Myalepta 5.8 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Myalepta 5.8 mg
Myalepta е показан, като допълнение към диетата, като заместваща терапия за лечение на усложненията от дефицита на лептин при пациенти с липодистрофия (ЛД):
-
с потвърдена вродена генерализирана ЛД (синдром на Berardinelli-Seip) или придобита генерализирана ЛД (синдром на Lawrence) при възрастни и деца на възраст 2 и повече години
-
с потвърдена фамилна частична ЛД или придобита частична ЛД (синдром на Barraquer-Simons) при възрастни и деца на възраст 12 и повече години, при които със стандартното лечение не се постига адекватен метаболитен контрол.
Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от медицински специалист с опит в диагностиката и лечението на метаболитни нарушения.
Дозировка
Препоръчителната дневна доза метрелептин е в зависимост от телесното тегло, както е посочено в Таблица 1.
За да се гарантира, че пациентите и обгрижващите ги лица разбират каква е правилната доза, която трябва да се инжектира, предписващият лекар следва да предпише както подходящата доза в милиграми, така и обема в милилитри. За да се избегнат грешки в лекарствената терапия, включително предозиране, указанията по-долу за изчисляване и корекция на дозата трябва да се спазват. Препоръчва се преразглеждане на техниката на самостоятелно приложение на Myalepta от пациента на всеки 6 месеца.
Винаги трябва да се използва реалното телесно тегло за изчисляване на дозата при започване на лечението.
Таблица 1 Препоръчителна доза метрелептин
| Изходно тегло | Начална дневна доза (инжекционен обем) | Корекции на дозата (инжекционен обем) | Максимална дневна доза(инжекционен обем) |
| Мъже и жени ≤ 40 kg | 0,06 mg/kg(0,012 ml/kg) | 0,02 mg/kg(0,004 ml/kg) | 0,13 mg/kg(0,026 ml/kg) |
| Мъже > 40 kg | 2,5 mg(0,5 ml) | 1,25 mg (0,25 ml) до2,5 mg (0,5 ml) | 10 mg(2 ml) |
| Жени > 40 kg | 5 mg(1 ml) | 1,25 mg (0,25 ml) до2,5 mg (0,5 ml) | 10 mg(2 ml) |
Корекции на дозата
Въз основа на клиничния отговор (например неадекватен метаболитен контрол) или друго съображение (например проблеми с поносимостта, прекомерна загуба на тегло, особено при педиатрични пациенти) дозата може да се намали или увеличи до максималната доза, посочена в Таблица 1. Максималната поносима доза може да бъде по-малка от максималната дневна доза, посочена в Таблица 1, което се вижда от прекомерна загуба на тегло, дори ако метаболитният отговор е непълен.
Минималният клиничен отговор се дефинира като най-малко:
-
0,5% редукция на HbA1c и/или 25% редукция на инсулиновите нужди и/или
-
15% редукция на триглицеридите (TGs)
Ако не се наблюдава клиничен отговор след 6-месечно лечение, лекарят трябва да се увери, че пациентът спазва начина на приложение, получава правилната доза и спазва диета. Трябва да се обмисли увеличаване на дозата преди спиране на лечението.
Увеличаване на дозата метрелептин при възрастни и деца въз основа на непълен клиничен отговор може да се обмисли след най-малко 6-месечно лечение, което позволява понижаване на съпътстващото лечение с инсулин, перорално антидиабетно и/или липидопонижаващо лекарство.
Понижаване на HbA1c и TG може да не се наблюдава при деца, тъй като в началото на лечението може да не са налице метаболитни аномалии. Очаква се, че при повечето деца ще се наложи увеличаване на дозата с покачване на телесното теглото, особено когато достигнат пубертета. Може да се забележи увеличаване на отклоненията в TG и HbA1c, което може да изисква увеличаване на дозата. Корекции на дозата при деца без метаболитни аномалии следва да се извършва главно в зависимост от промените в телесното тегло.
Увеличаване на дозата не трябва да се прави по-често от 1 път на 4 седмици. Намаляване на дозата на базата на загуба на тегло може да се прави всяка седмица.
Има риск от хипогликемия при пациенти, лекувани с Myalepta, които са на антидиабетна терапия. В началните фази на лечението може да се наложи голямо намаляване на дозата с 50% или повече спрямо изходните инсулинови нужди. След стабилизиране на инсулиновите нужди може да се наложи корекция и на другите антидиабетни терапии при някои пациенти за свеждане до минимум на риска от хипогликемия (вж. точки 4.4 и 4.8).
Прекратяване на лечението при пациенти с риск от панкреатит
При прекратяване на лечението с Myalepta при пациенти с рискови фактори за панкреатит (напр. анамнеза за панкреатит, тежка хипертриглицеридемия), се препоръчва постепенно намаляване на дозата в продължение на две седмици в комбинация с диета с ниско съдържание на мазнини. През този период следете нивата на триглицеридите и обмислете възможността за започване или коригиране на дозата на липидопонижаващите лекарствени продукти, ако е необходимо. Признаци и/или симптоми, съответстващи на панкреатит, изискват съответна клинична оценка (вж. точка 4.4 и 4.8).
Пропусната доза
Ако пациентът пропусне доза, тя трябва да се приложи веднага щом пропускът се забележи, като на следващия ден се възобнови обичайната схема на прилагане.
