Bosulif 50 mg - Capsule, hard

BCR-ABL тирозин киназни инхибитори Инхибитори на протеинови кинази

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Bosulif 50 mg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Pfizer Europe MA EEIG

Последно обновяване на КХП

12.01.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Bosulif 50 mg

Показания

Bosulif е показан за лечение на:

възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години с новодиагностицирана (НД) хронична миелоидна левкемия, положителна за филаделфийска хромозома (Ph+ ХМЛ), в хронична фаза (ХФ)
възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години с Ph+ ХМЛ в ХФ вече лекувани с един или повече тирозинкиназни инхибитори [TKI], при които иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не се считат за подходящи възможности за лечение
възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ във фаза на акселерация (ФА) и бластна фаза (БФ), вече лекувани с един или повече тирозинкиназни инхибитори [ТКИ], при които иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не се считат за подходящи възможности за лечение.

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ

Препоръчителната доза е 400 mg босутиниб веднъж дневно.

Възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ в ХФ, ФА или БФ с резистентност или непоносимост към предшестваща терапия

Препоръчителната доза е 500 mg босутиниб веднъж дневно.

В клинични проучвания при всички показания лечението с босутиниб е продължило до прогресия на заболяването или до непоносимост към терапията.

Педиатрични пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ или Ph+ ХМЛ в ХФ с резистентност или непоносимост към предходна терапия

Препоръчителната доза босутиниб при новодиагностицирани педиатрични пациенти е 300 mg/m² телесна повърхност (BSA) перорално веднъж дневно, а препоръчителната доза при пациенти с резистентност или непоносимост (Р/Н) към предходна терапия е 400 mg/m² BSA перорално веднъж дневно; препоръките относно дозата са предоставени в таблица 1. Според случая желаната доза може да се постигне чрез комбиниране на босутиниб филмирани таблетки и/или твърди капсули.

Таблица 1 – Дозиране на босутиниб при педиатрични пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ или с Ph+ ХМЛ в ХФ с резистентност или непоносимост към предходна терапия

BSA	НД препоръчителна доза	Препоръчителна доза при
		Р/Н
0,55 – <0,63 m²	200 mg	250 mg
0,63 – <0,75 m²	200 mg	300 mg
0,75 – <0,9 m²	250 mg	350 mg
0,9 – <1,1 m²	300 mg	400 mg
≥1,1 m²	400 mg^*	500 mg^*

* максимална начална доза (съответстваща на максималната начална доза при показанието при възрастни) Съкращения: ФA = фаза на акселерация; БФ = бластна фаза; BSA = площ на телесната повърхност; ХМЛ = хронична миелоидна левкемия; ХФ = хронична фаза; НД = новодиагностицирана;Ph+ = положителна за филаделфийска хромозома; Р/Н = резистентност или непоносимост

Адаптиране на дозата

При възрастни пациенти с ХМЛ с резистентност или непоносимост към предшестваща терапия дозите могат да се повишат до 600 mg при пациентите с незадоволителен отговор или с признаци на прогресия и при отсъствие на каквито и да е степен 3 или 4 или персистиращи степен 2 нежелани събития.

При възрастни пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в ХФ дозите могат да се повишават на стъпки от 100 mg до максимум 600 mg веднъж дневно, ако при пациентите не са установени транскрипти на breakpoint cluster region Abelson (BCR-ABL) ≤ 10% на месец 3 и нямат степен 3 или 4 нежелана реакция към момента на повишаване и всички нехематологични токсичности степен 2 са отзвучали до поне степен 1.

При педиатрични пациенти с (BSA) < 1,1 m² и недостатъчен отговор след 3 месеца обмислете повишаване на дозата на стъпки от 50 mg до максимум 100 mg над BSA-адаптираната препоръчителна доза. При педиатрични пациенти с BSA ≥ 1,1 m² и с недостатъчен отговор след 3 месеца обмислете повишаване на дозата подобно на препоръките за възрастни на стъпки от 100 mg. Ако има недостатъчен клиничен отговор и не може да се извърши допълнително повишаване на дозата при педиатрични пациенти, лечението трябва да бъде спряно.

Максималната доза при педиатрични пациенти е 600 mg веднъж дневно при лекувана преди това ХМЛ и 500 mg веднъж дневно при новодиагностицирана ХМЛ.

Дози, по-високи от 600 mg/ден, не са проучвани и поради това не трябва да се дават.

Адаптиране на дозата при нежелани реакции

Ако се развие клинично значима умерена или тежка нехематологична токсичност, приемът на босутиниб трябва да се прекрати и може да се възобнови при доза, намалена със 100 mg, приета веднъж дневно, след като токсичната реакция отзвучи. Трябва да се обмисли ново повишаване на дозата до нивото преди понижаването на дозата, приета веднъж дневно, ако е клинично обосновано (вж. точка 4.4). При пациентите са използвани дози по-ниски от 300 mg/ден, ефикасността обаче не е установена.

Повишени чернодробни трансаминази

Ако възникнат повишения на чернодробните трансаминази > 5 пъти над установената горна граница на нормата (ГГН), приемът на босутиниб трябва да се прекъсне до възстановяване до ≤ 2,5 пъти ГГН и след това може да се възобнови при доза 400 mg веднъж дневно. Ако възстановяването изисква повече от 4 седмици, трябва да се обмисли спиране на босутиниб.

Ако възникнат повишения на трансаминазите над ≥ 3 пъти ГГН едновременно с повишения на

билирубина >2 пъти ГГН и алкалната фосфатаза <2 пъти ГГН, приложението на босутиниб трябва да се прекрати (вж. точка 4.4).

Диария

При диария степен 3-4 по Общи критерии за терминология за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) на NCI, приемът на босутиниб трябва да се прекъсне и може да се възобнови при доза 400 mg веднъж дневно при възстановяване до степен

≤1 (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти корекциите на дозата при прояви на нехематологична токсичност могат да се направят подобно на корекциите при възрастни, но стъпките на понижаване на дозата може да се различават. При педиатрични пациенти с BSA < 1,1 m² обмислете понижаване на дозата първоначално с 50 mg, последвано от допълнителни стъпки по 50 mg, ако нежеланото събитие (НС) продължава, съгласно препоръките в таблица 2. При педиатрични пациенти с BSA ≥ 1,1 m² намалете дозата подобно на понижаването на дозата при възрастни.

Хематологични нежелани реакции

Понижаване на дозата се препоръчва при тежки или персистиращи неутропения и тромбоцитопения, както е описано в таблица 2:

Таблица 2 – Коригиране на дозата при неутропения и тромбоцитопения при възрастни и педиатрични пациенти

АБН^а < 1,0 x 10⁹/lи/илиТромбоцити <50 x 10⁹/l

Приемът на босутиниб трябва да се преустанови, докато стойностите не достигнат АБН 1,0 x 10⁹/l и тромбоцити 50 x 10⁹/l.Възобновете лечението с босутиниб при същата доза, ако настъпи възстановяване в рамките на 2 седмици. Ако броят на кръвните клетки остане нисък за > 2 седмици, при възстановяване понижете дозата със 100 mg при възрастни и педиатрични пациенти с BSA ≥1,1 m² или с 50 mg при педиатрични пациенти с BSA < 1,1 m² и възобновете лечението.Ако се появи отново цитопения, понижете дозата с още 100 mg при възрастни и педиатрични пациенти с BSA ≥1,1 m² до възстановяване или с допълнителни 50 mg при педиатрични пациенти с BSA < 1,1 m² и възобновете лечението.Дози по-ниски от 300 mg/ден са използвани при възрастни и педиатрични пациенти с BSA ≥1,1 m²; ефикасността обаче не е установена. Дози под 300 mg/m² са използвани при педиатрични пациенти, но ефикасността не е установена.

a АБН = абсолютен брой неутрофили; BSA = площ на телесната повърхност

Пропусната доза

Ако се пропусне доза с повече от 12 часа, пациентът не бива да приема допълнителна доза. Пациентът трябва да приеме обичайната предписана доза на следващия ден.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

Не са необходими специални препоръки за дозировката в старческа възраст. Тъй като информацията при старческа възраст е ограничена, необходимо е да се подхожда с внимание при тези пациенти.

Бъбречно увреждане

Пациенти със серумен креатинин > 1,5 пъти над ГГН са изключени от проучванията при ХМЛ. При клиничните проучвания е наблюдавана повишена експозиция (площ под кривата плазмена концентрация/ време [AUC]) при пациенти с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен.

Новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ

При възрастни пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CL^Cr] 30 до 50 ml/min, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault), препоръчителната доза босутиниб е 300 mg дневно с храна (вж. точки 4.4 и 5.2).

При възрастни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CL^Cr < 30 ml/min, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault), препоръчителната доза босутиниб е 200 mg дневно с храна (вж. точки 4.4 и 5.2).

Може да се обмисли повишаване на дозата до 400 mg веднъж дневно с храна при възрастни пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане или до 300 mg веднъж дневно при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане, ако пациентите не са получили тежки или персистиращи умерени нежелани реакции и не постигнат адекватен хематологичен, цитогенетичен или молекулярен отговор.

Ph+ ХМЛ в ХФ, ФА или БФ с резистентност или непоносимост към предшестваща терапия При възрастни пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (CL^Cr 30 до 50 ml/min, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault), препоръчителната доза на босутиниб е 400 mg дневно (вж. точки 4.4 и 5.2).

При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CL^Cr <30 ml/min, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault), препоръчителната доза на босутиниб е 300 mg дневно (вж. точки 4.4 и 5.2).

Повишаване на дозата до 500 mg веднъж дневно, приет с храна, при възрастни пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане или до 400 mg веднъж дневно, приет с храна, при пациенти с тежко бъбречно увреждане може да се обмисли при онези, които не са получили тежки или персистиращи умерени нежелани реакции и ако не са постигнали адекватен хематологичен, цитогенетичен или молекулярен отговор.

Сърдечни нарушения

При клиничните проучвания пациенти с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване (напр. скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност или нестабилна стенокардия) са били изключени. Необходимо е повишено внимание при пациенти със съответни сърдечни нарушения (вж. точка 4.4).

Скорошно или активно клинично значимо стомашно-чревно нарушение

При клиничните проучвания пациенти със скорошно или активно клинично значимо стомашно-чревно нарушение (напр. тежко повръщане и/или диария) са били изключени. Необходимо е повишено внимание при пациенти със скорошно или активно клинично значимо стомашно-чревно нарушение (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на босутиниб при педиатрични пациенти на възраст под 1 година с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ или с резистентност или непоносимост не са установени. Липсват данни. Информацията при педиатрични пациенти на възраст под 6 години е твърде ограничена, така че не могат да бъдат направени препоръки за дозиране (вж. точка 5.1).

Начин на приложение

Bosulif трябва да се приема перорално веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2).

Филмираните таблетки трябва да се гълтат цели. Те не трябва да се разрязват, разтрошават, чупят или дъвчат.

Твърдите капсули може да се гълтат цели. При пациентите, които не могат да глътнат цяла твърда капсула, всяка твърда капсула може да се отвори и съдържанието може да се смеси с ябълково пюре или кисело мляко. Смесването на съдържанието на твърдата капсула с ябълково пюре или кисело мляко не може да се счита за заместител на нормално хранене – дозата трябва да се приеме с храна за подобряване на стомашно-чревната поносимост.

При смесване с ябълково пюре или кисело мляко пациентите трябва незабавно да приемат цялата смес без да дъвчат. Сместа не трябва се съхранява за употреба по-късно. Ако цялата смес не бъде погълната, не трябва да се приема допълнителна доза и се препоръчва да се изчака до следващия ден, за да се възобнови приложението. За улесняване на приложението препоръчителният обем ябълково пюре или кисело мляко е посочен в таблица 3.

Таблица 3 – Доза босутиниб с използване на твърди капсули и обеми мека храна

Доза	Обем на ябълковото пюре иликиселото мляко
200 mg	20 ml (4 чаени лъжички)
250 mg	25 ml (5 чаени лъжички)
300 mg	30 ml (6 чаени лъжички)
350 mg	30 ml (6 чаени лъжички)
400 mg	35 ml (7 чаени лъжички)
500 mg	45 ml (9 чаени лъжички)

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Чернодробно увреждане (вж. точки 5.1 и 5.2).

Предупреждения

Нарушения на чернодробната функция

Лечението с босутиниб при възрастни и педиатрични пациенти е свързано с повишения на серумните трансаминази (аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST]).

Повишение на трансаминазите обикновено се установява в ранните етапи на лечението (при

>80% от пациентите с повишени трансаминази от коя да е степен, първото събитие се проявява в рамките на първите 3 месеца). Пациентите, приемащи босутиниб, трябва да имат изследвания на чернодробната функция преди започване на лечението и всеки месец през първите 3 месеца от лечението или при клинични показания.

Пациентите с повишени трансаминази може да се третират чрез временно прекратяване на босутиниб (да се обмисли понижаване на дозата след възстановяване до Степен 1 или изходната стойност) и/или спиране на босутиниб. Повишаване на трансаминазите, особено в контекста на едновременно повишаване на билирубина, може да бъде ранна индикация за лекарствено индуцирано чернодробно увреждане и тези пациенти трябва да се третират по подходящ начин (вж. точки 4.2 и 4.8).

