Palynziq 10 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Palynziq 10 mg
Palynziq е показан за лечение на пациенти с фенилкетонурия (ФКУ) на възраст 16 и повече години, които имат недостатъчен контрол на фенилаланин в кръвта (нива на фенилаланин в кръвта над 600 микромола/l) въпреки предишно лечение с наличните терапевтични възможности.
Лечението с Palynziq трябва да се ръководи от лекари с опит в лечението на ФКУ. Дозировка
Преди започване на лечение трябва да се определят нивата на фенилаланин в кръвта. Препоръчва се измерване на нивото на фенилаланин в кръвта веднъж месечно.
Приемът на фенилаланин с храната трябва да се запази до установяване на поддържаща доза.
Схема на прилагане Въвеждане
Препоръчителната начална доза Palynziq е 2,5 mg, прилагана веднъж седмично в продължение на 4 седмици.
Титриране
Дозата трябва постепенно да се увеличава въз основа на поносимостта към дневната поддържаща доза, необходима за постигане на ниво на фенилаланин в кръвта
от 120 до 600 микромола/l съгласно таблица 1.
Поддържане
Поддържащата доза се определя индивидуално за установяване на контрол върху фенилаланина в кръвта (т.е. ниво на фенилаланин в кръвта от 120 до 600 микромола/l), отчитайки поносимостта на пациента към Palynziq и приема на протеини (вж. таблица 1).
Таблица 1: Препоръчителна схема на прилагане
| Доза1, прилагана подкожно | Период преди следващото увеличаване на дозата | |
| Въвеждане | 2,5 mg веднъж седмично | 4 седмици2 |
| Титриране | 2,5 mg два пъти седмично | 1 седмица2 |
| 10 mg веднъж седмично | 1 седмица2 | |
| 10 mg два пъти седмично | 1 седмица2 | |
| 10 mg четири пъти седмично | 1 седмица2 | |
| 10 mg дневно | 1 седмица2 | |
| Поддържане³ | 20 mg дневно | 12 до 24 седмици2 |
| 40 mg дневно(2 последователни инжекции с 20 mgпредварително напълнена спринцовка)4 | 16 седмици2 | |
| 60 mg дневно(3 последователни инжекции с 20 mgпредварително напълнена спринцовка)4 | Максимална препоръчителна доза |
1 Ако нивата на фенилаланин в кръвта са под 30 микромола/l, приемът на протеини с храната трябва да се увеличи до достигане на необходимите нива и след това, ако е необходимо, да се намали дозата на Palynziq (вж. точка 4.4 „Хипофенилаланинемия“).
2 Може да е необходимо да се изчака допълнително време преди всяко увеличаване на дозата в зависимост от поносимостта на пациента към Palynziq.
³ Поддържащата доза се определя индивидуално, така че да се достигнат нива на фенилаланин в кръвта от 120 до 600 микромола/l.
4 Ако за еднократна доза са необходими няколко инжекции, те трябва да се прилагат по едно и също време на деня и местата на инжектиране да са поне на 5 cm едно от друго. Дозите не трябва да се разделят в течение на деня (вж. „Начин на приложение“).
Корекции на дозата
По време на титриране и поддържане на лечението с Palynziq нивата на фенилаланин в кръвта на пациента може да спаднат под 30 микромола/l. За справяне с хипофенилаланинемията приемът на протеини с храната трябва да се увеличи до достигане на необходимите нива и след това, ако е необходимо, да се намали дозата на Palynziq. При пациентите, които имат хипофенилаланинемия въпреки приема на подходящо количество протеини, най-ефективно за справяне с нея се очаква да бъде понижаването на дозата (вж. точка 5.2 „Влияние на експозицията“). Пациентите трябва да се наблюдават на всеки 2 седмици, докато нивата на фенилаланин в кръвта станат в клинично приемливи граници (вж. точка 4.4
„Хипофенилаланинемия“).
Ако се развие хипофенилаланинемия преди достигане на дневната доза, дозата може да бъде намалена до тази от предишното титриране. Ако се развие хипофенилаланинемия след достигане на дневната доза, дозата може да бъде намалена на стъпки от поне 10 mg, докато нивата на фенилаланин в кръвта станат в клинично приемливи граници. Ако пациентите имат хипофенилаланинемия при 10 mg/ден, дозата може да бъде намалена до 5 mg/ден.
Специални популации Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Palynziq при педиатрични пациенти от раждането до възраст под 16 години не са установени. Липсват данни.
Наличните понастоящем данни за пациенти на възраст от 16 до 18 години са описани в точки 4.8 и 5.1. Дозировката при тези пациенти е същата като при възрастни.
Начин на приложение
Подкожно приложение. Всяка предварително напълнена спринцовка е само за еднократна употреба.
Поради потенциала за остра системна реакция на свръхчувствителност преди всяка доза по време на въвеждането и титрирането (времето преди достигане на нива на фенилаланин в кръвта под 600 микромола/l при установена доза; вж. точка 4.8) се изисква да се прави премедикация. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да проведат премедикация с
H1-рецепторен антагонист, H2-рецепторен антагонист и антипиретик. По време на поддържане може отново да се обмисли премедикация за последващите инжекции въз основа на поносимостта на пациента към Palynziq.
Първоначалното/ите приложение/я трябва да се извърши/ат под ръководството на медицински специалист и пациентите внимателно да се наблюдават поне 60 минути след всяка от тези първоначални инжекции (вж. точки 4.4 и 4.8).
Преди първата доза Palynziq пациентът трябва да бъде обучен относно признаците и симптомите на остра системна реакция на свръхчувствителност, необходимостта незабавно да потърси медицинска помощ при възникването й и правилното използване на устройство за инжектиране на адреналин (автоинжектор или предварително напълнена спринцовка/писалка).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да носят със себе си устройство за инжектиране на адреналин по време на лечението с Palynziq.
Поне през първите 6 месеца от лечението, когато пациентът се инжектира самостоятелно (т.е. когато приложението не е под ръководството на медицински специалист), трябва да присъства наблюдател по време на всяко приложение и поне 60 минути след него. Наблюдател е някой, който:
-
ще бъде с пациента по време на приложението на Palynziq и след него,
-
може да разпознае признаците и симптомите на остра системна реакция на свръхчувствителност,
-
при необходимост може да повика спешна медицинска помощ и да приложи адреналин.
След 6 месеца лечение с Palynziq нуждата от наблюдател може да бъде преценена повторно. Преди независимото самостоятелно инжектиране медицинският специалист трябва да:
-
обучи пациента и да оцени способността му за правилно самостоятелно приложение на
този лекарствен продукт;
-
обучи наблюдателя да разпознава признаците и симптомите на остра системна реакция на свръхчувствителност и да потърси незабавно медицинска помощ при възникването ѝ, както и за правилното използване на устройство за инжектиране на адреналин (автоинжектор или предварително напълнена спринцовка/писалка).