Специални популации
Старческа възраст
Клиничните проучвания на метрелептин не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се установи дали те реагират по различен начин от по-младите пациенти. По принцип изборът и промяната на дозата при пациенти в старческа възраст трябва да се прави с повишено внимание, въпреки че не се препоръчва специална корекция на дозата.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Действието на метрелептин не е проучено при пациенти с нарушена бъбречна или чернодробна функция. Не могат да бъдат дадени препоръки за дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на метрелептин при деца на възраст от 0 до 2 години с генерализирана ЛД и при деца на възраст от 0 до 12 години с частична ЛД не е установена. Налични са много ограничени данни за деца, особено под 6 години, с генерализирана ЛД.
Начин на приложение
Подкожнo приложение
Медицинските специалисти трябва да осигурят на пациентите и на обгрижващите ги лица обучение за реконституирането на продукта и правилната техника на подкожно инжектиране,
за да се избегне интрамускулно инжектиране при пациенти с минимално количество подкожна мастна тъкан.
Пациентите и/или обгрижващите ги лица трябва да приготвят и приложат първата доза от лекарствения продукт под надзора на квалифициран медицински специалист.
Инжекцията трябва да се прилага по едно и също време всеки ден. Инжекцията може да се прилага по всяко време на деня, независимо от времето на хранене.
Реконституираният разтвор трябва да се инжектира в корема, бедрото или горната част на ръката. Препоръчва се пациентите да използват различно място на инжектиране всеки ден, когато се инжектират в същата област. Дози над 1 ml могат да се прилагат като две инжекции (общата дневна доза се разделя на две еднакви части), за да се сведе до минимум дискомфорта в мястото на инжектиране, дължащ се на инжекционния обем. При разделяне на дозите поради обема, дозите може да се прилагат една след друга на различни места на инжектиране.
Когато са предписани малки дози/обеми (например при деца), флаконите ще останат почти пълни с продукт след изтегляне на необходимата доза. Останалият реконституиран продукт трябва да се изхвърли след употреба.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6 и информацията, предназначена за пациенти, в листовката (точка 7).
Таблица 2 Изчисляване на началната доза
Тегло и пол Изчисляване на началната доза За мъже и жени≤ 40 kg веднъж дневно Тегло (kg) x 0,06 mg/kg = дневна индивидуална начална доза за пациент в милиграмиТегло (kg) x 0,012 mg/kg = дневен индивидуален начален инжекционен обем за пациент в милилитриПример:Пациент с тегло 25 kg започва с 0,06 mg/kg Мyalepta. Индивидуалната доза за пациента е равна на 1,5 mgПациент с тегло 25 kg започва с 0,012 ml/kg = инжекционен разтвор Myalepta с обем 0,3 ml За мъже > 40 kgведнъж дневно Индивидуалната доза за пациента в милиграми веднъж дневно = 2,5 mgКоличеството за инжектиране веднъж дневно = 0,5 ml За жени > 40 kgведнъж дневно Индивидуалната доза за пациента в милиграми веднъж дневно = 5 mgКоличеството за инжектиране веднъж дневно = 1 ml Таблица 3 Спринцовка, необходима за реконституиране на Myalepta с вода за инжекция
Спринцовка Размер и дължина на иглата Myalepta 3 mg прах за инжекционен разтвор 1,0 ml 21GИгла 40 mm Myalepta 5,8 mg прах за инжекционен разтвор 3,0 ml 21GИгла 40 mm Myalepta 11,3 mg прах за инжекционен разтвор 3,0 ml 21GИгла 40 mm Таблица 4 Спринцовка, необходима за прилагане на доза Myalepta
Спринцовка Размер и дължина на иглата Граници на дозата Myalepta, която ще бъде приложена U-100 инсулинова спринцовка 0,3 ml 31GИгла 8 mm За дози от:≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml обем на ден 1,0 ml 30GИгла 13 mm За дози от:> 1,5 mg –5 mg/0,3 – 1,0 ml обем на ден 3,0 ml 30GИгла 13 mm За дози от:> 5 mg – 10 mg/>1,0 ml обем на ден За пациенти с тегло под 40 kg трябва да се използва действителното телесно тегло за изчисляване на дозата при започване на терапията; за пациенти с телесно тегло по-малко от или равно на 25 kg направете справка с 5 за началната доза.
Таблица 5 Таблица за преобразуване за U-100Е инсулинова спринцовка 0,3 ml
Тегло на детето Доза Мyalepta Действително количество разтвор* Закръглено количество разтвор Измерване на обема в U (единици) за инжектиране с0,3 ml спринцовка 9 kg 0,54 mg 0,108 ml 0,10 ml 10 10 kg 0,60 mg 0,120 ml 0,12 ml 12 11 kg 0,66 mg 0,132 ml 0,13 ml 13 12 kg 0,72 mg 0,144 ml 0,14 ml 14 13 kg 0,78 mg 0,156 ml 0,15 ml 15 14 kg 0,84 mg 0,168 ml 0,16 ml 16 15 kg 0,90 mg 0,180 ml 0,18 ml 18 16 kg 0,96 mg 0,192 ml 0,19 ml 19 17 kg 1,02 mg 0,204 ml 0,20 ml 20 18 kg 1,08 mg 0,216 ml 0,21 ml 21 19 kg 1,14 mg 0,228 ml 0,22 ml 22 20 kg 1,20 mg 0,240 ml 0,24 ml 24 21 kg 1,26 mg 0,252 ml 0,25 ml 25 22 kg 1,32 mg 0,264 ml 0,26 ml 26 23 kg 1,38 mg 0,276 ml 0,27 ml 27 24 kg 1,44 mg 0,288 ml 0,28 ml 28 25 kg 1,50 mg 0,300 ml 0,30 ml 30 *Забележка: Началните дози и стъпките за увеличаване на дозата трябва да се закръгляват надолу до най-близката стотна част от ml.