Диария и повръщане

Лечението с босутиниб при възрастни и педиатрични пациенти е свързано с диария и повръщане и по тази причина пациентите със скорошно или активно клинично значимо гастроинтестинално нарушение трябва да приемат този продукт с повишено внимание и само след внимателна оценка на съотношението полза/ риск, тъй като тези пациенти са били изключени от клиничните проучвания. Пациентите с диария и повръщане трябва да се лекуват със стандартно лечение, включително антидиарийни или антиеметични лекарствени продукти и/или заместителна терапия с течности. Освен това диарията и повръщането може да се третират също така чрез временно прекратяване на босутиниб, понижаване на дозата и/или спиране на босутиниб (вж. точки 4.2 и 4.8). Антиеметичното средство домперидон има потенциал да увеличава удължаването на QT интервала (QTc) и да индуцира „torsade de pointes”- аритмии; поради това, едновременното прилагане с домперидон трябва да се избягва. Последният може да се използва, само ако другите лекарства са неефикасни. В такива ситуации е задължително да се направи индивидуална преценка на съотношението полза/риск и пациентите трябва да бъдат наблюдавани активно за поява на удължен QTc интервал.

Миелосупресия

Лечението с босутиниб при възрастни и педиатрични пациенти е свързано с миелосупресия, изразена като анемия, неутропения и тромбоцитопения. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на седмична база през първия месец на лечението, а след това - месечно или по клинично показание. Миелосупресията трябва/може да се овладее чрез временно прекратяване на босутиниб, понижаване на дозата и/или спиране на босутиниб (вж. точки 4.2 и 4.8).

Задръжка на течности

Лечението с босутиниб при възрастни пациенти е свързано със задръжка на течности, включително перикарден излив, плеврален излив, белодробен оток и/или периферен оток. Лечението с босутиниб при педиатрични пациенти може да е свързано с нискостепенен перикарден излив и периферен оток.

Пациентите трябва да се проследяват и лекуват със стандартно лечение.

Освен това задръжката на течности може също така да се овладее чрез временно прекратяване на босутиниб, понижаване на дозата и/или спиране на босутиниб (вж. точки 4.2 и 4.8).

Серумна липаза

Наблюдавано е повишение на серумната липаза. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит. Ако повишенията на липазата са съпроводени от абдоминални симптоми, босутиниб трябва да се прекрати и да се обмислят подходящи диагностични мерки за изключване на панкреатит (вж. точка 4.2).

Инфекции

Босутиниб може да предразполага пациентите към развитие на бактериални, вирусни или протозойни инфекции.

Сърдечносъдова токсичност

Bosulif може да предизвика сърдечносъдова токсичност, включително сърдечна недостатъчност и събития на сърдечна исхемия. Събитията на сърдечна недостатъчност възникват по-често при лекувани преди това пациенти, отколкото при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ, и са

по-чести при пациенти в напреднала възраст или с рискови фактори, включително анамнеза за сърдечна недостатъчност. Събития на сърдечна исхемия възникват както при лекувани преди това пациенти, така и при новодиагностицирани пациенти с ХМЛ, и са по-чести при пациенти с

рискови фактори за коронарна артериална болест, включително анамнеза за диабет, индекс на телесната маса над 30, хипертония и съдови нарушения.

Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност и сърдечна исхемия и да се лекуват според клиничната необходимост. Сърдечносъдовата токсичност може да се контролира и чрез прекъсване на приема, понижаване на дозата и/или прекратяване на босутиниб.

Проаритмогенен потенциал

Наблюдавано е удължаване на QTc интервала на запис от ЕКГ без съпътстваща аритмия. Босутиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза или предразположение към удължаване на QTc интервала, при пациенти, които имат неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия, или при такива, които приемат лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала (напр. антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QTc интервала [точка 4.5]). Наличието на хипокалиемия и хипомагнезиемия може допълнително да засили този ефект.

Желателно е проследяване за ефект върху QTc, като се препоръчва изходна електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на терапията с босутиниб и по клинично показание. Хипокалиемията и хипомагнезиемията трябва да се коригират преди приложението на босутиниб и да се проследяват периодично по време на терапията.

Бъбречно увреждане

Лечението с босутиниб може да доведе до клинично значимо влошаване на бъбречната функция при възрастни и педиатрични пациенти с ХМЛ. Наблюдава се намаляване с времето в изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) при пациенти, лекувани с босутиниб в клиничните проучвания (вж. точка 4.8).

Важно е бъбречната функция да се изследва преди започване на лечението и да се наблюдава внимателно по време на терапията с босутиниб, като се обръща особено внимание при пациенти, които имат предхождаща компрометирана бъбречна функция или проявяват рискови фактори за бъбречна дисфункция, включително едновременна употреба на потенциално нефротоксични лекарствени продукти, като например диуретици, инхибитори на

ангиотензин- конвертиращия ензим (ACE инхибитори) , ангиотензин рецепторни блокери и нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ).

При проучване за бъбречно увреждане, експозициите на босутиниб са били повишавани при лица с умерено и тежко увредена бъбречна функция. Препоръчва се понижаване на дозата при пациентите с бъбречно увреждане в умерена или тежка степен (вж. точки 4.2 и 5.2).

Пациенти със серумен креатинин > 1,5 пъти ГГН са изключени от проучванията на ХМЛ (вж. точки 4.2 и 5.2).

Клиничните данни за пациенти с ХМЛ с бъбречно увреждане в умерена степен, които получават повишена доза от 600 mg босутиниб, са много ограничени (n = 3).

Азиатска раса

Съгласно популационни фармакокинетични анализи пациентите от азиатски произход имат

по-нисък клирънс, което води до повишена експозиция. Поради това тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно за нежелани реакции, особено в случай на повишаване на дозата.

Тежки кожни реакции

Босутиниб може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Приемът на босутиниб трябва да се прекрати окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция по време на лечението.

Синдром на туморен разпад

Поради възможната поява на синдром на туморен разпад (СТР), преди започване на лечение с босутиниб се препоръчва коригиране на клинично значимата дехидратация и лечение на високите нива на пикочна киселина (вж. точка 4.8).

Реактивация на хепатит B

Наблюдавана е реактивация на хепатит B при пациенти, които са хронични носители на този вирус, след като приемат BCR-ABL ТКИ. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или летален изход.

Преди да започнат лечение с босутиниб, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за HBV (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечението, трябва да бъдат консултирани със специалисти по чернодробни болести и в лечението на HBV. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с босутиниб, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Фоточувствителност

Излагането на пряка слънчева светлина или на ултравиолетово (UV) лъчение трябва да се избягва или да се ограничи до минимум поради риск от фоточувствителност, свързан с лечението с босутиниб. Пациентите трябва да бъдат предупредени да използват мерки като предпазно облекло и слънцезащитен продукт с висок слънцезащитен фактор (SPF).

Инхибитори на цитохром P-450 (CYP)3A

Едновременната употреба на босутиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като ще доведе до повишени плазмени концентрации на босутиниб (вж. точка 4.5).

Препоръчва се избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален инхибиторен потенциал върху ензимите, ако е възможно.

Ако силен или умерен инхибитор на CYP3A трябва да се приложи с босутиниб, тогава трябва да се обмисли кратковременно прекратяване на лечението с босутиниб или понижаване на дозата на босутиниб.

Индуктори на CYP3A

Едновременната употреба на босутиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като ще доведе до понижение на плазмените концентрации на босутиниб (вж. точка 4.5).

Ефект на храната

Продукти, съдържащи грейпфрут, включително сок от грейпфрут и други храни, за които е известно, че инхибират CYP3A, трябва да се избягват (вж. точка 4.5).

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 100 mg, 400 mg или 500 mg филмирана таблетка и на 50 mg или 100 mg твърди капсули. Пациентите на диета с ниско съдържание на натрий трябва да бъдат информирани, че този продукт практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Ефекти на други лекарствени продукти върху босутиниб

Инхибитори на CYP3A

Едновременната употреба на босутиниб със силни инхибитори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, продукти от грейпфрут, включително сок от грейпфрут) или умерени инхибитори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до флуконазол, ципрофлоксацин, еритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фозампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб) трябва да се избягва, тъй като ще предизвика повишение на плазмените концентрации на босутиниб.

Изисква се повишено внимание, ако слаби инхибитори на CYP3A се използват едновременно с босутиниб.

Препоръчва се, ако е възможно, избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален инхибиторен потенциал спрямо CYP3A ензима.

Ако силен или умерен инхибитор на CYP3A трябва да се прилага с босутиниб, трябва да се обмисли краткосрочно прекратяване на терапията с босутиниб или понижаване на дозата на босутиниб.

При проучване върху 24 здрави доброволци, при които се прилагат 5 дневни дози от 400 mg кетоконазол (силен инхибитор на CYP3A) едновременно с единична доза от 100 mg босутиниб на гладно, е установено, че кетоконазолът повишава C^max с 5,2 пъти и AUC на босутиниб в плазмата с 8,6 пъти в сравнение със самостоятелното прилагане на босутиниб.

При проучване при 20 здрави доброволци, при които единична доза от 125 mg апрепитант (умерен инхибитор на CYP3A) е приложена едновременно с единична доза от 500 mg босутиниб след прием на храна, апрепитант повишава C^max на босутиниб 1,5 пъти и AUC на босутиниб в плазмата 2,0 пъти в сравнение със самостоятелното прилагане на босутиниб.

Индуктори на CYP3A

Едновременната употреба на босутиниб със силни индуктори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион) или умерени индуктори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до босентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, нафцилин) трябва да се избягва, тъй като ще предизвика понижаване на плазмените концентрации на босутиниб.

Поради силното понижаване на експозицията на босутиниб, което възниква при едновременно приложение на босутиниб с рифампицин, малко вероятно е повишаването на дозата на

босутиниб при съпътстващо приложение на силни или умерени индуктори на CYP3A да компенсира задоволително недостатъчната експозиция.

Изисква се повишено внимание, ако слаби индуктори на CYP3A се използват едновременно с босутиниб.

След едновременно приложение на единична доза босутиниб и 6 дневни дози от 600 mg рифампицин при 24 здрави доброволци след прием на храна експозицията на босутиниб (C^max и AUC в плазма) се понижава до 14% и 6%, съответно, от стойностите при самостоятелно приложение на 500 mg босутиниб.

Инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на босутиниб с ИПП. Краткодействащите антиациди трябва да се обмислят като алтернатива на ИПП и времето на приложение на босутиниб и антиацидите трябва да е различно (т.е. да се приеме босутиниб сутринта, а антиацидите - вечерта), когато това е възможно. Босутиниб показва pH-зависима водоразтворимост in vitro. Когато единична доза босутиниб (400 mg) е приложена едновременно с многократни перорални дози ланзопразол (60 mg) в проучване при 24 здрави доброволци на гладно, C^max и AUC на босутиниб са се понижили до 54% и 74%, съответно, от стойностите при самостоятелно приложение на босутиниб (400 mg).

Ефекти на босутиниб върху други лекарствени продукти

При проучване при 27 здрави доброволци, при които е приложена единична доза от 500 mg босутиниб едновременно с единична доза от 150 mg дабигатран етексилат мезилат (субстрат на P-гликопротеин [P-gp]) след прием на храна, босутиниб не повишава C^max и AUC на дабигатран в плазмата в сравнение със самостоятелното приложение на дабигатран етексилат мезилат.

Резултатите от проучването показват, че босутиниб не проявява клинично значими инхибиторни ефекти върху P-gp.

In vitro проучване показва, че е малко вероятно да възникнат взаимодействия с други лекарствени продукти при терапевтични дози в резултат на индуциран от босутиниб метаболизъм на лекарства, които са субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

In vitro проучвания показват, че е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти при терапевтични дози в резултат на инхибиран от босутиниб метаболизъм на лекарства, които са субстрати на CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.

Проучванията in vitro сочат, че босутиниб е с нисък потенциал за инхибиране на протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP, системно), транспортиращия органични аниони полипептид (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера на органични аниони (OAT)1, OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)2 в клинично значими концентрации, но може да има потенциала да инхибира BCRP в стомашно-чревния тракт и OCT1.

Антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QT интервала

Босутиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или при които може да се появи удължаване на QT интервала, включително тези пациенти, които приемат антиаритмични лекарствени продукти, като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване на QT като хлорокин, халофантрин, кларитромицин, домперидон, халоперидол, метадон и моксифлоксацин (вж. точка 4.4).

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективни контрацептивни средства по време на лечението с босутиниб и поне 1 месец след последната доза, както и да избягват забременяване, докато приемат босутиниб. Освен това на пациентките трябва да бъде обърнато внимание, че повръщането или диарията могат да понижат ефикасността на пероралните контрацептиви, като попречат на пълната абсорбция .

Бременност

Данните от употреба на босутиниб при бременни жени са ограничени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Босутиниб не се препоръчва за употреба по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Ако по време на бременност се използва босутиниб или пациентката забременее, докато приема босутиниб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали босутиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Проучване с изотопно белязан [¹⁴C] босутиниб при плъхове е показало екскреция на радиоактивност, свързана с босутиниб в кърмата (вж. точка 5.3). Не може да се изключи потенциален риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с босутиниб.

Фертилитет

Въз основа на предклиничните находки, босутиниб има потенциал да увреди репродуктивната функция и фертилитета при хора (вж. точка 5.3).

Мъжете, лекувани с босутиниб, следва да бъдат посъветвани да потърсят съвет относно съхраняване на сперма преди началото на лечението, поради възможност от понижаване на фертилитета, вследствие от лечението с босутиниб.

