попълнени чрез метода за множествена импутация
3Средна стойност по метод на най-малките квадрати
4Оценено с използване на подгрупата за ефикасност на Месец 15 (Spinraza 12 mg n=66; с плацебо-контроли )n=34; анализите се основават на попълнени (импутирани) данни там, където липсват данни.
5На базата на логистична регресия с ефект на лечение и корекция за възрастта на всеки участник при скрининга и скор по HFMSE на изходното ниво
6Номинална p-стойност
Месеци
Контрола (n=42)
1 Данните за пациентите без визита на Месец 15 са получени по метода на множествена импутация
2 Линиите на грешката означават +/- стандартната грешка
Spinraza (n=84)
Промяна в HFMSE от изходното ниво
по метода на най-малките квадрати
Фигура 4: Средна промяна от изходния скор по HFMSE във времето при окончателния анализ (ITT) –Проучване CS4 1,2След завършване на проучване CS4 (CHERISH) 125 (83 на Spinraza и 42 на плацебо) пациенти са включени в проучване CS11 (SHINE), при което всички пациенти са приемали Spinraza
12 mg. Болшинството от лекуваните със Spinraza 12 mg пациенти имат стабилизиране или подобрение на двигателната функция, като най-голяма полза се наблюдава при тези с по-ранно започване на лечението.
Пациентите, започващи Spinraza в проучване CS4, са с медиана на възрастта 4,1 години (диапазон 2,1 до 9,2 години). От започването на Spinraza, включително продължението на лечението в проучване CS11, пациентите са получавали лекарството за време с медиана
7,2 години (диапазон 1,3 до 8,4 години). Средният скор по HFMSE се е увеличил с 1,3 (SD 9,4; n=54) и средният скор по RULM се е увеличил с 6,4 (SD 6,5; n=54) при визитата за проследяване на ден 2 070.
Пациентите, рандомизирани на плацебо в Проучване CS4, са започнали със Spinraza в Проучване CS11 при медиана на възрастта 4,9 години (диапазон 3,3 до 9,0 години). От започването на Spinraza в проучване CS11 пациентите са получавали лекарството за време с медиана от 5,8 години (диапазон 2,7 до 6,7 години). Средният скор по HFMSE се е понижил с 1,3 (SD 9,3; n=22), а скорът по RULM се е увеличил с 4,2 (SD 4,4; n=23) при визитата за проследяване на ден 2 070.
За разлика, естественият ход на заболяването при нелекувани пациенти с подобна възраст и клинични характеристики показва прогресивна загуба на двигателна функция в хода на времето с изчислен среден спад на HFMSE от 6,6 пункта за подобен период от 5 години.
Тези резултати са подкрепени от 2 открити проучвания (проучване CS2 и проучване CS12). Анализът включва 28 пациенти, които получават първа доза в проучване CS2, и след това са прехвърлени във фазата на продължение, проучване CS12. Проучванията включват пациенти, които са на възраст от 2 до 15 години при първата доза. От 28-те пациенти 3 са най-малко на 18-годишна възраст при последната им визита по проучването. Един от 28 пациенти има
2 генни копия на SMN2, 21 имат 3 копия, а 6 имат 4 копия.
Пациентите са оценени в продължение на 3-годишен период на лечение. Трайно подобрение се наблюдава при пациенти със СМА тип II, които получават средно подобрение от изходния скор по HFMSE от 5,1 (SD 4,05, n=11) на ден 253 и 9,1 (SD 6,61; n=9) на ден 1050. Средният общ скор е 26,4 (SD 11,91) на ден 253 и 31,3 (SD 13,02) на ден 1050, без да се наблюдава плато.
Пациентите със СМА тип III показват средно подобрение от изходния скор по HFMSE от
1,3 (SD 1,87, n=16) на ден 253 и 1,2 (SD 4,64; n=11) на ден 1050. Средният общ скор е
49,8 (SD 12,46) на ден 253 и 52,6 (SD 12,78) на 1050 дни.
При пациенти със СМА тип II тестът „Модул за горен крайник“ е проведен със средно подобрение 1,9 (SD 2,68; n=11) на ден 253 и 3,5 (SD 3,32; n=9) на ден 1050. Средният общ скор
е 13,8 (SD 3,09) на ден 253 и 15,7 (SD 1,92) на ден 1050.