Дозата Myalepta веднъж дневно може да се увеличава на стъпки, както е показано в Таблица 6, до максималната дневна доза.
Таблица 6 Изчисляване на корекциите на дозата
Коригирайте дозата, както следва (ако енеобходимо) Действие Мъже и жени≤ 40 kg Тегло (kg) x 0,02 mg/kg = количество за корекция на дозата в mgОбщият дневен обем, който трябва да се инжектира, е общата доза в mg, разделена на 5.Пример: Пациент с тегло 15 kg започва с 0,06 mg/kg Мyalepta. Индивидуалната доза за пациента = 0,9 mg. Стъпка за увеличаване на дозата от 0,02 mg/kg увеличава дневната доза до 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Общият дневен обем, който трябва да се инжектира, е общата доза в mg, разделена на 5, в този случай това е 1,2 mg/5 = 0,24 ml, което се равнява на 24 единици от инсулиновата спринцовка 0,3 ml.Максималната дневна доза за мъже и жени е 0,13 mg/kg или 0,026 ml/kgинжекционен обем. Мъже и жени> 40 kg За всички пациенти с тегло над 40 kg, стъпката за увеличаване на дневната доза ще бъде 1,25 mg или 0,25 ml инжекционен обем.Общият дневен обем, който трябва да се инжектира, е общата доза в mg,разделена на 5.Пример: Пациент от мъжки пол започва с 2,5 mg/kg Мyalepta дневно. Стъпка за увеличаване на дозата от 1,25 mg увеличава дневната доза до 3,75 mg.Общият дневен обем, който трябва да се инжектира, е 3,75 mg/5 = 0,75 ml.Максималната дневна доза за мъже и за жени е 10 mg или 2 mlинжекционен обем.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Данните от клиничните проучвания не потвърждават безопасността и ефикасността при пациенти с ЛД, която е свързана с НІV.
Реакции на свръхчувствителност
Съобщава се за генерализирана свръхчувствителност (напр. анафилаксия, уртикария или генерализиран обрив) при пациенти, използващи Myalepta (вж. точка 4.8). Анафилактичните реакции могат да последват веднага след прилагане на лекарството. Ако възникне анафилактична реакция или друга сериозна алергична реакция, прилагането трябва незабавно да се преустанови окончателно и да се започне подходяща терапия.
Остър панкреатит, свързан с преустановяване на лечението с Myalepta
Неспазването на лечението или рязкото преустановяване на приема на Myalepta може да доведе до влошаване на хипертриглицеридемията и свързания с нея панкреатит, особено при пациенти с рискови фактори за панкреатит (напр. анамнеза за панкреатит, тежка хипертриглицеридемия) (вж. точка 4.8). Ако пациентът развие панкреатит по време на лечението с метрелептин, препоръчва се метрелептин да не се спира, тъй като преустановяването на лечението може внезапно да влоши състоянието. Ако метрелептин трябва да бъде спрян по някаква причина, се препоръчва намаляване на дозата в продължение на две седмици в комбинация с диета с ниско съдържание на мазнини, вижте точка 4.2. През този период следете нивата на триглицеридите и обмислете започване или коригиране на дозата на липидопонижаващите лекарствени продукти, ако е необходимо. Признаци и/или симптоми, съответстващи на панкреатит изискват съответна клинична оценка.
Хипогликемия при едновременна употреба на инсулин и други антидиабетни лекарства
Има риск от хипогликемия при пациенти, лекувани с Myalepta, които са на антидиабетни лекарствени продукти, по-специално инсулин или инсулинови секретагози (напр. сулфонилурейнини производни). През първите две седмици от лечението може да се наложи голямо намаляване на дозата с 50% или повече спрямо изходните инсулинови нужди. След стабилизиране на инсулиновите нужди може да се наложи корекция и на другите антидиабетни лекарства при някои пациенти за свеждане до минимум на риска от хипогликемия.
Трябва внимателно да се следи кръвната захар при пациенти, които са на съпътстваща инсулинова терапия, особено при пациенти с високи дози или с инсулинови секретагози и комбинирано лечение. Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на хипогликемия.
В клиничните проучвания хипогликемията се овладява с прием на храна/напитки и чрез промяна на дозата на антидиабетния лекарствен продукт. При по-леки епизоди на хипогликемия управлението на приема на храна може да се счита за алтернатива на корекцията на дозата антидиабетни лекарства според становището на лекуващия лекар.
Препоръчва се ротация на местата на инжектиране при пациенти, приемащи едновременно инсулин (или други лекарствени продукти за подкожно приложение) и Myalepta.
T-клетъчен лимфом
Съобщава се за случаи на Т-клетъчен лимфом (вж. точка 4.8) при използване на метрелептин в клинични проучвания. Не е установена причинно-следствена връзка между лечението с лекарствения продукт и развитието и/или прогресията на лимфом.
Ползите и рисковете от лечението трябва да се обмислят внимателно при пациенти с придобита генерализирана ЛД и/или при пациенти със значими хематологични аномалии (включително левкопения, неутропения, аномалии на костния мозък, лимфом и/или лимфаденопатия).