Шофиране

Босутиниб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, ако пациент, приемащ босутиниб, получи замаяност, умора, зрително увреждане или други нежелани реакции с потенциален ефект върху способността за безопасно шофиране или работа с машини, пациентът трябва да се въздържа от тези дейности, докато продължават нежеланите реакции.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Общо 1 372 възрастни пациенти с левкемия са получили поне 1 доза босутиниб като монотерапия. Медианата на продължителността на лечението е 26,30 месеца (диапазон: 0,03 до 170,49 месеца). Тези пациенти са били или новодиагностицирани с ХМЛ в хронична фаза, или са били с резистентност или непоносимост към предшестваща терапия с ХМЛ в хронична фаза, фаза на акселерация или бластна фаза, или с Ph+ остра лимфобластна левкемия (ALL).

Анализите за безопасност включват данни от завършеното продължение на проучването.

При 1 349 (98,3%) пациенти се съобщава за най-малко 1 нежелана лекарствена реакция от различна степен на токсичност. Най-честите нежелани лекарствени реакции, съобщавани при 20% от пациентите, са били диария (80,4%), гадене (41,5%), коремна болка (35,6%),

тромбоцитопения (34,4%), повръщане (33,7%), обрив (32,8%), повишена ALT (28,0%), анемия

(27,2%), висока температура (23,4%), повишена AST (22,5%), умора (32,0%) и главоболие

(20,3%). При (943 (68,7%) пациенти се съобщава за най-малко 1 нежелана лекарствена реакция

степен 3 или 4. Нежеланите лекарствени реакции степен 3 или степен 4, съобщавани при 5% от пациентите, са били тромбоцитопения (19,7%), повишена ALT (14,6%), неутропения (10,6%), диария (10,6%), анемия (10,3%), повишена липаза (10,1%), повишена AST (6,7%) и обрив (5,0%

Табличен списък на нежеланите реакции

Тези нежелани лекарствени реакции са представени по системо-органни класове и честота. Категориите по честота са дефинирани като: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени по реда на намаляване на сериозността.

Таблица 4 Нежелани реакции за босутиниб

Инфекции и инфестации
Много чести	НазофарингитИнфекция на дихателните пътища^а
Чести	Грип^бПневмония^в Бронхит
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
Нечести	Синдром на туморен разпад^**
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести	Тромбоцитопения ^гАнемия^д Неутропения ^е
Чести	Левкопения^ж
Нечести	Фебрилна неутропенияГранулоцитопения
Нарушения на имунната система
Чести	Свръхчувствителност към лекарството
Нечести	Анафилактичен шок
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести	Намален апетит
Чести	Хипофосфатемия ^зДехидратация Хиперкалиемия ^и
Нарушения на нервната система
Много чести	ГлавоболиеЗамаяност
Чести	Дисгеузия
Нарушения на ухото и лабиринта
Чести	Тинитус
Сърдечни нарушения
Чести	Перикарден излив, сърдечна недостатъчност ^й, сърдечна исхемия^к
Нечести	Перикардит
Съдови нарушения
Чести	Хипертония^л
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести	Кашлица ДиспнеяПлеврален излив

Чести	Белодробна хипертония^м
Нечести	Дихателна недостатъчностОстър белодробен оток^н
С неизвестначестота	Интерстициална белодробна болест
Стомашно-чревни нарушения
Много чести	Диария ГаденеКоремна болка^оПовръщане
Чести	ГастритСтомашно-чревен кръвоизлив^п Остър панкреатит^р
Хепатобилиарни нарушения
Чести	Абнормна чернодробна функция^сХепатотоксичност ^т
Нечести	Чернодробно увреждане^у
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести	Обрив^ф
Чести	Пруритус Акне УртикарияРеакция на фоточувствителност ^х
Нечести	Лекарствен обрив Ексфолиативен обрив Мултиформен еритемКожен васкулит**
С неизвестначестота	Синдром на Stevens-Johnson^, токсична епидермална некролиза^
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много чести	Артралгия, болка в гърба
Чести	Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести	Остро бъбречно увреждане Бъбречна недостатъчностБъбречно увреждане
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести	Умора^ц ПирексияОток^ч
Чести	Болка в гръдния кош^шБолка
Изследвания
Много чести	Повишена аланин аминотрансфераза ^щ Повишена аспартат аминотрансфераза Повишена липаза^ъПовишен креатинин в кръвта
Чести	Повишена амилаза^юПовишена креатин фосфокиназа в кръвта Повишен билирубин в кръвта^яПовишена гамаглутамилтрансферазаУдължаване на QT интервала на електрокардиограма ^аа

Инфекция на дихателните пътища включва инфекция на долните дихателни пътища, инфекция на дихателните пътища, вирусна инфекция на дихателните пътища, инфекция на

горните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателни пътища,
Грип включва грип H1N1, грип
Пневмония включва атипична пневмония, пневмония, бактериална пневмония, гъбична пневмония, некротизираща пневмония, стрептококова пневмония
Тромбоцитопения включва понижен брой на тромбоцитите, тромбоцитопения
Анемия включва анемия, понижен хемоглобин, понижен брой на червените кръвни клетки
Неутропения включва неутропения, понижен брой на неутрофилите
Левкопения включва левкопения, понижен брой на белите кръвни клетки
Хипофосфатемия включва понижен фосфор в кръвта, хипофосфатемия
Хиперкалиемия включва повишен калий в кръвта, хиперкалиемия
Сърдечна недостатъчност включва сърдечна недостатъчност,остра сърдечна недостатъчност, хронична сърдечна недостатъчност,застойна сърдечна недостатъчност,кардиогенен шок, кардиоренален синдром, намалена фракция на изтласкване, левокамерна недостатъчност
Сърдечна исхемия включва остър коронарен синдром, остър инфаркт на миокарда, стенокардия, нестабилна стенокардия, артеросклероза на коронарна артерия, исхемична болест на сърцето, оклузия на коронарна артерия, стеноза на коронарна артерия, миокарден инфаркт, миокардна исхемия, повишен тропонин
Хипертония включва повишено кръвно налягане, повишено систолно налягане, есенциална хипертония, хипертония, хипертонична криза
Белодробна хипертония включва белодробна артериална хипертония, повишено белодробно артериално налягане, белодробна хипертония
Остър белодробен оток включва остър белодробен оток, белодробен оток
Коремна болка включва коремен дискомфорт,коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, болезненост на корема, стомашно-чревна болка
Стомашно-чревно кървене включва анален кръвоизлив, стомашен кръвоизлив, стомашно-чревен кръвоизлив, кръвоизлив в червата, кръвоизлив в долната част на стомашно-чревния тракт, ректален кръвоизлив, кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт
Остър панкреатит включва панкреатит,остър панкреатит
Абнормна чернодробна функция включва повишени чернодробни ензими, абнормна чернодробна функция, отклонения на функционалните чернодробни показатели, завишени функционални чернодробни показатели, повишени трансаминази
Хепатотоксичноствключва хепатит, токсичен хепатит, хепатотоксичност,чернодробно нарушение
Чернодробно увреждане включва индуцирано от лекарство чернодробно увреждане, хепатоцелуларноувреждане, чернодробно увреждане
Обрив включва обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив
Реакция на фоточувствителноствключва реакция на фоточувствителност,полиморфна светлинна ерупция
Умора включва астения, умора, неразположение
Оток включва оток на клепача, оток на лицето, генерализиран оток, локализиран оток, оток, периферен оток, периорбитален оток, периорбиталноподуване, периферно подуване, подуване, подуване на клепача
Болка в гръдния кош включва дискомфорт в гърдите, болка в гръдния кош
Повишена аланин аминотрансфераза включва абнормна аланин аминотрансфераза,повишена аминотрансфераза
Повишена липаза включва хиперлипаземия, повишена липаза
Повишена амилаза включва повишена амилаза, хиперамилаземия
Повишен билирубин в кръвта включва повишен конюгиран билирубин, повишен билирубин в кръвта, повишен неконююгиран билирубин в кръвта, хипербилирубинемия
Удължаване на QT интервала на електрокардиограмавключва удължаване на QT интервала на електрокардиограма,синдром на удължен QT интервал

**Нежелана реакция, идентифицирана при постмаркетинговия опит при възрастни.

Педиатрични популации

Общо 55 педиатрични пациенти на възраст ≥ 1 година получават най-малко 1 доза босутиниб в многоцентрово, международно, открито проучване фаза I/II с едно рамо BCHILD. Медианата на продължителността на лечението е 13,5 години (диапазон: 0,2 до 60,9 месеца). Тези пациенти са с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ или Ph+ ХМЛ в ХФ и ХМЛ във ФА с резистентност или непоносимост.

Съобщава се за най-малко 1 нежелана реакция от каквато и да е степен на токсичност при 54 (98,2%) педиатрични пациенти. Най-често съобщаваните нежелани реакции са диария (82%), коремна болка (65%), повръщане (56%), гадене (51%), обрив (36%), умора (35%),

тромбоцитопения (35%), главоболие (33%), пирексия (33%), повишена ALT (29%) и намален

апетит (24%).

Най-честите съобщени нежелани реакции степен 3 или степен 4 са тромбоцитопения (18%), повишена ALT (15%) и диария (13%).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Събитията, свързани с кръвта и лимфата, при 55 педиатрични пациенти в проучването BCHILD включват тромбоцитопения при 19 (34,5%) пациенти, анемия при 10 пациенти (18,2%) и неутропения при 7 пациенти (12,7%). При един пациент лечението е прекратено поради неутропения степен 4. При пациентите със събития, свързани с кръвта и лимфата, 37,5% са овладени чрез прекъсване на лечението, а при 16,7% е било необходимо понижаване на дозата. При никой от пациентите с прекъсване на приема не е имало повторна проява при възобновяването на лечението с босутиниб. Медианата на времето до първото събитие е 13 дни (диапазон: 1 до 757 дни), а медианата на продължителността на събитията степен 3/4 е 16,0 (диапазон: 4 до 47) дни.

Хепатобилиарни нарушения

При 55-те участници честотата на повишение на ALT и AST въз основа на лабораторни данни е съответно 67,3% и 63,6%, като при 43 (78,2%) участници се наблюдава повишение или на ALT, или на AST. Повечето случаи на повишени трансаминази се наблюдават рано в хода на лечението; при участниците, при които се наблюдават повишения на трансаминазите от каквато и да е степен, при 83,7% първото събитие се наблюдава в рамките на 3 месеца. Медианата на времето до появата на повишение на ALT и AST е съответно 22,0 дни (диапазон: 9 до 847 дни) и 18,5 дни (диапазон: 9 до 169 дни). Медианата на продължителност на събитията степен 3/4 е 18,0 дни (диапазон: 2 до 132 дни) и 12 дни (диапазон: 5 до 19 дни), съответно за повишението на ALT и AST.

Стомашно-чревни нарушения

Стомашно-чревните нарушения диария, повръщане и гадене се наблюдават при съответно 81,8%, 56,4% и 50,9% от 55 педиатрични пациенти, лекувани с босутиниб в проучването BCHILD. При трима (5,5%) пациенти лечението с босутиниб се прекратява поради диария (n = 3), коремна болка (n = 2), гадене (n = 1) и/или повръщане (n = 1). При педиатричните пациенти със стомашно-чревни нарушения при 9 (19%) лечението е прекъснато за овладяване на нарушенията, а при 4 (8,3%) е било необходимо понижаване на дозата. От 9 пациенти, при които е било необходимо прекъсване на приема, при 8 (88,9%) лечението е възобновено. При 55,6% от тези пациентите възобновяването на лечението е било успешно. Медианата на времето до появата на диария е 2 дни, а медианата на продължителността на диария от каквато и да е

степен е 2 дни.

Бъбречни нарушения

В педиатричното проучване 45 (82%) от общо 55 пациенти са с нормална eGFR (≥ 90 ml/min/1,73 m², изчислена по уравнението „Bedside“ на Schwartz) на изходно ниво. От тези 45 пациенти при 19 (34,5%) се наблюдава понижаване на eGFR до степен 1 (60< 90 ml/min/1,73 m²)

и при 1 (1,8%) пациент до степен 2 (30< 60 ml/min/1,73 m²) на 13,47 месеца. Никой от

пациентите не е с eGFR < 45 ml/min/1,73 m² след изходното ниво, независимо от изходните стойности.

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушения на кръвта и лимфната система

От 372 (27,1%) възрастни пациенти със съобщения за нежелана лекарствена реакция анемия, 6 пациенти са преустановили приема на босутиниб поради анемия. Максимална токсичност степен 1 възниква при 95 (25,5%) пациенти, степен 2 при 135 (36,3%) пациенти, степен 3 при

113 пациенти (30,4%) и степен 4 при 29 (7,8%) пациенти. При тези пациенти медианата на времето до първото събитие е била 29 дни (диапазон от 1 до 3 999 дни) и медианата на продължителността на събитие е била 22 дни (диапазон от 1 до 3 682 дни).

От 209 (15,2%) възрастни пациенти със съобщения за нежелана реакция неутропения 19 пациенти са преустановили приема на босутиниб поради неутропения. Максимална токсичност степен 1 е настъпила при 19 пациенти (9,1%), степен 2 – при 45 (21,5%) пациенти, степен 3 –

при 95 (45,5%) пациенти и степен 4 при 50 (23,9%) пациенти. При тези пациенти медианата на времето до първото събитие е била 56 дни (интервал от 1 до 1 769 дни), а медианата на продължителност на събитие е била 15 дни (диапазон от 1 до 913 дни).

