Иринотекан Новамед е показан за лечение на пациенти с напреднал колоректален карцином:

• в комбинация с 5-флуороурацил и фолиева киселина при пациенти без предшестваща химиотерапия за напреднало заболяване,

• като монотерапия при пациенти, които не са се повлияли от стандартна схема, съдържаща 5-флуорорурацил.

Иринотекан в комбинация с цетуксимаб, е показан за лечение на пациенти с метастатичен колоректален карцином с див тип KRAS ген, с експресия на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), които не са получавали предшестващо лечение за метастатично заболяване или след неуспех на цитотоксична терапия, включваща иринотекан (вж. точка 5.1).

Иринотекан в комбинация с 5-флуороурацил, фолиева киселина и бевацизумаб, е показан за лечение от първа линия при пациенти с метастатичен колоректален карцином.

Иринотекан в комбинация с капецитабин със или без бевацизумаб, е показан за лечение от първа линия при пациенти с метастатичен колоректален карцином.

За приложение само при възрастни. След разреждане, Иринотекан Новамед инфузионен разтвор трябва да се приложи чрез инфузия в периферна или централна вена

Препоръчителна дозировка

Монотерапия (при лекувани преди това пациенти)

Препоръчителната доза иринотекан е 350 mg/m², приложена като интравенозна инфузия с продължителност 30-90 минути на всеки три седмици (вж. „Начин на приложение” и точка 4.4 и 6.6).

Комбинирана терапия (при нелекувани преди това пациенти)

Безопасността и ефикасността на иринотекан в комбинация с 5-флуороурацил (5FU) и фолиева киселина (FA) са били оценени при следната схема (вж. точка 5.1): Иринотекан плюс 5FU/FA на всеки 2 седмици.

Препоръчителната доза иринотекан е 180 mg/m², приложена веднъж на всеки 2 седмици като интравенозна инфузия с продължителност 30-90 минути, последвана от инфузия с фолиева киселина и 5-флуороурацил.

За дозировка и начин на приложение на едновременно прилагания цетуксимаб вижте информацията за продукта на този лекарствен продукт.

Обикновено се използва същата доза иринотекан, която е приложена в последните цикли на предхождащата схема, съдържаща иринотекан. Иринотекан Новамед не трябва да се прилага по-рано от 1 час след края на инфузията с цетуксимаб. За дозировка и начин на приложение на бевацизумаб вижте кратката характеристика на продукта бевацизумаб.

За дозировка и начин на приложение в комбинация с капецитабин, вижте точка 5.1 и съответните точки в кратката характеристика на продукта капецитабин.

Промяна в дозата

Иринотекан трябва да се прилага след подходящо възстановяване на всички нежелани реакции до степен 0 или 1 по NCI-CTC (общи критерии за токсичност на Националния онкологичен институт) и когато свързаната с лечението диария премине напълно.

При започване на следващата инфузия от лечението, дозата на иринотекан и 5FU, когато е приложимо, трябва да се намали в съответствие с най-тежката степен на нежеланите реакции, наблюдавани при предходната инфузия. Лечението трябва да се отложи с 1 до 2 седмици, за да се позволи възстановяване от свързаните с лечението нежелани реакции.

Когато се наложи, дозата на иринотекан и/или 5FU трябва да се намали с 15 до 20% при поява на следните нежелани реакции:

• хематологична токсичност (неутропения 4 степен, фебрилна неутропения (неутропения 3-4 степен и повишена температура 2-4 степен), тромбоцитопения и левкопения (4 степен)),

• нехематологична токсичност (3-4 степен).

Трябва да се спазват препоръките за промяна на дозата на цетуксимаб, прилаган в комбинация с иринотекан, съгласно информацията за продукта на този лекарствен продукт.

Вижте кратката характеристика на продукта бевацизумаб за промяна на дозата на бевацизумаб, когато се прилага в комбинация с Иринотекан/5FU/FA.

В комбинация с капецитабин при пациенти на възраст над 65 години се препоръчва намаляване на началната доза капецитабин до 800 mg/m² два пъти дневно, съгласно кратката характеристика на продукта капецитабин. Вижте също препоръките за коригиране на дозата в комбинирана схема, дадени в кратката характеристика на продукта капецитабин.