Имуногенност
При клиничните проучвания се наблюдават много често антилекарствени антитела срещу метрелептин (ADA) – (88%) при пациенти. Блокираща активност на реакцията между метрелептин и рекомбинантен лептинов рецептор е наблюдавана in vitro в кръвта на повечето пациенти, но ефектът върху ефикасността на метрелептин не може да бъде ясно определен (вж. точка 4.8).
Въпреки че не е потвърдено в клинични изпитвания, неутрализиращите антитела могат на теория да повлияят на активността на ендогенния лептин.
Сериозни и тежки инфекции
При пациенти със сериозни и тежки инфекции продължаването на лечението с метрелептин трябва да става по преценка на лекуващия лекар. Не може да се изключи връзка между развитието на блокираща активност срещу мерелептин и сериозни и тежки инфекции (вж. точка 4.8).
Автоимунни заболявания
Прогресия/пристъпи на автоимунно нарушение, включително тежък автоимунен хепатит, са наблюдавани при някои пациенти, лекувани с Myalepta, но не е установена
причинно-следствена връзка между лечението с метрелептин и прогресията на автоимунното заболяване. Препоръчва се внимателно проследяване на пристъпите на основното автоимунно нарушение (внезапна и тежка поява на симптоми). Потенциалните ползи и рискове от лечението с Myalepta трябва да бъдат внимателно обмислени при пациенти с автоимунни заболявания.
Бременност
Непланирана бременност може да възникне поради възстановяване на освобождаването на лутеинизиращ хормон (LH), вижте точка 4.6.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията при хора.
Лептинът е цитокин и има потенциала да променя образуването на цитохром Р450 (CYP450) изоензимите. Тъй като не може да се изключи, че метрелептин може да намали експозицията на субстрати на CYP3A чрез ензимна индукция, ефикасността на хормоналните контрацептиви може да бъде намалена, ако се прилагат едновременно с метрелептин (вж. точка 4.6).
Следователно по време на лечението трябва да се обмисли възможността за допълнителен метод за нехормонална контрацепция. Ефектът на метрелептин върху CYP450 изоензимите може да бъде клинично значим за субстратите на CYP450 с тесен терапевтичен индекс, при които дозата се коригира индивидуално. При започване или преустановяване на лечението с метрелептин при пациенти, лекувани с такива средства, трябва да се извърши терапевтичен мониторинг на ефекта (напр. варфарин) или на лекарствените концентрации (напр. циклоспорин или теофилин) и индивидуалната доза на средството да се коригира, както е необходимо. При започване на терапия с Myalepta съществува риск от хипогликемия при пациенти, които приемат антидиабетни лекарствени продукти, по-специално инсулин или инсулинови секретагози (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват адекватна контрацепция, ако е необходимо, по време на лечението с метрелептин. Съпътстващото приложение на Myalepta с хормонални контрацептиви може да намали бионаличността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Жените трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативен нехормонален метод на контрацепция, когато Myalepta се използва с хормонални контрацептиви.
Бременност
Myalepta не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. При жени с експозиция на метрелептин по време на бременност се съобщава за аборти, мъртвородени и преждевременни раждания, въпреки че понастоящем няма доказателства, които да предполагат причинно-следствена връзка с лечението. Проучванията при животни показват известна репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали метрелептин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Ендогенният лептин присъства в кърмата.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Myalepta, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Съществуват данни, които предполагат, че метрелептин може да повиши фертилитета поради ефекти върху LH, което създава потенциална възможност за непланирана бременност (вж. точка 4.4).
Проучванията при животни не показват нежелани реакции върху фертилитет при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Myalepta повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и замаяност.
Обобщение на профила на безопасност
Общо 148 пациенти с генерализирана и частична ЛД получават метрелептин по време на клиничните проучвания.
Данните за безопасност и ефикасност са анализирани в подгрупа пациенти с частична ЛД със следните характеристики: възраст 12 години и повече с нива на лептин < 12 ng/ml,
TG ≥ 5,65 mmol/l и/или HbA1c ≥ 8%.
Нежеланите реакции, съобщени за подгрупата пациенти с генерализирана ЛД и тази подгрупа с частична ЛД, са изброени в Таблица 7. Освен това са представени и нежелани реакции от постмаркетингови източници. Най-често срещаните нежелани реакции от клиничните проучвания са хипогликемия (14%) и понижено тегло (17%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органни класове и абсолютна честота, по MedDRA, в Таблица 7. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) Поради броя на пациентите с генерализирана и частична ЛД, лекувани по време на клиничните проучвания, не е възможно със сигурност да се установят събития, които се появяват с честота < 1%.
