Xarelto 1 mg/ml - Granules for oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xarelto 1 mg/ml
Лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидиви на ВТЕ при новородени на термина, кърмачета и прохождащи деца, деца и юноши на възраст под 18 години най-малко 5 дни след начално парентерално антикоагулантно лечение.
Дозировка
Дозата и честотата на приложение се определят на база на телесното тегло (вж. Таблица 1).
Таблица 1: Препоръчителна доза Xarelto при педиатрични пациенти от новородени на термина (след най-малко 10 дни на перорално хранене и с тегло най-малко 2,6 kg) до деца на възраст под 18 години| Телесно тегло [kg] | СхемаДоза ривароксабан | Обща дневнадоза | Подходяща синяспринцовка | |||
| (1 mg ривароксабан съотвества на 1 ml от суспензията) | ||||||
| Мин. | Мах. | един път дневно | 2 пъти дневно | 3 пъти дневно | ||
| 2,6 | < 3 | 0,8 mg | 2,4 mg | 1 ml | ||
| 3 | < 4 | 0,9 mg | 2,7 mg | 1 ml | ||
| 4 | < 5 | 1,4 mg | 4,2 mg | 5 ml | ||
| 5 | < 7 | 1,6 mg | 4,8 mg | 5 ml | ||
| 7 | < 8 | 1,8 mg | 5,4 mg | 5 ml | ||
| 8 | < 9 | 2,4 mg | 7,2 mg | 5 ml | ||
| 9 | < 10 | 2,8 mg | 8,4 mg | 5 ml | ||
| 10 | < 12 | 3,0 mg | 9,0 mg | 5 ml | ||
| 12 | < 30 | 5 mg | 10 mg | 5 ml или10 ml | ||
| 30 | < 50 | 15 mg | 15 mg | 10 ml | ||
| ≥ 50 | 20 mg | 20 mg | 10 ml | |||
Теглото на детето трябва да се проследява и дозата да се преразглежда, особено при деца под 12 kg. Това е необходимо, за да се гарантира, че се поддържа терапевтична доза. Корекция на дозата трябва да се прави само въз основа на промени в телесното тегло.
Честота на прилагане:
-
При схема с прилагане един път дневно
Дозата трябва да се приема през интервал приблизително 24 часа.
-
При схема с прилагане два пъти дневно
Дозата трябва да се приема през интервал приблизително 12 часа.
-
При схема с прилагане три пъти дневно
Дозата трябва да се приема през интервал приблизително 8 часа.
При пациенти с телесно тегло най-малко 2,6 kg до по-малко от 30 kg трябва да се използва само пероралната суспензия. Не разделяйте таблетки Xarelto и не използвайте таблетки Xarelto с по-малко количество на активнота вещество в опит да осигурите дози при деца с телесно тегло под 30 kg.
При пациенти с телесно тегло най-малко 30 kg Xarelto перорална суспензия или таблетки с количество на активнота вещество 15 mg или 20 mg могат да се прилагат един път дневно.
Xarelto перорална суспензия се доставя със синя спринцовка (спринцовка за перорални форми) от 1 ml, или от 5 ml и от 10 ml, заедно с адаптер. За да се гарантира точно дозиране, се препоръчва да се използват сините спринцовки, както следва (вж. Таблица 1):
-
синя спринцовка от 1 ml (с деления 0,1 ml) за пациенти с тегло по-малко от 4 kg
-
синя спринцовка от 5 ml (с деления 0,2 ml) за пациенти с тегло 4 kg до по-малко от 30 kg
-
синя спринцовка от 10 ml (с деления 0,5 ml) за пациенти с тегло 12 kg или повече
При пациенти с тегло 12 kg до по-малко от 30 kg може да се използва синя спринцовка от 5 ml, или от 10 ml.
Препоръчва се медицинският специалист да посъветва родителя или болногледача коя синя спринсовка да използва, за да се осигури приложение на правилния обем.
Брошура с указания за употреба се предоставя с лекарствения продукт.
Започване на лечението
-
Педиатрични пациенти от новородени на термина до възраст под 6 месеца
При педиатрични пациенти от новородени на термина до възраст под 6 месеца, които при раждането са били най-малко в 37-ма гестационна седмица, с тегло най-малко 2,6 kg и
които са хранени перорално най-малко 10 дни, лечението трябва да започне най-малко 5 дни след начално парентерално антикоагулантно лечение (вж. точки 4.4 и 5.1). Xarelto се дозира на базата на телесното тегло, като се използва лекарствената форма перорална суспензия (Таблица 1).
-
Педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години
При педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години лечението трябва да започне 5 дни след начално парентерално антикоагулантно лечение (вж. точка 5.1).
Xarelto се дозира на базата на телесното тегло (вж. Таблица 1).
Продължителност на лечението
-
Всички деца с изключение на тези на възраст под 2 години с тромбоза, свързана с катетър
Терапията трябва да бъде продължена за най-малко 3 месеца. Лечението може да бъде удължено до 12 месеца, когато е клинично необходимо. Липсват данни при деца в подкрепа на намаляване на дозата след 6-месечно лечение. Съотношението полза-риск на продължаване на терапията след 3 месеца трябва да бъде оценено на индивидуална база, като се има предвид риска от рецидивираща тромбоза спрямо потенциалния риск от кървене.
-
Деца на възраст под 2 години с тромбоза, свързана с катетър
Терапията трябва да бъде продължена за най-малко 1 месец. Лечението може да бъде удължено до 3 месеца, когато е клинично необходимо. Съотношението полза-риск на продължаване на терапията след 1 месец трябва да бъде оценено на индивидуална база, като се има предвид риска от рецидивираща тромбоза спрямо потенциалния риск от кървене.
Пропусанти дози
-
Схема с прилагане един път дневно
При прилагане един път дневно, пропуснатата доза трябва да се вземе възможно най-скоро след като това бъде забелязано, но само в същия ден. Ако това не е възможно, пациентът трябва да пропусне дозата и да продължи със следващата доза, както е предписано. Пациентът не трябва да взема две дози, за да компенсира пропуснатата доза.
-
Схема с прилагане два пъти дневно
При прилагане два пъти дневно, пропуснатата доза трябва да се вземе възможно най-скоро след като това бъде забелязано и може да се вземе заедно с вечерната доза.
Пропусната вечерна доза може да се вземе само през същата вечер, пациентът не трябва да взема две дози на следващата сутрин.
-
Схема с прилагане три пъти дневно
При прилагане три пъти дневно, схемата на приложение три пъти дневно с приблизително 8-часови интервали трябва просто да бъде възобновена с прилагане на следващата доза по схемата, без да се компенсира пропуснатата доза.
На следващия ден детето трябва да продължи с редовната схема с прилагане един, два или три пъти дневно.
Преминаване от парентерарален антикоагулант на Xarelto
При пациенти, получаващи в момента парентерален антикоагулант, започнете Xarelto 0 до 2 часа преди времето за следващото приложение на парентерелания лекарствен продукт по
схема (напр. нискомолекулен хепаринХНМТ) или по времето на преустановяване на прилаган непрекъснато парентерален лекарствен продукт (напр. интравенозен нефракциониран хепарин).
Преминаване от Xarelto на парентерален антикоагулант
Преустановете Xarelto и приложете първата доза парентерален антикоагулант по времето, когато би трябвало да се вземе следващата доза Xarelto.
Преминаване от лечение с антагонисти на витамин К (АВК) към Xarelto
АВК трябва да се спрат и да се започне лечението с Xarelto при международното нормализирано съотношение (International Normalised Ratio, INR) ≤ 2,5.
При преминаване на пациентите от лечение с АВК към лечение с Xarelto стойностите на INR ще бъдат фалшиво повишени след прилагане на Xarelto. INR не е валиден параметър за измерване на антикоагулантната активност на Xarelto и следователно не трябва да се използва (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с Xarelto към антагонисти на витамин К (АВК)
Има вероятност антикоагулацията да бъде неадекватна в хода на преминаването от лечение с Xarelto към АВК. Трябва да се осигури продължителна адекватна антикоагулация при преминаване към алтернативен антикоагулант. Трябва да се отбележи, че Xarelto може да обуслови повишени стойности на INR.
Децата, които преминават от Xarelto към АВК, трябва да продължат да прилагат Xarelto за
48 часа след първата доза АВК. След 2 дни на едновременно приложение трябва да се направи изследване и да се получат резултатите за INR, преди следващата доза Хarelto по схемата.
Препоръчва се едновременното приложение на Xarelto и АВК да продължи, докато INR стане
≥ 2,0. Щом като прилагането на Xarelto е преустановено, INR може да се изследва и да се получат надеждни резултати 24 часа след прилагане на последната доза (вж. по-горе и точка 4.5).
Специални популации
Бъбречно увреждане
-
Деца на 1 година или по-големи с лека степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация 50 - ≤ 80 ml/min/1,73 m2): не се налага корекция на дозата, на базата на данни при възрастни и ограничени данни при педиатрични пациенти (вж. точка 5.2).
-
Деца на 1 година или по-големи с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация < 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto не се препоръчва, тъй като липсват клинични данни (вж. точка 4.4).
-
Деца под 1 година: бъбречната функция трябва да се определи с помощта на серумния креатинин. Xarelto не се препоръчва при деца по-малки от 1 година с резултати за серумния креатинин над 97,5-ия персентил (вж. Таблица 2), тъй като липсват данни (вж. точка 4.4).
