Beyfortus 50 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Beyfortus 50 mg
Beyfortus е показан за превенция на заболяване с респираторно-синцитиален вирус (РСВ) на долните дихателни пътища при:
-
Новородени и кърмачета по време на първия си сезон на РСВ.
-
Деца на възраст до 24 месеца, които остават уязвими за тежко заболяване с РСВ по време на втория си РСВ сезон (вж. точка 5.1).
Beyfortus трябва да се използва в съответствие с наличните официални препоръки.
Дозировка
Кърмачета по време на първия си сезон на РСВ:
Препоръчителната доза е единична доза 50 mg, приложена интрамускулно, за деца с телесно тегло <5 kg и единична доза 100 mg, приложена интрамускулно, за деца с телесно тегло ≥5 kg.
Beyfortus трябва да се прилага от раждането за деца, родени по време на сезона на РСВ. При други деца, родени извън сезона, Beyfortus трябва да се прилага в идеалния случай преди сезона на РСВ.
Дозирането при деца с телесно тегло от 1,0 kg до <1,6 kg се базира на екстраполация, липсват клинични данни. Очаква се експозицията при деца <1 kg да доведе до по-високи експозиции, отколкото при тези с по-голямо тегло. Ползите и рисковете от употребата на нирсевимаб при деца <1 kg трябва внимателно да се обмислят.
Налични са ограничени данни при екстремно недоносени деца (гестационна възраст (ГВ)
<29 седмици) на възраст под 8 седмици. Липсват клинични данни при деца с постменструална възраст (гестационна възраст при раждане плюс хронологична възраст) по-малко от 32 седмици (вж. точка 5.1).
Деца, които остават уязвими за тежко заболяване с РСВ по време на втория си РСВ сезон
Препоръчителната доза е единична доза от 200 mg, приложена като две интрамускулни инжекции (2 х 100 mg). Beyfortus трябва да се приложи в идеалния случай преди началото на втория сезон на РСВ.
За лица, подложени на сърдечна операция с кардиопулмонален байпас, може да се приложи допълнителна доза веднага щом лицето се стабилизира след операцията, за да се осигурят адекватни серумни нива на нирсевимаб. Ако е в рамките на 90 дни след получаване на първата доза Beyfortus, допълнителната доза по време на първия сезон на РСВ трябва да е 50 mg или 100 mg според телесното тегло или 200 mg по време на втория РСВ сезон. Ако от приема на първата доза са изминали повече от 90 дни, допълнителната доза може да бъде единична доза 50 mg независимо от телесното тегло по време на първия сезон на РСВ или 100 mg по време на втория РСВ сезон, за да се покрие останалата част от сезона на РСВ.
Безопасността и ефикасността на нирсевимаб при деца на възраст от 2 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Beyfortus е само за интрамускулно приложение.
Прилага се интрамускулно, за предпочитане в антеролатералната част на бедрото. Седалищният мускул не трябва да се използва рутинно като място за инжектиране, поради риск от увреждане на седалищния нерв. Ако са необходими две инжекции, следва да се използват различни места на инжектиране.
За указания относно предпазните мерки, които трябва да бъдат взети преди работа с лекарствения продукт, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност, включително анафилаксия
Съобщавани са сериозни реакции на свръхчувствителност след приложение на Beyfortus. Анафилаксия е била наблюдавана при човешки имуноглобулин G1 моноклонални антитела (IgG1). Ако се появят признаци и симптоми на анафилаксия или друга клинично значима реакция на свръхчувствителност, незабавно прекратете приложението и започнете прилагане на подходящи лекарствени продукти и/или поддържаща терапия.
Клинично значими нарушения на кръвосъсирването
Както при всички други интрамускулни инжекции, нирсевимаб трябва да се прилага с повишено внимание при лица с тромбоцитопения или някакво коагулационно нарушение.
Имунокомпрометирани деца
При някои имунокомпрометирани деца със заболявания, свързани със загуба на протеини, е наблюдаван висок клирънс на нирсевимаб в клинични изпитвания (вж. точка 5.2) и нирсевимаб може да не осигури същото ниво на защита при тези лица.
Полисорбат 80 (Е433)
Този лекарствен продукт съдържа 0,1 mg полисорбат 80 във всяка доза 50 mg (0,5 ml) и 0,2 mg във всяка доза 100 mg (1 ml). Полисорбатите могат да предизвикат алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Моноклоналните антитела обикновено не притежават значим потенциал за взаимодействие, тъй като те не влияят пряко върху цитохром Р450 ензимите и не са субстрати на чернодробните или бъбречните транспортери. Косвени ефекти върху цитохром Р450 ензимите са малко вероятни, тъй като таргетът на нирсевимаб е екзогенен вирус.
Нирсевимаб не повлиява на обратно транскриптазна полимеразна верижна реакция (RT-PCR) или диагностични тестове за бързо установяване на РСВ, които използват налични на пазара антитела, таргетиращи антигенни участъци I, II или IV върху фузионния (F) протеин на РСВ.
Едновременно приложение с ваксини
Тъй като нирсевимаб е моноклонално антитяло – пасивна имунизация, специфична за РСВ, не се очаква той да се намеси в активния имунен отговор към едновременно прилагани ваксини.