От 472 (34,4%) възрастни пациенти със съобщения за тромбоцитопения като нежеланa реакция 42 пациенти са преустановили приема на босутиниб поради тромбоцитопения. Максимална токсичност степен 1 е настъпила при 114 (24,2%) пациенти, степен 2– при 88 (18,6%) пациенти,

степен 3 – при 172 (36,4%) пациенти и степен 4 – при 98 (20,8%) пациенти. При тези пациенти медианата на времето до първото събитие е била 28 дни (диапазон от 1 до 1 688 дни) и медианата на продължителност на събитие е била 15 дни (интервал от 1 до 3 921 дни).

Хепатобилиарни нарушения

Сред възрастните пациенти, при които се съобщава за нежелани реакции, представляващи повишения на ALT или AST (всички степени), медианата на наблюдаваното време на появата на повишение е билa 29 дни с диапазан на времето на поява от 1 до 3 995 дни за ALT и AST. Медианата на продължителността на събитието е била 17 дни (диапазон: 1 до 1 148 дни) и 15 дни (диапазон: 1 до 803 дни), съответно за ALT и за AST.

Два случая, съответстващи на индуцирано от лекарството чернодробно увреждане (дефинирано като съпътстващи повишения на ALT или AST ≥ 3 пъти над горната граница на нормата (ГГН) с общ билирубин > 2 пъти над ГГН и с алкална фосфатаза < 2 пъти над ГГН) без алтернативни причини при 2/1 711 (0,1%) от възрастните участници, лекувани с босутиниб..

Реактивация на хепатит B

Съобщена е реактивация на хепатит B във връзка с BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или летален изход (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения

От всички 1 103 (80,4%) пациенти, които са имали диария, 14 пациенти са прекратили лечението с босутиниб поради това събитие. Едновременно приложени лекарствени продукти за лечение на диария са дадени на 756 (68,5%) пациенти. Максималната токсичност степен 1 е настъпила при 575 (52,1%) пациенти, степен 2 – при 383 (34,7%), степен 3 – при 144 (13,1%) пациенти, а 1 пациент (0,1%) е развил събитие степен 4. Сред пациентите с диария медианата на времето до първото събитие е била 2 дни (диапазон от 1 до 2 702 дни) и медианата на продължителността на диарията от всички степени е била 2 дни (диапазон от 1 до 4 247 дни).

От всички 1 103 пациенти с диария, при 218 пациенти (19,8%) състоянието е овладяно чрез прекъсване на лечението, като на 208 (95,4%) от тях повторно е приложен босутиниб. Сред онези, на които повторно е приложено лекарството, 201 (96,6%) не са получили следващо

събитие или не са прекратили босутиниб поради следващ епизод на диария.

Сърдечни нарушения

Сред 1 372 пациенти сърдечна недостатъчност възниква при 50 (3,6%) пациенти, а събития на сърдечна исхемия настъпват при 57 (4,2%) пациенти.

Седем пациенти (0,5%) са получили удължаване на QTcF повече от 500 ms). Единадесет (0,8%) пациенти са получили увеличаване на удължаването на QTcF > 60 ms в сравнение с изходното ниво. Пациенти с неконтролирано или значимо сърдечно-съдово заболяване, включително удължаване на QTc интервала, не са били включени в клинични проучвания (вж. точки 5.1 и 5.3).

Бъбречни нарушения

При пациентите с новодиагностицирана ХМЛ в ХФ, лекувани с 400 mg, медианата на намалението спрямо изходната стойност на eGFR (въз основа на уравнението MDRD) е 11,1 ml/min/1,73 m² на 1 година и 14,1 ml/min/1,73 m² на 5 години при пациентите на лечение. При нелекуваните преди това пациенти с ХМЛ, лекувани с 500 mg, се наблюдава медиана на намалението на eGFR 9,2 ml/min/1,73 m² на 1 година, 12,0 ml/min/1,73 m² на 5 години и 16,6 ml/min/1,73 m² на 10 години при пациентите на лечение. При предварително лекуваните пациенти с ХФ и авансирала ХМЛ, лекувани с 500 mg, медианата на на eGFR е 7,6 ml/min/1,73 m² на 1 година, 12,3 ml/min/1,73 m² на 5 години и 15,9 ml/min/1,73 m² на 10 години при пациентите на лечение. При пациентите с Ph+ ХМЛ, лекувани преди това с 1 или повече ТКИ, получавали лечение с 500 mg, медианата на намалението на eGFR от изходното ниво е 9,2 ml/min/1,73 m² на 1-та година и 14,5 ml/min/1,73 m² на 4-та година за пациентите на лечение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Опитът с предозиране на босутиниб в клинични проучвания е ограничен до отделни случаи. Пациенти, при които има предозиране на босутиниб, трябва да се наблюдават и да им се приложи подходящо поддържащо лечение.

Фармакологични свойства - Bosulif 50 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EA04.

Механизъм на действие

Босутиниб принадлежи към фармакологичен клас лекарства, известен като киназни инхибитори. Босутиниб инхибира повишената BCR-ABL киназа, която допринася за ХМЛ. Проучвания върху модели показват, че босутиниб се свързва с киназния домейн на BCR-ABL. Босутиниб е също инхибитор на фамилията Src кинази, включително Src, Lyn и Hck; босутиниб инхибира минимално рецептора на тромбоцитния растежен фактор (PDGF) и c-Kit.

При in vitro проучвания босутиниб инхибира пролиферацията и преживяемостта на установени ХМЛ клетъчни линии, клетъчни линии на Ph+ ОЛЛ и първични най-ранни ХМЛ клетки,

получени от пациент. Босутиниб инхибира 16 от 18 иматиниб-резистентни форми на BCR-ABL, експресирани в миши миелоидни клетъчни линии. Лечението с босутиниб намалява размера на ХМЛ тумори, растящи в голи мишки и инхибира растежа на миши миелоидни тумори, експресиращи иматиниб-резистентни форми на BCR-ABL. Босутиниб също инхибира рецепторните тирозинкинази c-Fms, EphA и B рецепторите, фамилията Trk кинази, фамилията Axl кинази, фамилията Tec кинази, някои членове на фамилията ErbB, нерецепторната тирозинкиназа Csk, серин/треонин киназите на фамилията Ste20 и 2 калмодулин- зависими протеин кинази.

Фармакодинамични ефекти

Ефектът на приложението на 500 mg босутиниб върху коригирания QTc интервал е оценен в рандомизирано, двойносляпо (по отношение на босутиниб), кръстосано, плацебо- и отворено моксифлоксацин- контролирано проучване с единична доза при здрави доброволци.

Данните от това проучване показват, че босутиниб не удължава QTc интервала при здрави доброволци, когато е приет в доза от 500 mg дневно с храна и при условия, които повишават плазмените концентрации до супратерапевтични. След приложение на единична перорална доза 500 mg босутиниб (терапевтична доза) и 500 mg босутиниб с 400 mg кетоконазол (за постигане на супратерапевтични концентрации на босутиниб) при здрави доброволци, горната граница на едностранния 95% доверителен интервал (CI) около средната промяна в QTc е

по-малко от 10 ms във всички времеви точки след приема на дозата и не са наблюдавани нежелани събития, предполагащи удължаване на QTc интервала.

В проучване при пациенти с чернодробно увреждане е наблюдавана повишена честота на удължаване на QTc >450 ms с влошаваща се чернодробна функция. В клинично проучване фаза 1/2 при пациенти, предходно лекувани за Ph+ левкемии, лекувани с босутиниб 500 mg, е наблюдавано удължаване на QTcF > 60 ms от изходната стойност при 9 (1,6%) от 570 пациенти. В клиничното проучване фаза 3 при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ в ХФ, лекувани с босутиниб 400 mg, в терапевтичната група с босутиниб (N = 268) липсват пациенти с удължаване на QTcF > 60 ms от изходното ниво. В клинично проучване фаза 3 при пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ, лекувани с босутиниб 500 mg, при 2 (0,8%) от 248 пациенти, приемащи босутиниб, e наблюдавано удължаване на QTcF > 60 ms от изходната стойност. В клиничното проучване фаза 4 при пациенти с Ph+ ХМЛ, които преди това са лекувани с 1 или повече ТКИ, лекувани с босутиниб 500 mg (N = 163), няма пациенти с удължаване на QTcF > 60 ms от изходното ниво. Не може да се изключи проаритмичен потенциал на босутиниб.

Клинична ефикасност

Клинично проучване при нелекувана преди това ХМЛ в ХФ при възрастни пациенти

Проучване с босутиниб 400 mg

Проведено е открито, многоцентрово изпитване фаза 3 с 2 рамена за превъзходство за изследване на ефикасността и безопасността на босутиниб 400 mg веднъж дневно самостоятелно в сравнение с иматиниб 400 mg веднъж дневно самостоятелно при възрастни пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ. В изпитването са рандомизирани 536 пациенти (268 във всяка група на лечение) с Ph+ или Ph‑ новодиагностицирана ХМЛ в ХФ (intent‑to‑treat [ITT] популация), включително 487 пациенти с Ph+ ХМЛ, носители на b2a2 и/или b3a2 транскрипти и BCR‑ABL копия > 0 на изходното ниво (модифицирана intent‑to‑treat [mITT] популация).

Първичната крайна точка за ефикасност е частта, демонстрираща голям молекулярен отговор (MMR) на месец 12 (48 седмици) в терапевтичната група с босутиниб в сравнение с терапевтичната група с иматиниб в mITT популацията. MMR се дефинира като ≤ 0,1% съотношение на BCR‑ABL/ABL съгласно международната скала (съответстващо на ≥ 3

логаритмично намаление от стандартизираното изходно ниво) с минимум 3 000 ABL транскрипти според оценката от централната лаборатория.

Основните вторични крайни точки включват пълен цитогенетичен отговор (CCyR) до 12 месеца, продължителност на CcyR, продължителност на MMRпреживяемост без събитие (EFS) и обща преживяемост (OS). CcyR до месец 12 се дефинира като отсъствие на Ph+ метафази при анализа на хромозомен бендинг (chromosome banding) от ≥ 20 метафази, получени от аспират на костен мозък, или MMR, ако липсва наличнa адекватна цитогенетична оценка. Не е извършено коригиране на p‑стойностите за крайни точки, различни от MMR на 12 месеца и CcyR до 12 месеца с оглед на множествени сравнения.

Характеристиките на изходното ниво за mITT популацията са добре балансирани между 2-те терапевтични групи по отношение на възрастта (медианата на възрастта е била 52 години за групата с босутиниб и 53 години за групата с иматиниб, като съответно 19,5% и 17,4% от пациентите са на възраст 65 години или повече); пол (жени съответно 42,3% и 44,0%); раса (съответно бяла раса 78,0% и 77.6%, от азиатски произход 12,2% и 12,4%, чернокожи или афроамериканци 4,1% и 4,1%, и друга 5,7% и 5,4%, както и 1 с неизвестен произход в групата с иматиниб); и скор за риск по Sokal (съответно нисък риск 35,0% и 39,4%, междинен риск 43,5% и 38,2%, висок риск 21,5% и 22,4%).

След 60 месеца проследяване в mITT популацията 60,2% от пациентите, лекувани с босутиниб (N = 246), и 59,8% от пациентите, лекувани с иматиниб (N = 239), все още получават лечение от първа линия.

След 60 месеца проследяване в mITT популацията, прекратяване поради прогресия на заболяването до ХМЛ ФА или БФ при пациентите, получавали босутиниб, е настъпило при 0,8% в сравнение с 1,7% при пациентите, получавали иматиниб. При шест (2,4%) пациенти на босутиниб и 7 (2,9%) пациенти на иматиниб се наблюдава преминаване към ХМЛ ФА или ХМЛ БФ. Прекратяване поради субоптимален отговор или неуспех от лечението, според оценката на изследователя, са наблюдавани при 5,3% от пациентите в лекуваната с босутиниб група спрямо 15,5% от пациентите в групата на иматиниб. Дванадесет (4,9%) пациенти на босутиниб и 14 (5,8%) пациенти на иматиниб са починали по време на участие в проучването. Не са възникнали допълнителни трансформации в ITT популацията, има 2 допълнителни смъртни случая в рамото с босутиниб в ITT популацията.

Резултатите за ефикасността относно MMR и CcyR са обобщени в таблица 5.

Таблица 5 – Резюме на MMR на месец 12 и 18 и CcyR до месец 12 според групата на лечение в mITT популацията

Отговор	Босутиниб(N = 246)	Иматиниб(N = 241)	Съотношение на шансовете (95%CI)a
Голям молекулярен отговор MMR на месец 12, n (%) (95% CI)	116 (47,2)^б(40,9; 53,4)	89 (36,9)(30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
1-странна p-стойност	0,0100^б
MMR на месец 18, n (%) (95% CI)	140 (56,9)(50,7; 63,1)	115 (47,7)(41,4; 54,0)	1,45 (1,02; 2,07)
1-странна p-стойност	0,0208^c

Пълен цитогенетичен отговорCcyR до месец 12, n (%) (95% CI)	190 (77,2)^б(72,0; 82,5)	160 (66,4)(60,4; 72,4)	1,74 (1,16; 2,61)
1-странна p-стойност	0,0037^б

Забележка: MMR се дефинира като ≤ 0,1% съотношение на BCR-ABL/ABL съгласно международната скала (съответстващо на ≥ 3 логаритмично намаление от стандартизиранотоизходно ниво) с минимум 3 000 ABL транскрипти според оценката от централната лаборатория. Пълният цитогенетичен отговор се дефинира като отсъствие на Ph+ метафази при анализа на хромозомен бендинг (chromosome banding) от ≥ 20 метафази, получени от аспират на костен мозък, или MMR, ако липсва наличнa адекватна цитогенетична оценка.

