Olumiant 2 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на Янус киназата (JAK), ATC код: L04AF02

Механизъм на действие

Барицитиниб е селективен и обратим инхибитор на Janus киназа (JAK)1 и JAK2. При тестове с изолирани ензими барицитиниб инхибира активността на JAK1, JAK2, тирозин киназа 2 и JAK3 със стойности на IC⁵⁰ съответно 5,9; 5,7; 53 и > 400 nM.

Janus киназите (JAKs) са ензими, които трансдуцират вътреклетъчните сигнали от рецепторите на клетъчната повърхност за редица цитокини и растежни фактори, които участват в хематопоезата, възпалението и имунната функция. В рамките на вътреклетъчния сигнален път, JAKs фосфорилират и активират сигналните трансдюсери и активаторите на транскрипцията (STATs), които активират експресията на гените в клетката. Барицитиниб модулира тези сигнални пътища посредством частично инхибиране на ензимната активност на JAK1 и JAK2, като по този начин намалява фосфорилирането и активирането на STATs.

Фармакодинамични ефекти

Инхибиране на IL-6 индуцираното STAT3 фосфорилиране

Приложението на барицитиниб води до доза-зависимо инхибиране на IL-6 индуцираното STAT3 фосфорилиране в цяла кръв от здрави доброволци, с максимално инхибиране, постигнато 2 часа след приложение на дозата, което до 24 часа се връща почти до изходното ниво.

Имуноглобулини

Средните стойности на IgG, IgM и IgA в серума намаляват до 12 седмици след започване на лечението и остават стабилни най-малко 104 седмици на стойност, по-ниска от най-ниската стойност на изходно ниво. При повечето пациенти промените в стойностите на имуноглобулините се наблюдават в рамките на нормалните референтни граници.

Лимфоцити

Средният абсолютен брой на лимфоцитите се увеличава до 1 седмица след началото на лечението, връща се до изходните стойности до седмица 24 и след това остава стабилен в продължение най-малко на 104 седмици. При повечето пациенти промените в броя на лимфоцитите се наблюдава в рамките на нормалните референтни граници.

C-реактивен протеин

При пациенти с ревматоиден артрит намаление на стойностите на C-реактивния протеин (CRP) в серума се наблюдава още през 1-та седмица след започване на лечението и се задържа през цялото време на приложение.

Креатинин

В клинични изпитвания барицитиниб индуцира средно повишение в нивата на серумния креатинин от 3,8 µmol/l след двуседмично лечение, което се задържа стабилно след това. Това може да се дължи на инхибирането от барицитиниб на секрецията на креатинин в бъбречните тубули.

Следователно скоростта на гломерулната филтрация, изчислена на базата на серумния креатинин, може да е леко намалена без реална загуба на бъбречна функция или поява на нежелани реакции от страна на бъбреците. При алопеция ареата средните стойности на серумния креатинин продължават да нарастват до седмица 52. При атопичен дерматит и алопеция ареата, барицитиниб се свързва с понижение на цистатин С (използван също за оценка на скоростта на гломерулната филтрация) на 4-та седмица, без последващо понижение след това.

In vitro модели на кожа

В in vitro модел на човешка кожа, третирана с провъзпалителни цитокини (т.е. IL-4, IL-13, IL-31), барицитиниб намалява експресията на pSTAT3 в епидермалните кератиноцити и повишава експресията на филагрин, протеин, който играе роля в бариерната функция на кожата и в патогенезата на атопичния дерматит.

Проучване по отношение на ваксини

Влиянието на барицитиниб върху хуморалния отговор към неживи ваксини е оценено при

106 пациенти с ревматоиден артрит в условията на лечение с установени дози барицитиниб 2 или 4 mg, които получават инактивирана пневмококова ваксина или ваксина срещу тетанус. Повечето от тези пациенти (n = 94) са лекувани едновременно с метотрексат. За общата популация пневмококовата ваксина води до задоволителен IgG имунен отговор при 68 % (95 % CI: 58,4 %, 76,2 %) от пациентите. При 43,1 % (95 % CI: 34 %, 52,8 %) от пациентите е постигнат задоволителен IgG имунен отговор към ваксината срещу тетанус.

Клинична ефикасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на барицитиниб веднъж дневно са оценени в 4 рандомизирани двойнослепи, многоцентрови проучвания фаза III при възрастни пациенти с умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит, диагностициран съгласно критериите на ACR/EULAR 2010 (Таблица 3). На изходно ниво се изисква наличието на най-малко 6 болезнени и 6 подути стави.

Всички пациенти, които завършват тези проучвания, са подходящи за включване в дългосрочно разширено проучване до 7 години допълнително лечение.

