HYCAMTIN капсули е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC), при които повторното приложение на лечението от първа линия не се приема за подходящо (вж. точка 5.1).

HYCAMTIN капсули трябва да бъде предписван и терапията да се наблюдава само от лекар с опит в приложението на химиотерапевтични средства.

Дозировка

Преди началото на първия курс с топотекан пациентите трябва да имат изходен брой неутрофили ≥1,5 x 10⁹/l, брой тромбоцити ≥100 x 10⁹/l и ниво на хемоглобина ≥9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).

Първоначална доза

Препоръчителната доза HYCAMTIN капсули е 2,3 mg/m² телесна повърхност дневно, прилагана за пет последователни дни с интервал от три седмици между началото на всеки курс. Ако лечението се понася добре, то може да продължи до прогресия на заболяването (вж.

точки 4.8 и 5.1).

Капсулата(ите) трябва да се поглъщат цели и не трябва да се дъвчат, смачкват или отварят.

HYCAMTIN капсули може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Следващи дози

Приложението на топотекан може да продължава само, ако броят на неутрофилите е ≥1 x 10⁹/l, броят на тромбоцитите е ≥100 x 10⁹/l и нивото на хемоглобина е ≥9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).

Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на неутрофилите.

Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите

<0,5 x 10⁹/l) за седем или повече дни, или с тежка неутропения, свързана с повишена температура или инфекция, или при такива, чието лечение е било отложено поради неутропения, дозата трябва да се намали с 0,4 mg/m²/ден до 1,9 mg/m² на ден (която впоследствие да бъде намалена до 1,5 mg/m²/ден при необходимост).

Дозите трябва да бъдат намалени по същия начин при намаляване на броя на тромбоцитите под

25 x 10⁹/l. В клинични проучвания, когато дозата е трябвало да бъде намалена под

1,5 mg/m²/ден, лечението с топотекан е било преустановено.

При пациенти, които имат диария Степен 3 или 4, дозата трябва да се намали с 0,4 mg/m²/ден при следващи курсове (вж. точка 4.4). Пациенти с диария Степен 2 могат да имат нужда да последват същите препоръки за промяна на дозата.

Активното лечение на диарията с антидиарични средства е важно. Тежките случаи на диария могат да наложат перорално или интравенозно приложение на електролити и течности, и прекъсване на лечението с топотекан (вж. точки 4.8).

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Препоръчителната доза при монотерапия с перорално приложен топотекан при пациенти с дребноклетъчен белодробен карцином с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min е

1,9 mg/m²/ден в продължение на пет последователни дни. Ако лечението се понася добре, дозата може да бъде увеличена до 2,3 mg/m²/ден при последващи цикли на лечение (вж. точка 5.2).

Ограничени данни при пациенти от корейски произход с креатининов клирънс по-нисък от 50 ml/min предполагат, че може да е необходимо допълнително понижаване на дозата (вж. точка 5.2).

Не са налични достатъчно данни, за да се направи препоръка за пациенти с креатининов клирънс <30 ml/min.

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на HYCAMTIN капсули не е проучена насочено при пациенти с увредена чернодробна функция. Наличните данни за HYCAMTIN капсули са недостатъчни, за да се направят препоръки за дозиране при тази група пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Старческа възраст

Като цяло не са наблюдавани разлики в ефикасността между пациенти на възраст над 65 години и по-млади пациенти. Все пак при двете проучвания, в които е прилаган топотекан, както

перорално, така и интравенозно, е имало повишаване на случаите на диария, свързана с лекарството при пациентите над 65 години, приемащи топотекан перорално, в сравнение с пациентите на възраст под 65 години (вж. точки 4.8).

• Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.

• Кърмене (вж. точка 4.6).

• Тежка форма на супресия на костномозъчната функция преди започване на първия курс, което се определя от изходния брой на неутрофилите <1,5 x 10⁹/l и/или броя на тромбоцитите <100 x 10⁹/l.

Хематологичната токсичност е свързана с дозата и затова пълната кръвна картина, включително броят на тромбоцитите, трябва да се изследва редовно (вж. точка 4.2).

Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини тежка миелосупресия. При пациенти, лекувани с топотекан е съобщавана миелосупресия, водеща до сепсис и смърт поради сепсис (вж. точка 4.8).

Топотекан-индуцирана неутропения може да бъде причина за неутропеничен колит. В клинични проучвания с топотекан са съобщавани смъртни случаи, дължащи се на неутропеничен колит. При пациенти с повишена температура, неутропения и съпътстваща коремна болка, трябва да се има предвид възможността за неутропеничен колит.

Топотекан е свързан със съобщения за интерстициална белодробна болест (ILD), някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Основните рискови фактори включват анамнеза за ILD, белодробна фиброза, белодробен рак, торакално излагане на радиация и употреба на пневмотоксични вещества и/или колониостимулиращи фактори. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за белодробни симптоми, насочващи към ILD (напр. кашлица, повишена температура, диспнея и/или хипоксия) и лечението с топотекан трябва да се прекрати, ако се потвърди нова диагноза ILD.

Монотерапията с топотекан и топотекан в комбинация с цисплатин обикновено се свързват с клинично значима тромбоцитопения. Това трябва да се има предвид, когато се предписва HYCAMTIN, напр. ако се обмисля терапия при пациенти с повишен риск от туморни кръвоизливи.

Както може да се очаква, при пациентите в лошо общо състояние (PS>1) се наблюдава по-слаб отговор и повече случаи с усложнения като повишена температура, инфекции и сепсис (вж. точка 4.8). Точната оценка на общото състояние по време на лечението е важна, за да е сигурно, че пациентите не са се влошили до стойност на PS 3.

Топотекан се елиминира частично чрез бъбречна екскреция и бъбречно увреждане може да доведе до повишена експозиция на топотекан. Не са установени препоръки за дозиране при пациенти с креатининов клирънс по-нисък от 30 ml/min, приемащи топотекан перорално. Не се препоръчва приложението на топотекан при тези пациенти (вж. точка 4.2).

На малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) е бил прилаган топотекан, интравенозно, 1,5 mg/m²/ден за пет дни на всеки три седмици.

Наблюдавано е намаляване на клирънса на топотекан. Обаче има недостатъчно налични данни, за да се направят препоръки за дозиране при тази група пациенти. Има недостатъчен опит с употребата на топотекан при пациенти с тежко увреждане на чернодробната функция (серумен билирубин ≥10 mg/dl). Не се препоръчва приложението на топотекан при тези пациенти (вж. точка 4.2).

Диария, включително тежка диария, изискваща хоспитализация, е съобщавана по време на лечение с топотекан, приложен перорално. Диария, свързана с перорално приложение на топотекан може да се прояви по същото време с лекарство-свързана неутропения и нейните последствия. Важно е да има комуникация с пациентите преди приложение на лекарството във връзка с тези нежелани реакции и активно лечение на ранната диария и всички признаци и симптоми на диария. Диарията, предизвикана от противораковите лекарства, е свързана със значим морбидитет и може да бъде животозастрашаваща. Ако по време на лечение с топотекан, приложен перорално, се появи диария, на лекарите се препоръчва да лекуват диарията активно.Клиничните указания, описващи активното лечение на предизвиканата от противораковите лекарства диария, включват специфични препоръки за запознаване и осведоменост на пациентите, разпознаване на ранните предупредителни признаци, прилагане на антидиарични лекарства и антибиотици, промени в приема на течности и в диетата, и необходимост от хоспитализация (вж. точки 4.8).

Приложението на топотекан, интравенозно, трябва да се обмисли при следните клинични ситуации: неконтролирано повръщане, нарушения в преглъщането, неконтролирана диария, клинични състояния и лекарства, които могат да променят стомашно-чревния мотилитет и лекарствената резорбция.

Не са провеждани in vivo проучвания за фармакокинетични взаимодействия при хора.

Топотекан не инхибира човешките P450 ензими (вж. точка 5.2). В популационно проучване с интравенозно приложение едновременното прилагане на гранисетрон, ондансетрон, морфин или кортикостероиди не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на общия топотекан (активна и неактивна форма).