Има ограничен опит с едновременно приложение на ваксини. В клинични изпитвания когато нирсевимаб е прилаган заедно с рутинните детски ваксини, профилът на безопасност и реактогенност при схемата за едновременно прилагане е подобен на профила на детските ваксини, прилагани самостоятелно. Нирсевимаб може да се прилага едновременно с детски ваксини.
Нирсевимаб не трябва да се смесва с друга ваксина в една спринцовка или флакон (вж.
точка 6.2). При едновременно приложение с инжекционни ваксини, те трябва да се прилагат с отделни спринцовки и на различни места на инжектиране.
Резюме на профила на безопасност
Най-честата нежелана реакция е обрив (0,7%), появяващ се в рамките на 14 дни след приложение на дозата. По-голямата част от случаите са леки до умерени по сила. Освен това се съобщава за пирексия и реакции на мястото на инжектиране с честота съответно 0,5% и 0,3% в рамките на 7 дни след приложението на дозата. Реакциите на мястото на инжектиране не са сериозни.
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
В Таблица 1 са представени нежеланите реакции, съобщени при 2 966 деца, родени на и преди термина (ГВ ≥29 седмици), получавали нирсевимаб в клинични изпитвания, както и в условията след пускане на пазара (вж. точка 4.4).
Нежеланите реакции, съобщени от контролирани клинични изпитвания, са класифицирани по системо-органен клас по MedDRA. Във всеки системо-органен клас предпочитаните термини са подредени в низходящ ред по отношение на честотата и след това в низходящ ред по отношение на сериозността. По честота на поява нежеланите реакции се определят като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции
| Системо-органен клас по MedDRA | Предпочитан термин поMedDRA | Честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителноста | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обривб | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиранев | Нечести |
| Пирексия | Нечести |
а Нежелана реакция от спонтанно съобщаване.
б Обрив се определя от следните групирани предпочитани термини: обрив, макулопапулозен обрив, макулозен обрив.
в Реакция на мястото на инжектиране се определя от следните групирани предпочитани термини: реакция на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, индурация на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране.
Кърмачета с повишен риск от тежко РСВ заболяване по време на първия си сезон
Безопасността е оценена в проучването MEDLEY при 918 кърмачета с повишен риск от тежко РСВ заболяване, включително 196 екстремно недоносени деца (ГВ <29 седмици) и 306 деца с хронично белодробно заболяване при недоносеност, или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване, влизащи в първия си сезон на РСВ, които са получили нирсевимаб (n=614) или паливизумаб (n=304). Профилът на безопасност на нирсевимаб при кърмачета, получили нирсевимаб по време на първия си сезон на РСВ е сравним с профила на компаратора паливизумаб и съответства на профила на безопасност на нирсевимаб при деца, родени на и преди термина с ГВ ≥29 седмици (D5290C00003 и MELODY).
Деца, които остават уязвими за тежко заболяване с РСВ по време на втория си сезон
Безопасността е оценена в проучване MEDLEY при 220 деца с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване, които са получили нирсевимаб или паливизумаб през първия си РСВ сезон и са продължили да получават нирсевимаб през втория си сезон на РСВ (180 участници са получили нирсевимаб през първия и втория сезон, 40 са получили паливизумаб през първия сезон и нирсевимаб през втория сезон). Профилът на безопасност на нирсевимаб при деца, които са получили нирсевимаб през втория си сезон на РСВ, съответства на профила на безопасност на нирсевимаб при доносени и недоносени деца ГВ ≥29 седмици (проучвания D5290C00003 и MELODY).
Безопасността също така е оценена в проучването MUSIC – открито, неконтролирано изпитване с една доза при 100 имунокомпрометирани кърмачета и деца на възраст ≤24 месеца, които са получили нирсевимаб през първия или втория си сезон на РСВ. То включва участници, отговарящи на поне едно от следните условия: имунна недостатъчност (комбинирана, на антитела или с друга етиология) (n=33); системна високодозова терапия с кортикостероиди (n=29); трансплантация на орган или костен мозък (n=16); получаващи имуносупресивна химиотерапия (n=20); друго имуносупресивно лечение (n=15) и инфекция с HIV (n=8). Профилът на безопасност на нирсевимаб съответства с този, очакван при популация от имунокомпрометирани деца и с профила на безопасност на нирсевимаб при доносени и недоносени деца (ГВ ≥29 седмици) (проучвания D5290C00003 и MELODY).
Профилът на безопасност на нирсевимаб при деца по време на втория си сезон на РСВ съответства на профила на безопасност на нирсевимаб, наблюдаван по време на първия си сезон на РСВ.