Повторно приложение на лечението след леки до умерени по тежест остри системни реакции на свръхчувствителност: предписващият лекар трябва да прецени рисковете и ползите от повторно прилагане на лекарствения продукт след овладяване на първата лека до умерена остра системна реакция на свръхчувствителност (вж. точка 4.3 и 4.4). Повторното прилагане на първата доза трябва да стане под наблюдението на медицински специалист, способен да овладява остри системни реакции на свръхчувствителност.
Препоръчителните места на инжектиране по тялото са: средната предна част на бедрата и долната част на корема освен в радиус 5 cm около пъпа. Ако инжекцията се прилага от болногледач, подходящи места на инжектиране са също горната част на хълбоците и задната част на мишниците.
Palynziq не трябва да се инжектира в бенки, белези, рождени петна, натъртвания, обриви или в места, където кожата е твърда, чувствителна, зачервена, увредена, изгорена, възпалена или татуирана. Трябва да се провери дали мястото на инжектиране не е зачервено, подуто или чувствително.
Пациентите или болногледачите трябва да бъдат посъветвани да редуват местата за подкожни инжекции. Ако за еднократна доза са необходими повече от една инжекции, всяка от тях трябва да се прилага на разстояние поне 5 cm една от друга.
Palynziq е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт разтвор. Разтворът не трябва да се използва, ако е с променен цвят, мътен или ако съдържа видими частици.
Тежка системна реакция на свръхчувствителност или рецидив на лека до умерена остра системна реакция на свръхчувствителност към пегвалиаза, някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или друг пегилиран лекарствен продукт (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
Реакциите на свръхчувствителност обхващат група от термини, които включват остри системни реакции на свръхчувствителност, други системни реакции на свръхчувствителност, като ангиоедем и серумна болест, които може да са в остра или хронична форма, и локални
реакции на свръхчувствителност, като реакции на мястото на инжектиране или други кожни реакции. При пациенти, лекувани с Palynziq, се съобщават реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, които може да възникнат по всяко време на лечението. Palynziq може също да засили свръхчувствителността към други пегилирани инжекционни лекарствени продукти (вж. „Влияние на Palynziq върху други пегилирани инжекционни лекарствени продукти“). Рискът от реакция на свръхчувствителност е 2,6 пъти по-висок във фазата
на въвеждане/титриране в сравнение с фазата на поддържане.
Овладяването с реакциите на свръхчувствителност трябва да се базира на тежестта на реакцията; в клинични изпитвания това е включвало корекция на дозата, прекъсване или спиране на лечението, допълнителни антихистамини, антипиретици, кортикостероиди, адреналин и/или кислород (вж. точки 4.2 „Начин на приложение“ и 4.8).
Остри системни реакции на свръхчувствителност (тип III)
Основният механизъм при острите системни реакции на свръхчувствителност, наблюдавани в клиничните изпитвания, е немедиирана от IgE свръхчувствителност тип III (медиирана от образуването на имунен комплекс) (вж. точки 4.3 и 4.8).
Проявите на остри системни реакции на свръхчувствителност са включвали комбинация от следните остри признаци и симптоми: синкоп, хипотония, хипоксия, диспнея, хрипове, дискомфорт в гърдите/стягане в гърдите, тахикардия, ангиоедем (подуване на лицето, устните, очите и езика), зачервяване, обрив, уртикария, сърбеж и гастроинтестинални симптоми (повръщане, гадене и диария). Острите системни реакции на свръхчувствителност са считани за тежки на базата на наличие на цианоза или сатурация на кислород (SpO2), по-малка или равна на 92%, хипотония (систолно кръвно налягане под 90 mm Hg при възрастни) или синкоп.
Четирима от 16 (1%; 4/285) пациенти са получили общо 5 епизода на остри системни реакции на свръхчувствителност, които са счетени за тежки. Рискът от проява на остра системна реакция на свръхчувствителност е 6 пъти по-висок във фазата на въвеждане/титриране в сравнение с фазата на поддържане.
Острите системни реакции на свръхчувствителност налагат лечение с адреналин и неотложна медицинска помощ. На пациентите, приемащи този продукт, трябва да се предпише устройство за инжектиране на адреналин (автоинжектор или предварително напълнена спринцовка/писалка). Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да носят със себе си устройство за инжектиране на адреналин по време на лечението с Palynziq. Пациентите и наблюдателят трябва да бъдат инструктирани относно разпознаването на признаците и симптомите на остра системна реакция на свръхчувствителност, правилното спешно използване на устройство за инжектиране на адреналин и необходимостта от спешна медицинска помощ. При предписване на Palynziq трябва отново да се обмислят рисковете, свързани с употребата на адреналин. За да получите пълна информация вижте продуктовата информация на адреналин. При рецидив на лека до умерена реакция на свръхчувствителност пациентите трябва да потърсят спешна медицинска помощ и Palynziq да се спре окончателно (вж. точка 4.3).
Поради потенциала за остри системни реакции на свръхчувствителност преди всяка доза по време на въвеждането и титрирането е необходима премедикация (вж. точка 4.2 „Начин на приложение“). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да проведат премедикация с
H1-рецепторен антагонист, H2-рецепторен антагонист и антипиретик. По време на поддържане може да се има предвид премедикация за последващите инжекции въз основа на поносимостта на пациента към Palynziq. Поне през първите 6 месеца от лечението, когато пациентът се инжектира самостоятелно (т.е. когато приложението не става под ръководството на
медицински специалист), трябва да присъства наблюдател по време на всяко приложение и поне 60 минути след него (вж. точка 4.2 „Начин на приложение“).
Други системни реакции на свръхчувствителност
При други тежки системни реакции на свръхчувствителност (напр. анафилаксия, тежък ангиоедем, тежка серумна болест) пациентите трябва да потърсят спешна медицинска помощ и Palynziq да се спре окончателно (вж. точка 4.3).
Повторно приложение след остра системна реакция на свръхчувствителност
Предписващият лекар трябва да отчете рисковете и ползите от повторно прилагане на лекарствения продукт след преминаването на първата лека до умерена остра системна реакция на свръхчувствителност. При повторно прилагане първата доза трябва да се приложи с премедикация под ръководството на медицински специалист, който може да овладява остри системни реакции на свръхчувствителност. Предписващият лекар трябва да продължи или да обмисли възобновяване на премедикацията.
Титриране на дозата и време до постигане на отговор
Времето до отговор (достигане на нива на фенилаланин в кръвта ≤ 600 микромола/l) е различно при отделните пациенти. Времето до постигане на отговор е от 0,5 до 54 месеца. Болшинството от пациентите (67%) постигат отговор до 18 месеца от общото лечение. Допълнителнo 8% от пациентите постигат отговор към Palynziq след 18 месеца лечение. Ако след 18 месеца лечение пациентът не постигне клинично значимо понижение на фенилаланин в кръвта, трябва да се обмисли продължаване. Лекарят може да реши, съвместно с пациента, да продължи лечението с Palynziq при онези пациенти, при които се наблюдава наличие на други благоприятни ефекти (напр. възможност за увеличаване на приема на протеини чрез нормална (не лечебна) храна или подобрение на неврокогнитивните симптоми).