Възраст 97,5-ти персентил на креатинина (µmol/l) 97,5-ти персентил на креатинина (mg/dl) Ден 1 81 0,92 Ден 2 69 0,78 Ден 3 62 0,70 Ден 4 58 0,66 Ден 5 55 0,62 Ден 6 53 0,60 Ден 7 51 0,58 Седмица 2 46 0,52 Седмица 3 41 0,46 Седмица 4 37 0,42 Месец 2 33 0,37 Месец 3 30 0,34 Месец 4–6 30 0,34 Месец 7–9 30 0,34 Месец 10–12 32 0,36 Чернодробно увреждане
Липсват клинични данни при деца с чернодробно увреждане.
Xarelto е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и С (вж. точка 4.3 и 5.2).
Телесно тегло
При деца дозата се определя на база на телесното тегло (вж. Дозировка по-горе).
Пол
Без корекция на дозата (вж. точка 5.2)
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Xarelto при деца на възраст 0 до < 18 години не са установени при други показания освен лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидиви на ВТЕ. Липсват или има недостатъчни данни за други показания (вж. също
точка 5.1). По тази причина Xarelto не се препоръчва за употреба при деца под 18-годишна възраст при други показания освен лечение на ВТЕ и профилактика на рецидиви на ВТЕ.
Начин на приложение
Xarelto е за перорално приложение.
Пероралната суспензия трябва да се прилага при хранене или с храна (вж. точка 5.2).
За подробности относно приготвянето и приложението на пероралната суспензия вижте точка 6.6.
Пероралната суспензия може да се прилага чрез назогастрална или стомашна сонда (вж. точки 5.2 и 6.6).
След всяка доза трябва веднага да се приеме една обичайна порция течност. Тази обичайна порция течност може да включва обема течност, използван при хранене.
В случай че пациентът изплюе веднага дозата или повърне в рамките на 30 минути след приложение на дозата, трябва да се даде нова доза. Ако обаче пациентът повърне повече от 30 минути след прилагане, дозата не трябва да се прилага отново и следващата доза трябва да се вземе по схемата.
Ако пероралната суспензия не е на разположение веднага, когато са изписани дози 15 mg или 20 mg ривароксабан, те могат да бъдат набавени, като се разтроши таблетка 15 mg или 20 mg и се смеси с вода или ябълково пюре непосредствено преди употреба и се приложи перорално. Разтрошената таблетка може да се прилага чрез назогастрална или стомашна сонда за хранене (вж. точки 5.2 и 6.6).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активно, клинично значимо кървене
Лезия или състояние, ако бъде счетено, че представлява значим риск за голямо кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени неоплазми с висок риск за кървене, скорошно нараняване на главния или гръбначния мозък, скорошна операция на главния мозък, гръбначния мозък или очите, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или суспектни езофагеални варици, артеровенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии.
Едновременното лечение с други антикоагуланти, напр. нефракциониран хепарин (НФХ), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин и др.), производни на хепарина (фондапаринукс и др.), перорални антикоагуланти (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан и др.), освен при специфични обстоятелства за смяна на лечението с антикоагулант (вж.
точка 4.2) или когато НФХ се прилага в дози, необходими за поддържането на отворен централен венозен или артериален катетър (вж. точка 4.5).
Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и С (вж. точка 5.2).
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
Препоръчва се клинично наблюдение, съответстващо на провежданата антикоагулация в хода на целия период на лечение.
Дозирането на ривароксабан не може да бъде надеждно определено при следните популации пациенти и не е проучено. Затова не се препоръчва при деца на възраст под 6 месеца, които:
-
са имали по-малко от 37 гестационни седмици при раждане, или
-
имат телесно тегло по-малко от 2,6 kg, или
-
са имали по-малко от 10 дни на перорално хранене.
Риск от хеморагия
Както и с други антикоагуланти, пациентите, които приемат Xarelto, трябва да се наблюдават внимателно за признаци на кървене. Препоръчва се употребата с повишено внимание при състояния с повишен риск за хеморагия. Приложението на Xarelto трябва да се преустанови при поява на тежка хеморагия (вж. точка 4.9).
В клиничните проучвания лигавично кървене (т.е. от носа, венците, стомашно-чревния тракт, пикочно-половия тракт, включително абнормно вагинално или увеличено менструално кървене) и анемия се наблюдават по-често при дългосрочно лечение с ривароксабан в сравнение с лечение с АВК. По тази причина, в допълнение към адекватното клинично наблюдение, лабораторно изследване на хемоглобина/хематокрита би могло да бъде от полза за откриване на окултно кървене и за определяне на клиничната значимост на явно кървене, по преценка според случая.
Няколко подгрупи пациенти, описани подробно по-долу, са с повишен риск от кървене. Тези пациенти следва да бъдат внимателно проследени за белези и симптоми на свързани с кървене усложнения и анемия след началото на лечението (вж. точка 4.8).
При всяко неизяснено понижаване на хемоглобина или кръвното налягане трябва да се търси източник на кървене.
Въпреки че лечението с ривароксабан не изисква рутинно проследяване на експозицията, нивата на ривароксабан, измерени с калибриран тест за количествено определяне на антифактор Ха, могат да бъдат полезни в извънредни ситуации, когато данните за експозицията на ривароксабан може да помогнат за вземане на информирани клинични решения, напр. предозиране и спешна хирургия (вж. точка 5.1 и 5.2).
Има ограничени данни при деца с мозъчна венозна и синусова тромбоза, които имат инфекция на ЦНС (вж. точка 5.1). Рискът от кървене трябва да бъде внимателно оценен преди и по време на терапията с ривароксабан.
Бъбречно увреждане
Xarelto не се препоръчва при деца на една година или по-големи с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация < 50 ml/min/1,73 m2), тъй като липсват клинични данни.
Xarelto не се препоръчва при деца по-малки от 1 година с резултати за серумния креатинин над 97,5-тия персентил, тъй като липсват клинични данни.
Взаимодействие с други лекарствени продукти
Липсват клинични данни при деца, получаващи съпътстващо системно лечение със силни инхибитори, както на CYP3A4, така и на P-gp.
Xarelto не се препоръчва при пациенти, които получават едновременно системно лечение с азолови антимикотици (като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или
HIV-протеазни инхибитори (напр. ритонавир). Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и на P-gp и по тази причина могат да повишат плазмената концентрация на ривароксабан до клинично значимо ниво (средно 2,6 пъти), което може да доведе до повишен риск от кървене (вж. точка 4.5).
Необходимо е внимание при пациенти, които едновременно са на лечение с лекарствени продукти, които повлияват хемостазата, като нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), ацетилсалицилова киселина и инхибитори на тромбоцитната агрегация или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) и инхибитори на обратното захващане на серотонина и норепинефрина (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). При пациентите с риск за улцерозно стомашно-чревно заболяване може да се помисли за подходящо профилактично лечение (вж. точка 4.5).
Други рискови фактори за кървене
Както и с други антиагрегантни средства, ривароксабан не се препоръчва при пациенти с повишен риск от кървене, като:
-
вродени или придобити нарушения в кръвосъсирването
-
неконтролирана артериална хипертония
-
друго стомашно-чревно заболяване без активно разязвяване, което потенциално може да доведе до усложнения с кървене (напр. възпалително заболяване на червата, езофагит, гастрит и гастро-езофагеална рефлуксна болест)
-
съдова ретинопатия
-
бронхиектазии или анамнеза за кървене в белия дроб
Пациенти с раково заболяване
Пациентите със злокачествено заболяване може едновременно да са изложени и на по-висок риск от кървене и тромбоза. Индивидуалната полза от антитромботичното лечение трябва да се прецени спрямо риска от кървене при пациенти с активно раково заболяване в зависимост от локацията на тумора, антинеопластичната терапия и стадия на заболяването. Туморите, разположени в стомашно-чревния или пикочно-половия тракт, са свързани с повишен риск от кървене по време на терапията с ривароксабан.
При пациенти със злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, употребата на ривароксабан е противопоказана (вж. точка 4.3).
Пациенти с клапни протези
Ривароксабан не трябва да се използва за тромбопрофилактика при пациенти, които наскоро са преминали транскатетърна смяна на аортната клапа (TAVR). Безопасността и ефикасността на Xarelto не са проучени при пациенти със сърдечно клапно протезиране; по тази причина, няма
данни в подкрепа на това, че този лекарствен продукт осигурява адекватна антикоагулация в тази популация пациенти. Лечението с Xarelto не се препоръчва при тези пациенти.
Пациенти с антифосфолипиден синдром
Директно действащи перорални антикоагуланти (DOACs), включително ривароксабан, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.
Хемодинамично нестабилни пациенти с БЕ или пациенти, които се нуждаят от тромболиза или белодробна емболектомия
Xarelto не се препоръчва като алтернатива на нефракционирания хепарин при пациенти с белодробен емболизъм, които са хемодинамично нестабилни или на които може да се направи тромболиза или белодробна емболектомия, тъй като безопасността и ефикасността на Xarelto не са установени при тези клинични ситуации.