Таблица 3. Резюме на клиничните проучвания

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 4 mg QD + MTX

• MTX

• Първична крайна точка: ACR20 на седмица 24

• Физическа функция (HAQ-DI)

• Рентгенографска прогресия (mTSS)

• Ниска активност на заболяването и ремисия (SDAI)

• Baricitinib 4 mg QD

• Адалимумаб 40 mg SC Q2W

• Плацебо

• Първична крайна точка:ACR20 на седмица 12

• Физическа функция (HAQ-DI)

• Рентгенографска прогресия (mTSS)

• Ниска активност на заболяването и ремисия (SDAI)

• Сутрешна скованост на ставите

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 2 mg QD

• Плацебо

• Първична крайна точка: ACR20 на седмица 12

• Физическа функция (HAQ-DI)

• Ниска активност на заболяването и ремисия (SDAI)

• Рентгенографска прогресия (mTSS)

• Сутрешна скованост на ставите

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 2 mg QD

• Плацебо

• Първична крайна точка: ACR20 на седмица 12

• Физическа функция (HAQ-DI)

• Ниска активност на заболяването и ремисия (SDAI)

Съкращения: IR = респондери с незадоволителен отговор; QD = Once daily - веднъж дневно; Q2W = Once every 2 weeks - веднъж на 2 седмици; SC = Subcutaneously - подкожно; ACR = American College of Rheumatology - Американски колеж по ревматология; SDAI = Simplified Disease Activitity Index – опростен индекс за оценка на болестна активност; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index – въпросник за оценка на здравето с показател за инвалидизиране; mTSS = modified Total Sharp Score – модифициран общ скор по Sharp

1 Пациенти, които са получили по-малко от 3 дози метотрексат (MTX); нелекувани с други конвенционални или биологични DMARDs

2 Пациенти, с незадоволително повлияване от MTX (+/- други cDMARDs); нелекувани с биологични средства

3 Пациенти, с незадоволително повлияване от или непоносимост към ≥ 1 cDMARDs; нелекувани с биологични средства

4 Пациенти, с незадоволително повлияване от или непоносимост към ≥ 1 bDMARDs; включително най-малко един инхибитор на TNF

5 Най-често едновременно прилаганите cDMARDs са MTX, хидроксихлороквин, лефлуномид и сулфасалазин

Клиничен отговор

Във всички проучвания пациентите, лекувани с барицитиниб 4 mg веднъж дневно, имат статистически значимо по-изразен ACR20, ACR50 и ACR70 отговор към 12-та седмица в сравнение с плацебо, метотрексат (MTX) или адалимумаб (Таблица 4). Времето до поява на ефект е бързо при различните критерии за резултат, със значимо по-изразен отговор, наблюдаван още на седмица 1.

Наблюдавана е продължителна, трайна степен на отговор, с ACR20/50/70 отговори, които се задържат най-малко за 2 години, включително при дългосрочното разширено проучване.

Лечението с барицитиниб 4 mg, като монотерапия или в комбинация с cDMARDs, води до значимо подобрение н авсички отделни компоненти на ACR, включително брой на болезнените и оточните стави, обща оценка на пациента и лекаря, HAQ-DI, оценка на болката и CRP, в сравнение с плацебо, с MTX или с адалимумаб.

Не са наблюдавани значими разлики по отношение на ефикасността и безопасността в подгрупите, определени според вида на съпътстващите DMARDs, използвани в комбинация с барицитиниб.

Ремисия и ниска болестна активност

Статистически значимо по-голям дял от пациентите, лекувани с барицитиниб 4 mg, в сравнение с пациентите, получавали плацебо или MTX, постигат ремисия (SDAI ≤ 3,3 и CDAI ≤ 2,8) или ниска болестна активност или ремисия (DAS28-ESR или DAS28-hsCRP ≤ 3,2 и DAS28-ESR или

DAS28-hsCRP < 2,6) на седмица 12 и седмица 24 (Таблица 4).

Наблюдавана е по-висока честота на ремисия в сравнение с плацебо още на седмица 4. Честотата на ремисия и честотата на ниска болестна активност се задържат за най-малко 2 години. Данните от дългосрочно разширено проучване до 6 години проследяване показват трайно ниски нива на активност/ремисия на заболяването.

Таблица 4: Повлияване, ремисия и физическа функция

Забележка: дяловете на респондерите във всяка времева точка се базират на пациентите, които първоначално са рандомизирани да получават лечение (N). Пациентите, които са прекъснали лечението или са получили спасителна терапия, се разглеждани след това като нереспондери. Съкращения: ADA = адалимумаб; BARI = барицитиниб; IR = незадоволителен отговор; MTX = метотрексат; PBO = плацебо

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 спрямо плацебо (спрямо MTX при проучването RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 спрямо адалимумаб

Рентгенографски отговор

Ефектът на барицитиниб върху прогресията на структурното увреждане на ставите е оценен рентгенографски в проучванията RA-BEGIN, RA-BEAM и RA-BUILD и е оценен с помощта на модифицирания общ скор по Sharp (mTSS - modified Total Sharp Score) и неговите компоненти, скора за ерозия и скора за стесняване на ставното пространство.

Лечението с барицитиниб 4 mg води до статистически значимо инхибиране на прогресията на структурното увреждане на ставите (Таблица 5). Анализите на скора за ерозия и скора за стесняване на ставното пространство са в съответствие с общите скорове. Делът на пациентите без

рентгенографска прогресия (промяна в mTSS ≤ 0) е значимо по-голям при лечение с барицитиниб 4 mg в сравнение с плацебо на седмица 24 и седмица 52.

Таблица 5. Рентгенографски промени

Съкращения: ADA = адалимумаб; BARI = барицитиниб; IR = респондери с незадоволителен отговор; MTX = метотрексат; PBO = плацебо

а Данни за плацебо на 52-та седмица, получени с помощта на линейно екстраполиране

б Без прогресия, определено като промяна в mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 спрямо плацебо (спрямо MTX при проучването RA-BEGIN)

Повлияване на физическата функция и резултати, свързани със здравето

Лечението с барицитиниб 4 mg, като монотерапия или в комбинация с cDMARDs, води до значимо подобрение във физическата функция (HAQ-DI) и болка (0-100 визуална аналогова скала) в сравнение с всички компаратори (плацебо, MTX, адалимумаб). Подобрение е наблюдавано още през седмица 1 и в проучванията RA-BEGIN и RA-BEAM то се задържа в продължение на

52 седмици.