Влияние на Palynziq върху други пегилирани инжекционни лекарствени продукти
Пегилираните протеини имат потенциал да предизвикват имунен отговор. Тъй като антителата се свързват към частта PEG на пегвалиазата, може да има потенциал за свързване с други пегилирани лекарства и повишена свръхчувствителност към други пегилирани инжекционни продукти. При проучване на Palynziq с единична доза при възрастни пациенти с ФКУ двама пациенти, получаващи съпътстващо инжекции с медроксипрогестерон ацетат суспензия, съдържаща PEG, са получили реакции на свръхчувствителност. Един от двамата пациенти е получил реакция на свръхчувствителност на ден 15 след единична доза Palynziq, приложена в рамките на 15 минути след медроксипрогестерон ацетат, и впоследствие е получил остра системна реакция на свръхчувствителност на ден 89 в рамките на 30 минути след следващата доза инжекционна суспензия на медроксипрогестерон ацетат. Вторият пациент е получил реакция на свръхчувствителност на ден 40 след единична доза Palynziq, приложена в рамките на 10 минути след инжекционна суспензия на медроксипрогестерон ацетат. При клинични изпитвания на Palynziq болшинството от пациентите са развили антитела срещу PEG IgM и IgG след лечение с Palynziq (вж. точка 4.8). Влиянието на антителата срещу PEG върху клиничните ефекти на други лекарствени продукти, съдържащи PEG, е неизвестно.
Хипофенилаланинемия
В клинични проучвания 46% от пациентите са развили хипофенилаланинемия (нива на фенилаланин в кръвта под 30 микромола /l в две последователни измервания). Рискът от появата на хипофенилаланинемия е 2,1 пъти по-висок във фазата на поддържане в сравнение с фазата на въвеждане/титриране (вж. точка 4.8).
Препоръчва се наблюдение на нивото на фенилаланин в кръвта веднъж месечно. В случай на хипофенилаланинемия приемът на протеини с храната трябва да се увеличи до достигане на необходимите нива и след това, ако е необходимо, да се намали дозата на Palynziq (вж.
точка 4.2). При пациентите, които имат хипофенилаланинемия въпреки приема на подходящо количество протеини, най-ефективно за овладяване на хипофенилаланинемията се очаква да бъде понижаването на дозата. Пациентите, които развиват хипофенилаланинемия, трябва да се наблюдават на всеки 2 седмици, докато нивото на фенилаланин в кръвта стане в клинично приемливи граници. Дългосрочните клинични последствия от хроничната хипофенилаланинемия са неизвестни.
Въз основа на проучвания при животни хипофенилаланинемията при бременни жени с ФКУ, лекувани с Palynziq, може да е свързана с неблагоприятни последствия за плода (вж.
точки 4.6 и 5.3). Нивата на фенилаланин в кръвта трябва да се наблюдават по-често преди и по време на бременността.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) в една предварително напълнена спринцовка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на Palynziq при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност за майката, свързана с намаляване на концентрациите на фенилаланин в кръвта под нормалните нива (вж. точка 5.3).
Неконтролираните нива на фенилаланин в кръвта (хипофенилаланинемия) преди и по време на бременност са свързани с повишен риск от спонтанен аборт, сериозни вродени дефекти (включително микроцефалия и големи сърдечни малформации), вътрематочно забавяне на растежа на плода и бъдещи умствени увреждания с нисък коефициент на интелигентност. В случай на хипофенилаланинемия по време на бременност има риск от вътрематочно забавяне на растежа на плода. Не са установени допълнителни рискове за плода поради хипофенилаланинемия.
Нивата на фенилаланин в кръвта на майката трябва да се контролират стриктно
между 120 и 360 микромола/l както преди, така и по време на бременността. Palynziq не се препоръчва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с пегвалиаза и са изчерпани алтернативните стратегии за контролиране на нивата на фенилаланин.
Кърмене
Не е известно дали пегвалиазата се екскретира в кърмата. Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на пегвалиаза в млякото. При малките на тези животни не е установена системна експозиция на пегвалиаза. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Поради липсата на данни при хора Palynziq не трябва да се прилага на кърмещи жени, ако се смята, че потенциалната полза превишава потенциалния риск за кърмачето.
Фертилитет
Липсват данни при хора. Наблюдавани са намален брой имплантации при нормални женски плъхове след приложение на Palynziq (вж. точка 5.3).
Palynziq повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Реакциите на свръхчувствителност, които включват симптоми като замаяност или синкоп, може да повлияят върху способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
В клинични изпитвания болшинството от пациентите са получили реакции на мястото на инжектиране (93%), артралгия (86%) и реакции на свръхчувствителност (75%). Най-клинично- значимите реакции на свръхчувствителност включват остра системна реакция на свръхчувствителност (6%), ангиоедем (7%) и серумна болест (2%) (вж. точки 4.3 и 4.4).
В клинични изпитвания честотата на нежеланите реакции е най-висока във фазите на въвеждане и титриране (времето преди достигане на нива на фенилаланин в кръвта
под 600 микромола/l при установена доза), което съвпада с периода, в който титрите на IgM и антителата срещу PEG са най-високи. Честотите намаляват с времето, тъй като узрява имунният отговор (вж. раздел „Описание на избрани нежелани реакции“).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 представя нежеланите реакции от клинични изпитвания при пациенти, лекувани с
Palynziq.