Спинална/епидурална анестезия или лумбална пункция
Когато се използва невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или спинална/епидурална пункция, пациентите, третирани с антиагрегантни средства за превенция на тромбоемболични усложнения, са подложени на риск от поява на епидурален или спинален хематом, който може да доведе до дългосрочна или трайна парализа. Този риск може да се повиши от постоперативната употреба на въвеждащ епидурален катетър или едновременната употреба на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Рискът може да се повиши също така и от травматична или многократна епидурална или спинална пункция. Пациентите трябва често да бъдат проследявани за признаци и симптоми на неврологично увреждане (напр. изтръпване или слабост в краката, дискомфорт в червата или пикочния мехур). Ако бъде констатиран неврологичен дефицит, са необходими спешно диагностициране и лечение. Преди невроаксиална интервенция, лекарят трябва да прецени съотношението между потенциалната полза и риска при пациенти на антикоагулантна терапия или пациенти, които ще бъдат подложени на антикоагулантна терапия, за тромбопрофилактика. Няма клиничен опит с употребата на ривароксабан в тези ситуации.
За намаляване на потенциалния риск от кървене, свързано с едновременното прилагане на ривароксабан и невроаксиална (епидурална/спинална) анестезия или лумбална пункция, трябва да се има предвид фармакокинетичния профил на ривароксабан. Поставянето или премахването на епидурален катетър или лумбална пункция се извършва най-добре, когато антикоагулантния ефект на ривароксабан се оценява като нисък. Въпреки това, точното време за постигане на достатъчно нисък антикоагулантен ефект за всеки пациент не е известно и трябва да бъде преценено спрямо спешността на диагностичната процедура.
Липсват данни относно подходящото време за поставяне или отстраняване на невроаксиален катетър при деца, докато са на лечение с Xarelto. В такива случаи, преустановете приложението на ривароксабан и обмислете приложение на краткодействащ парентерален антикоагулант.
Препоръки за дозирането преди и след инвазивни процедури или хирургични интервенции Ако се налага провеждане на инвазивна процедура или хирургична интервенция Xarelto трябва да бъде спрян по възможност поне 24 часа преди интервенцията и въз основа на клиничната преценка на лекуващия лекар.
Ако процедурата не може да бъде отложена, трябва да се прецени повишеният риск от кървене спрямо спешността на интервенцията.
Прилагането на Xarelto трябва да се възобнови възможно най-скоро след инвазивната процедура или хирургичната интервенция, ако клиничната ситуация позволява и е постигната адекватна хемостаза, както е определено от лекуващия лекар (вж. точка 5.2).
Дерматологични реакции
По време на постмаркетингово наблюдение във връзка с употребата на ривароксабан се съобщава за сериозни кожни реакции, включително синдром на Stevens-Johnson/токсична
епидермална некролиза и DRESS синдром (вж. точка 4.8). Изглежда, че пациентите са изложени на най-голям риск от тези реакции в началото на терапията: в повечето случаи, началото на реакцията се проявява през първите седмици от лечението. Ривароксабан трябва да се преустанови при първа поява на тежък кожен обрив (напр. разпространяващ се, интензивен и/или свързан с образуването на мехури) или друг признак на свръхчувствителност, свързан с лезии на лигавицата.
Информация за помощните вещества
Xarelto гранули за перорална суспензия съдържа 1,8 mg натриев бензоат (E 211) във всеки ml перорална суспензия. Натриевият бензоат може да засили симптомите на жълтеница (пожълтяване на кожата и очите) при новородените (на възраст до 4 седмици). Засилването на билирубинемията след изместването й от албумин може да повиши неонаталната жълтеница, която може да се развие в керниктер (отлагания на неконюгиран билирубин в мозъчната тъкан).
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на милилитър, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Обхватът на взаимодействията при педиатричната популация не е известен. Долупосочените данни за взаимодействията са получени при възрастни, и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се имат предвид при педиатричната популация.
Инхибитори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на ривароксабан и кетоконазол (400 mg един път дневно) или ритонавир (600 mg два пъти дневно) води до 2,6 пъти / 2,5 пъти по-висока средна AUC на ривароксабан и 1,7 пъти / 1,6 пъти по-висока средна CRmaxR със значително повишаване на фармакодинамичните ефекти, което може да доведе до повишен риск от кървене. По тази причина не се препоръчва употребата на Xarelto при пациенти, които получават едновременно системно лечение с азолови антимикотици като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или с HIV-протеазни инхибитори. Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp (вж. точка 4.4).
Очаква се активни вещества, които силно инхибират само един от пътищата на елиминиране на ривароксабан или CYP3A4 или P-gp да повишат в по-малка степен плазмените концентрации на ривароксабан. Например, кларитромицин (500 mg два пъти дневно), който се приема за силен инхибитор на CYP3A4 и умерен инхибитор на P-gp, води до повишаване на средната AUC на ривароксабан с 1,5 пъти и на CRmaxR – с 1,4 пъти. Взаимодействието с кларитромицин вероятно не е клинично значимо при повечето пациенти, но може да бъде потенциално значимо при високорискови пациенти. (За пациенти с бъбречно увреждане: вж. точка 4.4).
Еритромицин (500 mg три пъти дневно), който инхибира умерено CYP3A4 и P-gp, води до 1,3 пъти повишение на средната AUC и CRmaxR на ривароксабан. Взаимодействието с еритромицин вероятно не е клинично значимо при повечето пациенти, но може да бъде потенциално значимо при високорискови пациенти.
При лица с лека степен на бъбречно увреждане еритромицин (500 mg три пъти дневно) води до 1,8-кратно повишаване на средната AUC на ривароксабан и 1,6 пъти повишение на CRmaxR в сравнение с индивиди с нормална бъбречна функция. При лица с умерена степен на бъбречно увреждане еритромицин води до 2,0 пъти повишение на средната AUC на ривароксабан и
1,6 пъти повишение на CRmaxR в сравнение с индивиди с нормална бъбречна функция. Ефектът на еритромицин е адитивен към този на бъбречното увреждане (вж. точка 4.4).
Флуконазол (400 mg един път дневно), който се смята за умерен инхибитор на CYP3A4, води до повишаване от 1,4 пъти на средната AUC на ривароксабан и 1,3 пъти на средната CRmaxR. Взаимодействието с флуконазол вероятно не е клинично значимо при повечето пациенти, но може да бъде потенциално значимо при високорискови пациенти. (За пациенти с бъбречно увреждане: вж. точка 4.4).
Като се имат предвид ограничените клинични данни с дронедарон, едновременното приложение с ривароксабан трябва да се избягва.
Антикоагуланти
След комбинирано приложение на еноксапарин (еднократна доза от 40 mg) и ривароксабан (еднократна доза от 10 mg) е наблюдаван адитивен ефект върху активността на антифактор Xa, без никакви допълнителни ефекти по отношение на коагулационните тестове (PT, aPTT).
Еноксапарин не е повлиял фармакокинетиката на ривароксабан.
Поради повишения риск от кървене е необходимо внимание при пациенти, които са на едновременно лечение с други антикоагуланти (вж. точки 4.3 и 4.4).
НСПВС/инхибитори на тромбоцитната агрегация
Не е наблюдавано клинично значимо удължаване на времето на кървене след едновременно приложение на ривароксабан (15 mg) и 500 mg напроксен. Въпреки това е възможно да има пациенти с по-изразен фармакодинамичен отговор.
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на ривароксабан и 500 mg ацетилсалицилова киселина.
Клопидогрел (300 mg начална доза, последвана от 75 mg поддържаща доза) не е показал фармакокинетично взаимодействие с ривароксабан (15 mg), но е наблюдавано значимо удължаване на времето на кървене при една подгрупа пациенти, което не е корелирало с агрегацията на тромбоцитите, нивата на P-селектин или GPIIb/IIIa рецепторите.
Необходимо е внимание при пациенти, които едновременно са лекувани с НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина) и инхибитори на тромбоцитната агрегация, понеже тези лекарствени продукти обикновено повишават риска от кървене (вж. точка 4.4).
USSRI/SNRI
Както при други антикоагуланти може да съществува възможност пациентите да са с повишен риск от кървене в случай на съпътстваща употреба със USSRI или SNRI поради ефекта им върху тромбоцитите, за който се съобщава. При съпътстваща употреба в клиничната програма с ривароксабан, във всички групи на лечение се наблюдава числено по-висока честота на голям или неголям клинично значим кръвоизлив.
Варфарин
Преминаването от лечение с антагониста на витамин К варфарин (INR 2,0 до 3,0) към лечение с ривароксабан (20 mg) или от ривароксабан (20 mg) към варфарин (INR 2,0 до 3,0) повишава съотношението протромбиново време/INR (Неопластин) повече от адитивно (възможно е да се наблюдават отделни стойности на INR до 12), докато ефектите по отношение на aPTT, инхибирането на активността на фактор Xa и потенциала на ендогенния тромбин са адитивни. При желание да се изследват фармакодинамичните ефекти на ривароксабан в периода на смяната на терапията могат да се използват показатели като активност на анти-фактор Xa, PiCT и Heptest, понеже тези тестове не се повлияват от варфарин. На четвъртия ден след последната доза варфарин, всички показатели (вкл. PT, aPTT, инхибиране на активността на фактор Xa и ETP) отразяват единствено ефекта на ривароксабан.