Продължителност на лечението

Лечението с иринотекан трябва да продължи до поява на обективна прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Специални популации

Пациенти с чернодробно увреждане

При монотерапия: Нивата на билирубина в кръвта (до 3 пъти горната граница на нормата(ГГН)) при пациенти с функционален статус < 2, трябва да определят началната доза Иринотекан. При пациенти с хипербилирубинемия и протромбиново време над 50%, клирънсът на иринотекан намалява (вж. точка 5.2) и следователно рискът от хематотоксичност се увеличава.

Следователно при тази популация пациенти трябва да се провежда ежеседмично проследяване на пълната кръвна картина.

• При пациенти с билирубин до 1,5 пъти горната граница на нормата (11Н), препоръчителната доза иринотекан хидрохлорид трихидрат е 350 mg/m²;

• При пациенти с граници на билирубина от 1,3 до 3 пъти ГГН, препоръчителната доза на иринотекан хидрохлорид трихидрат е 200 mg/m²;

• Пациентите с билирубин над 3 пъти ГГН не трябва да бъдат лекувани с иринотекан (вж. точки 4.4).

Липсват данни при пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с иринотекан в комбинация.

Пациенти с бъбречно увреждане

Иринотекан не се препоръчва при пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като не са провеждани изпитвания при тази популация (вж. точки 5.2).

Старческа възраст

Не са провеждани специфични фармакокинетични проучвания при хора в старческа вързаст. Независимо от това, дозата трябва да се избира внимателно при тази популация поради по- голямата честота на понижени биологични функции. Необходимо е по-интензивно наблюдение при тази популация (вж. точка 4.4).

• Хронично възпалително заболяване на червата и/или чревна обструкция (вж. точка 4.4);

• Анамнеза за свръхчувствителност към иринотекан или към някое от помощните вещества;

• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6);

• Билирубин >3 пъти ГГН (вж. точка 4.4);

• Тежка костно-мозъчна недостатъчност;

• Функционален статус по СЗО > 2;

• Едновременна употреба с жълт кантарион (вж. точка 4.5).

За допълнителни противопоказания на цетуксимаб или бевацизумаб или капецитабин, вижте кратката характеристика на продукта на тези лекарствени продукти.

Употребата на Иринотекан Новамед трябва да бъде ограничена до здравни заведения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и трябва да се извършва само под наблюдението на лекар специалист в прилагането на противотуморна химиотерапия.

Като се имат предвид вида и честотата на нежеланите реакции, Иринотекан Новамед трябва да се назначава само в следните случаи, след преценка на очакваните ползи спрямо възможните рискове:

• при пациенти с рискови фактори, особено тези с функционален клас 2 по

• в редките случаи, когато се прецени, че пациентите няма да спазват препоръките относно овладяването на нежеланите реакции (необходимост от незабавно и продължително противодиарийно лечение, съчетано с прием на голямо количество течности при поява на късна диария). При пези пациенти се препоръчва строго болнично наблюдение.

Когато Иринотекан Новамед се използва като монотерапия, обикновено се назначава в схема на прилагане на всеки 3 седмици. При пациенти, нуждаещи се от по-внимателно проследяване или при такива, изложени на висок риск от тежка неутропения, може да се обмисли схема на прилагане всяка седмица (вж. точка 5.1).

Късна диария

Пациентите трябва да са наясно с риска от късна диария, настъпваща повече от 24 часа след прилагането на иринотекан и по всяко време преди следващия цикъл. При монотерапия, медианата на времето до началото на първото диарично изхождане е на 5-тия ден след инфузията на иринотекан хидрохлорид трихидрат.

Пациентите трябва бързо да информират своя лекар за появата на диария и да започнат незабавно подходящо лечение.

Пациенти с повишен риск от диария са такива, които преди това са били подложени на лъчетерапия на коремната област/таза, пациенти с хиперлевкоцитоза в началото, такива с функционален статус ≥2 и жени. Ако не се лекува правилно, диарията може да бъде животозастрашаваща, особено ако пациентът има същевременно и неутропения.