Доносени и недоносени кърмачета, които навлизат в първия сезон на РСВ
Безопасността на нирсевимаб е оценена и в HARMONIE, рандомизирано отворено многоцентрово изпитване при 8 034 доносени и недоносени кърмачета (ГВ ≥29 седмици), които навлизат в първия за тях сезон на РСВ (не отговарят на условията за прилагане на паливизумаб), които получават нирсевимаб (n=4 016) или не получават интервенция (n=4 018) за предотвратяване на хоспитализацията от инфекция на долните дихателни пътища (ДДП) от респираторно-синцитиален вирус (РСВ). Профилът на безопасност на нирсевимаб, приложен през първия сезон на РСВ, съответства на профила на безопасност на нирсевимаб в плацебо-контролираните изпитвания (D5290C00003 и MELODY).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Beyfortus 50 mg
Фармакотерапевтична група: имунни серуми и имуноглобулини, противовирусни моноклонални антитела, ATC код: J06BD08
Механизъм на действие
Нирсевимаб е рекомбинантно неутрализиращо човешко IgG1ĸ моноклонално антитяло с дълго действие, насочено към префузионната конформация на протеин F на РСВ, което е модифицирано с тройна аминокиселинна субституция (YTE) в Fc-края за удължаване на серумния полуживот. Нирсевимаб се свързва със силно консервиран епитоп в антигенно място Ø на префузионния протеин с дисоциационни константи KD = 0,12 nm и KD = 1,22 nm съответно за подтип А и В щамовете на РСВ. Нирсевимаб инхибира най-важния етап на мембранна фузия в процеса на проникване на вируса, неутрализира вируса и блокира клетъчното сливане.
Фармакодинамични ефекти
Антивирусна активност
Неутрализиращата активност на клетъчна култура на нирсевимаб срещу РСВ е измерена в модел доза-отговор с помощта на култивирани Hep-2 клетки. Нирсевимаб неутрализира изолати на РСВ А и РСВ В с медиана на стойностите на EC50 съответно 3,2 ng/ml (диапазон 0,48 до 15 ng/ml) и 2,9 ng/ml (диапазон 0,3 до 59,7 ng/ml). Клиничните изолати на РСВ
(70 РСВ A и 49 РСВ B) са събрани в периода между 2003 и 2017 г. от участници в САЩ, Австралия, Нидерландия, Италия, Китай и Израел и са кодирани най-често срещаните секвенционни полиморфизми на РСВ F, открити в циркулиращите щамове.
Нирсевимаб показва in vitro свързване към имобилизирани човешки FcγRs (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB и FcγRIII) и еквивалентна неутрализираща активност в сравнение с основните моноклонални антитела, IG7 и IG7-TM (Fc-край модифициран за намаляване на свързването с FcR и на ефекторната функция). При модел на РСВ-инфекция на памуков плъх, IG7 и IG7-TM показват сравнима доза-зависима редукция на репликацията на РСВ в белите дробове и носните конхи, което убедително предполага, че защитата от РСВ-инфекция зависи по-скоро от неутрализиращата активност на нирсевимаб, отколкото от Fc-медиираната ефекторна функция.
Антивирусна резистентност
В клетъчна култура
Избягващи варианти са избрани след три пасажа в клетъчна култура на щамове РСВ A2 и B9320 в присъствието на нирсевимаб. Рекомбинантните варианти на РСВ A, показващи намалена чувствителност към нирсевимаб, включват вариантите с установени замествания на N67I+N208Y (103-кратно в сравнение с референтния). Рекомбинантните варианти на РСВ B, показващи намалена чувствителност към нирсевимаб, включват вариантите с установени замествания на N208D (>90 000- кратно), N208S (>24 000- кратно), K68N+N201S
(>13 000-кратно) или K68N+N208S (>90 000-кратно). Всички замествания, свързани с резистентност, идентифицирани сред вариантите, избягващи неутрализацията, са разположени в мястото на свързване на нирсевимаб (аминокиселини 62-69 и 196-212) и е показано, че намаляват афинитета на свързване към РСВ F протеина.
В клинични изпитвания
В MELODY, MEDLEY и MUSIC нито един участник с лекувана РСВ-инфекция на долните дихателни пътища (MA RSV LRTI, medically attended RSV lower respiratory tract infection) не е имал РСВ-изолат, който съдържа замествания, свързани с резистентност към нирсевимаб, във всички групи на лечение.
В D5290C00003 (участници, получили единична доза 50 mg нирсевимаб, независимо от теглото към момента на прилагане на дозата) 2 от 40 участници в групата с MA RSV LRTI на нирсевимаб, са имали РСВ-изолат, който съдържа замествания, свързани с резистентност към нирсевимаб. Нито един участник в групата на плацебо, не е имал РСВ-изолат, който съдържа заместване, свързано с резистентност към нирсевимаб. Рекомбинантните варианти на РСВ B, съдържащи идентифицираните I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1-кратно) или N208S
(>386,6-кратно) секвенциални вариации на F протеина в мястото на свързване на нирсевимаб, придават намалена чувствителност към неутрализация от нирсевимаб.
Нирсевимаб запазва активност срещу рекомбинантен РСВ, съдържащ замествания, свързани с резистентност към паливизумаб, идентифицирани в молекулярно-епидемологични проучвания и при вариантите, избягващи неутрализацията от паливизумаб. Възможно е варианти, резистентни към нирсевимаб, да имат кръстосана резистентност към други моноклонални антитела, насочени към F протеина на РСВ.
Имуногенност
Често се откриват антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA).
Използваният тест за имуногенност има ограничения при откриването на ADA в ранна фаза (преди 361 ден) при наличие на високи концентрации на лекарственото вещество, поради което честотата на ADA може да не е била окончателно определена. Влиянието върху клирънса на нирсевимаб не е уточнено. Лица, които са били ADA-положителни на 361 ден са имали намалени нива на концентрация на нирсевимаб на 361 ден, в сравнение с ADA-отрицателни лица, получили нирсевимаб.