Честотата е определена като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с Palynziq
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Въвеждане/титриране1 | Поддържане |
| Нарушения накръвта и лимфната система | Лимфаденопатия | Чести(9,8%) | Много чести(16%) |
| Нарушения на имунната система | Реакция на свръхчувствителност2 | Много чести(65%) | Много чести(60%) |
| Остра системна реакция насвръхчувствителност³ | Чести(4,6%) | Чести(1,7%) | |
| Ангиоедем³ | Чести(5,6%) | Чести(2,8%) | |
| Серумна болест³ | Чести(2,1%) | Нечести(0,6%) | |
| Анафилаксия4 | Неизвестна честота | Неизвестна честота | |
| Нарушения нанервната система | Главоболие | Много чести(42%) | Много чести(47%) |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Кашлица2 | Много чести(19%) | Много чести(24%) |
| Диспнея2 | Чести(4,2%) | Чести(7,3%) |
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Въвеждане/титриране1 | Поддържане |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка2,5 | Много чести(19%) | Много чести(30%) |
| Гадене | Много чести(25%) | Много чести(28%) | |
| Повръщане | Много чести(19%) | Много чести(27%) | |
| Диария | Много чести(13%) | Много чести(28%) | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Чести(6,7%) | Много чести(21%) |
| Уртикария | Много чести(25%) | Много чести(24%) | |
| Обрив | Много чести(33%) | Много чести(24%) | |
| Сърбеж | Много чести(25%) | Много чести(23%) | |
| Еритема | Много чести(11%) | Чести(6,7%) | |
| Ексфолиране на кожата | Нечести(0,4%) | Чести(1,7%) | |
| Макуло-папулозен обрив | Чести(3,5%) | Чести(1,79%) | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия³ | Много чести(79%) | Много чести(67%) |
| Миалгия | Много чести(11%) | Много чести(12%) | |
| Подуване на ставите | Чести(6,0%) | Чести(3,9%) | |
| Мускулно-скелетна скованост | Чести(4,2%) | Чести(5,6%) | |
| Скованост на ставите | Чести(6,3%) | Чести(2,2%) | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиране³ | Много чести(90%) | Много чести(66%) |
| Умора | Много чести(16%) | Много чести(24%) | |
| Изследвания | Хипофенилаланинемия | Много чести(15%) | Много чести(65%) |
| Понижен комплементен фактор C36 | Много чести(66%) | Много чести(73%) | |
| Понижен фактор на комплемента C46 | Много чести(64%) | Много чести(39%) | |
| Повишени нива на високочувствителенCRP7 | Много чести(17%) | Много чести(13%) |
1 Фазите на въвеждане и титриране отразяват времето преди достигане на нива на фенилаланин в кръвта под 600 микромола/l при установена доза. Приема се, че след достигане на нива на фенилаланин в кръвта под 600 микромола/l при установена доза пациентите се намират във фаза на поддържане.
2 Реакциите на свръхчувствителност обхващат група от термини, включително остри системни реакции на свръхчувствителност, и може да се проявят като набор от симптоми, включително ангиоедем, замаяност, диспнея, обрив, серумна болест и уртикария.
³ Вижте точка „Специални предупреждения и предпазни мерки“.
4 Честотата на случаите на анафилаксия при постмаркетинговите условия не може да се определи.
5 Коремната болка отразява следните термини: коремна болка, болка в горната част на корема и коремен дискомфорт.
6 Понижен фактор на комплемента C3/C4 се определя като промяна от нормална или висока стойност на комплемента на изходното ниво към ниска стойност на комплемента след изходното ниво.
7 Отразява нива на високочувствителен CRP (high sensitivity CRP, hsCRP) над горната граница на нормата (над 0,287 mg/dl) за период 6 месеца.
Описание на избрани нежелани реакции
Артралгия и други признаци и симптоми, свързани със ставите
В клинични изпитвания 86% от пациентите са получили епизоди, отговарящи на артралгия (включително болка в гърба, мускулно-скелетна болка, болка в крайниците и болка в шията). Артралгия е възниквала най-рано при първата доза и може да възникне по всяко време на лечението.Рискът от възникване на артралгия е 3,1пъти по-висок във фазата на въвеждане/титриране в сравнение с фазата на поддържане.
5% от пациентите са получили тежка артралгия (силна болка, ограничаваща ежедневните дейности по самообслужване). Епизодите на артралгия са овладявани чрез употреба на съпътстващи лекарствени продукти (напр. нестероидни противовъзпалителни средства, глюкокортикоиди и/или антипиретици), намаляване на дозата, временно спиране на лечението или постоянно спиране на лечението, а 97% от епизодите на артралгия са преминали до датата на приключване на изпитването.
При 7% от пациентите е възникнала упорита артралгия (продължаваща поне 6 месеца). Дозата не е променяна при 96% от епизодите и всички епизоди на упорита артралгия са преминали без последствия.
Реакции на мястото на инжектиране
Съобщени са реакции на мястото на инжектиране при 93% от пациентите. Най-честите реакции на мястото на инжектиране (възникващи при поне 10% от пациентите) са еритем, натъртване, сърбеж, болка, подуване, обрив, втвърдяване и уртикария. Рискът от възникване на реакции на мястото на инжектиране е 5,2 пъти по-висок във фазата на въвеждане/титриране в сравнение с фазата на поддържане.
Реакции на мястото на инжектиране са възниквали най-рано при първата доза и може да възникнат по всяко време на лечението. Средната продължителност на реакциите на мястото на инжектиране е 10 дни и 99% са отзвучали до датата на приключване на изпитването.
Съобщени са три реакции на мястото на инжектиране, отговарящи на грануломатозни кожни лезии (всяка реакция е възникнала при един пациент): грануломатозен дерматит
(възникнал 15 месеца след лечението с Palynziq и продължил 16 дни), ксантогранулом (възникнал 12 месеца след лечението с Palynziq и продължил 21 месеца) и диабетната некробиозис липоидика (възникнала 9 месеца след лечението с Palynziq и
продължила 9 месеца).Диабетната некробиозис липоидика е лекувана с инжкционни стероиди и е усложнена от инфекция с псевдомонас. Всички тези реакции на мястото на инжектиране са отзвучали. Един пациент е съобщил инфекция на меките тъкани, свързана с мезентериален паникулит, което е довело до окончателно спиране на лечението.
Кожни реакции (такива, които не са ограничени до мястото на инжектиране) с продължителност ≥ 14 дни
В клинични изпитвания 47% от пациентите, лекувани с Palynziq, са получили кожни реакции (такива, които не са ограничени до мястото на инжектиране) с продължителност поне 14 дни. Рискът от възникване на кожни реакции с продължителност поне 14 дни е 1,5 пъти по-висок във фазата на въвеждане/титриране в сравнение с фазата на поддържане.
Най-често съобщаваните кожни реакции (при поне 5% от пациентите) са сърбеж,обрив, еритем и уртикария. Други съобщавани реакции включват ексфолиране на кожата, генерализиран обрив, еритематозен обрив, макуло-папулозен обрив и сърбящ обрив. Средната (SD) продължителност на тези реакции е 63 (76) дни и 86% са отзвучали до момента на приключване на изпитването.
Имуногенност
Всички пациенти, лекувани с Palynziq, са развили траен общ антитяло-отговор (total antibody, TAb) с антитела срещу пегвалиаза, като при почти всички пациенти са отчетени положителни резултати до седмица 4. Средните титри на TAb са се запазили в хода на дългосрочното лечение (над 3 години след започване на лечението). При почти всички пациенти е устновен IgM срещу фенилаланин амоняк лиаза (phenylalanine ammonia lyase, PAL), като са отчетени положителни резултати до 2 месеца след започване на лечението, с поява и средни титри, които постепенно са намалявали с времето. До 4 месеца е установен IgG срещу PAL при почти всички пациенти и средните титри са останали относително стабилни в хода на дългосрочното лечение. При почти всички пациенти са установени индуцирани от пегвалиаза IgM и IgG антитяло-отговори срещу PEG, а средните титри са достигнали максимална стойност
от 1 до 3 месеца след започване на лечението, след което при повечето пациенти са се върнали към изходното ниво до 6 или до 9 месеца след започване на лечението. При болшинството пациенти са установени неутрализиращи антитела (neutralising antibodies, NAb), способни да инхибират активността на ензима PAL, до 1 година след започване на лечението и средните титри са се запазили относително стабилни в хода на дългосрочното лечение.