В проучванията RA-BEAM и RA-BUILD лечението с барицитиниб 4 mg води до значимо подобрение в средната продължителност и тежестта на сутрешната скованост на ставите в сравнение с плацебо или с адалимумаб, както е оценено с помощта на ежедневни електронни дневници на пациентите.

Във всички проучвания пациентите, лекувани с барицитиниб, съобщават за подобрение в съобщеното от пациента качество на живот, измерено с помощта на скора за физически компоненти от краткия въпросник (36) за проучване на здравословното състояние (SF-36) (Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Score) и намаляване на умората, измерено с помощта на скора за оценка на умората по въпросника за функционална оценка на лечението на хронично заболяване-умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score) (FACIT-F).

Барицитиниб 4 mg спрямо 2 mg

Разликите в ефикасността между дозата 4 mg и дозата 2 mg са най-забележими в популацията, лекувана с bDMARD- незадоволителен отговор (IR) (проучване RA-BEACON), при която е доказано статистически значимо подобрение в компонентите на ACR за брой оточни стави, брой болезнени стави и СУЕ за барицитиниб 4 mg в сравнение с плацебо на седмица 24, но не и за барицитиниб 2 mg в сравнение с плацебо. Освен това както при проучването RA-BEACON, така и

при проучването RA-BUILD, появата на ефекта е по-бърза и размерът на ефекта като цяло е по-голям при групите, получаващи доза 4 mg, в сравнение с групите, получаващи доза 2 mg.

В дългосрочното разширено проучване пациенти от проучванията RA-BEAM, RA-BUILD и

RA-BEACON, които постигат продължителна ниска болестна активност или ремисия (CDAI ≤ 10) след най-малко 15-месечно лечение с барицитиниб 4 mg веднъж дневно, са рандомизирани повторно в съотношение 1:1 двойносляпо да продължат лечението с 4 mg веднъж дневно или да намалят дозата на 2 mg веднъж дневно. По-голямата част от пациентите поддържат ниска болестна активност или ремисия на базата на скора по скалата CDAI :

• на седмица 12: 451/498 (91 %), които продължават да получават доза 4 mg спрямо 405/498 (81

  %), които получават намалена доза от 2 mg (p ≤ 0,001)

• на седмица 24: 434/498 (87 %), които продължават да получават доза 4 mg спрямо 372/498 (75

  %), които получават намалена доза от 2 mg (p ≤ 0,001)

• на седмица 48: 400/498 (80 %), които продължават да получават доза 4 mg спрямо 343/498 (69

  %), които получават намалена доза от 2 mg (p ≤ 0,001)

• на седмица 96: 347/494 (70 %), които продължават да получават доза 4 mg спрямо 297/496 (60

%), които получават намалена доза от 2 mg (p ≤ 0, 001)

По-голямата част от пациентите, които губят своя статус на ниска болестна активност или ремисия след намаляване на дозата, може да си възвърнат контрола над заболяване след като дозата бъде върната на 4 mg.

Атопичен дерматит при възрастни

Ефикасността и безопасността на барицитиниб като монотерапия или в комбинация с локални кортикостероиди (ЛКС) e оцененa в 3 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, 16-седмични проучвания фаза III (BREEZE-AD1,-AD2 и -AD7). Проучванията включват 1 568 пациенти с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, определен чрез глобална оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) скор ≥3, скор ≥16 по индекса за площ и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) и ангажиране ≥10% от площта на телесна повърхност (body surface area, BSA). Подходящите пациенти са били на възраст над 18 години и са имали предшестващ недостатъчен отговор или непоносимост към лекарствени

продукти за локално приложение. На пациентите е било разрешено да получат спасително лечение (което включва локална или системна терапия), като по това време те са считани за нереспондери. На изходно ниво в проучването BREEZE-AD7 всички пациенти са били на съпътстваща локална кортикостероидна терапия и на пациентите е било разрешено да използват локални инхибитори на калциневрин. Всички пациенти, завършили тези проучвания, са били подходящи за включване в дългосрочно разширено проучване (BREEZE-AD3) с продължителност на лечението до 4 години.

Рандомизираното, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III BREEZE-AD4 оценява ефикасността на барицитиниб в комбинация с локални кортикостероиди за 52 седмици при 463 пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит, които имат недостатъчен отговор, непоносимост или противопоказание за перорално лечение с циклоспорин.

Изходни характеристики

В плацебо-контролираните проучвания фаза III (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 и -AD4), във всички групи на лечение, 37% са били жени, 64% са били от европеидната раса, 31% са били азиатци и 0,6% са били чернокожи, и средната възраст е била 35,6 години. В тези проучвания 42% до 51% от пациентите са имали изходен IGA 4 (тежък атопичен дерматит), а 54% до 79% от пациентите са получавали предходно системно лечение за атопичен дерматит. Средният скор по EASI на изходно ниво е варирал от 29,6 до 33,5, Средната седмична стойност по Цифрова оценъчна скала за сърбеж (Itch Numerical Rating Scale, NRS) на изходно ниво е варирала от 6,5 до 7,1, средният дерматологичен индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) на изходно

ниво е варирал от 13,6 до 14,9, а средният общ скор по скалата за Болнична Тревожност и Депресия (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) на изходно ниво е варирал от 10,9 до 12,1.