Шестминутният тест за ходене (6MWT, 6 minute walk test) е проведен само с амбулаторни пациенти. При тези пациенти се наблюдава средно подобрение от 28,6 метра (SD 47,22; n=12) на ден 253 и 86,5 метра (SD 40,58; n=8) на ден 1050. Средното разстояние за 6MWT е
278,5 метра (SD 206,46) на ден 253 и 333,6 метра (SD 176,47) на ден 1050. Двама амбулаторни пациенти (тип III), които преди това са били зависими, постигат независимост при ходене, а един неамбулаторен пациент (тип II) постига независимост при ходене.
Допълнително клинично проучване, CS7 (EMBRACE) е отворено за пациенти, които не са били подходящи за участие в проучване CS3B или проучване CS4 поради възрастта при скрининга или брой SMN2 копия. CS7 е рандомизирано, двойносляпо плацебо-контролирано проучване фаза 2 при симптоматични пациенти, диагностицирани с проява на СМА в кърмаческа възраст (≤6 месеца) или по-късна проява (>6 месеца) и 2 или 3 SMN2 копия (част 1), последвано от фаза на дългосрочно открито продължение (част 2). В част 1 на проучването медианата на проследяване на пациентите е 302 дни.
Всички пациенти, които са приемали Spinraza 12 mg, са били живи към момента на ранното прекратяване на част 1, но един пациент в контролното рамо е починал на ден 289. В допълнение нито един от пациентите в групата на Spinraza 12 mg или контролната група на плацебо не се е нуждаел от използване на постоянна вентилация. От 13 пациенти с проява на СМА в кърмаческа възраст, 7 от 9 пациенти (78%; 95% CI: 45, 94) в групата на Spinraza 12 mg и
0 от 4 пациенти (0%; 95% CI: 0, 60) в групата на плацебо са покрили критериите за отговор по отношение на постижение в основните етапи в двигателното развитие (според HINE раздел 2: повишаване с ≥2 пункта [или максимален скор] в способността за ритане ИЛИ ≥1 пункт увеличение в постижението в основните етапи в двигателното развитие по отношение на контрол на главата, обръщане, седене, пълзене, стоене в изправено положение или ходене, и подобрение по отношение на повече категории на постижение в основните етапи в двигателното развитие спрямо влошаване). От 8-мината пациенти с по-късна проява на СМА 4 от 5 пациенти (80%; 95% CI: 38, 96) в групата на Spinraza 12 mg и 2 от 3 (67%; 95% CI: 21, 94) в контролната група на плацебо са покрили тази дефиниция за отговор.
Възрастни
Клиничните находки от реалния свят подкрепят ефективността на нусинерсен за подобряване или стабилизиране на моторната функция при някои възрастни пациенти със СМА тип I или II. Към месец 14 от лечението с нусинерсен 12 mg броят на пациентите с клинично значимо повлияване спрямо изходното ниво по HFMSE (≥3 точки) е 53 от 129 пациента, броят на пациентите с клинично значимо повлияване по RULM (≥2 точки) е 28 от 70 и сред ходещите 25 от 49 за 6MWT ( ≥30 метра).
Част C от Проучване SM203, оценяващо ефикасността и безопасността при пациенти, преминали на дозова схема Spinraza 50/28 mg, включва 24 възрастни (≥18 години), които са лекувани средно 3,9 години с 12 mg. След преминаването участниците отбелязват средно подобрение от 2,3 пункта [SD 3,95] по HFMSE в подгрупата на възрастните (n = 24). По RULM участниците отбелязват подобрение от 0,9 пункта [SD 1,89] в подгрупата на възрастните. Освен това 14 от 23 (61%) възрастни отбелязват подобрение спрямо изходната стойност по HFMSE на Ден 302, а 8 от 12 (67%) възрастни, които не са постигнали максимален скор по RULM на изходното ниво, отбелязват подобрение на Ден 302.
Данните за безопасността в популацията на възрастни са в съответствие с известния профил на безопасност на нусинерсен и с коморбидностите, свързани с основното заболяване СМА.
Предсимптоматични кърмачета
Проучване CS5 (NURTURE) е открито проучване при предсимптоматични кърмачета, генетично диагностицирани със СМА, които са включени на 6-седмична възраст или по-малки. Смята се, че за пациентите в това проучване имат най-голяма вероятност да развият СМА тип I или II. Медианата на възрастта при първата доза е 22 дни.