Всичките 16 пациенти, получили остри системни реакции на свръхчувствителност, са имали отрицателни резултати за специфичен към пегвалиаза IgE във или около момента, в който е възникнал епизод на такава реакция. Тези реакции са отговаряли на механизъм на свръхчувствителност от тип III, медииран от имунен комплекс, и са най-чести в ранните фази на лечение (в периодите на въвеждане и титриране), когато ранният имунен отговор е доминиран от отговори чрез PEG IgM, PEG IgG и PAL IgM, а нивата на C3/C4 са най-ниски. При поддържането с течение на времето реакциите на свръхчувствителност са намалявали, тъй като честотата на тези антитела се е понижавала, а нивата на C3/C4 са се връщали към изходните стойности. Наличието на антитела не е могло да се използва за прогнозиране на реакции на свръхчувствителност.
В клинични изпитвания е наблюдавана пряка корелация между плазмената експозиция на пегвалиаза и намаляването на фенилаланин в кръвта. За плазмената експозиция на пегвалиаза е способствал главно имунният отговор към нея. Пациентите с по-ниски титри на антитела за всички аналити, включително NAb, са имали по-високи концентрации на пегвалиаза поради
по-слаб имуномедииран клирънс на пегвалиаза. Вследствие на това тези пациенти са
по-склонни да развият хипофенилаланинемия. При пациентите с по-високи титри на антитела са необходими по-високи дози за компенсиране на клирънса и за постигане на понижение на фенилаланина в кръвта. Поради значителните разлики в титрите на антитела при отделните пациенти обаче никой конкретен титър не е могъл да послужи за прогнозиране на дозата пегвалиаза, необходима за постигане на значително понижение на фенилаланина в кръвта, или на развитието на хипофенилаланинемия. По време на ранното лечение (по-малко от 6 месеца след приложението на Palynziq), когато имуномедиираният клирънс е висок, а дозите – ниски, пациентите с по-високи титри на антитела са постигали по-слабо понижение на фенилаланина в кръвта. След узряването на ранния имунен отговор (след повече от 6 месеца на приложение на Palynziq) и коригиране на дозата с цел контролиране на фенилаланина в кръвта при
дългосрочно лечение средните нива на фенилаланин в кръвта са продължили да намаляват при пациентите, които са продължили лечението (вж. точка 5.1). При дългосрочното лечение титрите на антителата са останали стабилни във времето, а увеличаването на дозата не е свързано с повишени титри на антителата. Така при дългосрочното лечение средните нива на дозата също се стабилизират, като се постига траен терапевтичен ефект.
Педиатрична популация
Липсват данни при педиатрични пациенти на възраст под 16 години.
Дванадесет пациенти (11 пациенти от проучване 301) на възраст от 16 до 18 години са получавали лечение с Palynziq. Нежеланите реакции са сходни по тип и честота с тези при възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Palynziq 10 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, Ензими, ATC код: A16AB19
Пегвалиаза е rAvPAL, конюгирана с линеен NHS-PEG 20 kDa при степен на заместване 28 до 44 мола полимер/мол протеин. Средната молекулна маса е приблизително 1 000 kDa, от които частта протеин съставлява приблизително 248 kDa.
Механизъм на действие
Пегвалиазата е пегилиран рекомбиниран ензим – фенилаланин амоняк лиаза, който превръща фенилаланин в амоняк и транс-канелена киселина, елиминирани основно чрез чернодробен метаболизъм.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефектите на Palynziq при лечение на ФКУ са демонстрирани при пациенти с фенилкетонурия в проучване 301 – открито проучване за започване на лечение с Palynziq, и в проучване 302 – последващо проучване за оценка на ефикасността.
Проучване 301: Започване на лечение (въвеждане и титриране)
Проучване 301 е открито, рандомизирано (1:1), многоцентрово проучване при пациенти с ФКУ за оценка на безопасността и поносимостта на прилаган самостоятелно Palynziq във въвеждаща/титрираща/поддържаща схема на прилагане. Включените 261 пациенти са на възраст от 16 до 55 години (средно: 29 години) и са имали изходна средна стойност на
фенилаланин в кръвта 1 233 микромола/l. При започване на лечението 253 (97%) пациенти са имали недостатъчен контрол на фенилаланин в кръвта (нива на фенилаланин в кръвта
над 600 микромола/l), а 8 пациенти са имали нива на фенилаланин в кръвта, по-малки или равни на 600 микромола/l. Пациентите, лекувани преди това със сапроптерин, е трябвало да спрат лечението поне 14 дни преди първата доза Palynziq. На изходното ниво 149 (57%) пациенти са набавяли част от общия прием на протеини чрез лечебна храна,
а 41 от 261 (16%) пациенти са на диета с ограничен прием на фенилаланин (определена като набавяне на повече от 75% от общия прием на протеини чрез лечебна храна). Пациентите са започнали лечението с Palynziq с въвеждаща схема (2,5 mg веднъж седмично за 4 седмици) и дозата им е титрирана на стъпки (увеличаване на дозата и честотата на прием) до достигане на таргетната доза 20 mg веднъж дневно или 40 mg веднъж дневно, на която са рандомизирани. Продължителността на титриране е варирала при отделните пациенти и е съобразена с поносимостта на пациентите (до 30 седмици). Поддържащият период в проучването е определен като поне 3 седмици прилагане при рандомизиране на 20 mg или 40 mg веднъж дневно.
От 261 включени пациенти 195 (75%) са достигнали поддържаща доза, на която са рандомизирани (103 пациенти в рамото 20 mg веднъж дневно и 92 пациенти в рамото 40 mg веднъж дневно). Пациентите, рандомизирани в рамото на 20 mg веднъж дневно са достигнали поддържащата си доза за време с медиана 10 седмици (диапазон: 9 – 29 седмици), а пациентите, рандомизирани в рамото на 40 mg веднъж дневно са достигнали поддържащата си доза за време с медиана 11 седмици (диапазон: 10 – 33 седмици). От всичките 261 пациенти, включени в проучване 301, 152 са продължили към периода за определяне на допустимост в проучване 302, а 51 са продължили директно от проучване 301 към периода на дългосрочното продължение в проучване 302.
Проучване 302: Оценка на ефикасността
Проучване 302 е последващо проучване (от проучване 301) и включва: открит период за определяне на допустимост; двойносляп, плацебо-контролиран период на изпитване с рандомизирано спиране на лечението (randomised discontinuation trial, RDT) и открит период на дългосрочно продължение.