Клиничен отговор

16-седмични проучвания с монотерапия (BREEZE-AD1, -AD2) и с комбинация с ЛКС (BREEZE-AD7)

Значимо по-голяма част от пациентите, рандомизирани на 4 mg барицитиниб, постигат отговор 0 или 1 по IGA (първичен резултат), EASI 75, или подобрение с ≥ 4 точки по NRS за сърбеж в сравнение с плацебо на седмица 16 (Таблица 6). Фигура 1 показва средната процентна промяна спрямо изходното ниво в EASI до седмица 16.

Значимо по-голяма част от пациентите, рандомизирани на 4 mg барицитиниб, постигат ≥ 4 пункта подобрение по NRS за сърбеж в сравнение с плацебо (в рамките на първата седмица от лечението при BREEZE-AD1 и AD2 и още на седмица 2 при BREEZE-AD7; p <0,002).

Ефектите от лечението в подгрупите (тегло, възраст, пол, раса, тежест на заболяването и предишно лечение, включително имуносупресори) са в съответствие с резултатите при общата популация на проучването.

Таблица 6. Ефикасност на барицитиниб на седмица 16 (FAS^a)

BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо

* статистически значимо спрямо плацебо без корекция за множественост; ** статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост.

а Цялата анализирана група (FAS), включваща всички рандомизирани пациенти.

б Респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”) с намаление с ≥ 2 пункта по скалата на IGA от 0 - 4.

в Приписани стойности на нереспондери: Пациентите, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, се считат за нереспондери.

г Резултати, показани при подгрупа пациенти, отговарящи на изискванията за оценка (пациенти с подобрение по NRS за сърбеж ≥ 4 пункта спрямо изходното ниво).

Фигура 1. Процентна промяна в средните стойности спрямо изходното ниво в EASI (FAS)^a

LS = най-малките квадрати; * статистически значимо спрямо плацебо без корекция за множественост; ** статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост.

a Цялата анализирана група (FAS), включваща всички рандомизирани пациенти. Данните, събрани след спасителна терапия или след окончателно прекратяване на приложението на лекарствения продукт, се считат за липсващи. Средните стойности по метода на LS са от анализи на смесен модел с повторени измервания (MMRM).

Поддържане на отговора

За да се оцени поддържането на отговора, 1 398 участници на терапия с барицитиниб в продължение на 16 седмици в проучвания BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) и BREEZE-AD7 (N = 292) са били подходящи за включване в дългосрочно разширено проучване BREEZE-AD3. Има налични данни до 4 години (216 седмици) кумулативно лечение. . Траен отговор се наблюдава при пациенти с поне някакъв отговор (IGA 0, 1 или 2) след започване на лечение с барицитиниб.

Намаляване на дозата

В дългосрочното продължение на проучване BREEZE-AD3 пациентите, които са имали чиста, почти чиста кожа или леко заболяване (т.е. IGA 0, 1 или 2) при терапия с барицитиниб 4 mg веднъж дневно, са били повторно рандомизирани на седмица 52, за да продължат лечението с 4 mg веднъж дневно или с намалена доза 2 mg веднъж дневно. От пациентите с намалена дозата 2 mg 37 % са имали отговор IGA 0, 1 или 2 и 52 % са имали отговор по EASI75 на седмица 200. 47 % от пациентите в тази група са имали подобрение от ≥ 4 точки на NRS за сърбеж на седмица 52, а 40 % са имали това подобрение на седмица 68. Делът на пациентите с рецидив (IGA ≥ 3) е бил по-нисък при подгрупата пациенти с чиста или почти чиста кожа (IGA 0 или 1) в началото на намаляване на дозата. По-голямата част от пациентите, които са имали рецидив (IGA ≥ 3) след намаляване на дозата, са възвърнали контрола на заболяването след повторно лечение с барицитиниб 4 mg.

Качество на живот/резултати, съобщени от пациенти при атопичен дерматит

И в двете проучвания с монотерапия (BREEZE-AD1 и BREEZE-AD2), както и в проучването със съпътстващо приложение на ЛКС (BREEZE-AD7), барицитиниб 4 mg значимо подобрява резултатите, съобщени от пациентите, включително NRS за сърбеж, качество на съня (ADSS), кожна болка (NRS за кожна болка), качество на живот (DLQI) и симптоми на тревожност и депресия (HADS), които не са коригирани за множественост, на 16 седмица в сравнение с плацебо (вж. таблица 7).

Таблица 7. Качество на живот/резултати, съобщени от пациенти при монотерапия с барицитиниб и барицитиниб в комбинация с ЛКС на седмица 16 (FAS) ^a

BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо

* статистически значимо спрямо плацебо без корекция за множественост; ** статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост.

а Цялата анализирана група (FAS), включваща всички рандомизирани пациенти.

б Показаните резултати са промяна на средните стойности по метода на LS от изходно ниво (SE). Данните, събрани след спасителна терапия или след окончателно прекратяване на приложението на лекарствения продукт, се считат за липсващи. Средните стойности по метода на LS са от анализи на смесен модел с повторени измервания (MMRM).