При желание да се изследват фармакодинамичните ефекти на варфарин в периода на смяна на терапията може да се използва измерването на INR при CRtroughR на ривароксабан (24 часа след предходното приложение на ривароксабан), тъй като този показател се повлиява в минимална степен от ривароксабан в тази времева точка.
Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между варфарин и ривароксабан.
Индуктори на CYP3A4
Едновременото приложение на ривароксабан и мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин води до около 50% понижаване на средната AUC за ривароксабан с успоредно намаляване на фармакодинамичните му ефекти. Едновременната употреба на ривароксабан с други мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион 2T(Hypericum perforatum)2T) също може да доведе до намалени плазмени концентрации на
ривароксабан. Затова трябва да се избягва едновременното прилагане на мощни индуктори на CYP3A4, освен ако пациентът не се следи внимателно за белези и симптоми на тромбоза.
Други съпътстващи терапии
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на ривароксабан и мидазолам (субстрат на CYP3A4), дигоксин (субстрат на P-gp), аторвастатин (субстрат на CYP3A4 и P-gp) или омепразол (инхибитор на протонната помпа). Ривароксабан нито инхибира, нито индуцира някоя от основните изоформи на CYP, например CYP3A4.
Лабораторни показатели
Коагулационните параметри (напр. PT, aPTT, HepTest) се повлияват според очакванията с оглед на механизма на действие на ривароксабан (вж. точка 5.1).
Бременност
Безопасността и ефикасността на Xarelto при бременни жени не са установени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради потенциалната репродуктивна токсичност, присъщия риск от кървене и данните, показващи, че ривароксабан преминава през плацентата, Xarelto е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Юноши от женски пол с детероден потенциал трябва да избягват да забременяват по време на лечението с ривароксабан.
Кърмене
Безопасността и ефикасността на Xarelto при кърмещи жени не са установени. Проучванията при животни показват, че ривароксабан се секретира в млякото. По тази причина Xarelto е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3). Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията.
Фертилитет
Не са провеждани конкретни проучвания с ривароксабан при хора за оценка на ефектите по отношение на фертилитета. При едно проучване по отношение на фертилитета при мъжки и женски плъхове не са наблюдавани ефекти (вж. точка 5.3).
Xarelto повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за нежелани реакции, като синкоп (честота: нечести) и замаяност (честота: чести)
(вж. точка 4.8). Пациентите, при които се развият тези нежелани реакции, не трябва да шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на ривароксабан е проучена в тринадесет основни проучвания фаза III (вж. Таблица 3).
Общо 69 608 възрастни пациенти в деветнадесет проучвания фаза III и 488 педиатрични пациенти в две проучвания фаза II и две проучвания фаза III са с експозиция на ривароксабан.
Таблица 3: Брой проучeни пациенти, обща дневна доза и максимална продължителност на лечението при проучвания при възрастни и педиатрични пациенти фаза III| Показание | Брой пациенти* | Обща дневна доза | Максимална продължителност на лечението |
| Профилактика на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при възрастни пациенти, подложени на планово ставно протезиране на тазобедрената или на колянната става | 6 097 | 10 mg | 39 дни |
| Профилактика на ВТЕ при нехирургични пациенти | 3 997 | 10 mg | 39 дни |
| Лечение на ДВТ, БЕ и профилактика на рецидиви | 6 790 | Ден 1 - 21: 30 mgДен 22 и след това: 20 mgСлед най-малко 6 месеца: 10 mgили 20 mg | 21 месеца |
| Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидиви на ВТЕ при новородени на термина и деца на възраст под 18 години след започване на стандартно антикоагулантно лечение. | 329 | Доза, коригирана според телесното тегло, за постигане на експозиция като тази, наблюдавана при възрастни, лекувани за ДВТ с 20 mg ривароксабан един път дневно | 12 месеца |
| Профилактика на инсулт и системна емболия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене | 7 750 | 20 mg | 41 месеца |
| Профилактика на атеротромботични събития при пациенти след остър коронарен синдром (ОКС) | 10 225 | 5 mg или 10 mg съответно, приложени едновременно с АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин | 31 месеца |
| Профилактика на атеротромботични събития при пациенти с КАБ/ПАБ | 18 244 | 5 mg, приложени едновременно с АСК или 10 mg самостоятелно | 47 месеца |
| 3 256** | 5 mg, приложени едновременно с АСК | 42 месеца |
*Пациенти, които са били с експозиция на поне една доза ривароксабан
**От проучването VOYAGER PAD
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти, които получават ривароксабан, са били хеморагии (Таблица 4) (вж. точка 4.4 и „Описание на избрани нежелани реакции“ по-
долу). Най-често съобщаваните хеморагии са епистаксис (4,5%) и кървене в стомашно-чревния тракт (3,8%).
Таблица 4: Честота на събитията на кървене* и анемия при пациенти с експозиция на ривароксабан в завършилите проучвания при възрастни и педиатрични пациенти фаза III| Показание | Всякакъв типкървене | Анемия |
| Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на планово ставно протезиране на тазобедрената или на коляннатастава | 6,8% от пациентите | 5,9% от пациентите |
| Профилактика на ВТЕ при нехирургични пациенти | 12,6% от пациентите | 2,1% от пациентите |
| Лечение на ДВТ, БЕ и профилактика на рецидиви | 23% от пациентите | 1,6% от пациентите |
| Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидиви на ВТЕ при новородени на термина и деца на възраст под 18 години след започване на стандартноантикоагулантно лечение | 39,5% от пациентите | 4,6% от пациентите |
| Профилактика на инсулт и системна емболия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене | 28 на100 пациентогодини | 2,5 на100 пациентогодини |
| Профилактика на атеротромботични събития припациенти след ОКС | 22 на100 пациентогодини | 1,4 на100 пациентогодини |
| Профилактика на атеротромботични събития при пациенти с КАБ/ПАБ | 6,7 на100 пациентогодини | 0,15 на100 пациентогодини** |
| 8,38 на100 пациентогодини# | 0,74 на100 пациентогодини***# |
* Всички събития на кървене от всички проучвания с ривароксабан са събрани, докладвани и оценени.
** В проучването COMPASS се наблюдава ниска честота на анемия, тъй като е приложен селективен подход за събиране на нежелани събития.
*** Приложен е селективен подход за събиране нежелани събития # От проучването VOYAGER PAD
Списък на нежелани реакции в табличен вид
Честотите на нежеланите реакции, свързани с Xarelto, при възрастни и педиатрични пациенти са обобщени в Таблица 5 по-долу по системно-органни класове (по MedDRA) и по честота.
В зависимост от честотата те се определят като:
много чести (≥ 1/10) чести (≥ 1/100 до < 1/10)
нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) редки (≥ 1/10 000 до < 1 /1 000) много редки (< 1/10 000)
с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Таблица 5: Всички нежелани реакции, съобщени при възрастни пациенти в клинични проучвания фаза ІІІ или при постмаркетингова употреба* и в две проучвания фаза II и две проучвания фаза III при педиатрични пациенти| Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||||
| Анемия (вкл. съответни лабораторни параметри) | Тромбоцитоза (вкл. повишаване на броя на тромбоцитите)A,Pтромбоцитопения | |||
| Нарушения на имунната система | ||||
| Алергична реакция, алергичен дерматит,ангиоедем и алергичен оток | Анафилактични реакции, включително анафилактичен шок | |||
| Нарушения на нервната система | ||||
| Замаяност, главоболие | Мозъчен и вътречерепен кръвоизлив,синкоп | |||
| Нарушения на очите | ||||
| Очен кръвоизлив (вкл. конюнктиваленкръвоизлив) | ||||
| Сърдечни нарушения | ||||
| Тахикардия | ||||
| Съдови нарушения | ||||
| Хипотония, хематом | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||
| Епистаксис, хемоптизис | Еозинофилна пневмония | |||
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Кървене от венците, стомашно-чревния тракт (вкл. ректално кървене), стомашно-чревни и абдоминални болки, диспепсия, гадене, запекA,P Pдиария, повръщанеAP | Сухота в устата | |||
| Хепатобилиарни нарушения | ||||
| Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Повишаване на трансаминазите | Чернодробно увреждане, повишен билирубин, повишена алкална фосфатаза в кръвтаА, повишена GGTA | Жълтеница, повишаване на конюгирания билирубин (с или без съпътстващо повишаване на ALT),холестаза, хепатит (включително хепатоцелуларноувреждане) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Сърбеж (вкл. нечести случаи на генерализиран сърбеж), обрив, екхимози, кожни и подкожникръвоизливи | Уртикария | Синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза, DRESS синдром | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||||
| Болка в крайницитеAP | Хемартроза | Кръвоизлив в мускул | Компартмент синдром врезултат на кървене | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||||
| Кървене от урогениталния тракт (вкл. хематурия и менорагияB),P Pбъбречно увреждане (вкл. повишение на креатинина и повишение на уреята в кръвта)P | Бъбречна недостатъчност/ остра бъбречна недостатъчност в резултат на кървене, достатъчна да предизвика хипоперфузия, нефропатия, свързана сантикоагуланти | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Повишена температураА,P Pпериферен оток, понижена обща сила иенергичност (вкл. умора и астения) | Неразположение (вкл. прилошаване) | Локализиран отокАP | ||
| Изследвания | ||||
| Повишен LDHA,P Pповишена липазаA,P Pповишена амилазаAP P | ||||
| Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||||
| Кървене след някаква процедура (вкл. постоперативна анемия и кървене от рана),контузия, секреция от раниAP | Съдова псевдоаневризмаСP | |||
A: наблюдавани при профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, подложени на планово ставно протезиране на тазобедрената или колянната става
B: наблюдавани при лечение на ДВТ, БЕ или профилактика на рецидиви, като много чести при жени < 55 години
С: наблюдавани като нечести при профилактика на атеротромботични събития при пациенти след ОКС (след перкутанна коронарна интервенция)
* Приложен е предварително определен селективен подход за събиране на нежелани събития в избрани проучвания фаза III. Честотата на нежеланите реакции не е увеличена и не е установена нова нежелана лекарствена реакция след анализ на тези проучвания.