Влиянието на ADA върху ефикасността на нирсевимаб не е определено. Не са наблюдавани доказателства за въздействие на ADA върху безопасността.
Клинична ефикасност
Ефикасността и безопасността на нирсевимаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани многоцентрови изпитвания (D5290C00003 [Фаза IIb] и MELODY [Фаза III]) за превенция на МА РСВ-инфекция на долните дихателни пътища (ДДП) при деца, родени на и преди термина (ГВ ≥29 седмици), влизащи в първия си сезон на РСВ. Безопасността и фармакокинетиката на нирсевимаб също са оценени в рандомизирано, двойносляпо, контролирано с паливизумаб многоцентрово изпитване (MEDLEY [Фаза II/III]) при деца с ГВ <35 седмици с повишен риск за тежко РСВ заболяване, включително екстремно недоносени деца (ГВ <29 седмици) и деца с хронично белодробно заболяване при
недоносеност, или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване, влизащи в първия си сезон на РСВ и деца с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване, влизащи във втория си сезон на РСВ. Безопасността и фармакокинетиката на нирсевимаб са също така оценени в отворено, неконтролирано,
многоцентрово проучване с една доза (MUSIC [Фаза II]) при имунокомпрометирани кърмачета и деца на възраст ≤24 месеца.
Ефикасността и безопасността на нирсевимаб са също оценени в рандомизирано отворено многоцентрово изпитване (HARMONIE, Фаза IIIb) в сравнение с липсата на интервенция, за превенция на РСВ-инфекция на ДДП при хоспитализация на доносени и недоносени кърмачета (ГВ ≥29 седмици), родени по време на или влизащи в първия си РСВ сезон (не отговарят на условията за прилагане на паливизумаб).
Ефикасност срещу MA RSV LRTI, хоспитализация по повод MA RSV LRTI и много тежка
MA RSV LRTI при деца, родени на и преди термина (D5290C00003 и MELODY)
D5290C00003 рандомизира общо 1 453 деца с висока и умерена степен на недоносеност (ГВ ≥29 до <35 седмици), влизащи в първия си сезон на РСВ, (2:1) да получат единична
интрамускулна доза 50 mg нирсевимаб или плацебо. Към момента на рандомизация 20,3% са с ГВ ≥29 до <32 седмици; 79,7% са с ГВ ≥32 до <35 седмици; 52,4% са момчета; 72,2% са бели; 17,6% са от африкански произход; 1,0% са азиатци; 59,5% са с тегло <5 kg (17,0% <2,5 kg); 17,3% от децата са на възраст ≤1,0 месец, 35,9% са на възраст >1,0 до ≤3,0 месеца, 32,6% са на възраст >3,0 до ≤6,0 месеца и 14,2% са на възраст >6,0 месеца.
MELODY (Първична кохорта) рандомизира общо 1 490 доносени и късно недоносени деца (ГВ ≥35 седмици), влизащи в първия си сезон на РСВ, (2:1) да получат единична интрамускулна доза нирсевимаб (50 mg нирсевимаб, ако са с тегло <5 kg или 100 mg нирсевимаб, ако са с тегло ≥5 kg към момента на прилагане на дозата) или плацебо. Към момента на рандомизация, 14,0% са с ГВ ≥35 до <37 седмици; 86,0% са с ГВ ≥37 седмици; 51,6% са момчета; 53,5% са бели; 28,4% са от африкански произход; 3,6% са азиатци; 40,0% са с тегло <5 kg (2,5% <2,5 kg); 24,5% от децата са на възраст ≤1,0 месец, 33,4% са на възраст >1,0 до ≤3,0 месеца, 32,1% са на възраст >3,0 до ≤6,0 месеца и 10,0% са на възраст >6,0 месеца.
Изпитванията изключват децата с анамнеза за хронично белодробно заболяване при недоносеност/бронхопулмонална дисплазия или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване (с изключение на децата с неусложнено вродено сърдечно заболяване).
Демографските и изходните характеристики са сравними между групата, получаваща нирсевимаб, и групата, получаваща плацебо, в двете изпитвания.
Първичната крайна точка в D5290C00003 и MELODY (Първична кохорта) е честотата на лекувана инфекция на долните дихателни пътища (включително хоспитализация), причинена от РСВ (MA RSV LRTI), потвърдена с RT-PCR тест, охарактеризирана предимно като бронхиолит или пневмония, в продължение на 150 дни след прилагане на дозата. Признаците на инфекция на ДДП се определят с наличието на една от следните находки при физикалния преглед, сочещи засягане на долните дихателни пътища (например, сонорни хрипове, крепитации или хрипове), и най-малко един признак на клинична тежест (повишена дихателна честота, хипоксемия, остра хипоксична или вентилаторна недостатъчност, новопоявила се апнея, раздуване на носа, ретракции, сумтене или дехидратация поради респираторен дистрес). Вторичната крайна точка е честотата на хоспитализация при кърмачета с MA RSV LRTI. Хоспитализация поради РСВ се определя като хоспитализация поради инфекция на ДДП с положителен тест за РСВ или влошаване на респираторния статус и положителен тест за РСВ при вече хоспитализиран пациент. Оценена е също така много тежка MA RSV LRTI, определена като MA RSV LRTI с хоспитализация и необходимост от допълнителен кислород или интравенозни течности.