Период за определяне на допустимост
Общо 164 пациенти, лекувани преди това с Palynziq (152 пациенти от
проучване 301 и 12 пациенти от други изпитвания на Palynziq), са продължили лечението за период до 13 седмици.
От всички 164 пациенти, включени в периода за определяне на допустимост в
проучване 302, 86 са изпълнили критерия за допустимост (постигнали поне 20% намаление на средния фенилаланин в кръвта спрямо изходното ниво преди лечението чрез дозата, на която са рандомизирани, за период до 13 седмици) и са продължили към RDT, 12 са прекъснали лечението, а 57 не са включени в RDT и са продължили лечението с Palynziq в периода на дългосрочно продължение в проучване 302, където са имали възможност да увеличат дозата си.
Период на изпитване с рандомизирано спиране на лечението (RDT)
В двойнослепия, плацебо-контролиран RDT пациентите са рандомизирани в
съотношение 2:1 на продължаване на приложението (20 mg/ден или 40 mg/ден), на което са били рандомизирани, или на прием на съответстващо плацебо, в продължение на 8 седмици.
Първичната крайна точка е промяната на нивата на фенилаланин в кръвта от изходното ниво в RDT до седмица 8 на RDT. Лекуваните с Palynziq пациенти са успели да поддържат понижен фенилаланин в кръвта в сравнение с пациентите, приемащи плацебо, чиито нива на фенилаланин в кръвта след 8 седмици са се върнали към изходните нива преди лечението
(p < 0,0001, вж. таблица 3).
Таблица 3: Промяна на средната стойност на най-малките квадрати (least squares, LS) на концентрацията на фенилаланин в кръвта (микромола/l) от изходното ниво в RDT до седмица 8 на RDT при пациенти с ФКУ (проучване 302)
| Рамо на рандомизиране в проучването | Концентрация на фенилаланин в кръвта(микромола/l)Средна (SD) | Средна промяна в LS от изходното ниво в RDT на проучване 302 доседмица 8(95% CI) | Разлика в лечението като промяна на средната стойност на LS(95% CI)P-стойност2 | ||
| Изходно ниво преди лечението1 | Изходно ниво в RDT на проучване 302 | Седмица 8 вRDTна проучване 302 | |||
| Palynziq 20 mgведнъж дневно³ | 1 450,2(310,5)n = 29 | 596,8 (582,8)n = 29 | 553,0 (582,4)n = 26 | −23,3(−156,2;109,7) | −973,0(−1 204,2;−741,9)p < 0,0001 |
| Плацебо 20 mgведнъж дневно4 | 1 459,1(354,7)n = 14 | 563,9 (504,6)n = 14 | 1 509,0 (372,6)n = 13 | 949,8(760,4;1 139,1) | |
| Palynziq 40 mgведнъж дневно³ | 1 185,8(344,0)n = 29 | 410,9 (440,0)n = 29 | 566,3 (567,5)n = 23 | 76,3(−60,2; 212,8) | −588,5(−830,1;−346,9)p < 0,0001 |
| Плацебо 40 mgведнъж дневно4 | 1 108,9(266,8)n = 14 | 508,2 (363,7)n = 14 | 1 164,4 (343,3)n = 10 | 664,8(465,5; 864,1) | |
1 Ниво на фенилаланин в кръвта преди започване на лечение с Palynziq.
2 Въз основа на метода на смесен модел с многократни измервания (mixed model repeated measures, MMRM) с фактори: рамо на лечение, посещение и взаимодействие между рамото на лечение и посещението (времевият профил на промените на фенилаланина в кръвта е оценен поотделно за всяко рамо на лечение), коригиращи модела съобразно концентрацията на фенилаланин в кръвта на изходното ниво.
³ Девет пациенти от рамената на лечение с Palynziq (20 mg/ден или 40 mg/ден) са изключени от анализа на седмица 8: 4 пациенти не са завършили RDT поради нежелани събития (1 пациент е спрял лечението, а 3 са преминали към периода на дългосрочно продължение), а останалите 5 пациенти не са преминали оценяването на фенилаланин във времевия интервал за седмица 8 (ден 43 до 56).
4 Пет пациенти от рамената на лечение с плацебо (20 mg/ден или 40 mg/ден) са изключени от анализа на седмица 8:
1 пациент не е завършил RDT поради нежелано събитие и е преминал към периода на дългосрочно продължение, а останалите 4 пациенти не са преминали оценяването на фенилаланин във времевия интервал за седмица 8 (ден 43 до 56).
В този период са оценени също симптомите на невнимание и симптомите, свързани с настроението. В този 8-седмичен период не са наблюдавани разлики по отношение на невниманието и настроението между пациентите, рандомизирани на плацебо, и тези, рандомизирани на Palynziq.
Период на дългосрочно продължение
В периода на открито дългосрочно продължение пациентите са продължили лечението с Palynziq, като дозата е коригирана (5, 10, 20, 40 и 60 mg/ден) от лекаря с цел постигане на допълнително понижение на фенилаланина в кръвта и поддържане на достигнатите преди това нива на фенилаланин.
Общи данни за лечението в проучване 301 и проучване 302
До момента на приключване на изпитванията 188 от 261 пациенти са получили лечение за поне 1 година, 4 пациенти са завършили лечението, а 69 са го прекъснали през първата година.
От тези 188 пациенти 165 са получили лечение за поне 2 години, 22 пациенти са прекъснали през втората година, а 9 са прекъснали след 2 години лечение. От всичките 100 пациенти, които са прекъснали лечението, 40 са го направили поради нежелано събитие, 29 по собствено решение, 10 по решение на лекаря, а 21 поради други причини (напр. липса на възможност за проследяване, бременност или отклонение от протокола).
В таблица 4 и фигура 1 са представени резултати за ефикасност във времето.
Нива на фенилаланин във времето
Средните нива на фенилаланин в кръвта са намалели от 1 233 микромола/l на изходното ниво до 565 микромола/l на месец 12 (n = 164) и 333 микромола/l на месец 24 (n = 89), като тези понижения са поддържани до месец 36 (371 микромола/l; n = 84) (вж. таблица 4 и фигура 1). Медианата на промяната спрямо изходното ниво е −634 микромола/l на месец 12,
−968 микромола/l на месец 24 и −895 микромола/l на месец 36.