в ADSS Позиция 2: Брой събуждания през нощта поради сърбеж

г Приписани стойности на нереспондери: Пациентите, които са получили спасителна терапия или са с липсващи данни, се считат за нереспондери. Резултати, показани при подгрупа пациенти, отговарящи на изискванията за оценка (пациенти с ADSS Позиция 2 ≥ 2 на изходно ниво).

д Всички пациенти са били на съпътстваща локална кортикостероидна терапия и на пациентите е било разрешено да използват локални калциневринови инхибитори.

Клиничен отговор при пациенти с предишен опит със или противопоказания за лечение с циклоспорин (BREEZE-AD4 проучване)

Включени са общо 463 пациенти, които са имали или неуспех (n = 173), или непоносимост (n = 75), или противопоказание (n = 126) за перорален циклоспорин.Първичната крайна точка е делът на пациентите, постигнали EASI-75 на седмица 16. Първичната и някои от най-важните вторични крайни точки на седмица 16 са обобщени в Таблица 8.

Таблица 8: Ефикасност на барицитиниб в комбинация с ЛКС^a на седмица 16 в BREEZE-AD4 (FAS)^б

BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо

* статистически значимо спрямо плацебо без корекция за множественост; ** статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост.

a Всички пациенти са били на съпътстваща локална терапия с кортикостероиди и на пациентите е разрешено да използват локални инхибитори на калциневрин.

б Цялата анализирана група (FAS) включваща всички рандомизирани пациенти.

в Приписани стойности на нереспондери: Пациентите, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, се считат за нереспондери.

г Данните, събрани след спасителна терапия или след окончателно прекратяване на приложението на лекарствения продукт, се считат за липсващи. Средните стойности по метода на LS са от анализи на смесен модел с повторени измервания (MMRM).

д Респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”) с намаление с ≥ 2 пункта по скалата на IGA от 0 – 4.

е Резултати, показани в подгрупа пациенти, отговарящи на изискванията за оценка (пациенти с NRS за сърбеж ≥ 4 на изходно ниво).

Възрастни с алопеция ареата

Ефикасността и безопасността на барицитиниб, приложен веднъж дневно, са оценени в едно адаптивно проучване Фаза II/III (BRAVE-AA1) и едно проучване Фаза III (BRAVE-AA2). Фаза III частта от проучването BRAVE-AA1 и фаза III проучването BRAVE-AA2 са рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, 36-седмични проучвания с фази на продължение до

200 седмици. Пациентите от фаза III на двете проучвания са рандомизирани на плацебо, 2 mg или 4 mg барицитиниб в съотношение 2:2:3. Подходящите за включване пациенти са на възраст между 18 и 60 години, за пациенти от мъжки пол и между 18 и 70 години, за пациенти от женски пол, с настоящ епизод на тежка алопеция ареата (загуба на коса, обхващаща ≥ 50 % от скалпа) от повече от 6 месеца. Пациенти с настоящ епизод от повече от 8 години не отговарят на условията за включване, освен ако не са наблюдавани епизоди на повторно израстване в засегнатите области на скалпа през последните 8 години. Единствените разрешени съпътстващи терапии на алопеция ареата са финастерид (или други инхибитори на 5 алфа редуктазата), перорален или локален миноксидил и биматопрост офталмологичен разтвор за мигли, ако са с установена доза при включване в проучването.

И двете проучвания оценяват като първичен резултат дела на участниците, които са постигнали скор по Инструмент за определяне тежестта на алопеция (Severity of Alopecia Tool, SALT) ≤ 20 (80 % или повече покритие на скалпа с коса) на седмица 36. Освен това и в двете проучвания се оценяват резултатите, съобщени от клинициста за загубата на окосмяване на веждите и миглите с

помощта на 4-точкова скала (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Характеристики на изходното ниво

Фаза III частта от проучването BRAVE-AA1 и фаза III проучването BRAVE-AA2 включват

1 200 възрастни пациенти. Във всички терапевтични групи средната възраст е 37,5 години, 61 % от пациентите са жени. Средната продължителност на алопеция ареата от момента на първа проява и средната продължителност на настоящия епизод на косопад са съответно 12,2 и 3,9 години.

Медианата на скора по SALT в проучванията е 96 (това се равнява на 96 % загуба на коса на скалпа), а приблизително при 44 % от пациентите алопецията е съобщена като универсална. В проучванията 69 % от пациентите са имали значителна или пълна загуба на окосмяване на веждите на изходното ниво и 58 % са имали значителна или пълна загуба на окосмяване на миглите, както е измерено по измерителя на загубата на окосмяване на веждите и миглите ClinRO 2 или 3.

Приблизително 90 % от пациентите са получили най-малко едно лечение за алопеция ареата в даден момент преди включване в проучванията и 50 % поне един системен имуносупресор.зползването на разрешени съпътстващи лечения на алопеция ареата е съобщено само от 4,3 % от пациентите по време на проучванията.

Клиничен отговор

И в двете проучвания значително по-голяма част от пациентите, рандомизирани на барицитиниб 4 mg веднъж дневно, постигат SALT ≤ 20 на седмица 36 в сравнение с плацебо, започвайки още от седмица 8 в проучването BRAVE-AA1 и седмица 12 в проучването

BRAVE-AA2. Повечето от вторичните крайни точки отчитат постоянна ефикасност (Таблица 9). Фигура 2 показва дела на пациентите, постигащи SALT ≤ 20 до седмица 36.