Проведен е междинен анализ, когато пациентите са били в проучването за период с медиана 48,3 месеца (36,6 – 57,1 месеца) и са били на възраст с медиана 46,0 месеца при последната визита (34,0 – 57,1 месеца). Към момента на междинния анализ всички 25 пациенти (2 SMN2 генни копия, n=15; 3 SMN2 генни копия, n=10) са били живи, без постоянна вентилация.
Първичната крайна точка, времето до настъпване на смърт или респираторна интервенция (дефинирана като инвазивна или неинвазивна вентилация в продължение на ≥6 часа/ден непрекъснато за ≥7 последователни дни или трахеостомия) не може да се изчисли, защото е имало твърде малко събития. Четирима пациенти (2 SMN2 копия) са имали нужда от респираторна интервенция >6 часа/дневно непрекъснато за ≥7 дни, като при всичките е започнала вентилаторна поддръжка по време на остро обратимо заболяване.
Пациентите постигат основни етапи в развитието, неочаквани при СМА тип I или II и
по-съвместими с нормалното развитие. Към момента на междинния анализ всичките 25 (100%) пациенти са постигнали етапи в двигателното развитие по СЗО за седене без опора, 23 (92%) пациенти са ходели с помощ, а 22 (88%) са постигнали самостоятелно ходене. Двадесет и един (84%) от пациентите са постигнали максималния постижим скор по CHOP INTEND от 64.
Всички пациенти са могли да сучат и преглъщат при последната визита (ден 788), като 22 (88%) кърмачета са постигнали максимален скор по HINE раздел 1.
Пациентите, развиващи клинично проявена СМА, са оценени при визитата на Ден 700. Дефинираните в протокола критерии за клинично проявена СМА включват коригирано спрямо възрастта тегло под петия персентил по СЗО, понижение от 2 или повече персентила по основната крива тегло-растеж, поставянето на перкутана гастростомна тръба, и/или неспособност за постигане на очакваните за възрастта основни етапи в развитието по критериите на СЗО (седене без опора, изправяне с помощ, пълзене на ръце и колене, ходене с помощ, самостоятелно изправяне и самостоятелно ходене). В ден 700 7 от 15-имата пациенти (47%) с 2 SMN2 генни копия и 0 от 5-имата пациенти (0%) с 3 SMN2 копия са отговаряли на зададените по протокол критерии за клинично проявена СМА, но тези пациенти са наддали на тегло и са постигнали основни етапи в развитието по критериите на СЗО, несъвместимо със СМА тип I. Едно сравнение на достигането на основен етап в двигателното развитие сред пациентите със симптоматична СМА с проява в детска възраст и с предсимптоматична СМА е показано на Фигура 5.
Фигура 5: Промяна в основните етапи в двигателното развитие по HINE спрямо дните на проучване за проучване CS3B (лекувани и плацебо-контроли), CS3A, CS5 и CS11Фармакокинетиката (ФК) на нусинерсен при еднократна доза и многократни дози, прилагани посредством интратекална инжекция, е определена при педиатрични и възрастни пациенти, диагностицирани със СМА.
Абсорбция
Интратекалното инжектиране на нусинерсен в ЦСТ позволява нусинерсен да бъде изцяло наличен за разпределение от ЦСТ към прицелните тъкани на централната нервна система (ЦНС).
Кумулативните ФК данни за ЦСТ, оценени в проучването CS11 с дългосрочна експозиция при дозовата схема 12 mg, показват, че при пациенти със СМА с проява в кърмаческа възраст и с по-късна проява концентрациите в ЦСТ продължават да кумулират в продължение на приблизително 9 години.
Подобна тенденция на кумулиране на концентрацията в ЦСТ се наблюдава също и за дозовата схема 50/28 mg в Проучване SM203 и Проучване SM302 от ФК данни за ЦСТ, събрани през цялата продължителност на събиране на данните.
След интратекално приложение най-ниските плазмени концентрации на нусинерсен са относително ниски в сравнение с най-ниската концентрация в ЦСТ. Медианните плазмени Tmax стойности варират от 1,7 до 6,0 часа. Средните плазмени Cmax и AUC стойности се повишават приблизително пропорционално на дозата в рамките на оценявания дозов диапазон. Няма кумулиране в показателите за плазмена експозиция (Cmax и AUC) след многократни дози.
Разпределение
Данни от аутопсията на пациенти (n=3) показват, че нусинерсен, приложен интратекално, се разпределя широко в рамките на ЦНС, достигайки терапевтични нива в прицелните тъкани на гръбначния мозък. Наличие на нусинерсен е демонстрирано също и в невроните и други видове клетки в гръбначния и главния мозък и в периферни тъкани като скелетните мускули, черния дроб и бъбреците.