Още при появата на първите течни изхождания, пациентът трябва да започне да приема големи количества течности, съдържащи електролити и трябва веднага да се започне подходяща антидиарийна терапия. Антидиарийната терапия ще се назначи от лечебното заведение, където се прилага иринотекан. След изписването от болница, пациентът трябва да си набави предписаните лекарства, за да може диарията да се лекува веднага щом започне. Освен това, той трябва да уведоми своя лекар или лечебното заведение, в което се прилага иринотекан, когато/ако се появи диария.

Препоръчителната в момента антидиарийна терапия се състои от високи дози лоперамид (4 mg при първия прием и след това 2 mg на всеки 2 часа). Това лечение трябва да продължи 12 часа след последното диарично изхождане и не трябва да се променя. В никакъв случай лоперамид не трябва да се прилага повече от 48 последователни часа в тези дози, тъй като има риск от паралитичен илеус. Лоперамид не трябва да се прилага и по-малко от 12 часа.

Когато диарията е свързана с тежка неутропения (брой на неутрофилите < 500 клетки /mm³), в допълнение към антидиарийното лечение трябва да се приложи профилактично широкоспектърен антибиотик.

В допълнение към антибиотичното лечение се препоръчва хоспитализация за овладяване на диарията в следните случаи:

• Диария, съчетана с повишена температура,

• Тежка диария (налагаща интравенозна рехидратация),

• Диария, продължаваща повече от 48 часа след започване на терапия с лоперамид във високи дози.

Лоперамид не трябва да се прилага профилактично, дори при пациенти, които са имали късна диария при предишните цикли.

При пациенти, които са получили тежка диария, се препоръчва намаление на дозата при следващите цикли (вж. точка 4.2).

Хематология

По време на лечението с Иринотекан Новамед се препоръчва ежеседмично изследване на пълната кръвна картина. Пациентите трябва да са наясно с риска от неутропения и значението на повишената температура. Фебрилната неутропения (температура >38°С и брой на неутрофилите ≤1 000 клетки/mm³) трябва спешно да се лекува в болница с широкоспектърни антибиотици интравенозно.

При пациенти с тежки хематологични нежелани реакции се препоръчва намаляване на дозата при следващото приложение (вж. точка 4.2).

Съществува повишен риск от инфекции и хематологична токсичност при пациенти с тежка диария. При пациенти с тежка диария трябва да се изследва пълна кръвна картина.

Чернодробно увреждане

В началото на лечението и преди всеки цикъл трябва да се извършват тестове за изследване на чернодробната функция. Трябва да се извършва ежеседмично изследване на пълната кръвна картина при пациенти с билирубин от 1,5 до 3 пъти ГТН, поради намаления клирънс на иринотекан (вж. точка 5.2) и повишен риск от хематотоксичност при тази популация.

Иринотекан не трябва да се прилага при пациенти с билирубин > 3 пъти ГТН (вж. точка 4.3).

Гадене и повръщане

Преди всяко приложение на Иринотекан Новамед се препоръчва профилактично лечение с антиеметици. Има чести съобщения за гадене и повръщане. Пациентите с повръщане, придружено от късна диария, трябва да бъдат хоспитализирани за лечение възможно най-скоро.

Остър холинергичен синдром

Ако се появи остър холинергичен синдром (определен като ранна диария и съвкупност от други симптоми като изпотяване, коремна болка, лакримация, миоза и повишена саливация) трябва да се приложи атропин сулфат (250 микрограма подкожно), освен ако няма клинични противопоказания (вж. точка 4.8). Необходимо е внимание при пациенти с астма. При пациенти, които са получили остър и тежък холинергичен синдром, се препоръчва профилактично прилагане на атропин сулфат при следващите дози иринотекан.

Респираторни нарушения

Интерстициална белодробна болест, проявяваща се с белодробни инфилтрати, се съобщава нечесго по време на лечението с иринотекан. Интерстициалната белодробна болест може да бъде фатална. Рисковите фактори, които е възможно да са свързани с развитието на интерстициална белодробна болест, включват употреба на пневмотоксични лекарства, лъчетерапия и колониостимулиращи фактори. Пациентите с рискови фактори трябва да се наблюдават внимателно за респираторни симптоми преди и по време на лечението с иринотекан.

Старческа възраст

Поради по-голямата честота на намалени биологични функции, особено на чернодробната функция при пациенти в старческа възраст, подборът на дозата при тази популация трабва да става с повишено внимание (вж. точка 4.2).