Ефектите от лечението по подгрупи (пол, възраст, тегло, eGFR, раса, географски регион, тежест на заболяването, настояща продължителност на епизода на алопеция ареата) са в съответствие с резултатите в общата изследвана популация на седмица 36.

Таблица 9. Данни за ефикасност на барицитиниб до седмица 36 от сборни проучвания (сборна популация за ефикасност на седмица 36^a)

ClinRO = резултат, съобщен от клинициста; SE = стандартна грешка

а Сборна популация за ефикасност на седмица 36: Всички пациенти, включени във фаза III частта от проучване BRAVE-AA1 и проучване BRAVE-AA2.

* Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези от отделните проучвания

** Статистически значимо с корекция за множественост в схемата за графично тестване в рамките на всяко отделно проучване.

б Пациенти със скор≥ 2 спрямо изходното ниво по измерителя на загубата на окосмяване на веждите ClinRO: 236 (плацебо), 240 (барицитиниб 2 mg), 349 (барицитиниб 4 mg). Пациенти със скор≥ 2 спрямо изходното ниво по измерителя на загубата на окосмяване на миглите ClinRO: 186 (плацебо), 200 (барицитиниб 2 mg), 307 (барицитиниб 4 mg). И двата измерителя ClinRO използват 4-точкова скала за отговор, в диапазона от 0, което показва липса на загуба на окосмяване до 3, което показва липса на забележимо окосмяване на веждите/миглите.

в Размер на извадките за анализ на Skindex 16, адаптиран за алопеция ареата на седмица 36 са n= 256 (плацебо), 249 (барицитиниб 2 mg), 392 (барицитиниб 4 mg).

Фигура 2: Дял на пациентите със SALT ≤ 20 до седмица 36

**p-стойност за барицитиниб спрямо плацебо ≤ 0,01; ***p-стойност за барицитиниб спрямо плацебо ≤ 0,001.

Дании за ефикасност до седмица 52

Делът на пациентите, лекувани с барицитиниб, достигнали SALT ≤ 20, продължава да нараства след седмица 36, достигайки 39,0 % при пациентите с 4 mg барицитиниб на седмица 52.

Резултатите при субпопулациите по тежест на заболяването на изходното ниво и продължителност на епизода на седмица 52 са в съответствие с тези наблюдавани на седмица 36 и с резултатите в общата изследвана популация.

Проучване за намаляване на дозата

В проучването BRAVE-AA2 пациентите, които са получавали барицитиниб 4 mg веднъж дневно след първоначалн рандомизиране и са постигнали SALT ≤ 20 на седмица 52, са повторно рандомизирани двойносляпо, за да продължат приема на доза от 4 mg веднъж дневно или да намалят дозата до 2 mg веднъж дневно. Резултатите показват, че 96 % от пациентите, които са останали на доза 4 mg барицитиниб и 74 % от пациентите, които са повторно рандомизирани на барицитиниб 2 mg, са запазили отговора си на седмица 76.

Ювенилен идиопатичен артрит

Програмата за клинично изследване на барицитиниб при ювенилен идиопатичен артрит се състои от едно завършено основно проучване фаза III (JUVE-BASIS) и едно продължаващо дългосрочно отворено разширено проучване за безопасност (JUVE-X).

JUVE-BASIS е с продължителност до 44 седмици, плацебо контролирано рандомизирано двойносляпо с преустановяване на лечението (double blind randomised withdrawal, DBW) проучване за оценка на ефикасността и безопасността на барицитиниб, когато се прилага веднъж дневно на пациенти на възраст от 2 години до под 18 години с ювенилен идиопатичен артрит, които са имали незадоволителен отговор или непоносимост към лечение с поне един конвенционален синтетичен или биологичен DMARD . Това включва пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен или отрицателен ревматоиден фактор), ювенилен идиопатичен артрит с разширен олигоартикуларен ход, ювенилен идиопатичен артрит, свързан с ентезит, и ювенилен псориатичен артрит, както е определено от критериите на Международната лига на асоциациите по

ревматология (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Пациентите, участвали в JUVE-BASIS, отговарят на условията за включване в проучването JUVE-X.

В JUVE-BASIS пациентите са получавали открито лечение с барицитиниб веднъж дневно за приблизително 12 седмици от изходното ниво. Пациенти на възраст от 2 до по-малко от 9 години са получили 2 mg дневно, а пациенти на възраст от 9 до под 18 години са получили 4 mg дневно, за да се постигне еквивалентна експозиция на доза 4 mg при възрастни. На 12-та седмица отговорът на лечението (въз основа на критериите PedACR30) е прегледан за всеки пациент. Пациентите, които са постигнали поне PedACR30 отговор, са рандомизирани (съотношение 1:1) да получават плацебо или да останат на същата доза барицитиниб в 32-седмичната двойносляпа, плацебо контролирана фаза. Пациентите, които не са постигнали PedACR30, получават възможност да се включат в JUVE-X.

Първичната крайна точка за ефикасност на JUVE-BASIS е времето до обостряне на заболяването от началото на периода на DBW до края на периода на DBW.