Съкращения: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = доверителен интервал; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CcyR = пълен цитогенетичен отговор; mITT = модифицирана intent-to-treat; MMR = голям молекулярен отговор; N/n = брой пациенти; Ph+ = положителна за филаделфийска хромозома.

a Коригиран за географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

б Статистически значимо сравнение на предварителноуточненото ниво на базата на CMH тест със стратифициране по географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

в На базата на CMH тест със стратифициране по географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

На месец 12 степента на MR⁴ (дефинирана като ≤ 0,01% BCR‑ABL [съответстващо на ≥ 4 логаритмично намаление от стандартизираното изходно ниво] с минимум 9 800 ABL транскрипта) е по-висока в групата на лечение с босутиниб в сравнение с терапевтичната група с иматиниб в mITT популацията (съответно 20,7% [95% CI: 15,7%, 25,8%] спрямо 12,0% [95%

CI: 7,9%, 16,1%], съотношение на шансовете (OR) 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], 1-странна

p-стойност = 0,0052).

На месец 3, 6, и 9 частта на пациентите с MMR е по-висока в групата на лечение с босутиниб в сравнение с групата на лечение с иматиниб (таблица 6).

Таблица 6 – Сравнение на MMR на месец 3, 6 и 9 според лечението в mITT популацията

Време	Брой (%) участници с MMR		Съотношение на шансовете (95% CI)a
Време	Босутиниб(N = 246)	Иматиниб(N = 241)	Съотношение на шансовете (95% CI)a
Месец 3(95% CI)	10 (4,1)(1,6; 6,5)	4 (1,7)(0,0; 3,3)	2,48 (0,77; 7,98)
1-странна p-стойност^б	0,0578
Месец 6(95% CI)	86 (35,0)(29,0; 40,9)	44 (18,3)(13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
1-странна p-стойност^б	< 0,0001
Месец 9(95% CI)	104 (42,3)(36,1; 48,4)	71 (29,5)(23,7; 35,2)	1,78 (1,22; 2,60)
1-странна p-стойност^б	0,0015

Забележка: Процентите са базирани на броя пациенти във всяка група на лечение. MMR се дефинира като

≤ 0,1% съотношение на BCR-ABL/ABL съгласно международната скала (съответстващо на ≥ 3 логаритмично намаление от стандартизиранотоизходно ниво) с минимум 3 000 ABL транскрипти според оценката от централната лаборатория.

Съкращения: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = доверителен интервал; CMH =

Cochran-Mantel-Haenszel;mITT = модифицирана подлежаща на лечение; MMR = голям молекулярен отговор; N = брой пациенти.

a Коригиран за географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

б Базирана на CMH тест със стратифициране по географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

До месец 60 в mITT популацията делът на пациентите с MMR, MR⁴ и MR^4,5 е по-висок в групата с босутиниб в сравнение с групата с иматиниб (таблица 7). Честотите на MMR до месец 60 в рисковите подгрупи по Sokal са обобщени в таблица 8.

Таблица 7 - Резюме на молекулярния отговор до месец 60 в mITT популацията

Отговор	Босутиниб(N = 246)	Иматиниб(N = 241)	Съотношение на шансовете(95% CI)a
Молекулярен отговор до месец 60, n (%)(95% CI)
MMR	182 (74,0)	158 (65,6)	1,52 (1,02; 2,25)
	(68,5; 79,5)	(59,6, 71,6)
MR⁴	145 (58,9)	120 (49,8)	1,46 (1,02; 2,09)
	(52,8, 65,1)	(43,5, 56,1)
MR4,5	119 (48,4)	93 (38,6)	1,50 (1,05; 2,16)
	(42,1; 54,6)	(32,4; 44,7)

Забележка: MMR/MR⁴/MR^4,5 се дефинира като съотношение на ≤ 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL съгласно международната скала (съответстващо на ≥ 3/4/4,5 логаритмично намаление от стандартизираното изходно ниво) с минимум 3 000/9 800/30 990 ABL транскрипти според оценката от централната лаборатория.

Съкращения: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = доверителен интервал; mITT = модифицирана intent-to-treat; MMR = голям молекулярен отговор; MR = молекулярен отговор; N/n = брой пациенти.

a Коригиран за географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

Таблица 8 - Резюме на MMR на месец 60 по скор за риск по Sokal в mITT популацията

Отговор	Босутиниб	Иматиниб	Съотношение на шансовете(95% CI)
Нисък риск по Sokal MMR, n (%)(95% CI)	N=86 67 (77,9)(69,1; 86,7)	N=95 68 (71,6)(62,5; 80,6)	1,40 (0,71; 2,76)
Среден риск по Sokal MMR, n (%)(95% CI)	N=107 79 (73,8)(65,5; 82,2)	N=92 62 (67,4)(57,8;77,0)	1,37 (0,74; 2,52)
Висок риск по Sokal MMR, n (%)(95% CI)	N=53 36 (67,9)(55,4; 80,5)	N=54 28 (51,9)(38,5; 65,2)	1,97 (0,90; 4,32)

Забележка: Процентите са базирани на броя пациенти във всяка група на лечение. MMR се дефинира като

Съкращения: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = доверителен интервал; mITT = модифицирана intent-to-treat; MMR = голям молекулярен отговор; N/n = брой пациенти

Кумулативната честота на CcyR, коригирана спрямо конкуриращия риск от прекъсване на лечението без CcyR е по-висока в групата на лечение с босутиниб в сравнение с терапевтичната група с иматиниб в mITT популацията (83,3% [95% CI: 78,1%, 87,4%] спрямо 76,8% [95% CI: 70,9%, 81,6%] на месец 60; коефициент на риск [HR] от стратифицирания модел за пропорционално субразпределение на рисковете: 1,35, [95% CI: 1,11, 1,64], Медианата на времето до CcyR (само пациентите с отговор) е 24,0 седмици (диапазон: 11,4 до 120,7) в групата с босутиниб в сравнение с 24,3 седмици (диапазон: 11,4 до 96,6) в групата с иматиниб.

Медиана на времето до MMR, MR⁴ и MR^4.5 (само пациенти с отговор) е 36,1 седмици (диапазон: 11,9 до 241,9), 83,7 седмици (диапазон: 12,4 до 244,3) и 108,0 седмици (диапазон: 24,1 до 242,1) за групата на лечение с босутиниб спрямо 47,7 седмици (диапазон: 12,1 до 216,1), 84,4 седмици (диапазон: 23,6 до 241,9) и 120,4 седмици (диапазон: 24,6 до 240,7) за групата на лечение с иматиниб в модифицираната intent‑to‑treat популация.

Кумулативната честота на MMR, MR⁴ и MR^4,5, коригирана спрямо конкуриращия риск от прекъсване на лечението без събитие, е по-висока при босутиниб в сравнение с иматиниб, както е показано на фигура от 1 до 3.

Фигура 1 – Кумулативна честота на MMR (mITT популация) Фигура 2 – Кумулативна честота на MR⁴ (mITT популация) Фигура 3 – Кумулативна честота на MR^4,5 (mITT популация)

В модифицираната ITT популация сред пациентите, които постигат CcyR, оценката по Kaplan-Meier на поддържане на отговора на година 4 е 97,4% (95% CI: 93,9%, 98,9%) и 93,7%

(95% CI: 88,9%, 96,5%) съответно в групите с босутиниб и иматиниб (HR 0,39 [95% CI: 0,14, 1,13]). Сред пациентите, които постигат MMR, оценката по Kaplan-Meier на поддържане на

отговора на година 4 е 92,2% (95% CI: 86,8%, 95,4%) и 92,0% (95% CI: 85,9%, 95,5%) съответно

в групите с босутиниб и иматиниб (HR 1,09 [95% CI: 0,49, 2,44]).

До месец 60, съответно 43,9% (95% CI: 37,7%, 50,1%) и 38,6% (95% CI: 32,4%, 44,7%) в групите на пациентите, лекувани с босутиниб и иматиниб (OR 1,24 [95% CI: 0,87, 1,78]) в модифицираната ITT популация, поддържат MR⁴, дефиниран чрез следните критерии: лечение за поне 3 години с поне MR⁴ при всички оценки през 1-годишен период.

Кумулативната честота на EFS събитията по време на лечение на месец 60 в модифицираната ITT популация е съответно 6,9% (95% CI: 4,2%, 10,5%) в рамото с босутиниб и 10,4% (95% CI:

6,9%, 14,6%) в рамото с иматиниб (HR 0,64, 95% CI: 0,35, 1,17).

Оценките на OS, по метода на Kaplan-Meier, на месец 60 за пациентите на босутиниб и иматиниб в mITT популацията са съответно 94,9% (95% CI: 91.1%, 97,0%) и 94,0% (95% CI:

90,1%, 96,4%) (HR 0,80, 95% CI: 0,37, 1,73).

При ретроспективния анализ след оценимите пациенти в ITT популацията повече пациенти в рамото с босутиниб 200/248 (80,6%) постигат ранен молекулярен отговор (BCR-ABL транскрипти ≤ 10% на 3 месеца) в сравнение с пациентите в рамото с иматиниб 153/253 (60,5%), OR 2,72 (95% CI: 1,82, 4,08). MMR и EFS на месец 60 при пациентите на босутиниб със или без ранен молекулярен отговор, са обобщени в таблица 9.

Таблица 9 – Резултати на месец 60 при пациенти на босутиниб с BCR-ABL ≤ 10% спрямо > 10% на месец 3 в ITT популацията

Босутиниб (N = 248)	Пациенти с BCR-ABL ≤ 10% на3 месеца(N = 200)	Пациенти с BCR-ABL > 10% на3 месеца(N = 48)	Коефициент на риск (95% CI)a
Кумулативна честотана MMR, % (95% CI)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
Кумулативна честотана EFS събития, % (95% CI)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

Съкращения: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = доверителен интервал; ITT = intent-to-treat; MMR = голям молекулярен отговор; EFS = преживяемост без събитие; N = брой пациенти с ≥ 3 000 ABL копия на месец 3.

а Коригиран за географски регион и скор по Sokal при рандомизирането.

По-малко пациенти в рамото с босутиниб [6 (2,4%) босутиниб и 12 (5,0%) иматиниб] имат новооткрити мутации на 60 месеца в mITT популацията.

Клинично проучване фаза 1/2 при иматиниб-резистентна или нетолерантна ХМЛ в ХФ, ФА и БФ.

Проведено е отворено, многоцентрово проучване с едно рамо фаза 1/2, за оценка на ефикасността и безопасността на босутиниб 500 mg веднъж дневно при пациенти с иматиниб-резистентна или нетолерантна ХМЛ с отделни кохорти за хронична фаза, фаза на

акселерация и бластна фаза на заболяването, вече лекувани с 1 ТКИ (иматиниб) или повече от 1 ТКИ (иматиниб, последван от дизатиниб и/или нилотиниб).

В това проучване е имало 570 пациенти, лекувани с босутиниб, включително пациенти с ХМЛ ХФ, вече лекувани само с 1 ТКИ (иматиниб), пациенти с ХМЛ в ХФ, вече лекувани с иматиниб и най-малко 1 допълнителен ТКИ (дазатиниб и/или нилотиниб), пациенти с ХМЛ във фаза на акселерация или бластна фаза, вече лекувани с най-малко 1 ТКИ (иматиниб) и пациенти с Ph+ ОЛЛ, вече лекувани с най-малко 1 ТКИ (иматиниб).

Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е честота на голям цитогенетичен отговор (MCyR) през Седмица 24 при пациенти с иматиниб-резистентна Ph+ ХМЛ, вече лекувани само с 1 ТКИ (иматиниб). Другите крайни точки за ефикасност включват честотата на кумулативен цитогенетичен и молекулярен отговор, времето до и продължителността на цитогенетичен и молекулярен отговор, отговор по отношение на изходните мутации, трансформиране в АФ/БФ, преживяемост без прогресия и OS на всички кохорти.

Пациентите, които все още получават босутиниб в края на проучването фаза 1/2 и получават полза от лечението с босутиниб според оценката на изследователя, както и пациентите, които вече са прекратили босутиниб като част от проучването фаза 1/2 и са в дългосрочно проследяване за преживяемост или са завършили проучването фаза 1/2, отговарят на критериите за включване в продължението на проучването. Всеки пациент остава в продължението на проучването или на лечение с босутиниб, или в дългосрочното проследяване за преживяемост, докато последният пациент достигне 10 години проследяване според изчисленото от датата на неговата/нейната първа доза босутиниб, приложена в проучването фаза 1/2.

Крайните точки за ефикасност в продължението на проучването включват продължителност на цитогенетичния и молекулярния отговор, трансформиране в АФ/БФ, преживяемост без прогресия и OS.

Анализите на ефикасността включват данни от това завършило продължение на проучването.

Пациенти с ХФ ХМЛ

Резултатите за ефикасност при пациенти с Ph+ ХМЛ в ХФ, вече лекувани с иматиниб и

най-малко един допълнителен ТКИ (минимален период на проследяване 120 месеца, медиана на продължителност на лечението 9 месеца (граници: 0,23 до 164,28 месеца) и 20,2% и 7,6% все още на лечение съответно на месец 60 и 120) и резултатите при пациенти с Ph+ ХМЛ в ХФ, вече лекувани само с иматиниб (минимален период на проследяване 120 месеца, медиана на продължителност на лечението 26 месеца (граници: 0,16 до 170,49 месеца) и 40,5% и 19,4% все още на лечение съответно на месец 60 и 120) са представени в Таблица 9.