Ефикасността на нирсевимаб при деца, родени на и преди термина (ГВ ≥29 седмици), навлизащи в първия си РСВ сезон срещу MA RSV LRTI, MA RSV LRTI с хоспитализация и много тежка MA RSV LRTI е показана в Таблица 2.
Таблица 2: Ефикасност при деца, родени на и преди термина срещу MA RSV LRTI,
MA RSV LRTI с хоспитализация и много тежка MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след приложение на дозата, D5290C00003 и MELODY (Първична кохорта)
| Група | Лечение | N | Честота% (N) | Ефикасноста (95% CI) |
| Ефикасност при деца срещу MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след приложение на дозата | ||||
| Недоносени висока и умерена степен ГВ ≥29 до <35 седмици (D5290C00003)б | Нирсевимаб | 969 | 2,6 (25) | 70,1% (52,3, 81,2)в |
| Плацебо | 484 | 9,5 (46) | ||
| Доносени и късно недоносени ГВ ≥35 седмици (MELODY Първична кохорта) | Нирсевимаб | 994 | 1,2 (12) | 74,5% (49,6, 87,1)г |
| Плацебо | 496 | 5,0 (25) | ||
| Ефикасност при деца срещу MA RSV LRTI с хоспитализация в продължение на 150 дни след приложение на дозата | ||||
| Недоносени висока и умерена степен ГВ ≥29 до <35 седмици (D5290C00003)б | Нирсевимаб | 969 | 0,8 (8) | 78,4% (51,9, 90,3)в |
| Плацебо | 484 | 4,1 (20) | ||
| Доносени и късно недоносени ГВ ≥35 седмици (MELODY Първична кохорта) | Нирсевимаб | 994 | 0,6 (6) | 62,1% (-8,6, 86,8) |
| Плацебо | 496 | 1,6 (8) | ||
| Ефикасност при деца срещу много тежка MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след приложение на дозата | ||||
| Недоносени висока и умерена степен ГВ ≥29 до <35 седмици (D5290C00003)б | Нирсевимаб | 969 | 0,4(4) | 87,5% (62,9, 95,8)г |
| Плацебо | 484 | 3,3 (16) | ||
| Доносени и късно недоносени ГВ ≥35 седмици (MELODY Първична кохорта) | Нирсевимаб | 994 | 0,5 (5) | 64,2% (-12,1, 88,6)г |
| Плацебо | 496 | 1,4 (7) | ||
а Въз основа на намаляване на относителния риск спрямо плацебо.
б Всички участници, които са получили 50 mg, независимо от теглото по време на дозирането.
в Контролирано за множественост – предварително определено; p-стойност =<0,001.
г Не е контролирано за множественост.
Подгруповият анализ на първичната крайна точка за ефикасност по гестационна възраст, пол, раса и регион сочи, че резултатите съответстват на общата популация.
Оценена е тежестта на случаите на обостряне при участници, хоспитализирани по повод
MA RSV LRTI. Процентът на участниците, нуждаещи се от допълнителен кислород, е 44,4% (4/9) спрямо 81,0% (17/21), на участниците, нуждаещи се от постоянно положително налягане в дихателните пътища [CPAP, continuous positive airway pressure]/високопоточна назална канюла [HFNC, high flow nasal cannula], е 11,1% (1/9) спрямо 23,8% (5/21) и 0% (0/9) спрямо 28,6% (6/21) участници са приети в отделение за интензивно лечение съответно за нирсевимаб и плацебо.
MELODY продължава да включва деца след първичния анализ и общо 3 012 деца са рандомизирани да получат Beyfortus (n=2 009) или плацебо (n=1 003). Ефикасността на нирсевимаб срещу MA RSV LRTI, MA RSV LRTI с хоспитализация, и много тежка MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след приложение на дозата е намаляване на относителния риск съответно със 76,4% (95% CI 62,3, 85,2), 76,8% (95% CI 49,4, 89,4) и 78,6% (95% CI 48,8, 91,0).
Честотата на MA RSV LRTI събития през втория сезон (361 до 510 ден след дозата) е сходна и в двете групи на лечение [19 (1,0%) от получилите нирсевимаб и 10 (1,0%) от получилите плацебо].