Таблица 7 Нежелани реакции, съобщени за Myalepta при > 1 пациент по време на клиничните проучвания при генерализирана ЛД и за подгрупата пациенти с частична ЛД и от постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота* |
| Инфекции и инфестации | Грип, пневмония | ||
| Нарушения на имунната система | Анафилактична реакция | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипогликемия | Намален апетит | Захарен диабет, хиперфагия, инсулиноварезистентност |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | ||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | ||
| Съдови нарушения | Дълбока венозна тромбоза | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица, диспнея, плеврален излив | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка, гадене | Болка в горната част на корема, диария,панкреатит, повръщане | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Сърбеж, обрив, уртикария | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Артралгия, миалгия | ||
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Менорагия | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора, посиняване на мястото на инжектиране, еритема на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране | Увеличаване на мастната тъкан, кръвоизлив на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране, неразположение,периферен оток |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота* |
| Изследвания | Понижено тегло | Неутрализиращи антитела | Отклонения в стойностите на глюкозата в кръвта, повишени нива на триглицериди в кръвта, наличие на антилекарствени антитела, повишен гликиран хемоглобин,повишено тегло |
*Постмаркетингов опит в световен мащаб Описание на избрани нежелани реакции
Остър панкреатит, свързан със спирането на метрелептин
При клиничните проучвания 6 пациенти (4 с генерализирана ЛД и 2 с частична ЛД) получават панкреатит по време на лечението. Всички пациенти имат анамнеза за панкреатит и хипертриглицеридемия. Съществуват подозрения, че рязко спиране и/или неправилно прилагане на метрелептин са допринесли за появата на панкреатит при двама пациенти.
Предполага се, че механизмът за появата на панкреатит при тези пациенти е връщането на хипертриглицеридемията, което повишава и риска от панкреатит при преустановяване на ефективната терапия за хипертриглицеридемия.
Хипогликемия
Метрелептин може да намали инсулиновата резистентност при пациенти с диабет, което води до хипогликемия при пациенти с ЛД и съпътстващ диабет. Хипогликемия, за която се смята, че е свързана с лечението с метрелептин, се наблюдава при 14,2% от пациентите в клиничните проучвания. Всички съобщения за хипогликемия при пациенти с генерализирана ЛД и в подгрупата пациенти с частична ЛД са за хипогликемия в лека форма, без характерно начало или клинични последствия. По принцип повечето епизоди могат да бъдат овладени чрез прием на храна и в относително малко случаи чрез промени в дозата на антидиабетните лекарствени продукти.
T-клетъчен лимфом
Съобщава се за три случая на Т-клетъчен лимфом при използване на метрелептин по време на клиничните проучвания. И тримата пациенти са с придобита генерализирана ЛД. Двама от тези пациенти са диагностицирани с периферен Т-клетъчен лимфом по време на приема на лекарствения продукт. И двамата имат имунна недостатъчност и значителни хематологични аномалии, включително тежки аномалии на костния мозък преди началото на лечението.
Отделен случай на анапластичен едроклетъчен лимфом се съобщава при педиатричен пациент, който е приемал лекарствения продукт и не е имал хематологични аномалии преди лечението.
Имуногенност
При клиничните проучвания (проучвания NIH 991265/20010769 и FHA101), честотата на НЛР при проучваните пациенти с генерализирана ЛД и частична ЛД и с наличните данни е 88% (65 от 74 пациенти). Блокираща активност на реакцията между метрелептин и рекомбинантен лептинов рецептор е наблюдавана in vitro в кръвта на по-голямата част от разширения набор от пациенти (98 от 102 пациенти или 96%), но ефектът върху ефикасността на метрелептин не може да бъде ясно установен.
Сериозни и/или тежки инфекции, временно свързани с > 80% блокираща активност срещу метрелептин, се наблюдават при 5 пациенти с генерализирана ЛД. Тези събития включват 1 епизод на сериозен и тежък апендицит при 1 пациент, 2 епизода на сериозна и тежка
пневмония при пациенти, единичен епизод на сериозен и тежък сепсис и на несериозен тежък гингивит при 1 пациент, и 6 епизода на сериозен тежък сепсис или бактериемия, и 1 епизод на
несериозна тежка инфекция на ухото при 1 пациент. Един случай на сериозен и тежък апендицит е времево свързан с блокираща активност срещу метрелептин при пациент с частична ЛД, който не е включен в подгрупата пациенти с частична ЛД. Въпреки времевата връзка, не е възможно да се потвърди или отрече недвусмислено пряка връзка с лечението с метрелептин въз основа на наличните в момента доказателства. Пациентите с ЛД, с блокираща активност срещу метрелептин и съпътстващи инфекции реагират добре на стандартното лечение (вж. точка 4.4).
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 3,4% от пациентите с ЛД, лекувани с метрелептин. Всички събития, съобщени в клиничните проучвания при пациенти с ЛД, са леки и умерени по тежест и нито едно не води до прекратяване на лечението. Повечето събития се наблюдават през първите 1-2 месеца от започване на лечението.
Педиатрична популация
В двете приключили клинични проучвания (NIH 991265/20010769 и FHA101) са включени
52 педиатрични пациенти (4 в подгрупата пациенти с частична ЛД и 48 с генерализирана ЛД) с експозиция на метрелептин. Ограничени клинични данни съществуват за деца на възраст под 2 години при пациентите с генерализирана ЛД и за деца под 12 години при пациентите с частична ЛД.
Като цяло безопасността и поносимостта на метрелептин са сходни при деца и възрастни.
При пациенти с генерализирана ЛД общата честота на нежеланите реакции е сходна, независимо от възрастта. Сериозни нежелани реакции се съобщават при 2 пациенти: влошаваща се хипертония и анапластичен едроклетъчен лимфом.
При пациентите с частична ЛД оценката при различните възрастови групи е ограничена поради малкия размер на извадката. При педиатричните пациенти в подгрупата пациенти с частична ЛД не се съобщават нежелани реакции.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При един постмаркетингов случай едно кърмаче е с експозиция на десетократно превишена доза метрелептин в продължение на 8 месеца. В този случай продължителното предозиране е свързано с тежка анорексия, причиняваща недостиг на витамини и цинк, желязодефицитна анемия, белтъчно-калорийно недохранване и слабо наддаване на тегло, което е преодоляно след поддържаща терапия и корекция на дозата.
При предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци или симптоми на нежелани реакции и трябва да се започне поддържаща терапия.
Фармакологични свойства - Myalepta 5.8 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, аминокиселини и производни, ATC код: A16AA07
Механизъм на действие
Метрелептин имитира физиологичните ефекти на лептин чрез свързване със и активиране на човешкия лептинов рецептор, който принадлежи към фамилията клас І цитокинови рецептори, сигнализиращи чрез JAK-STAT трансдукционния път.
Проучени са само метаболитните ефекти на метрелептин. Не се очакват ефекти върху разпределението на подкожната мастна тъкан.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на лечението с метрелептин са оценени в едно открито проучване с едно рамо (проучване NIH 991265/20010769) при пациенти с вродена или придобита генерализирана ЛД или с фамилна или придобита частична ЛД. Пациентите отговарят на условията за включване в проучването, ако са на възраст > 6 месеца с ниво на лептин < 12 ng/ml и имат поне 1 от следните 3 метаболитни аномалии:
-
наличие на захарен диабет или
-
концентрация на инсулин на гладно > 30 μU/ml, или
-
концентрация на TG на гладно > 2,26 mmol/L, или постпрандиално завишени триглицериди > 5,65 mmol/L
Съвместните първични крайни точки за ефикасност в това проучване са определени като:
-
действителна промяна от изходното ниво на HbA1c към 12-тия месец и
-
процентно изменение спрямо изходните нива на серумните TG на гладно към 12-тия месец
Проучване NIH 991265/20010769 се провежда в продължение на 14 години, като първичните оценки за ефикасност са направени както при пациенти с генерализирана ЛД, така и при пациенти с частична ЛД след 12-месечно лечение. Изследвани са многобройни схеми на прилагане по време на проучването NIH, което води до дозировката, препоръчана в точка 4.2.
Схемите на прилагане на съпътстващите антидиабетни лекарства и липидопонижаващи лекарства не се поддържат постоянни по време на проучването, но анализите не показват значителна разлика в ефикасността между пациентите, които не са имали увеличаване или добавки към антидиабетните или липидопонижаващите терапии, спрямо общата изследвана популация.
Генерализирана ЛД
От включените 66 пациенти с генерализирана ЛД 45 пациенти (68%) са с вродена генерализирана ЛД и 21 пациенти (32%) са с придобита генерализирана ЛД. Като цяло 51 пациенти (77%) са жени, 31 (47%) пациенти са от европеидната раса, 11 пациенти (17%) са латиноамериканци и 16 пациенти (24%) са чернокожи. Средната възраст на пациентите на изходното ниво е 15 години (граници: 1–68 години) като 45 пациенти (68%) са под 18 години. Медианата на концентрацията на лептин на гладно на изходно ниво е 1,0 ng/ml при мъжете (граници: 0,3–3,3 ng/ml) и 1,1 ng/ml при жените (граници: 0,2-5,3 ng/ml), определена по метода LINCO RIA тест.
Средната продължителност на лечението с метрелептин е 4,2 години (граници 3,4 месеца – 13,8 години). Лекарственият продукт се прилага подкожно веднъж дневно или два пъти дневно (като дозата се разделя на две равни части). Среднопретеглената дневна доза (т.е. средната
доза, като се има предвид продължителността на лечението с различни дози) за 48 пациенти с изходно телесно тегло над 40 kg е 2,6 mg за мъжете и 5,2 mg за жените през първата година от лечението, и 3,7 mg за мъжете и 6,5 mg за жените през целия период на проучването. За 18-те пациенти с изходно телесно тегло по-малко или равно на 40 kg, среднопретеглената дневна доза е 2,0 mg за мъжете и 2,3 mg за жените през първата година от лечението, и 2,5 mg за мъжете и 3,2 mg за жените през целия период на проучването.
Таблица 8 Първични резултати от отворено проучване с едно рамо (NIH 991265/20010769) при оценими пациенти с генерализирана ЛД, лекувани с метрелептин, към 12-тия месец
| Параметър | n | Изходно ниво | Промяна от изходното ниво към12-тия месец |
| HbA1c (%) | 59 | ||
| Средно (СО) | 8,6 (2,33) | -2,2 (2,15) | |
| P | < 0,001 | ||
| TG на гладно (mmol/l) | 58 | ||
| Средно (СО) | 14,7 (25,6) | -32,1% (71,28) | |
| P | 0,001 |
СО = стандартно отклонение
При 45-те пациенти с генерализирана ЛД, със стойност на HbA1c на изходно ниво 7% или повече и налични данни към 12-тия месец, средната (СО) стойност на на HbA1c на изходно ниво е 9,6% (1,63), а средната редукция на HbA1c към 12-тия месец е 2,8%. При 24-та пациенти с генерализирана ЛД, със стойност на TG на изходно ниво 5,65 mmol/l или повече и налични данни към 12-тия месец, средната (СО) стойност на TG на изходно ниво е 31,7 mmol/l (33,68), а средният процент на редукция на триглицеридите към 12-тия месец е 72%.