Пациенти с ХМЛ ФА и БФ

Резултатите за ефикасност при ФА (минимален период на проследяване 120 месеца, медиана на продължителност на лечението 10 месеца (граници: от 0,10 до 156,15 месеца) и 12,7% и 7.6% все още на лечение съответно на месец 60 и 120) и БФ (минимален период на проследяване 120 месеца, медиана на продължителност на лечението 2,8 месеца (граници: 0,03 до 71,38 месеца) и 3,1% и 0% все още на лечение съответно на месец 60 и 120) при пациенти с Ph+ ХМЛ са представени в Таблица 10.

Таблица 10 – Ефикасност при вече лекувани пациенти ХМЛ в хронична и авансирала фаза

	Ph+ ХФ ХМЛ спредходно лечение само с иматиниб	Ph+ ХФ ХМЛ спредходно лечение с иматиниб, дазатиниб илинилотиниб	Фаза на акселерация с предходно лечение поне с иматиниб	Бластна фазас предходно лечение поне с иматиниб
Кумулативен	N=262	N=112	N=72	N=54
цитогенетичен отговорa
MCyR, % (95% CI)	59,9	42,0 (32,7;	40,3	37,0
	(53,7; 65,9)	51,7)	(28,9; 52,5)	(24,3; 51,3)
CCyR, % (95% CI)
	49,6 (43,4;	32,1 (23,6;	30,6 (20,2;	27,8 (16,5;
	55,8)	41,6)	42,5)	41,6)
Кумулативен	N=197	N=107	N=54	N=48
молекулярен отговорa
MMR, % (95% CI)	42,1 (35,1;	17,8 (11,0;	16,7 (7,9;	10,4 (3,5;
	49,4)	26,3)	29,3)	22,7)
MR4, % (95% CI)	37,1 (30,3;	15,0 (8,8;	13,0 (5,4;	10,4 (3,5;
	44,2)	23,1)	24,9)	22,7)
Време до MCyR само за	12,3	12,3	12,0	8,2
отговорили на лечениетоб,	(4,0; 346,0)	(3,9; 550,6)	(3,9; 144,7)	(3,9; 25,1)
седмици (95% CI)
медиана (диапазон),
седмици
Продължителност на	N=157	N=47	N=29	N=20
MCyRб
K-M на година 5, %	70,7	66,6 (51,5;	40,8 (20,9;	21,2 (0,1;
(95% CI)	(63,1; 78,3)	81,7)	60,7)	42,3)
K-M на година 10, %	65,3	55,3 (36,3;	40,8 (20,9;	N/E
(95% CI)в	(56,6; 74,0)	74,4)	60,7)
Медиана, седмици (95%	N/R	N/R	84,0	29,1
CI)			(24,0; N/E)	(11,9; 38,3)
Време до CCyR само за	24,0 (7,7;	24,0 (11,6;	23,8 (4,1;	8,4 (3,9;
пациентите с отговорб,	240,6)	216,0)	120,0)	25,1)
медиана (диапазон),
седмици
Продължителност на	N=130	N=36	N=22	N=15
CCyRб
K-M на година 5, %	69,7 (61,3;	54,4 (36,7;	40,0 (18,5;	24,9 (0,9;
(95% CI)	78,2)	72,1)	61,5)	48,9)
K-M на година 10, %	63,4 (54,0;	40,8 (22,0;	40,0 (18,5;	N/E
(95% CI)	72,8)	59,6)	61,5)	20,0 (9,1;

N/R 29,6)

	Ph+ ХФ ХМЛ спредходно лечение само с иматиниб	Ph+ ХФ ХМЛ спредходно лечение с иматиниб, дазатиниб илинилотиниб	Фаза на акселерация с предходно лечение поне с иматиниб	Бластна фазас предходно лечение поне с иматиниб
Медиана, седмици (95%		252,0 (24,0;	72,0 (36,1;
CI)		N/E)	N/E)
Време до MMR само за	35,6 (3,1;	12,4 (4,0;	36,1 (12,1;	4,7 (3,9;
пациентите с отговорб,	367,1)	171,7)	144,1)	168,9)
медиана (диапазон),
седмици
Продължителност на	N=83	N=19	N=9	N=5
MMRб
K-M на година 5, %	74,1 (64,2;	70,0 (47,5;	66,7 (35,9;	60,0 (17,1;
(95% CI)	83,9)	92,5)	97,5)	100,0)
K-M на година 10, %	63,4	70,0 (47,5;	66,7 (35,9;	N/E
(95% CI)	(50,2;76,6)	92,5)	97,5)
Медиана, седмици (95%	N/R	N/R	N/R	N/R
CI)
Време до MR4 само за	28,0 (3,1;	23,8 (4,0;	24,1 (22,9;	4,7 (3,9;
пациентите с отговорб,	583,1)	240,1)	96,0)	284,9)
медиана (диапазон),
седмици
Продължителност MR4б,д	N=73	N/A	N/A	N/A
K-M на година 5, %	74,7 (64,2;
(95% CI)	85,2)
K-M на година 10, %	60,8 (46,1;
(95% CI)
Медиана, седмици (95%	75,4) N/R
CI)
Преминаване във ФА/БФвПреминаване по времена лечението, n	N=28415	N=1195	N=793	N/A
Преживяемост без	N=284	N=119	N=79	N=64
прогресияв
CumInc на година 5, %	19,7	24,4	41,8	67,2
(95% CI)г	(15,6; 24,9)	(17,8; 33,4)	(32,2; 54,2)	(56,6; 79,7)
CumInc на година 10, %	23,9	26,9	41,8	N/E
(95% CI) г	(19,5; 29,5)	(20,0; 36,2)	(32,2; 54.2)
Обща преживяемост в	N=284	N=119	N=79	N=64
K-M на година 5, %	83,5	74,1 (64,8;	58,5 (46,9;	22,5 (7,1;
(95% CI)	(78,7; 88,3)	83,4)	70,2)	37,9)
K-M на година 10, %	71,5 (64,4;	60,4 (47,2;	50,7 (36,5;	22,5
(95% CI)	78,7)	73,7)	65,0)	(7,1; 37,9)
Медиана, месеци	N/R	N/R	N/R	10,9
(95% CI)				(8,7; 19,7)

Дата на момента на оценка: Проучване фаза 1/2 02 октомври 2015 г., Продължение на проучването 02 септември 2020 г.

Критерии за цитогенетичен отговор: MCyR включва пълен [0% Ph+ метафази от костен мозък или <1% положителни клетки от флуоресцентна in situ хибридизация (FISH)] или частичен (1%-35%) цитогенетичен

отговор. Цитогенетичните отговори са базирани на процента на Ph+ метафази между ≥ 20 метафазни клетки във всяка проба костен мозък. FISH анализ (≥ 200 клетки) може да се използва за цитогенетична оценка след изходното ниво, ако не са налични ≥ 20 метафази. В продължението на проучването CCyR е заместен от MMR, ако на конкретна дата няма налична валидна цитогенетична оценка.

Критерии за молекулярен отговор: В проучването фаза 1/2 MMR/MR⁴ се дефинира като ≤ 0,1/0,01% BCR-ABL транскрипти според оценката от централна лаборатория (не по международната скала). В продължението на проучването пациентите с отговор имат MMR/MR⁴, посочено в клиничната карта на пациента, както е оценено от местна лаборатория.

Съкращения: AP = фаза на акселерация; BP = бластна фаза; Ph+ = положителна за филаделфийска хромозома; ХФ = хронична фаза; ХМЛ = хронична миелоидна левкемия; K-M = Kaplan-Meier; N/n = брой пациенти; N/A = неприложимо; N/R = не е достигнато при минималното проследяване; N/E = не може да бъде оценено; CI = доверителен интервал; MCyR = голям цитогенетичен отговор; CCyR = пълен цитогенетичен отговор; CumInc = кумулативна честота; MMR = голям молекулярен отговор;

BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson.

a Включва пациенти (N) с валидна оценка на изходно ниво за цитогенетичен отговор и пациенти, които не са от Китай, Южна Африка, Индия или Русия за молекулярен отговор, като пробите не могат да бъдат експортирани за молекулярна оценка в тези държави. Анализите позволяват отговорилите на изходно ниво, които поддържат отговора след изходното ниво, да се считат за отговорили.

Минимално време за проследяване (време от първата доза на последния пациент до датата на момента на оценка) – 120 месеца.

б Включва пациенти (N), които достигат и поддържат отговор.

в Включително пациентите (N), които получават най-малко 1 доза босутиниб.

г Анализ на кумулативната честота, коригирана за конкурентния риск от прекратяване на лечението без събитие.

д Не е анализирано за групите с ограничен брой.

Общата преживяемост в кохортите с ХФ, ФА и БФ заболяване е представена графично на фигура 4.

Фигура 4 – Изчислена обща преживяемост (OS) по Kaplan-Meier при ХФ2L, ХФ3L, ФА и БФ

На базата на ограничената клинична информация от проучването фаза 1/2 са наблюдавани някои доказателства за клинична активност при пациенти с мутации BCR-ABL (вж. Таблица 11).

Таблица 11 - Отговор по мутационен статус на BCR-ABL на изходното ниво на подлежащата на оценяване популация с ХМЛ в ХФ: предшестващ иматиниб и дасатиниб и/или нилотиниб (трета линия)

Мутационен статус на BCR-ABL на изходно ниво	Честота на разпространение на изходно ниво n (%)a	Постигнат или поддържан MCyR Отг./Оценб (%)N=112
Оценена мутация	98 (100,0)	36/92 (39,1)
Без мутация	59 (60,2)	23/55 (41,8)
Най-малко 1 мутация	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Мутации за резистентност към дасатиниб	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Мутации за резистентност към нилотиниб^в	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

Дата на момента на оценка: Проучване фаза 1/2 02 октомври 2015 г.; Продължение на проучването 02 септември 2020 г.

Забележка: На изходно ниво, мутациите са идентифицирани преди прием на първата доза от проучваното лекарство от пациента.

Съкращения: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; ХФ = хронична фаза; ХМЛ = хронична миелоидна левкемия; MCyR = голям цитогенетичен отговор; N/n = брой пациенти; Resp=отговорили; Eval

= оценяеми.

a Процентните стойности са въз основа на броя на пациентите с оценка за мутация на изходно ниво.

б Популацията, подлежаща на оценка, включва пациенти, които имат валидна оценка на заболяването на изходно ниво.

в 2 пациенти са имали повече от 1 мутация в тази категория.

Един пациент с мутацията E255V, с предшестващо лечение с нилотиниб, е постигнал CHR като най-добър отговор.

In vitro изследвания показват, че босутиниб има ограничена активност срещу мутацията T315I или V299L. Поради това не се очаква клинична активност при пациенти с тези мутации.

Клинично проучване фаза 4 при Ph+ ХМЛ, лекувани преди това с 1 или повече ТКИ

Проведено е открито, нерандомизирано, многоцентрово проучване фаза 4 с едно рамо за оценка на ефикасността и безопасността на босутиниб 500 mg веднъж дневно при пациенти с ХМЛ с резистентност към ТКИ или непоносимост към ТКИ с отделни кохорти с ХФ, ФА или БФ заболяване преди лечение с 1 или повече предходни ТКИ.

В това изпитване има 163 пациенти, лекувани с босутиниб, включително 46 пациенти с ХФ Ph+ ХМЛ и лекувани преди това с 1 предшестващ ТКИ (иматиниб или дасатиниб, или нилотиниб), 61 пациенти с ХФ Ph+ ХМЛ, лекувани преди това с 2 предшестващи ТКИ (иматиниб и/или дасатиниб и/или нилотиниб), 49 пациенти с ХФ Ph+ ХМЛ, лекувани с 3 предшестващи ТКИ (иматиниб и дасатиниб, и нилотиниб), 4 пациенти с ФА Ph+ ХМЛ, лекувани преди това с

най-малко 1 ТКИ (2 пациенти, лекувани с 2 предшестващи ТКИ и 2 пациенти, лекувани с 3 предшестващи ТКИ) и 3 пациенти с Ph- ХМЛ, лекувани с най-малко един 1 предшестващ ТКИ.

Първичната крайна точка за ефикасност е кумулативният потвърден MCyR до 1 година (седмица 52) при пациентите с ХФ Ph+ ХМЛ, лекувани преди това с 1 или 2 предшестващи ТКИ и пациентите с ХФ Ph+ ХМЛ, лекувани преди това с 3 предшестващи ТКИ. При пациентите с ФА и БФ Ph+ ХМЛ с каквато и да е предшестваща терапия с ТКИ, първичната крайна точка за ефикасност е кумулативният, потвърден общ хематологичен отговор (OHR) до 1 година (седмица 52). Другите крайни точки за ефикасност при пациентите с Ph+ ХФ ХМЛ включват кумулативния цитогенетичен и молекулярен отговор, продължителността на цитогенетичния и молекулярния отговор, отговора на мутациите на изходното ниво, трансформиране в АФ/БФ, PFS и OS. Допълнителните крайни точки в кохортата Ph+ ФА/БФ включват кумулативната честота на цитогенетичен и молекулярен отговор, PFS и OS.

Пациенти с ХФ ХМЛ

Първичната крайна точка на честота на кумулативен потвърден MCyR (95% CI) до 1 година (52 седмици) е 76,5% (66,9, 84,5) при пациентите, лекувани с 1 или 2 предшестващи ТКИ, и 62,2%

(46,5, 76,2) при пациентите, лекувани с 3 предшестващи ТКИ.