Характеристики на изходното ниво

Общо 220 пациенти са включени в JUVE-BASIS. От тях 163 (74,4 %) пациенти отговарят на условията да бъдат рандомизирани в периода на DBW или на барицитиниб (n=82), или на плацебо (n=81). 144 пациенти са били с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, 16 с разширен олигоартикуларен ход на ювенилен идиопатичен артрит, 50 с ювенилен идиопатичен артрит, свързан с ентезит, и 10 с ювенилен псориатичен артрит.

В JUVE-BASIS средната възрастта е 13 години (стандартно отклонение 3,0) и 69,1 % са жени. Броят на пациентите за възрастова група е както следва: 2 до <6 години: n=6; , 6 до <9 години: n=9; 9 до <12 години: n=30; и 12 до <18 години: n=175 .

Средно времето, за което съобщават всички пациенти в проучването от момента на поставяне на диагноза за ювенилен идиопатичен артрит, е 4 години. Употребата на съпътстващи терапии е сходна в групите на лечение в периода на DBW (най-честите съпътстващи csDMARDs включват MTX, сулфасалазин и лефлуномид). Общо 127 (57,7 %) пациенти са били на MTX на изходно ниво.

Клиничен отговор

В JUVE-BASIS групата от пациенти, лекувани с барицитиниб, има значително по-дълго време до обостряне на заболяването в сравнение с тези, получаващи плацебо (Фигура 3). В допълнение,

повече пациенти, лекувани с барицитиниб, са постигнали стойност на PedACR 30/50/70/90/100 през целия период на DBW, в сравнение с плацебо

Фигура 3. Време до обостряне на заболяването по време на DBW периода

CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; NA = неприложимо; № = брой

*a HR - стратифициран по категории на ювенилен идиопатичен артрит (полиартикуларен и разширен олигоартикуларен спрямо свързан с ентезит артрит и ювенилен псориатичен артрит).

*b P стойността е от logrank тест, стратифициран по категории на ювенилен идиопатичен артрит (полиартикуларен и разширен олигоартикуларен спрямо артрит, свързан с ентезит и ювенилен псориатичен артрит).

Резултатите от времето до обостряне на заболяването и PedACR скора са като цяло показват съответствие за подтиповете ювенилен идиопатичен артрит и основните му характеристики (включително възраст, география, тегло, предишна употреба на биологични продукти, съпътстваща употреба на MTX или кортикостероиди) и са в съответствие с тези за цялата популация на проучването.

Педиатричен атопичен дерматит

Ефикасността и безопасността на барицитиниб в комбинация с локални кортикостероиди (topical corticosteroids, TCS) са оценени в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, 16-седмично проучване фаза III (BREEZE AD PEDS). Проучването включва 483 пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит, определен според скор по IGA ≥ 3, скор по EASI ≥ 16 и засягане на BSA от ≥ 10 %. Подходящите за включване пациенти са на възраст от 2 до под 18 години и са имали предишен незадоволителен отговор или са имали непоносимост към локално лечение и са кандидати за системна терапия. На всички пациенти са предписани съпътстващи локални кортикостероиди с ниска или средна активност и на пациентите е разрешено да използват локални инхибитори на калциневрин по време на проучването. Пациентите са рандомизирани на плацебо или на ниски, средни или високи дози барицитиниб (което води до еквивалентна експозиция

съответно на 1 mg, 2 mg или 4 mg при възрастни пациенти с атопичен дерматит) в съотношение 1:1:1:1. Проучването включва текущо дългосрочно продължение до 4 години.

Характеристики на изходното ниво

Във всички групи на лечение 76 % са от европеидна раса, 15 % са от азиатски призход и 3 % са чернокожи, 50 % са жени и средната възраст е 12 години, като 72 % са на възраст поне 10 години и 28 % са под 10 години. Пациентите на възраст 6 години и по-млади съставляват 14% от популацията (6 години [N=28], 5 години [N=11], 4 години [N=16], 3 години [N=8], 2 години [N=5 ]). В това проучване 38 % от пациентите са имали IGA 4 (тежък атопичен дерматит) на изходно ниво, а 42 % от пациентите са получавали преди това системно лечение за атопичен дерматит. Скорът по EASI на изходното ниво варира от 12,2 до 70,8, средната седмична стойност по Цифровата оценъчна скала за сърбеж (Itch Numerical Rating Scale, Itch NRS) на изходното ниво при пациенти на възраст най-малко 10 години е 5,5 (SD = 2,6).

Клиничен отговор

Статистически значимо по-голям дял от пациентите, рандомизирани на доза еквивалентна на барицитиниб 4 mg, са постигнали отговор IGA 0 или 1 (първичен резултат), EASI75 или подобрение с ≥ 4 точки по Itch NRS в сравнение с плацебо на седмица 16 (Таблица 10). . Фигура 3 показва времето за постигане на IGA 0 или 1.

Ефектите от лечението в подгрупите (тегло, възраст, пол, раса, тежест на заболяването и предишно лечение, включително имуносупресори) са в съответствие с резултатите в общата популация на проучването.

Таблица 10. Ефикасност на барицитиниб при педиатрични пациенти на седмица 16^а

BARI = барицитиниб; PBO = плацебо

** Статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост.

a Intent to Treat (ITT) популация (всички рандомизирани пациенти)

б Респонденрът е дефиниран като пациент с IGA 0 или 1 („чист“ или „почти чист“) с намаление от

≥ 2 точки по IGA скала 0-4.