Описание на избрани нежелани реакции
Поради фармакологичния му механизъм на действие, употребата на Xarelto може да бъде свързана с повишен риск за окултно или явно кървене от всяка тъкан или орган, което би могло да доведе до постхеморагична анемия. Признаците, симптомите и тежестта (включително летален изход) ще зависят от локализацията и степента или обема на кървенето и/или анемията. (вж. точка 4.9 „Поведение при кървене”). В клиничните проучвания лигавично кървене (т.е. от носа, венците, стомашно-чревния тракт, пикочо-половия тракт, включително абнормно вагинално или увеличено менструално кървене) и анемия се наблюдават по-често при дългосрочно лечение с ривароксабан в сравнение с лечение с АВК. По тази причина, в допълнение към адекватното клинично наблюдение, лабораторно изследване на хемоглобина/хематокрита би могло да бъде от полза за откриване на окултно кървене и за определяне на клиничната значимост на явно кървене, по преценка според случая. Възможно е рискът от кървене да бъде повишен при определени групи пациенти, например пациенти с неконтролирана тежка артериална хипертония и/или на съпътстваща терапия, която повлиява хемостазата (вж. точка 4.4 „Риск от хеморагия“). Възможно е менструалното кървене да е
по-силно и/или по-продължително. Хеморагичните усложнения могат да се проявят като слабост, бледност, замаяност, главоболие или необясними отоци, диспнея и необясним шок. Като резултат от анемията в някои случаи са наблюдавани симптоми на сърдечна исхемия, като болка в гърдите или стенокардия.
Има съобщения за известни усложнения в резултат на значително тежко кървене като компартмент синдром и бъбречна недостатъчност в резултат на хипоперфузия, или нефропатия, свързана с антикоагуланти, при използване на Xarelto. По тази причина вероятността от кървене трябва да се има предвид при преценката на състоянието на всеки пациент, който е подложен на антикоагулантно лечение.
Педиатрични пациенти
Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидиви на ВТЕ
Оценката на безопасността при деца и юноши е базирана на данните относно безопасността от две открити активно контролирани проучвания фаза II и едно - фаза III при педиатрични пациенти от раждането до възраст под 18 години. Находките, свързани с безопасността, в повечето случаи са подобни между ривароксабан и компаратора при различните педиатрични възрастови групи. Общо профилът на безопасност при 412-те деца и юноши, лекувани с ривароксабан, е подобен на този, наблюдаван при възрастната популация, и си съответства при възрастовите подгрупи, въпреки че оценката е ограничена от малкия брой пациенти.
При педиатричните пациенти главоболие (много чести, 16,7%), повишена температура (много чести, 11,7%), епистаксис (много чести, 11,2%), повръщане (много чести, 10,7%), тахикардия (чести, 1,5%), повишаване на билирубина (чести, 1,5%) и повишен конюгиран билирубин (нечести, 0,7%) са съобщавани по-често в сравнение с възрастните. В съответствие с възрастната популация менорагия е наблюдавана при 6,6% (чести) от юношите от женски пол след менархе. Тромбоцитопенията, както е наблюдавано по време на постмаркетинговия опит при възрастната популация, е честа (4,6%) при педиатричните клинични проучвания.
Нежеланите лекарствени реакции при педиатричните пациенти са предимно леки до умерени по тежест.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При възрастни, има съобщения за редки случаи на предозиране до 1 960 mg. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван внимателно за усложнения, свързани с кървене, или други нежелани реакции (вж. точка „Поведение при кървене“). Има ограничени налични данни при деца. Поради ограничената абсорбция се очаква ефект на лимитирано насищане без допълнително повишаване на средната плазмена експозиция при супратерапевтични дози ривароксабан от 50 mg или по-високи при възрастни, обаче липсват данни при супратерапевтични дози при деца.
Специфичен антагонист за обръщане на фармакодинамичния ефект на ривароксабан не е установен при деца.
В случаи на предозиране на ривароксабан може да се има предвид използването на активен въглен за намаляване на абсорбцията.
Поради високата степен на свързване с плазмените протеини не се очаква ривароксабан да може да бъде отделен чрез диализа.
Поведение при кървене
Ако при пациент на лечение с ривароксабан се развие свързано с кървене усложнение, следващото приложение на ривароксабан трябва да се отложи или лечението трябва да се прекрати, ако е необходимо. Ривароксабан има полуживот от около 5 до 13 часа при възрастни. Полуживотът при деца, изчислен с използване на популационно фармакокинетично (ФК) моделиране, е по-кратък (вж. точка 5.2). Поведението трябва да е индивидуализирано в зависимост от тежестта и локализацията на кръвоизлива. Може да се използва подходящо симптоматично лечение, като напр. механична компресия (напр. при тежък епистаксис), хирургична хемостаза с процедури за установяване на контрол над кървенето, заместване на обема и мерки за поддържане на хемодинамиката, преливане на кръвни продукти (еритроцитен концентрат или прясно замразена плазма в зависимост от асоциираната анемия или коагулопатия) или тромбоцити.
Ако кървенето не може да бъде овладяно с горепосочените мерки, трябва да се обсъди прилагането на специфичнo прокоагулантно средство, като концентрат на протромбиновия комплекс (PCC), активиран концентрат на протромбиновия комплекс (APCC) или рекомбинантен фактор VIIa (r-FVIIa). Към момента обаче клиничният опит от прилагането на тези лекарствени продукти при възрастни и деца, получаващи ривароксабан, е много ограничен (вж. точка 5.1).
Не се очаква протамин сулфат и витамин K да повлияват антикоагулантната активност на ривароксабан. Опитът с транексамова киселина е ограничен и липсва такъв с аминокапронова киселина и апротинин при възрастни, получаващи ривароксабан. Няма опит от употребата на тези средства при деца, получаващи ривароксабан. Няма нито научни доказателства за
благоприятно повлияване, нито опит от използването на системния хемостатик дезмопресин при пациенти, получаващи ривароксабан.
Фармакологични свойства - Xarelto 1 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антитромбозни средства, директни инхибитори на фактор Ха, ATC код: B01AF01
Механизъм на действие
Ривароксабан е високоселективен директен инхибитор на фактор Xa с перорална бионаличност. Инхибирането на фактор Xa прекъсва вътрешния и външен път на коагулационната каскада, което инхибира както формирането на тромбин, така и образуването на тромби. Ривароксабан не инхибира тромбина (активиран фактор II) и не са наблюдавани ефекти върху тромбоцитите.
Фармакодинамични ефекти
При хора е наблюдавано зависимо от дозата инхибиране на фактор Xa. Протромбиновото време (PT) се повлиява дозозависимо от ривароксабан в тясна връзка с плазмените концентрации (r=0,98), ако за теста се използва Неопластин. Други реагенти биха дали други резултати.
Отчитането на PT трябва да става в секунди, понеже INR е калибрирано и валидирано за кумаринови продукти и не може да се прилага за други антикоагуланти.
При пациенти, получаващи ривароксабан за лечение на ДВТ и БЕ и профилактика на рецидиви, персентилите 5/95 за PT (Неопластин) 2 - 4 часа след приема на таблетката (т.е. към момента на максимален ефект) за 15 mg ривароксабан два пъти дневно са в границите от 17 до 32 секунди, а за 20 mg ривароксабан веднъж дневно от 15 до 30 секунди. По време на най-ниската концентрация (8 - 16 часа след приема на таблетката) персентилите 5/95 за 15 mg два пъти дневно са в границите от 14 до 24 секунди, а за 20 mg веднъж дневно (18 - 30 часа след приема на таблетката) от 13 до 20 секунди.
При пациентите с неклапно предсърдно мъждене, получаващи ривароксабан за профилактика на инсулт и системна емболия, персентилите 5/95 за PT (Неопластин) 1 - 4 часа след приема на таблетката (т.е. по времето на максималния ефект) при пациентите, лекувани с 20 mg един път дневно, варират от 14 до 40 секунди и при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, лекувани с 15 mg един път дневно, от 10 до 50 секунди. По време на най-ниската концентрация (16 - 36 часа след приема на таблетката) персентилите 5/95 при пациентите, лекувани с 20 mg един път дневно, са в границите от 12 до 26 секунди, а при пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане, лекувани с 15 mg един път дневно, от 12 до 26 секунди.