Допълнителни резултати за ефикасност при приключване на проучването след минимално проследяване до 3 години, при пациентите с Ph+ ХФ ХМЛ, лекувани с 1 (медиана на продължителност на лечението 47,5 месеца (диапазон: 0,9 до 50,1 месеца) и 60,9% все още на лечение), 2 (медиана на продължителност на лечението 41,9 месеца (диапазон: 0,4 до 48,9 месеца) и 45,9% все още на лечение) и 3 (медиана на продължителност на лечението 20,0 месеца (диапазон: 0,2 до 48,9 месеца) и 38,8% все още лекувани) предшестващи ТКИ са представени в таблица 12.

Таблица 12 – Резултати за ефикасността при лекувани преди това пациенти с хронична фаза Ph+ ХМЛ

	Ph+ ХФ ХМЛ,лекувани с 1 предходен ТКИ	Ph+ ХФ ХМЛ,лекувани с 2 предходниТКИ	Ph+ ХФ ХМЛ,лекувани с 3 предходни ТКИ	Обща кохорта на Ph+ ХФ ХМЛ
Кумулативен	N = 43	N = 55	N = 45	N = 143
потвърден
MCyRa до 1 година,	83,7 (69,3; 93,2)	70,9 (57,1;	62,2 (46,5; 76,2)	72,0 (63,9; 79,2)
% (95% CI)		82,4)
Кумулативен	N = 43	N = 55	N = 45	N = 143
цитогенетичен
отговорa,б
MCyR, % (95% CI)	88,4 (74,9; 96,1)	85,5 (73,3;	77,8 (62,9; 88,8)	83,9 (76,9; 89,5)
		93,5)
CCyR, % (95% CI)	86,0 (72,1; 94,7)	83,6 (71,2;	73,3 (58,1; 85,4)	81,1 (73,7; 87,2)
		92,2)
Кумулативен	N = 46	N = 55	N = 48	N = 149
молекулярен
отговорa, б
MMR, % (95% CI)	82,6 (68,6; 92,2)	76,4 (63,0;	56,3 (41,2; 70,5)	71,8 (63,9; 78,9)
		86,8)
MR4, % (95% CI)	73,9 (58,9; 85,7)	63,6 (49,6;	41,7 (27,6; 56,8)	59,7 (51,4; 67,7)
		76,2)
MR4,5, % (95% CI)	58,7 (43,2; 73,0)	50,9 (37,1;	35,4 (22,2; 50,5)	48,3 (40,1; 56,6)
		64,6)
Време до цитогенетичен отговор само за пациентите с отговорб, медиана (диапазон), месеци
MCyR	3,0 (1,0; 11,8)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 11,8)
CCyR	3,0 (1,0; 17,6)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 17,6)
Продължителност на
цитогенетичния
отговорб
MCyR, K-M на	96,6 (77,9; 99,5)	94,4 (79,2;	96,9 (79,8; 99,6)	95,6 (88,7; 98,4)
година 3, % (95% CI)		98,6)
CCyR, K-M на	96,4 (77,2; 99,5)	94,4 (79,2;	100,0 (100,0;	96,5 (89,5; 98,9)
година 3, % (95% CI)		98,6)	100,0)

Време до молекулярен отговор само за пациентите с отговор, медиана (диапазон), месециMMRMR4 MR4,5	3,0 (2,8; 23,3)6,0 (2,8; 47,4)9,2 (2,8; 47,6)	3,0 (1,0; 35,9)3,1 (1,0; 36,1)6,0 (2,8; 36,2)	3,1 (1,8; 9,3)3,2 (1,8; 47,9)5,8 (1,8; 18,0)	3,0 (1,0; 35,9)5,5 (1,0,; 47,9)6,0 (1,8; 47,6)
Продължителност на
молекулярния
отговорб
MMR K-M на година	90,7 (73,9; 96,9)	81,5 (63,2;	90,2 (65,9; 97,5)	87,2 (78,0; 92,7)
3, % (95% CI)		91,3)
MR4 K-M на година	89,5 (70,9; 96,5)	68,7 (48,0;	85,2 (51,9; 96,2)	80,7 (69,4; 88,1)
3, % (95% CI)		82,5)
Дата на момента на оценка: 23 ноември 2020 г.Съкращения: Ph+ = положителна за филаделфийска хромозома; ХФ = хронична фаза; ХМЛ = хронична миелоидна левкемия; K-M = Kaplan-Meier; N = брой пациенти; CI = доверителен интервал; MCyR = голям цитогенетичен отговор; CCyR = пълен цитогенетичен отговор; MMR = голям молекулярен отговор; MR⁴ = ≥ 4 логаритмично намаление на BCR-ABL транскрипти от стандартизираноизходно ниво; MR^4.5 = ≥ 4,5 логаритмично намаление на BCR-ABL транскрипти от стандартизираноизходно ниво.Критерии за кумулативен потвърден MCyR: Отговорът е потвърден с 2 последователни оценки най-малко 28 дни една от друга. За да се счита за такъв с отговор, пациентът трябва да е поддържал изходния отговор за най-малко 52 седмици или подобрение от изходното ниво. Пациентите с частичен цитогенетичен отговор (PCyR) на изходното ниво трябва да постигнат CCyR по време на лечение, за да се считат за пациенти с отговор. Пациентите най-малко с MMR и по-дълбок молекулярен отговор, отколкото на изходното ниво, се считат за потвърдени CCyR.Критерии за кумулативен цитогенетичен отговор: Голям цитогенетичен отговор включва пълен [0% Ph+ метафази от костен мозък или < 1% положителни клетки от флуоресцентна in situ хибридизация (FISH)] или частичен (1%–35%) цитогенетичен отговор. Цитогенетичните отговори са базирани на процента Ph+ метафази сред ≥ 20 метафазни клетки във всяка проба от костен мозък. FISH анализ (≥ 200 клетки) може да се използва за оценка на CCyR, ако не са налични ≥ 20 метафази. Пациентите без валидна оценка на костен мозък или FISH и с най-малко MMR се считат за CCyR.Критерии за кумулативен молекулярен отговор: MMR/MR⁴ и MR^4,5 са дефинирани като съотношение ≤ 0,1%, ≤ 0,01% и ≤ 0,0032% BCR-ABL/ABL съгласно международната скала (съответстващо на ≥ 3, ≥ 4 и ≥ 4,5логаритмично намаление от стандартизиранотоизходно ниво) с минимум 10 000, 10 000 и 32 000 ABL транскрипта според оценката от централната лаборатория.a Включва пациенти (N) с валидна изходна оценка. Минимално време за проследяване (време от първата доза на последния пациент до момента на оценката) 36 месеца.б Включва пациенти (N), които постигат или поддържат отговор

Кумулативната честота на MMR, MR⁴ и MR^4.5, коригирана за конкурентния риск от прекратяване на лечението без събитие, са представени на фигура 5.

Фигура 5 – Кумулативна честота на молекулярен отговор (ХФ оценима популация)

Постигнати молекулярни отговори по линия на лечение, както е показано в таблица 13.

Таблица 13 – Постигнати молекулярни отговори

	Ph+ ХФ ХМЛ,лекувани с 1 предходенТКИ	Ph+ ХФ ХМЛ,лекувани с 2 предходниТКИ	Ph+ ХФ ХМЛ,лекувани с 3 предходни ТКИ	Обща кохорта на Ph+ ХФ ХМЛ
Пациенти без MMR на	N=25	N=28	N=26	N=79
изходното нивоa
MMR, % (95% CI)	76,0 (54,9;	64,3 (44,1;	38,5 (20,2; 59,4)	59,5 (47,9; 70,4)
	90,6)	81,4)
Пациенти без MR4 на	N=37	N=38	N=37	N=112
изходното нивоa
MR4, % (95% CI)	70,3 (53,0;	55,3 (38,3;	32,4 (18,0; 49,8)	52,7 (43,0; 62,2)
	84,1)	71,4)
Пациенти без MR4,5 на	N=42	N=46	N=43	N=131
изходното нивоa
MR4,5, % (95% CI)	54,8 (38,7;	43,5 (28,9;	30,2 (17,2; 46,1)	42,7 (34,1; 51,7)
	70,2)	58,9)

Пациенти с MMR на изходното нивоaПо-дълбок MR, % (95% CI)	N=2185,7 (63,7;97,0)	N=2766,7 (46,0;83,5)	N=2263,6 (40,7; 82,8)	N=7071,4 (59,4; 81,6)
Дата на момента на оценка: 23 ноември 2020 г.Съкращения: Ph+ = положителна за филаделфийска хромозома; ХФ = хронична фаза; ХМЛ = хронична миелоидна левкемия; N = брой пациенти; CI = доверителен интервал; MMR = голям молекулярен отговор; MR= молекулярен отговор; MR⁴ = ≥ 4 логаритмично намаление на BCR-ABL транскрипти от стандартизирано изходно ниво; MR^4.5 = ≥ 4,5 логаритмично намаление на BCR-ABL транскрипти от стандартизираноизходно ниво.a Включва пациенти (N) с валидна изходна оценка. За да се считат за такива с отговор, пациентите трябва да са постигнали подобрен отговор спрямо изходното ниво. Критерии за молекулярен отговор: MMR/MR4 и MR4,5 се дефинират като съотношение ≤ 0,1%, ≤ 0,01% и ≤ 0,0032% BCR-ABL/ABL съгласно международната скала (съответстващо на ≥ 3, ≥ 4 и ≥ 4,5 логаритмично намаление от стандартизиранотоизходно ниво) сминимум 10 000, 10 000 и 32 000 ABL транскрипта според оценката от централната лаборатория.

При пациентите с ХФ няма прогресия до ФА или БФ ХМЛ по време на лечение.

Пациенти с ФА ХМЛ

При пациентите с Ph+ ФА ХМЛ медианата на продължителност на лечението е 22,1 месеца (диапазон: 1,6 до 50,1 месеца), кумулативният потвърден OHR до 1 година (52 седмици) е 75,0% (95% CI: 19,4, 99,4), каквато е кумулативната честота на CCyR, всичките 3 пациенти поддържат своя CCyR по време на лечение.

Отговори по BCR-ABL мутации на изходно ниво

Десет пациенти в ХФ кохортата имат мутации на изходно ниво (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n=1 всяка], Y253F и G250E [n=2 всяка]). Един пациент в ХФ кохортата има F359I мутация, идентифицирана на ден 8. Един пациент във ФА кохортата има 2 мутации (F311L и L387F) на изходно ниво. В ХФ кохортата сред пациентите с мутации молекулярни отговори са наблюдавани при 4/11 (36,4%) пациенти, 1 пациент с E255V мутация постига MMR и 3 пациенти със съответно F359I, Y253F и A365V постигат MR^4.5. Пациентът с мутации във ФА кохортата не постига никакъв отговор.

Педиатрична популация

Ефикасността на Bosulif при педиатрични пациенти е оценена в изпитването BCHILD – “Проучване фаза I/II на босутиниб при педиатрични пациенти с новодиагностицирана Ph + ХМЛ в хронична фаза или с резистентност/ непоносимост”.

Изпитването BCHILD е многоцентрово, международно, открито проучване фаза I/II с едно рамо, проведено за идентифициране на препоръчителна доза босутиниб, прилагана перорално веднъж дневно при педиатрични пациенти (на възраст от 1 до < 18 години ) с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в хронична фаза (НД ХМЛ) или Ph+ ХМЛ, получaвали

най-малко една предходна терапия с TKI (ХМЛ Р/Н) за предварителна оценка на безопасността, поносимостта и ефикасността, както и за оценка на фармакокинетиката на босутиниб при тази популация пациенти.

Педиатрични пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ

Ефикасността на Bosulif при педиатрични пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в ХФ е оценена като част от изпитването BCHILD. Във фаза II за разширяване на обхвата на дозата 30 пациенти с НД ХМЛ получават босутиниб в доза 300 mg/m² веднъж дневно. Медианата на продължителността на проследяването за обща преживяемост в цялата кохорта (N = 30) е 21,91 (1,08; 45,11) месеца при пациентите с НД ХМЛ, а медианата на продължителността на лечението е 13,68 (0,20; 43,70). Резюме на кумулативния цитогенетичен и молекулярен отговор по което и да е време при пациенти с НД ХМЛ е представено в таблица 15. При пациентите с отговор един пациент е със загуба на CCyR и MCyR.

При оценимите НД пациенти (ABL копия ≥ 10 000) 81,08% (95% CI: 64,2; 97,7) са с BCR-ABL

съотношение ≤ 10% на 3 месеца и 62,5% (95% CI: 38,8; 86,2) са с BCR-ABL съотношение ≤ 1%

на 6 месеца.

В НД кохорта няма смъртни случаи и прогресия до ФА или БФ.

Педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ в ХФ с резистентност или непоносимост към иматиниб

Ефикасността на Bosulif при педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ с резистентност или непоносимост е оценена като част от изпитването BCHILD.

Във фаза I за повишаване на дозата 28 пациенти с ХМЛ с Р/Н получават босутиниб в доза от 300 до 400 mg/m² веднъж дневно. 6 пациенти са включени в частта фаза II (400 mg/m²).