От 39-та пациенти с генерализирана ЛД, които приемат инсулин на изходно ниво, 16 пациенти (41%) успяват да спрат употребата на инсулин след започване на метрелептин. Повечето от тези пациенти (13 от 16) успяват да спрат употребата на инсулин през първата година лечение с метрелептин. От 32-та пациенти с генерализирана ЛД, които приемат перорално антидиабетни лекарствени продукти на изходно ниво, 7 пациенти (22%) успяват да ги спрат. Общо 8 (24%) от 34-та пациенти с генерализирана ЛД, които са на липидопонижаваща терапия на изходно ниво, успяват да я спрат по време на лечението с метрелептин.
Има данни за подобрение на бъбречната и чернодробната функция при пациенти с генерализирана ЛД, лекувани с метрелептин. При 24 пациенти с налични данни за бъбречната функция средната промяна към 12-тия месец на скоростта на екскреция на протеин спрямо изходното ниво (1675,7 mg/24 часа) е -906,1 mg/24 часа. При 43 пациенти с налични данни за чернодробната функция средната промяна към 12-тия месец на аланин аминотрансферазата спрямо изходното ниво (112,5 U/L) е -53,1 U/L, а на аспартат аминотрансферазата спрямо изходното ниво (75,3 U/L) е -23,8 U/L.
Подгрупа с частична ЛД
Анализирата е подгрупа пациенти с частична ЛД, при които TG ≥ 5,65 mmol/l и/или HbA1c ≥ 6.5% на изходно ниво. От оценените 31 пациенти в подгрупата с частична ЛД, 27
пациенти (87%) имат фамилна частична ЛД и 4 пациенти (13%) имат придобита частична ЛД. Като цяло 30 пациенти (97%) са жени, 26 пациенти (84%) са от европеидната раса, 2 пациенти (7%) са латиноамериканци и 0 са чернокожи. Средната възраст на пациентите на изходното ниво е 38 години (граници: 15-64 години) като 5 пациенти (16%) са под 18 години. Средната концентрация на лептин на гладно е 5,9 ng/ml (1,6-16,9) на изходно ниво, изследвана по метода LINCO RIA тест.
Средната продължителност на лечението с метрелептин е 2,4 години (граници:
6,7 месеца -14,0 години). Лекарственият продукт се прилага подкожно веднъж дневно или два пъти дневно (като дозата се разделя на две равни части). Среднопретеглената дневна доза (т.е. средната доза, като се има предвид продължителността на лечението с различни дози) за всички 31 пациенти с изходно телесно тегло над 40 kg е 7,0 mg през първата година от лечението и 8,4 mg през целия период на проучването.
Таблица 9 Първични резултати от проучване (NIH 991265/20010769) при оценими пациенти в подгрупа с частична ЛД, лекувани с метрелептин, към 12-тия месец
| Параметър | n | Изходно ниво | Промяна от изходното ниво към12-тия месец |
| HbA1c (%) | 27 | ||
| Средно (СО) | 8,8 (1,91) | -0,9 (1,23) | |
| P | < 0,001 | ||
| Tриглицериди на гладно (mmol/l) | 27 | ||
| Средно (СО) | 15,7 (26,42) | -37,4% (30,81) | |
| P | < 0,001 |
СО = стандартно отклонение
При 15 пациенти в подгрупата с частична ЛД, с TG 5,65 mmol/l или повече на изходно ниво и налични данни към 12-тия месец, средната (СО) стойностна TG на изходно ниво е 27,6 mmol/l (32,88), а средният процент на редукция на TG към 12-тия месец е 53,7%.
При 18 пациенти в подгрупата с частична ЛД, с HbA1c 8% или повече на изходно ниво и налични данни към 12-тия месец, средната (СО) стойност на HbA1c на изходно ниво е 9,9% (1,59), а средната редукция на HbA1c към 12-тия месец е 1,3%.
Педиатрична популация
В групата с генерализирана ЛД броят на пациентите според възрастовата група е следният:
5 пациенти < 6 години (включително един пациент < 2 години), 12 пациенти ≥ 6 до < 12 години и 28 пациенти на възраст ≥ 12 до < 18 години; в подгрупата с частична ЛД няма пациенти
< 12 години, а 4 пациенти са ≥ 12 до < 18 години.
В групата с генерализирана ЛД са отбелязани средни намаления на HbA1c спрямо изходно ниво във всички възрастови групи ≥ 6 години; средните намаления до 12-тия месец/последното извършено наблюдение (LOCF) са сходни в двете по-големи възрастови групи (-1,1% и -2,6%). Средната промяна при 5-та пациенти < 6 години е 0,2%. Тези разлики между възрастовите групи вероятно са свързани с разликите в средната стойност на HbA1c на изходно ниво, която е в нормалния диапазон при пациенти < 6 години (5,7%) и по-ниска при пациенти ≥ 6 до < 12 години (6,4%) в сравнение със по-голямата възрастова група (9,7%). Средни намаления от изходното ниво до 12-тия месец/LOCF при TGs за групата с генерализирана ЛД са отбелязани във всички възрастови групи, с по-големи средни промени, наблюдавани при по-голямата възрастова група (-42,9%) в сравнение с по-малките възрастови групи (-10,5% и -14,1%).
При 4-та пациенти между 12 и 18 години в подгрупата с частична ЛД средната промяна до 12-тия месец/LOCF за HbA1c е -0,7%, а за TGs е -55,1%.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Myalepta в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на липодистрофия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Има ограничени данни за фармакокинетиката на метрелептин при пациенти с липодистрофия и поради това не е извършен официален анализ на експозиция-отговор.