В клинико-фармакологично проучване на обратимите промени във фармакодинамиката на ривароксабан при здрави възрастни доброволци (n=22), е оценяван ефектът на единични дози (50 IU/kg) на два различни типа концентрат на протромбиновия комплекс (PCC), 3-факторен концентрат на протромбиновия комплекс (фактори II, IX и X) и 4-факторен концентрат на протромбиновия комплекс (фактори II, VII, IX и X). 3-факторният концентрат на протромбиновия комплекс е понижил средните стойности на протромбиновото време на Неопластин с приблизително 1,0 секунда в рамките на 30 минути, в сравнение с понижаване от приблизително 3,5 секунди наблюдавано с 4-факторния концентрат на протромбиновия комплекс. За сравнение 3-факторният концентрат на протромбиновия комплекс е имал по-голям и по-бърз общ ефект върху обратимите промени в ендогенното образуване на тромбин от 4-факторния концентрат на протромбиновия комплекс (вж. точка 4.9).
Активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) и HepTest също са удължени в зависимост от дозата, но използването им за оценка на фармакодинамичния ефект на ривароксабан не се препоръчва. Няма необходимост от наблюдение на коагулационите параметри по време на лечението с ривароксабан в рутинната клинична практика. Въпреки това, ако е клинично показано, нивата на ривароксабан могат да бъдат измервани с калибрирани количествени тестове за антифактор Ха (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Анализът на PT (реагент - неопластин), aPTT и анти-Xa (с калибриран количествен тест) показва тясна връзка с плазмените концентрации при деца. Връзката между анти-Xa и плазмените концентрации е линейна с наклон близо до 1. Могат да възникнат индивидуални несъответствия с по-високи или по-ниски анти-Xa стойности, в сравнение със съответните плазмени концентрации. Няма необходимост от наблюдение на коагулационните параметри по време на клинично лечение с ривароксабан. Все пак, ако е клинично показано, концентрациите на ривароксабан могат да бъдат измервани с калибрирани количествени тестове за анти-фактор Ха в mcg/l (вж. Таблица 8 в точка 5.2 за диапазоните на наблюдаваните плазмени концентрации на ривароксабан при деца). Долната граница на количествените определяния трябва да се има предвид, когато се използва анти-Xa тестът за количествено определяне на плазмените концентрации на ривароксабан при деца. Не е установен праг за ефикасност или събития, свързани с безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност
Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидиви на ВТЕ при педиатрични пациенти
Общо 727 деца с потвърден остър ВТЕ, от които 528 получили ривароксабан, са проучени в 6 отворени, многоцентрови педиатрични проучвания. Дозировката, коригирана според
телесното тегло, при пациенти от раждането до възраст под 18 години, е довела до експозиция на ривароксабан, подобна на наблюдаваната при възрастни пациенти с ДВТ, лекувани с ривароксабан 20 mg един път дневно, както е потвърдено в проучването фаза III (вж. точка 5.2).
Проучването EINSTEIN Junior фаза III е рандомизирано, активно-контролирано, отворено, многоцентрово клинично проучване при 500 педиатрични пациенти (на възраст от раждането до < 18 години) с потвърден остър ВТЕ. Имало е 276 деца на възраст 12 до < 18 години,
101 деца на възраст 6 до < 12 години, 69 деца на възраст 2 до < 6 години и 54 деца на възраст
< 2 години.
Индексният ВТЕ е класифициран като едно от следните: ВТЕ във връзка с централен венозен катетър (ЦВК-ВТЕ; 90/335 пациенти в групата на ривароксабан, 37/165 пациенти в групата на сравнително лечение), церебрална венозна и синусова тромбоза (ЦВСТ; 74/335 пациенти в групата на ривароксабан, 43/165 пациенти в групата на сравнително лечение) и всички други, включително ДВТ и БЕ (не-ЦВК-ВТЕ; 171/335 пациенти в групата на ривароксабан,
85/165 пациенти в групата на сравнително лечение). Най-често наблюдаваната индексна тромбоза при деца на възраст 12 до < 18 години е не-ЦВК-ВТЕ при 211 (76,4%); при деца на възраст 6 до < 12 години и на възраст 2 до < 6 години – ЦВСТ, съответно при 48 (47,5%) и 35 (50,7%); и при деца на възраст < 2 години - ЦВК-ВТЕ при 37 (68,5%). Не е имало деца
< 6 месеца с ЦВСТ в групата на ривароксабан. 22 от пациентите с ЦВСТ са имали инфекция на ЦНС (13 пациенти в групата на ривароксабан и 9 пациенти в групата на сравнително лечение).
ВТЕ е предизвикан от постоянни, преходни или както постоянни, така и преходни рискови фактори при 438 (87,6%) деца.
Пациентите са получили първоначално лечение с терапевтични дози нефракциониран хепарин (НФХ), хепарин с ниско молекулно тегло (нискомолекулен хепарин), или фондапаринукс за най-малко 5 дни и са рандомизирани 2:1 да получават или дози ривароксабан, коригирани спрямо телесното тегло, или сравнителни лекарства в групата на сравнително лечение (хепарини, АВК) за 3-месечен период на лечение в основното проучване (1 месец при деца
< 2 години с ЦВК-ВТЕ). В края на периода на лечение в основното проучване диагностичното образно изследване, направено на изходно ниво, е направено повторно, ако е било клинично приложимо. Лечението в проучването е можело да бъде спряно в този момент или по преценка на изследователя да бъде продължено общо за до 12 месеца (при деца < 2 години с ЦВК-ВТЕ – до 3 месеца).
Първичният резултат за ефикасност е симптоматичен рецидивиращ ВТЕ. Първичният резултат за безопасност е комбинацията от голям кръвоизлив и клинично значим неголям кръвоизлив (КЗНГК). Всички резултати за ефикасност и безопасност са проверени и потвърдени централно от независима комисия, заслепена за определеното лечение. Резултатите за ефикасност и безопасност са показани в Таблици 6 и 7 по-долу.
Събития на рецидивиращ ВТЕ са възникнали в групата на лечение с ривароксабан при 4 от 335 пациенти и в групата на сравнително лечение при 5 от 165 пациенти. Комбинацията от голям кръвоизлив и КЗНГК е докладвана при 10 от 329 пациенти (3%), лекувани с ривароксабан и при 3 от 162 пациенти (1,9%), лекувани с компаратора. Нетна клинична полза (симптоматичен рецидивиращ ВТЕ плюс събития на голям кръвоизлив) е съобщена в групата на лечение с ривароксабан при 4 от 335 пациенти и в групата на сравнително лечение при 7 от 165 пациенти. Нормализиране на тромботичното обременяване при повторното образно изследване е настъпило при 128 от 335 пациенти на лечение с ривароксабан и при 43 от
165 пациенти в групата на сравнително лечение. Тези находки обикновено са подобни сред възрастовите групи. В групата на ривароксабан е имало 119 (36,2%) деца с някакво кървене, възникнало при лечението, а в групата на сравнително лечение е имало 45 (27,8%) деца.
Таблица 6: Резултати за ефикасност в края на основния период на лечение| Събитие | Ривароксабан N=335* | Компаратор N=165* |
| Рецидивиращ ВТЕ (първичен резултат за ефикасност) | 4(1,2%; 95% CI0,4% – 3,0%) | 5(3,0%; 95% CI1,2% - 6,6%) |
| Комбинация: симптоматичен рецидивиращ ВТЕ + асимптоматично влошаване при повторното образноизследване | 5(1,5%; 95% CI0,6% – 3,4%) | 6(3,6%; 95% CI1,6% – 7,6%) |
| Комбинация: симптоматичен рецидивиращ ВТЕ + асимптоматично влошаване + без промяна при повторното образно изследване | 21(6,3%; 95% CI4,0% – 9,2%) | 19(11,5%; 95% CI7,3% – 17,4%) |
| Нормализиране при повторното образно изследване | 128(38,2%; 95% CI33,0% - 43,5%) | 43(26,1%; 95% CI19,8% - 33,0%) |
| Комбинация: симптоматичен рецидивиращ ВТЕ + голям кръвоизлив (нетна клинична полза) | 4(1,2%; 95% CI0,4% - 3,0%) | 7(4,2%; 95% CI2,0% - 8,4%) |
| Летален или нелетален белодробен емболизъм | 1(0,3%; 95% CI0,0% – 1,6%) | 1(0,6%; 95% CI0,0% – 3,1%) |
*FAS= пълен набор за анализ (full analysis set), всички деца, които са били рандомизирани
Таблица 7: Резултати за безопасност в края на основния период на лечение| Ривароксабан N=329* | Компаратор N=162* | |
| Комбинация: голям кръвоизлив + КЗНГК (първичен | 10 | 3 |
| резултат за безопасност) | (3,0%; 95% CI | (1,9%; 95% CI |
| 1,6% - 5,5%) | 0,5% - 5.3%) | |
| Голям кръвоизлив | 0 | 2 |
| (0,0%; 95% CI | (1,2%; 95% CI | |
| 0,0% - 1.1%) | 0,2% - 4,3%) | |
| Някакво кървене, възникнало при лечението | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
*SAF= набор за анализ на безопасността (safety analysis set), всички деца, които са били рандомизирани и са получили най-малко 1 доза от изпитваното лекарство
Тромбопрофилактика при педиатрични пациенти с конгенитално сърдечно заболяване, след процедура на Фонтан
Ефикасността и безопасността на ривароксабан за тромбопрофилактика при 110 педиатрични пациенти с конгенитално сърдечно заболяване, които са претърпели процедура на Фонтан до 4 месеца преди записването са оценени в проспективно, открито, 2 части (част Б активно контролирано) проучване (UNIVERSE), където ривароксабан е използван за тромбопрофилактика за 12 месеца сравнен с ацетилсалицилова киселина при деца от
2 до 8 годишна възраст с единична камерна физиология, които имат процедура на Фонтан. Пациентите получават адаптирана към телесното им тегло доза от ривароксабан ([n=76], експозиция съвпадаща на 10 mg дневна доза при възрастни) или ацетилсалицилова киселина ([n=34] приблизително 5 mg/kg). Дозировката проучвана в UNIVERSE за тромбопрофилактика е значително по-ниска и не може да се изведе от одобрената педиатрична доза за лечение на ВТЕ.