Таблица 14 – Демографски характеристики на пациенти с ХМЛ

	Фаза 1:(300 mg/m2)(N = 4)	Фаза 1:(350 mg/m2)(N = 9)	Фаза 1:(400 mg/m2)(N = 11)	Фаза 2 ХФ1L(300 mg/m2)(N = 28)	Фаза 2 Р/Н(400 mg/m2)(N = 6)
Възраст (години ), n(%)
>= 1-< 6	2 (33,3)	2 (18,2)	0	2 (6,7)	0
>= 6-< 12	3 (50,0)	4 (36,4)	3 (27,3)	10 (33,3)	1 (16,7)
>= 12-< 18	1 (16,7)	5 (45,5)	8 (72,7)	18 (60,0)	5 (83,3)
Медиана(диапазон)	8,50 (1; 17)	11,00 (4; 17)	15,00 (6; 17)	12,50 (5; 17)	14.50 (11; 16)
Пол, n (%)
Мъже	5 (83,3)	4 (36,4)	7 (63,6)	18 (60,0)	4 (66,7)
Жени	1 (16,7)	7 (63,6)	4 (36,4)	12 (40,0)	2 (33,3)
Раса, n (%)
Европейци	0	5 (45,5)	7 (63,6)	22 (73,3)	4 (66,7)
Чернокожи и афро-американци	0	1 (9,1)	1 (9,1)	5 (16,7)	1 (16,7)
Азиатци	0	1 (9,1)	3 (27,3)	1 (3,3)	1 (16,7)
Американ-ски индианци или коренно население на Аляска	0	0	0	0	0
Местно население на Хавай или други тихоокеан-ски острови	0	0	0	2 (6,7)	0
Снеизвестна честота	6 (100,0)	4 (36,4)	0	0	0

Етнически произход, n(%)
Испано- или латино-американци	0	0	2 (18,2)	7 (23,3)	0
Различни от испано- или латино-американци	0	8 (72,7)	9 (81,8)	23 (76,7)	6 (100,0)
Снеизвестна честота	6 (100,0)	3 (27,3)	0	0	0

Медианата на продължителността на проследяването за общата преживяемост в общата част фаза 1 (N = 28) е 29,27 месеца (15,21; 85,88) и в частта на фаза 2 (N = 6) е 9,66 (2,00; 15,54).

Медианата на продължителността на лечението в частта фаза 1 е 17,26 месеца (диапазон 0,30 до 60,85) и 9,64 месеца (1,97; 15,54) в частта фаза 2.

В таблица 15 е представено резюме на кумулативния цитогенетичен и молекулярен отговор по което и да е време при пациентите с ХМЛ. Във фаза I при пациентите с отговор трима пациенти са със загуба на CCyR, а 2 пациенти са със загуба на MCyR. В частта фаза 1 вероятността от поддържане на MMR на 18 месеца е 92,3% (95% CI: 56,6; 98,8).

Няма прогресия до ФА или БФ.

Таблица 15 - Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ с резистентност или непоносимост

		Фаза 1 общо (R/I)(N = 28)	Фаза 2 ХФ1L(300 mg/m2)(N = 30)	Фаза 2 Р/Н(400 mg/m2)(N = 6)
Кумулативен	MCyR, n% (95% CI)	24 (85,7)(67,3; 96,0)	26 (86,7)(69,3; 96,2)	6 (100,0)(54,1; 100,0)
Кумулативен	CCyR, n% (95% CI)	23 (82,1)(63,1; 93,9)	25 (83,3)(65,3; 94,4)	6 (100,0)(54,1; 100,0)
Пациенти без MCyR на изходното ниво, N		4	N/A	1
MCyR, n% (95% CI)		3 (75,0)		1 (100,0)
		(19,4; 99,4)	N/A	(2,5; 100,0)
Пациенти без CCyR на изходното ниво, N		9	N/A	2
CCyR n% (95% CI)		7 (77,8)		2 (100,0)
		(40,0; 97,2)	N/A	(15,8; 100,0)
Кумулативен MMR, n% (95% CI)		16 (57,1)	13 (43,3)	4 (66,7)
		(37,2; 75,5)	(25,5; 62,6	(22,3; 95,7)
Кумулативен MR4, n% (95% CI)		6 (21,4)	5 (16,7)	1 (16,7)
		(8,3; 41,0)	(5,6; 34,7)	(0,4; 64,1)
Кумулативен MR4.5, n% (95% CI)		5 (17,9)	0 (0,0)	0 (0,0)
		(6,1; 36,9)	(0,0; 11,6)	(0,0; 45,9)

Съкращения: CCyR = пълен цитогенетичен отговор; CI = доверителен интервал; CML = хронична миелоидна левкемия; ХФ = хронична фаза; MCyR = голям цитогенетичен отговор; MMR = голям молекулярен отговор; MR = молекулярен отговор; N = брой пациенти; n = брой събития; Ph = филаделфийска хромозома; Р/Н = резистентност или непоносимост.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на босутиниб е оценена след перорално приложение с храна при възрастни пациенти с ХМЛ и е представена като средна геометрична стойност (CV%), освен ако не е посочено друго.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност, след приложение на единична доза босутиниб (500 mg) с храна при здрави доброволци, е 34%. Абсорбцията е относително бавна, с медиана на времето за достигане на пикова концентрация (t^max) 6 часа. Босутиниб показва пропорционални на дозата повишения на AUC в дозовия диапазон от 100 до 600 mg. ФК параметри на босутиниб при възрастни са получени от популационен ФК анализ с използване на сборни данни от проучванията. В стационарно състояние C^max на босутиниб е 127 ng/ml (31%), C^trough е 68 ng/ml (39%), а AUC е 2 370 ng•h/ml (34%) след многократни перорални дози Bosulif 400 mg; в стационарно състояние C^max на босутиниб е 171 ng/ml (38%), C^trough е 91 ng/ml (42%) и AUC е 3 150 ng•h/ml (38%) след многократни перорални дози Bosulif 500 mg.

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на босутиниб след приложение на босутиниб под формата на таблетки или интактни твърди капсули при една и съща доза след хранене. Съдържанието на твърдата капсула, смесено с ябълково пюре или кисело мляко, проявява сравнима ФК с тази на цяла твърда капсула босутиниб в нахранено състояние при здрави възрастни участници.

Разтворимостта на босутиниб е pH-зависима и абсорбцията намалява при увеличаване на pH на стомаха (вж. точка 4.5).

Ефект на храната

C^max на босутиниб се повишава 1,8 пъти, а AUC се повишава 1,7 пъти, когато босутиниб таблетки се прилагат с богата на мазнини храна при здрави участници в сравнение с приложение на гладно. В отделно проучване приложението на босутиниб твърди капсули след хранене води до експозиции приблизително 1,5 – 1,6 пъти по-високи, отколкото при приложение на гладно.

Разпределение

След приложение на единична интравенозна доза от 120 mg босутиниб на здрави доброволци, босутиниб има среден (коефициент на вариация [CV] %) обем на разпределение 2 331 (32) l, което означава, че босутиниб се разпределя екстензивно в екстраваскуларните тъкани.

Босутиниб се свързва във висока степен с човешки плазмени протеини in vitro (94%) и ex vivo

при здрави доброволци (96%), като свързването не е зависимо от концентрацията. Биотрансформация

In vitro и in vivo проучвания показват, че босутиниб (основното съединение) търпи главно чернодробен метаболизъм при хора. След еднократно или многократно приложение на босутиниб (400 или 500 mg) при хора основните циркулиращи метаболити са оксидехлориран (M2) и N-дезметилиран (M5) босутиниб, и босутиниб N-оксид (M6) като второстепенен циркулиращ метаболит. Системната експозиция на N-дезметилиран метаболит е 25% от основното съединение, докато оксидехлорирания метаболит е 19% от основното съединение. Всичките 3 метаболита показват активност, която е 5% от тази на босутиниб при тест за пролиферация на Src трансформирани неадхезионни фибробласти. Във фецеса босутиниб и

N-дезметилбосутиниб са основните, свързани с лекарството, компоненти. In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че главният цитохром P450 изоензим, участващ в метаболизма на босутиниб, е CYP3A4, а проучвания на лекарствените взаимодействия показват, че кетоконазол и рифампицин имат подчертан ефект върху фармакокинетиката на

босутиниб (вж. точка 4.5). Не е наблюдаван метаболизъм на босутиниб чрез CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A5.

Елиминиране

При здрави доброволци, на които е приложена единична интравенозна доза от 120 mg босутиниб, средният (CV%) терминален елиминационен полуживот е 35,5 (24) часа, а средният (CV%) клирънс е 61,9 (26) l/h. При mass-balance проучване с перорален босутиниб, средно 94,6% от цялата доза се възстановява за 9 дни; фецесът (91,3% от дозата) е главният път на екскреция, като 3,29% от дозата се откриват в урината. Седемдесет и пет процента от дозата се възстановяват в рамките на 96 часа. Екскрецията на непроменен босутиниб в урината е ниска, приблизително 1% от приложената доза, както при здрави доброволци, така и при пациенти с авансирали малигнени солидни тумори.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Доза босутиниб 200 mg, приложен с храна, е оценявана в кохорта от 18 участници с чернодробно увреждане (Child-Pugh класове A, B и C) и 9 здрави доброволци. Плазмените C^max на босутиниб се повишават съответно 2,4 пъти, 2 пъти и 1,5 пъти при Child-Pugh класове A, B и C, а плазмените стойности на AUC на босутиниб се повишават съответно 2,3 пъти, 2 пъти и 1,9 пъти. При пациенти с чернодробно увреждане t^1/2 на босутиниб се удължава в сравнение със здрави доброволци.

Бъбречно увреждане

При проучване за бъбречно увреждане, еднократна доза от 200 mg босутиниб е приложена с храна на 26 участници с бъбречно увреждане в лека, умерена или тежка степен и на 8 съответстващи им здрави доброволци. Бъбречното увреждане е на базата на CL^Cr (изчислен по формулата на Cockcroft-Gault) от <30 ml/min (бъбречно увреждане в тежка степен), 30 CL^Cr 50 ml/min (бъбречно увреждане в умерена степен), или 50 < CL^Cr 80 ml/min (бъбречно увреждане в лека степен). При пациентите с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен е имало повишаване на AUC над тази при здрави доброволци със съответно 35% и 60%. Максималната експозиция C^max е нараснала съответно с 28% и 34% в групите с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен. Експозицията на босутиниб не е била повишена при пациенти с бъбречно увреждане в лека степен. Времето на полуелиминиране на босутиниб при пациентите с бъбречно увреждане е било сходно на това при здравите доброволци.

Корекциите на дозата при бъбречно увреждане са базирани на резултати от това проучване и на известната линейна фармакокинетика на босутиниб в дозовия диапазон от 200 до 600 mg.

Възраст, пол и раса

Не са проведени официални проучвания за оценка на ефектите на тези демографски фактори. Популационните фармакокинетични анализи при пациенти с Ph + левкемия или малигнени солидни тумори и при здрави доброволци показват, че липсват клинично значими ефекти на възрастта, пола или телесното тегло. Популационните фармакокинетични анализи показват, че пациентите от азиатски произход имат 18% по-нисък клирънс, съответстващо на приблизително 25% повишение на експозицията на босутиниб (AUC).

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на босутиниб при 41 новодиагностицирани педиатрични пациенти или такива с резистентност/ непоносимост на възраст от 1 до < 18 години са оценени в рамките на дозовия диапазон от 300 mg/m² до 400 mg/m², приложени перорално веднъж дневно с храна. При педиатрични пациенти медианата на T^max се наблюдава приблизително 3 часа след приложение (диапазон от 1 до 8 часа след приложение). Експозициите се повишават прорционално на дозата между 100 – 600 mg. Средните геометрични стойности на AUC^tau в кохортите на 300 mg/m² до 400 mg/m² е в рамките на диапазона (+/- 20%) на средните геометрични стойности на

AUC^tau при дозовото ниво при възрастни при съответните показания – новодиагностицирана Ph+ ХМЛ и такава с резистентност или непоносимост, но C^max и клирънсът са по-високи, а C^min е по-ниска при педиатрични пациенти отколкото при възрастни.

Фармацевтични данни - Bosulif 50 mg

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468) Полоксамер 188

Повидон (E1201) Магнезиев стеарат (E470b)

Филмово покритие:

Bosulif 100 mg филмирани таблетки

Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350

Талк (E553b)

Железен оксид, жълт (E172)

Bosulif 400 mg филмирани таблетки

Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350

Талк (E553b)

Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Bosulif 500 mg филмирани таблетки

Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350

Талк (E553b)

Железен оксид, червен (E172)

Bosulif съдържимо на твърдите капсули

Манитол (E421)

Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468) Полоксамер 188

Повидон (E1201) Магнезиев стеарат (E470b)

Bosulif състав на твърдите капсули

Желатин

Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)

Печатно мастило на твърдите капсули

Шеллак (E904) Пропилен гликол (E1520)

Амоняк, концентриран разтвор (E527) Черен железен оксид (E172)

Калиев хидроксид (E525)

Несъвместимости

Неприложимо

Срок на годност

Филмирани таблетки 4 години

Твърди капсули 3 години

Специални условия на съхранение

Филмирани таблетки

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Твърди капсули

Да не се съхранява при температура над 30 °C. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Вид и съдържание на опаковката

Филмирани таблетки

Бял, непрозрачен трислоен PVC/полихлоротрифлуороетилен/ PVC блистер, запечатан с фолио, през което таблетките се избутват, съдържащ 14 или 15 таблетки.

Bosulif 100 mg филмирани таблетки

Всяка картонена кутия съдържа 28, 30 или 112 таблетки.

Bosulif 400 mg филмирани таблетки

Всяка картонена кутия съдържа 28 или 30 таблетки.

Bosulif 500 mg филмирани таблетки

Всяка картонена кутия съдържа 28 или 30 таблетки. Твърди капсули

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) и капаче от полипропилен (PP) с индукционно запечатване.

Bosulif 50 mg твърди капсули

Картонени опаковки с една бутилка, съдържаща 30 твърди капсули.

Bosulif 100 mg твърди капсули

Картонени опаковки с една бутилка, съдържаща 150 твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.