Ефикасност срещу MA RSV LRTI при кърмачета с повишен риск и деца, които остават уязвими за тежко РСВ заболяване по време втория си сезон (MEDLEY и MUSIC)
MEDLEY рандомизира общо 925 кърмачета с повишен риск за тежко РСВ заболяване, включително кърмачета с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване и недоносени кърмачета с
ГВ <35 седмици, влизащи в първия си сезон на РСВ. Кърмачетата получават единична интрамускулна доза (2:1) нирсевимаб (50 mg нирсевимаб, ако са с тегло <5 kg или 100 mg нирсевимаб, ако са с тегло ≥5 kg към момента на приложение на дозата), последвана от 4 интрамускулни дози плацебо веднъж месечно или 5 интрамускулни дози всеки месец 15 mg/kg паливизумаб. Към момента на рандомизация 21,6% са с ГВ <29 седмици; 21,5% са с ГВ ≥29 до
<32 седмици; 41,9% са с ГВ ≥32 до <35 седмици; 14,9% са с ГВ ≥35 седмици. От тези кърмачета, 23,5% са имали хронично белодробно заболяване при недоносеност; 11,2% са имали хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване; 53,5% са момчета; 79,2% са бели; 9,5% са с африкански произход; 5,4% са азиатци; 56,5% тежат <5 kg (9,7% са <2,5 kg); 11,4% от кърмачетата са на възраст ≤1,0 месец, 33,8% са на възраст >1,0 до ≤3,0 месеца, 33,6% са на възраст >3,0 месеца до ≤6,0 месеца и 21,2% са на възраст >6,0 месеца.
Деца с повишен риск за тежко РСВ заболяване с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване на възраст ≤24 месеца, които остават уязвими, са продължили в проучването за втори сезон на РСВ. Участниците получили нирсевимаб по време на първия си сезон на РСВ, са получили втора еднократна доза 200 mg нирсевимаб, влизайки във втория си сезон на РСВ (n=180), последвана от 4 интрамускулни дози плацебо веднъж месечно. Пациентите, получили паливизумаб през първия си сезон на РСВ са повторно рандомизирани 1:1 в групата на нирсевимаб или на паливизумаб, влизащи във втория си сезон на РСВ. Пациентите в групата на нирсевимаб (n=40) са получили единична фиксирана доза от 200 mg, последвана от 4 интрамускулни дози плацебо веднъж месечно. Пациентите от групата на паливизумаб (n=42) са получили 5 интрамускулни дози 15 mg/kg паливизумаб веднъж месечно. От тези деца 72,1% са имали хронично белодробно заболяване при недоносеност, 30,9% са имали хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване; 57,6% са момчета; 85,9% са бели; 4,6% са от африкански произход; 5,4% са азиатци; и 2,3% са с тегло <7 kg. Демографските и изходните характеристики са сравними между групите нирсевимаб/нирсевимаб, паливизумаб/нирсевимаб и паливизумаб/паливизумаб.
Ефикасността на нирсевимаб при кърмачета с повишен риск за тежко РСВ заболяване, включително и екстремно недоносени кърмачета (ГВ <29 седмици), влизащи в първия си сезон на РСВ, и деца с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване на възраст ≤24 месеца, влизащи в първия или втория си сезон на РСВ е установена чрез екстраполация от ефикасността на нирсевимаб в D5290C00003 и MELODY (Първична кохорта) въз основа на фармакокинетичната експозиция (вж. точка 5.2). В MEDLEY честотата на MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след приложение на дозата е 0,6% (4/616) в групата, получаваща нирсевимаб, и 1,0% (3/309) в групата, получаваща паливизумаб по време на първия сезон на РСВ. Няма случаи на MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след прилагане на дозата във втория сезон на РСВ.
В MUSIC, ефикасността при 100 имунокомпрометирани новородени и деца на възраст
≤24 месеца, получили препоръчителната доза нирсевимаб е установена чрез екстраполация от ефикасността на нирсевимаб в D5290C00003 и MELODY (Първична кохорта) въз основа на фармакокинетичната експозиция (вж. точка 5.2). Няма случаи на MA RSV LRTI в продължение на 150 дни след прилагане на дозата.
Ефикасност по отношение на хоспитализация за РСВ-инфекция на ДДП при доносени и недоносени кърмачета (HARMONIE)
В рамките на HARMONIE са рандомизирани общо 8 058 доносени и недоносени кърмачета (ГВ ≥29), родени по време на първия за тях сезон на РСВ или навлизащи в него, за да получат единична i.m. доза нирсевимаб (50 mg, ако теглото е <5 kg, или 100 mg, ако теглото е ≥5 kg по време на прилагане) или без интервенция. При рандомизирането медианата на възрастта е
4 месеца (диапазон: от 0 до 12 месеца). 48,6% от кърмачетата са на възраст ≤3 месеца; 23,7% са на възраст от >3 до ≤6 месеца; а 27,7% са на възраст >6 месеца. От тези кърмачета 52,1% са от мъжки пол, а 47,9% - от женски. Половината от кърмачетата са родени по време на сезона на РСВ. Повечето участници са доносени кърмачета с гестационна възраст при раждането
≥37 седмици (85,2%).
Първичната крайна точка за HARMONIE е общата честота на хоспитализация за РСВ-инфекция на ДДП през сезона на РСВ при доносени и недоносени кърмачета, причинена от потвърдена РСВ-инфекция. Ефикасността на нирсевимаб за предотвратяване на хоспитализацията за
РСВ-инфекция на ДДП в сравнение с липсата на интервенция е оценена, като е отчетено времето за проследяване, за да се наподоби употребата в реални условия. Медианата на времето за проследяване на участниците е 2,3 месеца (диапазон: от 0 до 7,0 месеца) в групата с нирсевимаб и 2,0 месеца (диапазон: от 0 до 6,8 месеца) в групата без интервенция.