Малко тромбоемболични събития са наблюдавани в проучването UNIVERSE (в групата на ривароксабан (1 [1,6%]) срещу групата с ацетилсалицилова киселина (3 [8,8%])) и количеството събития с кървене е подобно между проучваните рамена с 5 (7,8%) клинично значими събития с кървене (включително 1 голямо в групата на ривароксабан срещу 3 (8,8%; нито едно от тях голямо) в групата с ацетилсалицилова киселина.
Профилът на ефикасност и безопасност на ривароксабан е в голяма степен подобен при педиатричната популация с ВТЕ и възрастната популация с ДВТ/БЕ, въпреки това, делът на участниците с някакво кървене е по-висок в педиатричната популация с ВТЕ в сравнение с възрастната популация с ДВТ/БЕ.
Пациенти с високорисков тройнопозитивен антифосфолипиден синдром
В спонсорирано от изследователя, рандомизирано, отворено многоцентрово проучване със заслепена оценка на крайните точки, ривароксабан е сравнен с варфарин при пациенти с анамнеза за тромбоза, диагностицирани с антифосфолипиден синдром и с висок риск от тромбоемболични събития (положителни при всичките 3 антифосфолипидни теста: лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I).
Изпитването е прекратено преждевременно след включването на 120 пациенти поради твърде много събития сред пациентите в групата на ривароксабан. Средното проследяване е 569 дни. 59 пациенти са рандомизирани на ривароксабан 20 mg (15 mg за пациенти с креатининов клирънс (CrCl) <50 ml/min) и 61 на варфарин (INR 2,0 - 3,0). Тромбоемболични събития се проявяват при 12% от пациентите, рандомизирани на ривароксабан (4 исхемични инсулта и
3 миокардни инфаркта). Не са съобщавани събития при пациенти, рандомизирани на варфарин. Масивно кървене се наблюдава при 4-ма пациенти (7%) от групата на ривароксабан и при 2-ма пациенти (3%) от групата на варфарин.
Абсорбция
Следващата информация е базирана на данни, получени при възрастни.
Ривароксабан се абсорбира бързо, като максималните концентрации (CRmaxR) се достигат 2 - 4 часа след приема на таблетката.
Пероралната абсорбция на ривароксабан е почти пълна и пероралната бионаличност е висока (80 - 100%) за доза от 2,5 mg и от 10 mg, приета като таблетка, независимо дали приемът е на гладно или след хранене.
Поради намалената степен на абсорбция е определена перорална бионаличност от 66% за таблетка 20 mg приета на гладно. При прием на таблетки ривароксабан 20 mg с храна се наблюдават повишения на средната AUC с 39% в сравнение с прием на таблетките на гладно, което говори за почти пълна абсорбция и висока перорална бионаличност.
Фармакокинетиката на ривароксабан е почти линейна до около 15 mg един път на ден при прием на гладно. След прием на храна ривароксабан таблетки 10 mg, 15 mg и 20 mg показва пропорционалност на дозата. При по-високи дози ривароксабан показва ограничена от
разтворимостта абсорбция с намалена бионаличност и намаляване на степента на абсорбцията при повишаване на дозата.
Доказана е биоеквивалентността на лекарствената форма гранули за перорална суспензия в сравнение с пуснатата на пазара таблетка при дозата 10 mg, приета на гладно, както и при дозата 20 mg след хранене.
Фармакокинетичната вариабилност на ривароксабан е умерена с вариране между отделните пациенти (CV%) в интервала от 30% до 40%.
Абсорбцията на ривароксабан зависи от мястото на неговото освобождаване в стомашно-чревния тракт. Съобщава се за 29% и 56% намаление на AUC и CRmaxR в сравнение с таблетка, когато гранулат ривароксабан се освобождава в проксималните отдели на тънките черва.
Експозицията се намалява допълнително, когато ривароксабан се освобождава в дисталните отдели на тънките черва или във възходящото дебело черво. По тази причина трябва да се избягва приложението на ривароксабан дистално от стомаха, тъй като това може да доведе до намалена абсорбция и съответно свързана експозиция на ривароксабан.
Бионаличността (AUC и CRmaxR) е била сравнима при 20 mg ривароксабан приложен перорално като разтрошена таблетка, размесена в ябълково пюре, или суспендирана във вода и приложена през стомашна сонда, последвано от течна храна, в сравнение с цялата таблетка. Като се има предвид предвидимия, пропорционален на дозата фармакокинетичен профил на ривароксабан, резултатите за бионаличността от това проучване вероятно са приложими за понижаване на дозите на ривароксабан.
Педиатрична популация
Децата са получили ривароксабан таблетка или перорална суспензия по време на или непосредствено след хранене или прием на храна и с обичайна порция течност, за да се гарантира надеждно дозиране при деца. Както при възрастните, ривароксабан се абсорбира веднага след перорално приложение под формата на таблетка или гранули за перорална суспензия при децата. Не е наблюдавана разлика нито в скоростта, нито в степента на абсорбция между лекарствените форми таблетка и гранули за перорална суспензия. Липсват ФК данни след интравенозно приложение при деца, така че абсолютната бионаличност на ривароксабан при деца е неизвестна. Установено е намаляване на относителната бионаличност при повишаващи се дози (в mg/kg телесно тегло), предполагащо ограничения на абсорбцията при по-високи дози, дори при прием заедно с храна.
Ривароксабан перорална суспензия трябва да се приема при хранене или с храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Свързването с плазмените протеини при възрастни е високо, около 92% до 95%, като серумният албумин е основната свързваща фракция. Обемът на разпределение е умерен с VRssR приблизително 50 литра.
Педиатрична популация
In vitro данните не показват значими разлики в свързването на ривароксабан с плазмените протеини при деца сред различните възрастови групи и в сравнение с възрастни. Липсват ФК данни след интравенозно приложение на ривароксабан при деца. Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vss), изчислен чрез популационно ФК моделиране при деца (възрастов диапазон 0 до < 18 години) след перорално приложение на ривароксабан, зависи от телесното тегло и може да бъде описан с алометрична функция, със средна стойност 113 l за лице с телесно тегло 82,8 kg.
Биотрансформация и елиминиране
При възрастни, около 2/3 от приложената доза ривароксабан се подлага на метаболитно разграждане, след което половината се елиминира през бъбреците, а другата половина – с фекалиите. Последната 1/3 от приложената доза се излъчва чрез директна бъбречна екскреция като непроменено активно вещество в урината, главно чрез активна бъбречна секреция.
Ривароксабан се метаболизира чрез CYP3A4, CYP2J2 и CYP-независими механизми. Разграждането чрез окисление на морфолиноновия радикал и хидролизата на амидните връзки
са основните процеси на биотрансформация. От in vitro изследвания е известно, че ривароксабан е субстрат на транспортните протеини P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (протеин на резистентност на рак на гърдата).
Непромененият ривароксабан е най-важният компонент в човешката плазма, без да има други основни или активни циркулиращи метаболити. Със системен клирънс около 10 l/h ривароксабан може да се класифицира като вещество с нисък клирънс. След интравенозно приложение на доза от 1 mg елиминационният полуживот е около 4,5 часа. След перорално приложение елиминирането става лимитирано от степента на абсорбция. Елиминирането на ривароксабан от плазмата настъпва с терминален полуживот от 5 до 9 часа при млади индивиди и от 11 до 13 часа при пациенти в старческа възраст.