Абсорбция
Пикови серумни концентрации на лептин (ендогенен лептин и метрелептин) (Cmax) се наблюдават приблизително 4 часа след подкожно приложение на единични дози в диапазона от 0,1 до 0,3 mg/kg при здрави възрастни участници. В подкрепящо изпитване при пациенти с ЛД средната Tmax е 4 часа (граници: 2 до 6 часа; N = 5) след приложение на единична доза метрелептин.
Разпределение
При проучвания при здрави възрастни участници след интравенозно приложение на метрелептин обемът на разпределение на лептин (ендогенен лептин и метрелептин) е приблизително 4-5 пъти плазмения обем; обемът (среден ± SD) е съответно 370 ± 184 ml/kg, 398 ± 92 ml/kg и 463 ± 116 ml/kg за дози 0,3, 1,0 и 3,0 mg/kg/ден.
Биотрансформация
Не са провеждани официални проучвания по отношение на метаболизма. Елиминиране
Неклиничните данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на метрелептин без видим принос на системния метаболизъм или разграждането. След единични подкожни дози от 0,01 до 0,3 mg/kg метрелептин при здрави възрастни участници, полуживотът е от 3,8 до 4,7 часа. След интравенозно приложение, клирънсът на метрелептин се установява на 79,6 ml/kg/час при здрави доброволци. Клирънсът на метрелептин изглежда се забавя при наличието на ADA. По-високо кумулиране се наблюдава при по-високи нива на ADA. Корекции на дозата трябва да се извършват въз основа на клиничния отговор (вж. точка 4.4).
Фармакокинетика при специални популации
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Неклиничните данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на метрелептин без видим принос на системния метаболизъм или разграждането. Поради това фармакокинетиката може да бъде променена при пациенти с бъбречно увреждане.
Възраст, пол, расова принадлежност, индекс на телесната маса
Не са провеждани специални клинични проучвания за оценка на ефекта от възрастта, пола, расовата принадлежност или индекса на телесна маса върху фармакокинетиката на метрелептин при пациенти с липодистрофия.
Фармацевтични данни - Myalepta 5.8 mg
Глицин Захароза
Полисорбат 20 Глутамова киселина
Натриев хидроксид (за корекция на pH)
При липса на проучвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
4 години
След реконституиране с вода за инжекции лекарственият продукт трябва да се използва незабавно и не може да бъде съхраняван за бъдеща употреба.
Да се съхранява в хладилник (2 °C -8 °C). Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиранена лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Myalepta 3 mg прах за инжекционен разтвор
Флакон от стъкло тип I (3 ml) с хлоробутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка/червено пластмасово отчупващо се капаче.
Myalepta 5,8 mg прах за инжекционен разтвор
Флакон от стъкло тип I (3 ml) с хлоробутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка/синьо пластмасово отчупващо се капаче.
Myalepta 11,3 mg прах за инжекционен разтвор
Флакон от стъкло тип I (5 ml) с хлоробутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка/бяло пластмасово отчупващо се капаче.
Видове опаковки от 1 или 30 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Пациентът ще получи картонена опаковка, съдържаща 1 или 30 флакона Myalepta, в зависимост от вида на опаковката, която трябва да се съхранява в хладилник до деня на използване.
Пациентът ще получи също отделно разтворителя за реконституиране (т.е. вода за инжекции), спринцовките/иглите за реконституиране, спринцовките/иглите за прилагане, напоените със спирт тампони за почистване и контейнер за изхвърляне на остри предмети.
Указания за реконституиране
-
Извадете флакона от хладилника и го оставете да се стопли за 10 минути, за да достигне стайна температура (20 °C - 25 °C) преди реконституиране.
-
Огледайте внимателно флакона с лекарствения продукт. Компактната маса от лиофилизиран прах трябва да е интактна и бяла на цвят.
-
Реконституиране:
Myalepta 3 mg прах за инжекционен разтвор
С помощта на 1 ml спринцовка с игла 21G или с по-малък диаметър изтеглете 0,6 ml вода за инжекции. Не реконституирайте с други разредители.
Myalepta 5,8 mg прах за инжекционен разтвор
С помощта на 3 ml спринцовка с игла 21G или с по-малък диаметър изтеглете 1,1 ml вода за инжекции. Не реконституирайте с други разредители.
Myalepta 11,3 mg прах за инжекционен разтвор
С помощта на 3 ml спринцовка с игла 21G или с по-малък диаметър изтеглете 2,2 ml вода за инжекции. Не реконституирайте с други разредители.
-
Въведете иглата във флакона, съдържащ лиофилизирания прах, през центъра на запушалката и насочете струята на разтворителя към стената на флакона, за да избегнете прекомерно разпенване.
-
Отстранете иглата и спринцовката от флакона и леко го завъртете, за да разтворите съдържанието, докато течността стане прозрачна. Недейте да разклащате или да тръскате енергично. Разтворът ще стане прозрачен за по-малко от 5 минути. При правилно смесване реконституираният разтворът Myalepta трябва да бъде бистър, безцветен и без бучки или сух прах, мехурчета или пяна. Не използвайте разтвора, ако има промяна в цвета или е мътен, или ако съдържа частици.
-
След реконституиране всеки ml съдържа 5 mg метрелептин.
-
За указания относно прилагането вижте точка 4.2.
Myalepta, реконституиран с вода за инжекции, е само за еднократна употреба и трябва да се приложи незабавно.
Изхвърляне
Неизползваният реконституиран разтвор не може да се съхранява за по-нататъшна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.