Хоспитализации за РСВ-инфекция на ДДП са настъпили при 11 от 4 037 кърмачета в групата с нирсевимаб (заболяемост = 0,001) и при 60 от 4 021 кърмачета в групата без интервенция (заболяемост = 0,006), което съответства на ефикасност 83,2% (95% CI; 67,8 до 92,0) за предотвратяване на хоспитализациите за РСВ-инфекция на ДДП през сезона на РСВ, а ефикасността се запазва до 180 дни след прилагане/рандомизиране (82,7%; 95% CI; 67,8 до
91,5).
Продължителност на защитата
Въз основа на клинични и фармакокинетични данни продължителността на защитата, осигурена от нирсевимаб, е най-малко 5 до 6 месеца.
Фармакокинетичните свойства на нирсевимаб се базират на данни от отделни проучвания и популационни фармакокинетични анализи. Фармакокитетиката на нирсевимаб е пропорционална на дозата при деца и възрастни след приложение на клинично значими интрамускулни дози в диапазон на дозата от 25 mg до 300 mg.
Абсорбция
След интрамускулно приложение максималната концентрация се достига в рамките на 6 дни (диапазон 1 до 28 дни) и изчислената абсолютна бионаличност е 84%.
Разпределение
Изчисленият централен и периферен обем на разпределение на нирсевимаб съответно е 216 ml и 261 ml за кърмачета с телесно тегло 5 kg. Обемът на разпределение нараства с увеличение на телесното тегло.
Биотрансформация
Нирсевимаб е човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се разгражда чрез протеолитични ензими, широко разпространени в организма, и не се метаболизира чрез чернодробните ензими.
Елиминиране
Като типично моноклонално антитяло, нирсевимаб се елиминира чрез вътреклетъчен катаболизъм и няма данни за таргет-медииран клирънс при дозите, изследвани клинично.
Изчисленият клирънс на нирсевимаб е 3,42 ml/ден за кърмаче с тегло 5 kg, а терминалният полуживот е приблизително 71 дни. Клирънсът на нирсевимаб се увеличава с увеличаване на телесното тегло.
Специални популации
Раса
Няма клинично значим ефект от расата.
Бъбречно увреждане
Като типично IgG моноклонално антитяло, нирсевимаб не се отделя през бъбреците поради неговото голямо молекулно тегло, не се очаква промяна в бъбречната функция да повлияе върху клирънса на нирсевимаб. Въпреки това при един пациент с нефрозен синдром се наблюдава увеличен клирънс на нирсевимаб в клинични проучвания.
Чернодробно увреждане
IgG моноклоналните антитела не се отделят основно през чернодробния път. Въпреки това при някои пациенти с хронично чернодробно заболяване, което би могло да се асоциира със загуба на протеини, се наблюдава увеличен клирънс на нирсевимаб в клинични проучвания.
Кърмачета с повишен риск и деца, които остават уязвими за тежко РСВ заболяване по време на втория си сезон
Няма значимо влияние на хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване върху фармакокинетиката на нирсевимаб. Серумните концентрации на ден 151 от проучването MEDLEY съответстват на тези от проучването MELODY.
При деца с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване (MEDLEY) и имунокомпрометирани деца (MUSIC), получили 200 mg доза нирсевимаб интрамускулно през втория си РСВ сезон, серумните експозиции са малко по-високи със значително припокриване в сравнение с тези в проучването MELODY (вж. таблица 3).
Таблица 3: Експозиция на интрамускулни дози нирсевимаб, средна стойност (стандартно отклонение) [диапазон], получена въз основа на индивидуалните фармакокинетични параметри на популацията
| Проучване/Сезон | N (AUC) | AUC0-365mg*ден/ml | AUCbaseline CLmg*ден/ml | N(серумнаконцентрация на ден 151) | Серумна концентрация на ден 151µg/ml |
| MELODY(Първична кохорта) | 954 | 12,2 (3,5)[3,3-24,9] | 21,3 (6,5)[5,2-48,7] | 636 | 26,6 (11,1)[2,1-76,6] |
| MEDLEY/Сезон 1 | 591 | 12,3 (3,3)[4,1-23,4] | 22,6 (6,2)[7-43,8] | 457 | 27,8 (11,1)[2,1-66,2] |
| MEDLEY/Сезон 2 | 189 | 21,5 (5,5)[7,5-41,9] | 23,6 (7,8)[8,2-56,4] | 163 | 55,6 (22,8)[11,2-189,3] |
| MUSIC/Сезон 1 | 46 | 11,2 (4,3)[1,2-24,6] | 16,7 (7,3)[3,1-43,4] | 37 | 25,6 (13,4)[5,1-67,4] |
| MUSIC/Сезон 2 | 50 | 16 (6,3)[2,2-25,5] | 21 (8,4)[5,6-35,5] | 42 | 33,2 (19,3)[0,9-68,5] |
AUC0-365=площ под кривата серумна концентрация-време от 0-365 дни след доза. AUCbaseline CL=площ под кривата серумна концентрация-време, получена от post hoc стойности за клирънса при приложение. Серумна концентрация на ден 151 = концентрация на ден 151, ден на посещение
151 ± 14 дни.