Педиатрична популация
Липсват данни за метаболизма, специфични за деца. Липсват ФК данни след интравенозно приложение на ривароксабан при деца. Клирънсът (CL), изчислен чрез популационно ФК моделиране при деца (възрастов диапазон 0 до < 18 години) след перорално приложение на ривароксабан, зависи от телесното тегло и може да бъде описан с алометрична функция, със средна стойност 8 l/час за лице с телесно тегло 82,8 kg. Средните геометрични стойности за полуживота на разпределение (t1/2), изчислени чрез популационно ФК моделиране, намаляват с намаляването на възрастта и варират от 4,2 часа при юноши до приблизително 3 часа при деца на възраст 2-12 години, и се понижават до 1,9 и 1,6 часа, съответно при деца на възраст 0,5-
< 2 години и по-малки от 0,5 години.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Липсват клинични данни при деца с чернодробно увреждане. Възрастни пациенти с цироза и лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child Pugh) показват само минимални промени във фармакокинетиката (средно 1,2 пъти повишение на AUC на ривароксабан), което е почти сравнимо със съответната им контролна група здрави индивиди. При пациенти с цироза и умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh) средната AUC на ривароксабан е значително повишена (2,3 пъти) в сравнение със здрави доброволци. AUC на несвързаната фракция се повишава 2,6 пъти. При тези пациенти има и намалено бъбречно елиминиране на ривароксабан, подобно на това при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Няма данни от пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Инхибирането на активността на фактор Xa при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане е повишено 2,6 пъти в сравнение със здрави доброволци; PT също е удължено − 2,1 пъти. Пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане са по-чувствителни към ривароксабан, което води до по-стръмно PK/PD съотношение между концентрацията и PT. Ривароксабан е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза, с Child Pugh B и C (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Липсват клинични данни при деца на 1 година или по-големи с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (скорост на гломерулна филтрация < 50 ml/min/1,73 m2) или при деца по-малки от 1 година с резултати за серумния креатинин над 97,5-ия персентил (вж. точка 4.4). При възрастни се наблюдава увеличение на експозицията на ривароксабан успоредно с намаляване на бъбречната функция, измерена чрез креатининовия клирънс. При индивиди с лека (креатининов клирънс 50 - 80 ml/min), умерена (креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) и тежка (креатининов клирънс 15 - 29 ml/min) степен на бъбречно увреждане плазмените концентрации на ривароксабан (AUC) са съответно 1,4, 1,5 и 1,6 пъти по-високи. Съответното засилване на фармакодинамичните ефекти е по-изразено. При индивиди с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане цялостното инхибиране на активността на фактор Xa е съответно 1,5, 1,9 и 2,0 пъти по-силно в сравнение със здрави доброволци; PT също е удължено
− съответно 1,3, 2,2 и 2,4 пъти. Няма данни от пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/min. Поради високата степен на свързване с плазмените протеини не се очаква ривароксабан да може да бъде отстранен чрез диализа.
Пол
При възрастни, не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката и фармакодинамиката между пациенти от мъжки и женски пол. Експлораторен анализ не показва значими различия в експозицията на ривароксабан между деца от мъжки и женски пол.
Различни категории в зависимост от теглото
При възрастни, прекомерни отклонения в телесното тегло (< 50 kg или > 120 kg) имат само малко влияние върху плазмените концентрации на ривароксабан (по-малко от 25%). При деца ривароксабан се дозира на базата на телесното тегло. Експлораторен анализ не показва значимо влияние на поднорменото тегло или затлъстяването върху експозицията на ривароксабан при деца.
Междуетнически различия
При възрастни, не са установени клинично значими междуетнически различия при пациенти от европеидната, афро-американската, латиноамериканската, японската и китайската групи по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на ривароксабан.
Експлораторен анализ не показва значими междуетнически различия в експозицията на ривароксабан при деца от японската, китайската и азиатската групи извън Япония и Китай в сравнение със съответната обща педиатрична популация.
Фармакокинетични данни при пациенти
При педиатрични пациенти с остър ВТЕ, получаващи ривароксабан при доза, коригирана спрямо телесното тегло, водеща до експозиция, подобна на тази при възрастни пациенти с ДВТ, получаващи дневна доза 20 mg един път дневно, средната геометрична стойност на концентрациите (интервал 90%), получени при времевите интервали на вземане на пробите, представляващи приблизително максималните и минималните концентрации по време на дозовия интервал, са обобщени в Таблица 8.
Таблица 8: Обобщена статистика (средна геометрична стойност (90% интервал)) на плазмените концентрации на ривароксабан в стационарно състояние (µ/l) според схемата на прилагане и възрастта| Времевиинтервали | ||||||||
| o.d. | N | 12 -< 18 години | N | 6 -< 12 години | ||||
| 2,5-4 часаслед прилагане | 171 | 241,5(105-484) | 24 | 229,7(91,5-777) | ||||
| 20-24 часаслед прилагане | 151 | 20,6(5,69-66,5) | 24 | 15,9(3,42-45,5) | ||||
| b.i.d. | N | 6 -< 12 години | N | 2 -< 6 години | N | 0,5 -< 2 години | ||
| 2,5-4 часаслед прилагане | 36 | 145.4(46,0-343) | 38 | 171.8(70,7-438) | 2 | n.c. | ||
| 10-16 часаслед прилагане | 33 | 26,0(7,99-94,9) | 37 | 22,2(0,25-127) | 3 | 10,7(n.c.-n.c.) | ||
| t.i.d. | N | 2 -< 6 години | N | От раждането-< 2 години | N | 0,5 -< 2 години | N | От раждането -< 0,5 години |
| 0,5-3 часа следприлагане | 5 | 164,7(108-283) | 25 | 111,2(22,9-320) | 13 | 114,3(22,9-346) | 12 | 108,0(19,2-320) |
| 7-8 часа следприлагане | 5 | 33,2(18,7-99,7) | 23 | 18,7(10,1-36,5) | 12 | 21,4(10,5-65,6) | 11 | 16,1(1,03-33,6) |
o.d. = един път дневно, b.i.d. = два пъти дневно, t.i.d. . = три пъти дневно, n.c. = не е изчислено (not calculated)
Стойности под долната граница на количествено определяне (lower limit of quantification, LLOQ) са заместени с 1/2 LLOQ за изчислението на статистистиката (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Връзката фармакокинетика/фармакодинамика (PK/PD) между плазмената концентрация на ривароксабан и няколко крайни фармакодинамични крайни точки (инхибиране на фактор Xa, PT, aPTT, Heptest) е проучено след прилагане на широк диапазон от дози (5 - 30 mg два пъти на ден). Връзката между концентрацията на ривароксабан и активността на фактор Xa най-добре се описва с ERmaxR модел. По отношение на PT моделът на линейно пресичане описва данните обикновено по-добре. Наклонът на кривата варира значително в зависимост от различните използвани PT реагенти. При използване на Неопластин PT, PT на изходно ниво е около 13 s, а наклонът около 3 до 4 s/(100 mcg/l). Резултатите от анализа на PK/PD от фаза II и III са сходни с данните, установени при здрави индивиди.
Фармацевтични данни - Xarelto 1 mg/ml
Лимонена киселина, безводна (E 330) Хипромелоза (2910)
Манитол (E 421)
Микрокристална целулоза и кармелоза натрий Натриев бензоат (E 211)
Сукралоза (E 955) Ксантанова гума (E 415)
Ароматизиран кремообразен подсладител: ароматизиращи вещества, малтодекстрин (царевичен), пропиленгликол (E 1520) и акациева гума (E 414).
Да не се съхранява над 30°C. Да не се замразява.
Приготвената суспензия да се съхранява в изправено положение.
Xarelto 1 mg/ml гранули за перорална суспензия е опакован в сгъваема картонена кутия, съдържаща:
-
За деца с тегло по-малко от 4 kg:
-
2,625 g гранули, съответсващи на 51,7 mg ривароксабан, в 1 бутилка от тъмно стъкло за реконституиране в 50 ml вода, затворена с капачка на винт, защитена от деца.
-
2 сини спринцовки 1 ml с деления по 0,1 ml
-
1 адаптер за бутилка и сини спринцовки
-
1 спринцовка за вода 60 ml с деления по 1 ml
или
-
-
За деца, с тегло 4 kg и повече:
-
5,25 g гранули, съотвестващи на 103,4 mg ривароксабан, в 1 бутилка от тъмно стъкло за реконституиране в 100 ml вода, затворена с капачка на винт, защитена от деца.
-
2 сини спринцовки 5 ml с деления по 0,2 ml
-
2 сини спринцовки 10 ml с деления по 0,5 ml
-
1 адаптер за бутилка и сини спринцовки
-
1 спринцовка за вода 100 ml с деления по 2 ml
-
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Суспендиране
Преди приложение гранулите трябва да се суспендират до хомогенна суспензия с негазирана вода до крайна концентрация 1 mg на ml.
Количеството вода, ковто трябва да се използва е:
-
50 ml за бутилката, съдържаща 2,625 g гранули (51,7 mg ривароксабан), от които след реконституиране се получава 51,7 ml общ обем
-
100 ml за бутилката, съдържаща 5,25 g гранули (103,4 mg ривароксабан), от които след реконституиране се получава 103,4 ml общ обем
Бутилката трябва да се разклаща след реконституиране в продълбение на 60 секунди и преди всяка доза в продължение на 10 секунди.
След реконституиране лекарственият продукт е бяла до почти бяла суспензия.
За приложение на доза след реконституиране са предоставени сините спринцовки (1 ml, 5 ml или 10 ml) (вж. точка 4.2, Таблица 1).
Пълни подробности за приготвянето и приложението на пероралната суспензия могат да бъдат намерени в Указанията за употреа, които са предоставени с лекарственя продукт или в обучителното видео, до което има достъп чрез QR-код, посочен на сиганланата карта на пациента, също предоставена с лекарствения продукт.
Суспензията може да се прилага чрез назогастрална или стомашна сонда за хранене. Разположението на сондата в стомаха трябва да се потвърди преди приложението на Xarelto. Тъй като абсорбцията на ривароксабан зависи от мястото на освобождаване на активното вещество, трябва да се избягва приложение на ривароксабан дистално от стомаха, тъй като това може да доведе до намалена абсорбция и във връзка с това до намалена експозиция на активното вещество. След приложение сондата за хранене трябва да се промие с вода. Това трябва веднага да бъде последвано от назогастрално или ентерално хранене.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.