Пациенти с чревна обструкция

Пациентите не трябва да се лекуват с Иринотекан Новамед до отстраняване на чревната обструкция (вж. точка 4.3).

Пациенти с нарушена бъбречна функция

Не са провеждани проучвания при тази популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2).

Други

Тъй като Иринотекан Новамед съдържа сорбитол, не е подходящ при вродена непоносимост към фруктоза.

Наблюдавани са редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност при пациенти, получили епизоди на дехидратация, свързана с диария и/или повръщане, или сепсис.

Необходимо е да се приложат контрацептивни мерки по време на както и в продължение на поне три месеца след приключване на терапията.

Едновременното приложение на иринотекан с мощни инхибитори (напр. кетоконазол) или индуктори (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион) или CYP3A4 може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Не могат да се изключат взаимодействия между иринотекан и невромускулни блокери. Тъй като иринотекан притежава антихолинестеразна активност, лекарствата с антихолинестеразна активност могат да удължат нервномускулния блокиращ ефект на суксаметониум, а невромускулната блокада на недеполяризиращите миорелаксанти може да бъде антагонизиран.

Няколко проучвания показват, че едновременното приложение на СУРЗА-индуциращи антиконвулсанти (напр. карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) водят до намалена експозиция на иринотекан, SN-38 (активният метаболит на иринотекан) и SN-38 глюкуронид и намалени фармакодинамични ефекти. Ефектите на тези антиконвулсивни лекарства се изразяват чрез намаление на AUC на SN-38 and SN-38G с 50% или повече. В допълнение към индукцията на цитохром Р450 ЗА ензимите, усиленото глюкурониране и увеличената жлъчна екскреция могат да играят роля за намалената експозиция на иринотекан и неговите метаболити.

Едно проучване показва, че едновременното приложение с кетоконазол води до намаляване на AUC на АРС с 87% и повишаване на AUC на SN-38 със 109% в сравнение с иринотекан, приложен самостоятелно.

Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи едновременно лекарства, за които е известно, че инхибират (напр. кетоконазол) или индуцират (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) лекарствения метаболизъм чрез цитохром Р450 ЗА4.

Едновременното приложение на иринотекан с инхибитор/индуктор на този метаболитен път може да промени метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. точка 4.4.).

В едно малко фармакокинетично проучване (n=5), в което иринотекан 350 mg/m² се прилага едновременно с жълт кантарион (Hypericumperforatum) 900 mg, е наблюдавано намаление с 42% на плазмената концентрация на активния метаболит на иринотекан, SN-38.

Жълтият кантарион понижава плазмените нива на SN-38, поради което не трябва да се прилага едновременно с иринотекан (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на 5-флуороурацил/фолиева киселина в комбинирана схема не променя фармакокинетиката на иринотекан.

Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се повлиява от цетуксимаб или обратно.

В едно проучване, концентрациите на иринотекан са подобни при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA самостоятелно и в комбинация с бевацизумаб. Концентрациите на SN-38 активния метаболит на иринотекан са анализирани при подгрупа пациенти (приблизително 30 за всяка група на лечение). Концентрациите на SN-38 са средно 33% по-високи при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA в комбинация с бевацизумаб, в сравнение с иринотекан/5FU/FA самостоятелно. Поради високата вариабилност между пациентите и ограничения им брой, не е сигурно, че наблюдаваното повишение на нивата на SN-38 се дължи на бевацизумаб. Наблюдава се слабо повишаване на нежеланите реакции диария и левкопения. Съобщава се за повече намаления на дозата на иринотекан при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA в комбинация с бевацизумаб.

При пациенти, които развиват тежка диария, левкопения или неутропения при лечение с бевацизумаб и иринотекан в комбинация, дозата на иринотекан трябва да се промени, както е посочено в точка 4.2.

Липсват данни за употребата на иринотекан при бременни жени.

Доказано е, че иринотекан е ембриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен при зайци и плъхове. Следователно, иринотекан не трябва да се използва по време на бременност (вж. точка 4.4).

Жени с детероден потенциал/контрацепция

Жените с детероден потенциал, които получават иринотекан, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективен метод за контрацепция и трябва да информират незабавно лекуващия лекар, ако настъпи бременност (вж. точка 4.4).