Връзка(и) фармакокинетика/фармакодинамика
В D5290C00003 и MELODY (Първична кохорта) се наблюдава положителна корелация между площта под кривата концентрация-време AUC (площ под кривата, Area Under the Curve), въз основа на изходния клирънс, в серума над 12,8 mg ден/ml и по-ниската честота на
MA RSV LRTI. На базата на тези резултати е избрана препоръчителната схема на прилагане, съдържаща 50 mg или 100 mg интрамускулна доза за кърмачета в техния първи сезон на РСВ и 200 mg интрамускулна доза за деца, влизащи във втория си РСВ сезон.
В MEDLEY >80% от кърмачетата с повишен риск за тежко РСВ заболяване, включително кърмачета, родени екстремно преждевременно (ГВ <29 седмици), влизащи в първия си сезон на РСВ, и кърмачета/деца с хронично белодробно заболяване при недоносеност или хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване, влизащи в първия или втория си сезон на РСВ, са постигнали експозиция на нирсевимаб, свързана със защита срещу РСВ (AUC в серума над 12,8 mg ден/ml), след единична доза (вж. точка 5.1).
В проучването MUSIC 75% (72/96) от имунокомпрометираните кърмачета/деца, влизащи в първия или втория си сезон на РСВ, са постигнали експозиция на нирсевимаб, свързана със защита от РСВ. С изключение на 14 деца с повишен клирънс на нирсевимаб, 87% (71/82) са постигнали експозиция на нирсевимаб, свързана със защита от РСВ.
Фармацевтични данни - Beyfortus 50 mg
L-хистидин
L-хистидинов хидрохлорид L-аргининов хидрохлорид Захароза
Полисорбат 80 (Е433) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
4 години
Beyfortus може да се съхранява на стайна температура (20°C - 25°C) на място, защитено от светлина, за максимален период от 48 часа. След изтичане на това време спринцовката трябва да се изхвърли.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).
Да не се замразява.
Да не се разклаща или излага на пряка топлина.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
Предварително напълнена спринцовка от силиконизирано стъкло тип I, с луер-лок (Luer lock) и глава на буталото с покритие от FluroTec.
Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,5 ml или 1 ml разтвор. Видове опаковки:
-
1 или 5 предварително напълнена(и) спринцовка(и) без игли.
-
1 предварително напълнена спринцовка, опакована с две отделни игли с различни размери.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Този лекарствен продукт трябва да се прилага от обучен медицински специалист като се използват асептични техники, за да се гарантира стерилност.
Преди приложението, огледайте лекарствения продукт за видими частици и промяна на цвета. Лекарственият продукт е бистър до опалесцентен, безцветен до жълт разтвор. Не инжектирайте, ако течността е мътна, с променен цвят или ако съдържа големи частици или видими чужди частици.
Не използвайте, ако предварително напълнената спринцовка е изпускана или повредена или запечатващата лепенка върху картонената кутия е скъсана.
Указания за приложение
Beyfortus се предлага в предварително напълнена спринцовка от 50 mg и 100 mg. Проверете етикетите върху картонената опаковка и предварително напълнената спринцовка, за да се уверите, че сте избрали правилната опаковка от 50 mg или 100 mg според необходимостта.
Beyfortus 50 mg (50 mg/0,5 ml) предварително напълнена спринцовка с лилаво стъбло на буталото.
Beyfortus 100 mg (100 mg/1 ml) предварително напълнена спринцовка със светлосиньо стъбло на буталото.
Лилаво
Светлосиньо
Вижте Фигура 1 за частите на предварително напълнената спринцовка.
Фигура 1: Части на луер-лок спринцовката
Място за захващане на пръстите
Стъбло на буталото
Гумена глава на буталото
Тяло на спринцовката
Капачка на спринцовката
Луер-лок
Стъпка 1: Като държите луер-лок накрайника в едната ръка (избягвайте да хващате стъблото на буталото или тялото на спринцовката), развийте капачката на спринцовката, като я завъртите обратно на часовниковата стрелка с другата ръка.
Стъпка 2: Прикрепете луер-лок игла към предварително напълнената спринцовка като внимателно завъртите иглата по посока на часовниковата стрелка върху предварителна напълнената спринцовка докато усетите леко съпротивление.
Стъпка 3: Хванете тялото на спринцовката с една ръка и внимателно издърпайте капачката на иглата направо с другата ръка. Не дръжте стъблото на буталото докато отстранявате капачката на иглата, тъй като гумената глава на буталото може да се премести. Не докосвайте иглата или не позволявайте тя да докосне някаква повърхност. Недейте да поставяте капачката отново върху иглата или да отстранявате иглата от спринцовката.
Стъпка 4: Приложете цялото съдържание на предварително напълнената спринцовка като интрамускулна инжекция, за предпочитане в антеролатералната част на бедрото. Седалищният мускул не трябва да се използва като рутинно място за инжектиране, поради риск от увреждане на седалищния нерв.
Стъпка 5: Изхвърлете използваната спринцовка веднага заедно с иглата в контейнер за изхвърляне на остри предмети или в съответствие с местните изисквания.
Ако са необходими две инжекции, повторете стъпки 1-5 на различно място за инжектиране. Изхвърляне
Всяка предварително напълнена спринцовка е предназначена само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.