Невнимание по ADHD и обърканост по PKU-POMS във времето
Симптомите на невнимание са оценени с помощта на подскалата за невнимание от оценката на изследователя по скалата за оценка на синдром на дефицит на вниманието и хиперактивност (Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Подскалата на
ADHD-RS IV за невнимание варира от 0 до 27, като по-високите стойности показват по-голяма степен на увреждане, а скор под 9 показва, че пациентът е асимптоматичен (т.е. има скор, който е в границите на нормата). Резултатите от подскалата на ADHD за невнимание с течение на времето са показани в таблица 4. Средното намаляване (което предполага подобрение) на невниманието по ADHD-RS спрямо изходното ниво е над минималната клиничнозначима разлика (minimally clinically important difference, MCID) при възрастни с ADHD (определена като намаляване с поне 5,2) на месец 18 (n = 168; намаляване с 5,3), месец 24 (n = 159; намаляване с 5,9) и месец 36 (n = 142; намаляване с 6,6). При пациентите със скор на невниманието по ADHD > 9 (който предполага симптоми на невнимание на изходното ниво) средното намаляване на този скор спрямо изходното ниво (което предполага подобрение) е над MCID, оценена при възрастни с ADHD на месец 12 (n = 80; намаляване със 7,8),
месец 18 (n = 78; намаляване с 8,9), месец 24 (n = 76; намаляване с 9,6) и месец 36 (n = 66;
намаляване с 10,7).
Симптомите, свързни с настроението (обърканост, умора, депресия, напрежение-тревожност, възбуда и гняв) са оценени с помощта на инструмента „профил на състоянието на настроението“ (Profile of Mood States, POMS), променен конкретно за ФКУ (PKU-POMS).
Подскалата на PKU-POMS за обърканост (варираща от 0 до 12 точки, където по-високите стойности показват по-голяма степен на увреждане) е приета за най-чувствителна към промените в нивата на фенилаланин в кръвта. В таблица 4 са показани резултатите за обърканост спрямо времето по подскалата на PKU-POMS. Средната промяна спрямо изходното ниво по тази подскала (която предполага подобрение) е над MCID (определена като намаляване с поне 1) на месец 12 (n = 130; намаляване с 1,6), месец 18 (n = 123; намаляване с 2),
месец 24 (n = 116; намаляване с 2,2) и месец 36 (n = 103; намаляване с 2,2).
Промени на приема на протеини чрез нормална (не лечебна) храна във времето Медианата на приема на протеини чрез нормална (не лечебна) храна се е увеличила на месец 12 (увеличение с 4 g спрямо изходното ниво), месец 24 (увеличение с 14 g спрямо изходното ниво) и месец 36 (увеличение с 20 g спрямо изходното ниво).
Фигура 1: Средни (SE) нива на фенилаланин спрямо времето
Таблица 4: Резултати за ефикасността на месец 12, месец 18, месец 24 и месец 36 при пациенти, лекувани с Palynziq
| Изходно ниво | Месец 12 | Месец 18 | Месец 24 | Месец 36 | |
| Фенилаланин в кръвта1 | |||||
| N | 261 | 1642 | 1252 | 892 | 842 |
| Средна стойност (SD) на фенилаланин в кръвта (микромола/l) | 1 233(386) | 565 (531) | 390 (469) | 333 (441) | 371 (459) |
| Промяна спрямо изходното ниво (микромола/l)Средна (SD) Медиана | − | −662 (588)−634 | −883 (565)−920 | -882 (563)-968 | -911 (563)-895 |
| Подскала на ADHD за невнимание³ (оценка на изследователя) | |||||
| N | 253 | 178 | 175 | 166 | 147 |
| Среден (SD) скор за невнимание | 9,8 (6,1) | 5 (4,9) | 4,6 (4,7) | 4,3 (4,6) | 3,4 (4,5) |
| Промяна в скора за невнимание (n)4 спрямо изходното нивоСредна (SD) Медиана | − | n = 172−4,7 (5,6)−4 | n = 168−5,3 (5,9)−5 | n = 159−5,9 (6,1)−5 | n = 142−6,6 (6,1)−5 |
| Подскала на ADHD за невнимание³ (оценка на изследователя) със скор на изходнотониво > 9 | |||||
| N | 116 | 80 | 78 | 76 | 66 |
| Среден (SD) скор за невнимание | 15,3 (4,1) | 7,6 (4,9) | 6,6 (5) | 5,9 (4,9) | 4,9 (5,3) |
| Промяна в скора за невнимание (n)4 спрямо изходното нивоСредна (SD) Медиана | − | n = 80−7,8 (5,5)−7 | n = 78−8,9 (5,8)−9 | n = 76−9,6 (5,9)−10 | n = 66−10,7 (6,0)−12 |
| Подскала на PKU-POMS за обърканост³ (самооценка) | |||||
| N | 170 | 181 | 178 | 168 | 152 |
| Средна (SD) оценка за обърканост | 4 (2,7) | 2,4 (2,1) | 2,1 (2,2) | 2 (2,1) | 1,9 (2,1) |
| Изходно ниво | Месец 12 | Месец 18 | Месец 24 | Месец 36 | |
| Промяна в скора за обърканост (n)4 спрямо изходното ниво Средна (SD)Медиана | − | n = 130−1,6 (2,5)−1 | n = 123−2 (2,8)−2 | n = 116−2,2 (2,7)−2 | nn = 103−2,2 (3,0)−2 |
| Прием на протеини чрез нормална (не лечебна) храна (g) | |||||
| N | 250 | 160 | 111 | 83 | 80 |
| Средна (SD) | 39 (28) | 47 (29) | 50 (27) | 55 (27) | 66 (27) |
| Промяна в приема на протеини спрямо изходното ниво (n)4 Средна (SD)Медиана | − | n = 1549 (25)4 | n = 10612 (25)9 | n = 8016 (27)14 | n = 7824 (31)20 |
1 Стойностите на фенилаланин след изходното ниво са съпоставени с най-близкото месечно посещение (т.е. в интервал 1 месец).
2 Отразява броя на пациентите, достигнали времева точка
(месец 12/месец 18/месец 24/месец 36) на лечение, преди да бъде заключена базата данни, и са имали планирана оценка на фенилаланин в тази времева точка.
³ Стойностите на невнимание по ADHD/обърканост по PKU-POMS след изходното ниво са съпоставени с най-близкото 3-месечно посещение (т.е. в интервал 3 месеца).
4 Промяната спрямо изходното ниво е въз основа на участници, които и в двете времеви точки са имали налични измервания. Не на всички участници е направена оценка на изходното ниво за невнимание по ADHD и за обърканост по POMS в началото на проучването.
От 253 пациенти, които са имали недостатъчен контрол на фенилаланин в кръвта (нива на фенилаланин в кръвта над 600 микромола/l) на изходното ниво в проучване 301:
-
54%, 69% и 72% от пациентите са достигнали ниво на фенилаланин в кръвта
≤ 600 микромола/l съответно до 12, 24 и 36 месеца;
-
44%, 62% и 67% от пациентите са достигнали ниво на фенилаланин в кръвта
≤ 360 микромола/l съответно до 12, 24 и 36 месеца.