Биотрансформация
Нусинерсен се метаболизира бавно и главно посредством екзонуклеаза (3’- и 5’)-медиирана хидролиза и не е субстрат за, инхибитор или индуктор на CYP450 ензими.
Елиминиране
Средният терминален елиминационен полуживот в ЦСТ се изчислява на приблизително 20 месеца. Основният път на елиминиране се очаква да бъде посредством екскреция чрез урината на нусинерсен и неговите метаболити.
Взаимодействия
In vitro проучванията показват, че нусинерсен не е индуктор или инхибитор на
CYP450-медиирания оксидативен метаболизъм и следователно не трябва да интерферира с други лекарствени продукти за тези метаболитни пътища. Нусинерсен не е субстрат или инхибитор на човешките транспортери BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 или BSEP.
Характеристики при специални популации пациенти
Бъбречно и чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на нусинерсен при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не е проучена. Ефектът на чернодробна или бъбречна недостатъчност като ковариати не може да се оцени изцяло в популационния ФК модел, имайки предвид колко рядко пациентите показват клинично значима чернодробна или бъбречна недостатъчност. Популационните ФК анализи не разкриват явна корелация между чернодробните и бъбречни биохимични маркери и интериндивидуалната вариабилност.
Расова принадлежност
Болшинството от проучените пациенти са от европеидната (кавказката) раса. Популационният ФК анализ предполага, че няма вероятност расовата принадлежност да повлияе ФК на нусинерсен.
Фармацевтични данни - Spinraza 12 mg
Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Динатриев фосфат
Натриев хлорид Калиев хлорид
Калциев хлорид дихидрат Магнезиев хлорид хексахидрат
Натриев хидроксид (за корекция на pH) Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Вода за инжекции
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Ако няма възможност за съхранение в хладилник, Spinraza може да се съхранява в оригиналната картонената опаковка, защитен от светлина, при или под 30°C за максимум 14 дни.
Преди приложение неотворените флакони Spinraza могат да се извадят от хладилника и да се поставят обратно вътре, ако е необходимо. Ако се извадят от оригиналната картонена опаковка,
общото комбинирано време извън хладилника не трябва да превишава 30 часа при температура, която не надвишава 25°C.
Spinraza 12 mg
Флакон за еднократна употреба от стъкло тип I със запушалка от сива бромбутилова гума, алуминиева обкатка и пластмасова капачка, съдържащ 12 mg нусинерсен в 5 ml изкуствена цереброспинална течност.
Вид опаковка – един флакон в картонена кутия.
Spinraza 28 mg
Флакон за еднократна употреба от стъкло тип I със запушалка от сива бромбутилова гума с червена алуминиева обкатка и пластмасова капачка, съдържащ 28 mg нусинерсен в 5 ml изкуствена цереброспинална течност.
Вид опаковка – един флакон в картонена кутия.
Spinraza 50 mg
Флакон за еднократна употреба от стъкло тип I със запушалка от сива бромбутилова гума със синя алуминиева обкатка и пластмасова капачка, съдържаща 50 mg нусинерсен в 5 ml изкуствена цереброспинална течност.
Вид опаковка – един флакон в картонена кутия.
амо за еднократна употреба при един пациент. Да не се разрежда. Указания за приготвяне на лекарствения продукт преди приложение
-
Преди приложението флаконът със Spinraza трябва да бъде проверен за наличие на частици. Ако бъдат забелязани частици и/или течността във флакона не е бистра и безцветна, флаконът не трябва да се използва.
-
При приготвянето на Spinraza разтвор за интратекално приложение трябва да се използват асептична техника.
-
Преди приложението флаконът трябва да се извади от хладилника и да се остави да се затопли до стайна температура (25°C), без да се използват външни източници на топлина.
-
Ако флаконът остане неотворен и разтворът не се използва, флаконът трябва да се постави обратно в хладилника (вж. точка 6.4).
-
Точно преди приложението отстранете пластмасовата капачка и вкарайте иглата на спринцовката във флакона през центъра на обкатката, за да изтеглите нужния обем. Spinraza не трябва да се разрежда. Не се налага използване на външни филтри.
-
След като се изтегли в спринцовката, ако не се използва в рамките на 6 часа, разтворът трябва да се изхвърли.
-
Неизползваният продукт във флакона трябва да се изхвърли и отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
G12.1: Други наследствени спинални мускулни атрофии