Топотекан е субстрат на ABCB1 (P-гликопротеин) и ABCG2 (BCRP). Прилагането на инхибитори на ABCB1 и ABCG2 с перорално приложен топотекан показва повишаване на експозицията на топотекан.

Прилагането на циклоспорин А (инхибитор на ABCB1, ABCC1 [MRP-1] и CYP3A4) с перорално приложен топотекан увеличава AUC на топотекан с приблизително 2 - 2,5 пъти в сравнение с контролата.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за нежелани реакции, когато топотекан, перорално, се прилага с вещество, за което е известно, че инхибира ABCB1 или ABCG2 (вж. точка 5.2).

При комбиниране на топотекан с други химиотерапевтични средства може да се изисква намаляване на дозата на всеки от лекарствените продукти за подобряване на поносимостта. Въпреки това, при комбиниране с продукти, съдържащи платина, се наблюдава отчетливо взаимодействие, зависещо от това дали лекарственият продукт, съдържащ платина, е приложен на 1-вия или 5-ия ден от приема на топотекан. Ако на 1-вия ден от приема на топотекан е приложен цисплатин или карбоплатин, за подобряване на поносимостта е необходимо дозите на всяко от лекарствата да бъдат намалени в сравнение с дозите, които могат да се приложат, ако лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 5-ия ден от приема на топотекан. Понастоящем има много ограничен опит при комбиниране на топотекан, приложен перорално, с други химиотерапевтични средства.

При едновременно прилагане с ранитидин, фармакокинетиката на топотекан общо взето не се променя.

Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени

В предклинични проучвания е установено, че топотекан води до ембриофетален леталитет и малформации (вж. точка 5.3). Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини увреждане на фетуса и по тази причина жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с топотекан.

Както при всяка цитотоксична химиотерапия, пациентите, лекувани с топотекан, трябва да бъдат съветвани те или техният партньор да използват ефективен метод за контрацепция.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни мерки, докато се лекуват с топотекан и в продължение на 6 месеца след завършване на лечението.

На мъжете се препоръчва да използват ефективни контрацептивни мерки и да не зачеват дете, докато приемат топотекан и в продължение на 3 месеца след завършване на лечението.

Бременност

Ако топотекан е прилаган по време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с топотекан, тя трябва да бъде предупредена за потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Топотекан е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3). Въпреки че не е установено дали топотекан се екскретира в човешкото мляко, кърменето трябва да се прекъсне при започване на лечението.

Фертилитет

При проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3). Все пак, както и други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан е генотоксичен и не може да се изключат ефекти върху фертилитета, включително мъжкия фертилитет.

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това е необходимо повишено внимание при шофиране и работа с машини, в случай на персистиращи умора и астения.

В клинични проучвания, включващи пациенти с рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином, е установено, че при монотерапия с перорално приложен топотекан, лимитиращата дозата токсичност е хематологичната. Токсичността е била предвидима и обратима. Не са наблюдавани признаци на кумулативна хематологична или нехематологична токсичност.

Представената честота на хематологичните и нехематологични нежелани събития, е за нежелани събития, за които се счита, че са свързани/възможно свързани с лечението с перорално приложен топотекан.

Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и абсолютна честота (всички съобщени случаи). Честотите се определят като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до

<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотата на посочените по-горе нежелани събития вероятно е по-висока при пациентите в лошо общо състояние (вж. точка 4.4).

Данните за безопасност са представени въз основа на обединени данни от 682 пациенти с рецидив на белодробен карцином, при които са приложени 2 536 курса на монотерапия с топотекан, перорално (275 пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином и 407 с рецидив на недребноклетъчен белодробен карцином).