Маркиран с ¹⁴С-иринотекан се открива в млякото на лактиращи плъхове. Не е известно дали иринотекан се екскретира в кърмата. Следователно, поради риска от нежелани реакции при кърмачето, кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с иринотекан (вж. точка 4.3).

Пациентите трябва да бъдат предупредени за вероятността от замайване или зрителни нарушения, които могат да настъпят в рамките на 24 часа след приложение на иринотекан и трябва да бъдат посъветвани да не шофират или работят с машини, ако се появят тези симптоми.

Обобщение на профила на безопасност

Монотерапия

Най-честите дозоограничаващи нежелани реакции при иринотекан са късна диария (вж. точка 4.4) и нарушения на кръвта, включително неутропения, анемия и тромбоцитопения.

Неутропенията е дозоограничаваща нежелана реакция. Тя е обратима и некумулативна, като средната продължителност на неутропенията при най-ниски стойности е 8 дни, назвисимо дали се касае за монотерапия или комбинирана терапия.

Често се съобщава за тежък преходен остър холинергичен синдром. Основните му симптоми са ранна диария и съвкупност от други симптоми като изпотяване, коремна болка, лакримация миоза и повишена саливация. Тези симптоми се повлияват от приложение на атропин (вж. точка 4.4).

Комбинирана терапия

Нежеланите лекарствени реакции, описани в тази точка, се отнасят за иринотекан. Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се повлиява от цетуксимаб и обратно. При комбинирана терапия с цетуксимаб, допълнително съобщените нежелани реакции са тези, очаквани при цетуксимаб (напр. акнеподобен обрив в 88%). За информация относно нежеланите реакции, свързани с иринотекан в комбинация с цетуксимаб, вижте кратката характеристика на продукта цетуксимаб.

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при пациенти, лекувани с капецитабин, в комбинация с иринотекан в допълнение към тези, наблюдавани при монотерапия с капецитабин, или наблюдавани с по-висока честота, в сравнение с монотерапия с капецитабин, включват:

Много чести нежелани реакции от всички степени: тромбоза/емболия;

Чести нежелани реакции от всички степени: реакции на свръхчувствителност, сърдечна исхемия/инфаркт,

Чести нежелани реакции от 3-та и 4-та степен: фебрилна неутропения.

За пълна информация относно нежеланите реакции на капецитабин, вижте кратката характеристика на продукта капецитабин.

Нежеланите лекарствени реакции от 3-та и 4-та степен, съобщени при пациенти, лекувани с капецитабин, в комбинация с иринотекан и бевацизумаб, в допълнение към тези, наблюдавани при монотерапия с капецитабин, или наблюдавани с по-висока честота, в сравнение с монотерапия с капецитабин, включват:

Чести нежелани реакции от 3-та и 4-та степен: неутропения, тромбоза/емболия, хипертония и сърдечна исхемия/инфаркт.

За пълна информация относно нежеланите реакции на капецитабин и бевацизумаб, вижте съответната кратка характеристика на продукта капецитабин и бевацизумаб.

Основният риск, свързан с добавянето на бевацизумаб към Иринотекан/5-FU/FA болус е хипертония от степен 3. При тази терапевтична схема се установява слабо повишение на нежеланите реакции от степен 3 и 4 в резултат от химиотерапията - диария и левкопения, в сравнение с пациентите, получаващи само болус Иринотекан/5-FU/FA. За информация относно нежеланите реакции в комбинация с бевацизумаб, вижте кратката характеристика на продукта бевацизумаб.

Табличен списък на нежеланите реакции

Монотерапия

В таблица 1 са представени нежеланите лекарствени реакции, които се считат за възможно или вероятно свързани с приложението на иринотекан и са получени от 765 пациенти при препоръчителната доза 350 mg/m² като монотерапия с иринотекан. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотата се определя с помощта на следната конвенция: много честа (≥ 1/10), честа (>1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени с иринотекан при монотерапия (350mg/m²на всеки 3 седмици по схема)

Комбинирана терапия

В таблица 2 са представени нежеланите лекарствени реакции, които се считат за възможно или вероятно свързани с приложението на иринотекан при 145 пациенти, лекувани с иринотекан при комбинирана терапия с 5-FU/FA в препоръчителната доза от 180 mg/m² на всеки 2 седмици.