Влияние на намаляването на фенилаланин в кръвта върху невниманието по ADHD и объркаността по PKU-POMS
Анализ по подскалите на ADHD за невнимание и PKU-POMS за обърканост съобразно промяната на фенилаланина в кръвта спрямо изходните квартили е показал, че пациентите с най-голямо намаляване на фенилаланин имат най-голямо подобрение по подскалите на ADHD за невнимание и PKU-POMS за обърканост.
Педиатрична популация
Липсват данни за педиатрични пациенти на възраст под 16 години.
От всички 261 пациенти в проучване 301 към момента на включването 11 са на възраст
между 16 и 18 години. Всичките 11 пациенти са имали недостатъчен контрол на фенилаланин в кръвта (нива на фенилаланин в кръвта над 600 микромола/l) на изходното ниво. Тези пациенти са преминали същата схема на въвеждане/титриране/поддържане в проучването като пациентите на възраст 18 и повече години. Средната (SD) промяна спрямо изходното ниво е
20 (323) микромола/l на месец 12 (n = 9), −460 (685) микромола/l на месец 24 (n = 5) и
−783 (406) микромола/l на месец 36 (n = 5). От 11 пациенти, първоначално включени в проучване 301, 3 са достигнали нива на фенилаланин в кръвта ≤ 600 микромола/l
до 12 месеца, 7 са ги достигнали до 24 месеца и 8 са достигнали тази граница до 36 месеца.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Palynziq в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на хипофенилаланинемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Пегвалиаза е пегилирана рекомбинантна фенилаланин амоняк лиаза (rAvPAL), получена от цианобактерията Anabaena variabilis, експресирана в Escherichia coli. Целта на пегилирането на rAvPAL е да се намали имунното разпознаване на бактериалния протеин rAvPAL и да се удължи полуживотът му.
Фармакокинетиката на пегвалиаза показва висока степен на интериндивидуална и интраиндивидуална вариабилност при пациентите поради хетерогенността на имунния отговор при възрастни пациенти с ФКУ. Имунният отговор влияе върху клирънса и времето до достигане на стационарно състояние. Имунният отговор става траен за 6 до 9 месеца общо лечение.
Абсорбция
След приложение на единична доза подкожно (0,01, 0,03 или 0,1 mg/kg) пегвалиаза се абсорбира бавно с медиана на tmax от 3,5 до 4 дни (диапазон при отделните пациенти
от 2,5 до 7 дни). Бионаличността не се влияе от различните места на инжектиране по тялото
(вж. точка 4.2). Абсолютната бионаличност при хора не е известна. Разпределение
Средната стойност (SD) на привидния обем на разпределение (Vz/F) в стационарно състояние след приложение на дози 20 mg и 40 mg е съответно 26,4 l (64,8 l) и 22,2 l (19,7 l).
Биотрансформация
След ъптейк в клетката се очаква фенилаланин амоняк лиазата (PAL) да се метаболизира чрез катаболитни пътища и да се разгради до малки пептиди и аминокиселини. Молекулата на PEG е метаболитно стабилна и се очаква да бъде отделена от протеина PAL и елиминирана основно чрез бъбречна филтрация.
Елиминиране
След многократно приложение пегвалиаза се очиства основно чрез имуномедиирани механизми. В клинични изпитвания са установени антитела срещу PAL, PEG и пегвалиаза основно като IgG и IgM. Наблюдавани са също относително ниски титри на IgE. В поддържащата фаза на лечението се очаква достигане на стационарно състояние
от 4 до 24 седмици след започване на поддържащото прилагане. Средният (SD) полуживот при 20 mg и 40 mg е съответно 47,3 часа (41,6 часа) and 60,2 часа (44,6 часа). Стойностите на
плазмения полуживот при отделните пациенти варират от 14 до 132 часа. Очаква се молекулата на PEG да се елиминира основно чрез бъбречна филтрация.
Линейност/нелинейност
При увеличаване на дозата от 20 mg/ден до 40 mg/ден и от 40 mg/ден до 60 mg/ден е наблюдавано по-голямо от пропорционално на дозата увеличаване на експозицията.
Специални популации
Анализът на данните за концентрацията на пегвалиаза от клинични изпитвания покава, че телесното тегло, полът и възрастта не оказват забележимо влияние върху фармакокинетиката на пегвалиаза. Не са провеждани клинични изпитвания за оценка на влиянието на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на пегвалиаза.
Влияние на експозицията
ФК/ФД анализ на базата на данните от проучване Фаза III демонстрира обратно пропорционална зависимост между експозицията на пегвалиаза и нивата на фенилаланин, която може да се влияе от хранителния прием на фенилаланин. При ниски концентрации на пегвалиаза в плазмата Ctrough < 10 000 ng/ml, пациентите с по-висок прием на фенилаланин с храната обикновено имат по-високи нива на фенилаланин в кръвта, отколкото пациентите със същата Ctrough и по-нисък прием на фенилаланин с храната, което подсказва за насищане на ензима (т.е. rAvPAL). При високи концентрации на пегвалиаза Ctrough ≥ 10 000 ng/ml, повечето нива на фенилаланин в кръвта (97%) са ≤ 30 микромола/l, дори при висок прием на фенилаланин с храната. Поради това трябва да се обмисли намаляване на дозата пегвалиаза при пациенти, които развиват хипофенилаланинемия, въпреки подходящите нива на прием на протеини (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Palynziq 10 mg
Трометамол
Трометамолов хидрохлорид Натриев хлорид
транс-канелена киселина Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
2 години
Palynziq може да се съхранява в запечатания блистер извън хладилник (под 25°C) еднократно за период от 30 дни, като се пази далеч от източници на топлина. След изваждане от хладилника лекарственият продукт не трябва да се поставя обратно в хладилник.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Вижте точка 6.3 за допълнителна информация относно съхранението извън хладилник (под 25°C).
1 ml предварително напълнена спринцовка, изработена от боросиликатно стъкло тип I, снабдена с игла размер 26 от неръждаема стомана, обезопасяващо устройство на иглата, бутало от полипропилен и запушалка на спринцовката от хлоробутилова или бромобутилова гума с флуорполимерно покритие. Автоматичният предпазител на иглата се състои от поликарбонатен прозрачен предпазител на иглата и поставена в него пружина от неръждаема стомана. След инжектирането пружината се разтяга, в резултат на което предпазителят покрива иглата.
2,5 mg предварително напълнена спринцовка (бяло бутало)
Всяка картонена кутия съдържа 1 предварително напълнена спринцовка.
10 mg предварително напълнена спринцовка (зелено бутало)
Всяка картонена кутия съдържа 1 предварително напълнена спринцовка.
20 mg предварително напълнена спринцовка (синьо бутало)
Всяка картонена кутия съдържа 1 или 10 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснатина пазара.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. След инжектиране иглата автоматично се прибира в предпазителя, който безопасно я покрива.
Указания за подготовка и приложение на Palynziq се съдържат в листовката.