Хематологични

Неутропения

Тежка неутропения (Степен 4 - брой неутрофили <0,5 x 10⁹/l) се е появила при 32 % от пациентите при 13 % от курсовете. Медианата на времето за развитие на тежка неутропения е било на 12-ия ден с медиана на продължителността 7 дни. При 34 % от курсовете с тежка неутропения продължителността е била >7 дни. При курс 1 честотата е била 20 %, при курс 4 честотата е била 8 %. Инфекция, сепсис и фебрилна неутропения са се появили, съответно, при 17 %, 2 % и 4 % от пациентите. Смърт поради сепсис е настъпила при 1 % от пациентите.

Съобщавана е панцитопения. Растежни фактори са били прилагани на 19 % от пациентите при 8 % от курсовете.

Тромбоцитопения

Тежка тромбоцитопения (Степен 4 - тромбоцити <10 x 10⁹/l) се е появила при 6 % от пациентите при 2 % от курсовете. Медианата на времето за развитие на тежка тромбоцитопения е било на 15-тия ден с медиана на продължителността 2,5 дни. При 18 % от курсовете с тежка тромбоцитопения продължителността е била >7 дни. Умерена тромбоцитопения (Степен 3 - тромбоцити между 10,0 и 50,0 х 10⁹/l) се е появила при 29 % от пациентите при 14 % от курсовете. Трансфузия на тромбоцитна маса е прилагана на 10 % от пациентите при 4 % от курсовете. Съобщенията за значими последствия, свързани с тромбоцитопения, включително фатални случаи поради туморни кръвоизливи, са били редки.

Анемия

Средна до тежка анемия (Степени 3 и 4 – Hb ≤ 8,0 g/dl) се е появила при 25 % от пациентите (12 % от курсовете). Медианата на времето за развитие на умерена до тежка анемия е било на 12-ия ден с медиана на продължителността 7 дни. При 46 % от курсовете с умерена до тежка анемия продължителността е била >7 дни. При 30 % от пациентите (13 % от курсовете) са направени трансфузии на еритроцитна маса. Еритропоетин е прилаган на 10 % от пациентите при 8 % от курсовете.

Нехематологични

Най-често съобщаваните нехематологични нежелани ефекти са били гадене (37 %), диария (29 %), умора (26 %), повръщане (24 %), алопеция (21 %) и анорексия (18 %). Всички случаи нямат причинно-следствена връзка. За тежките случаи (СТС Степен 3/4), съобщавани като свързани/възможно свързани с прилагането на топотекан, честотата е била: диария 5 % (вж. точка 4.4), умора 4 %, повръщане 3 %, гадене 3 % и анорексия 2 %.

Общата честота на свързаната с лекарството диария е била 22 %, включително 4 % Степен 3 и 0,4 % Степен 4. Свързаната с лекарството диария е била по-честа при пациенти ≥65 години (28 %) в сравнение с тези на възраст под 65 години (19 %).

Пълна алопеция, свързана/възможно свързана с прилагането на топотекан, е наблюдавана при 9 % от пациентите, а частична алопеция свързана/възможно свързана с прилагането на топотекан – при 11 % от пациентите.

Терапевтичната намеса, свързана с нехематологични ефекти е включвала антиеметични средства, прилагани на 47 % от пациентите при 38 % от курсовете и антидиарични средства, прилагани на 15 % от пациентите при 6 % от курсовете. 5-HT3 антагонисти са прилагани при 30 % от пациентите при 24 % от курсовете. Лоперамид е прилаган на 13 % от пациентите при 5 % от курсовете. Медианата на времето за развитие на диария Степен 2 или по-тежка е било 9 дни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Съобщавани са случаи на предозиране при пациенти на лечение с топотекан капсули (до 5 пъти над препоръчителната доза) и при пациенти на лечение с интравенозен топотекан (до 10 пъти над препоръчителната доза). Наблюдаваните признаци и симптоми на предозиране са в

съответствие с известните нежелани събития, свързани с топотекан (вж. точка 4.8). Основните усложнения при предозиране са супресия на костния мозък и мукозит. В допълнение са съобщавани повишени чернодробни ензими при предозиране с интравенозен топотекан.

Няма известен антидот при предозиране на топотекан. По-нататъшното лечение трябва да е според клиничните показания или според препоръките на Националния токсикологичен център, ако такъв е наличен.