Таблица 2 Нежелани лекарствени реакции, съобщени с иринотекан при комбинирана терапия (180mg/m²на всеки 2 седмици по схема)

Описание на избрани нежелани реакции

Стомашно-чревни нарушения

Късна диария

Диария (настъпваща повече от 24 часа след приложението) е дозоограничаваща токсичност на иринотекан.

При монотерапия:

Тежка диария е наблюдавана при 20% от пациентите, които спазват препоръките за овладяване на диарията. При 14% от оценяемите цикли е наблюдавана тежка диария. Медианата на времето до настъпване на първите воднисти изхождания е на 5-ия ден след инфузията на Иринотекан Новамед.

При комбинирана терапия:

Тежка диария е наблюдавана при 13,1% от пациентите, които спазват препоръките за овладяване на диарията. При 3,9% от оценяемите цикли е наблюдавана тежка диария.

Има съобщения за нечести случаи на псевдомембранозен колит, един от които е документиран чрез бактериологично изследване (Clostridiumdifficile).

Гадене и повръщане

При монотерапия:

Гадене и повръщане са били тежки при приблизително 10% от пациентите, лекувани с антиеметици.

При комбинирана терапия:

Наблюдавана е по-ниска честота на тежка диария и повръщане (съответно при 2,1 % и 2,8% от пациентите).

Дехидратация

Има съобщения за случаи на дехидратация, често свързани с диария и/или повръщане.

Наблюдавани са редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или кардио- циркулаторна недостатъчност при пациенти, които са имали епизоди на дехидратация, свързани с диария и/или повръщане.

Други стомашно-чревни нарушения

Има съобщения за запек, свързан с приложението на иринотекан и/или лоперамид с честота, съответно:

• при монотерапия: при по-малко от 10% от пациентите

• при комбинирана терапия : при 3,4% от пациентите.

Има съобщения за нечести случаи на чревна обструкция, илеус или стомашно-чревно кървене и редки случаи на колит, включително тифлит, исхемичен и улцерозен колит. Съобщени са редки случаи на чревна перфорация. Други леки нежелани реакции включват анорексия, коремна болка и мукозит. .

Редки случаи на симптоматичен или асимптоматичен панкреатит са били свързани с терапията с иринотекан.

Нарушения на кръвта

Неутропенията е дозоограничаваща токсичност. Неутропенията е обратима и некумулативна; средният ден до най-ниската стойност е 8 дни, независимо от употребата при монотерапия или комбинирана терапия.

При монотерапия:

Неутропения е наблюдавана при 78,7% от пациентите и е тежка (брой на неутрофилите

<500 клетки/mm³), при 22,6% от пациентите. От оценяемите цикли, при 18% броят на неутрофилите е под 1 000 клетки/mm³, включително 7,6% с брой на неутрофилите <500 клетки/mm³. Общо възстановяване обикновено се постига към 22-ия ден.

Повишена температура с тежка неутропения се съобщава при 6,2% от пациентите и при 1,7% от циклите. Инфекциозни епизоди са наблюдавани при 10,3% от пациентите (2,5% от циклите), свързани са с тежка неутропения при около 5,3% от пациентите (1,1% от циклите) и са довели до смърт при 2 случая.

Анемия се съобщава при около 58,7% от пациентите (8% с хемоглобин <8g/dl и 0,9% с хемоглобин <6,5 g/dl).

Тромбоцитопения (< 100 000 клетки/mm³) е наблюдавана при 7,4% от пациентите и 1,8% от циклите, с брой на тромбоцитите < 50 000 клетки/mm³ при 0,9% от пациентите и 0,2% от

циклите.

Почти всички пациенти са показали възстановяване до 22-ия ден.

При комбинирана терапия:

Неутропения е наблюдавана при 82,5% от пациентите и е тежка (брой на неутрофилите <500 клетки/mm³) при 9,8% от пациентите. От оценяемите цикли, при 67,3% броят на неутрофилите е под 1 000 клетки/mm³, включително 2,7% с брой на неутрофилите <500 клетки/mm³. Общо възстановяване обикновено се постига в рамките на 7-8 дни.

Висока температура с тежка неутропения се съобщава при 3,4% от пациентите и 0,9% от циклите.

Инфекциозни епизоди са наблюдавани при 2% от пациентите (0,5% от циклите), свързани са с тежка неутропения при около 2,1% от пациентите (0,5% от циклите) и са довели до смърт при 1 случай.

Анемия се съобщава при 97,2% от пациентите (2,1 % с хемоглобин <8g/dl).

Тромбоцитопения (< 100 000 клетки/mm³) е наблюдавана при 32,6% от пациентите и 21,8% от циклите. Не е наблюдавана тежка тромбоцитопения (< 50 000 клетки/mm³). Съобщен е един случай на периферна тромбоцитопения с антитромбоцитни антитела.

Инфекции и инфестации

Наблюдавани са редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или кардио- циркулаторна недостатъчност при пациенти със сепсис.

Общи нарушения и реакции на мястото на инфузията

Остър холинергичен синдром

Тежък, преходен, остър холинергичен синдром е наблюдаван при 9% от пациентите на монотерапия и 1,4% от пациентите на комбинирана терапия. Основните симптоми са определени като ранна диария и различни други симптоми: напр. коремна болка, конюнктивит, ринит, хипотония, вазодилатация, изпотяване, втрисане, отпадналост, замаяност, зрителни нарушения, миоза, лакримация и повишена саливация, настъпили по време на или в рамките на първите 24 часа след инфузията на иринотекан. Тези симптоми отзвучават след приложение на атропин (вж. точка 4.4),

Астенията е била тежка при по-малко от 10% от пациентите на монотерапия и при 6,2% от пациентите на комбинирана терапия. Причинната връзка с иринотекан не е напълно установена.

Висока температура без инфекция и без придружаваща тежка неутропения е наблюдавана при 12% от пациентите на монотерапия и 6,2% от пациентите на комбинирана терапия.

Леки реакции, свързани с инфузията се съобщават рядко.

Сърдечни нарушения

Има съобщения за редки случаи на хипертония по време на или след инфузията.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Интерстициална белодробна болест, проявяваща се с белодробни инфилтрати съобщава нечесто по време на лечението с иринотекан. Съобщават се ранни ефекти като например задух (вж. точка 4.4).

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Алопецията е много честа и обратима. Леки кожни реакции се съобщават нечесто.

Нарушения на имунната система

Има нечести съобщения за леки алергични реакции и редки случаи на анафилактични/анафилактоидни реакции.

Нарушения на мускулно-скелетната система

Има съобщения за ранни реакции, като мускулни контракции или спазми и парестезии.

Лабораторни изследвания:

При монотерапия са наблюдавани преходни и леки до умерени повишения на серумните нива на трансаминазите, алкалната фосфатаза или билирубина съответно при 9,2%, 8,1 % и 1,8% от пациентите. Преходни и леки до умерени повишения на серумните нива на креатинина са наблюдавани при 7,3% от пациентите.

При комбинирана терапия са наблюдавани преходни повишения на серумните нива (степен 1 и 2) на АЛАТ (аланин аминотрансферазата), АСАТ (аспартат аминотрансфераза), алкална фосфатаза или билирубин съответно при 15%, 11 %, 11 % и 10% от пациентите при липса на прогресивни чернодробни метастази. Преходни повишения от степен 3 са наблюдавани съответно при 0%, 0%, 0% и 1% от пациентите. Не са наблюдавани повишения от степен 4.

Много рядко се съобщава за повишаване на амилазата и/или липазата.

Съобщават се редки случаи на хипокалиемия и хипонатриемия, свързани предимно с диария и повръщане.

Нарушения на нервната система

Има много редки съобщения за преходни нарушения на речта, свързани с инфузията на иринотекан.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителната агенция по лекарствата, ул.”Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Има съобщения за случаи на предозиране при дози, надвишаващи приблизително два пъти препоръчителната терапевтична доза, което може да бъде фатално. Най-сериозните нежелани реакции, за които се съобщава, са тежка неутропения и тежка диария. Няма известен антидот за иринотекан. Трябва да се приложат максимални поддържащи грижи, за да се предотврати дехидратацията поради диария и да се лекуват инфекциозните усложнения.