в Приписани стойности за нереспондери: Пациенти, които са получили спасително лечение или с липсващи данни, се считат за нереспондери.

г Резултати, показани в подгрупа от пациенти, отговарящи на изискванията за оценка (пациенти на възраст ≥ 10 години с Itch NRS ≥ 4 на изходно ниво, BARI 4 mg еквивалентна доза N=62; плацебо, N = 55).

Фигура 4. Време за постигане на IGA 0 или 1 с ≥ 2 точки подобрение при педиатрични пациенти до седмица 16

BARI=барицитиниб; NRI=приписани стойности за нереспондерите; PBO=плацебо* p<0,05; ** р<0,01;

*** p<0,001 в сравнение с PBO (номинална p-стойност; логистичен регресионен анализ);

† Статистически значимо с корекция за множественост.

Значително по-голям дял от пациентите, рандомизирани на доза, еквивалентна на барицитиниб 4 mg, са постигнали подобрение с ≥ 4 пункта по Itch NRS в сравнение с плацебо още на 4-та седмица (коригирано за множественост).

Необходимостта от съпътстваща употреба на TCS е намалена, както се демонстрира от медианата на намалението на количеството на TCS в грамове за доза, еквивалентната на барицитиниб 4 mg спрямо плацебо за 16 седмици и по-голямата медиана на броя дни без TCS за доза, еквивалентната на барицитиниб 4 mg (25 дни) в сравнение с плацебо (11 дни) за 16 седмици.

Юноши с алопеция ареата

Ефикасността и безопасността на барицитиниб веднъж дневно са оценени в едно двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано 36-седмично проучване фаза III (BRAVE-AA-PEDS).

Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, 2 mg или 4 mg барицитиниб в съотношение 1:1:1. Подходящите за включване пациенти са юноши на възраст от 12 до под 18 години, с тегло

30 kg или повече, с настоящ епизод на тежка алопеция ареата (косопад, обхващащ ≥ 50% от скалпа) с продължителност повече от 6 месеца. Пациенти с настоящ епизод с продължителност повече от

8 години не са били подходящи за включване, освен ако не са наблюдавани епизоди на повторен растеж в засегнатите области на скалпа през последните 8 години. Единствените разрешени съпътстващи терапии за алопеция ареата са били перорален или локален миноксидил и офталмологичен разтвор на биматопрост за мигли, ако са с установена доза при включване в проучването. Проучването включва текущо дългосрочно продължение до 2 години.

Първичния резултат от проучването е делът на участниците, които са постигнали скор по Инструмент за определяне тежестта на алопеция (Severity of Alopecia Tool, SALT) ≤ 20 (80% или повече покритие на скалпа с коса) на 36-та седмица. Освен това проучването е оценило резултатите, съобщени от клинициста за загубата на окосмяване на веждите и миглите с помощта на 4-точкова скала (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Характеристики на изходното ниво

Плацебо-контролираната част от проучването BRAVE AA-PEDS, в която са участвали юноши, включва 257 пациенти в юношеска възраст. Във всички лекувани групи средната възраст е

14,7 години, а 49% от пациентите са от женски пол. Средната продължителност на алопеция ареата от началото и средната продължителност на текущия епизод на косопад са били съответно 6,4 и 3,2 години. Медианата на скора по SALT е 100 (това се равнява на 100% загуба на окосмяване по скалпа) и при приблизително 54% от пациентите алопецията е съобщена като универсална. Според измерения скор 2 или 3 по ClinRO Measures за вежди и мигли, 65% от пациентите са имали значителна или пълна загуба на окосмяване по веждите на изходно ниво, а 57% са имали значителна или пълна загуба на окосмяване по миглите. Всички пациенти са получили поне едно лечение за алопеция ареата в даден момент преди включване в проучванията, а 52% - поне едно системно лечение. Употребата на разрешени съпътстващи лечения за алопеция ареата е съобщена само при 3,1% от пациентите по време на проучването.

Клиничен отговор

Значително по-голям дял от пациентите, рандомизирани на барицитиниб 4 mg веднъж дневно, постигат SALT ≤ 20 на седмица 36 в сравнение с плацебо, с начало още от седмица 12.

Наблюдавана е постоянна ефикасност на барицитиниб 4 mg при всички ключови вторични крайни точки (Таблица 11), числено подкрепена от по-голямата част от вторичните крайни точки, включително резултатите, съобщени от лекаря и пациента. Фигура 5 показва дела на пациентите, постигнали SALT ≤ 20 до седмица 36.

Ефектите от лечението в подгрупите (пол, раса, географски регион, тежест на заболяването, продължителност на настоящия епизод на алопеция ареата) са в съответствие с резултатите в общата популация на проучването на седмица 36.

Таблица 11. Ефикасност на барицитиниб при юноши до седмица 36

ClinRO = резултат, съобщен от клинициста; LSM = средна стойност по метода на най-малките квадрати; SE = стандартна грешка

* Статистически значимо спрямо плацебо без корекция за множественост. ** Статистически значимо спрямо плацебо с корекция за множественост.

a Пациенти със скор ≥ 2 спрямо изходното ниво по ClinRO Measure за загуба на окосмяване на веждите: 60 (плацебо), 54 (барицитиниб 2 mg), 54 (барицитиниб 4 mg). Пациенти със скор≥ 2 спрямо изходното ниво по ClinRO Measure за загуба на окосмяване на миглите: 50 (плацебо), 47 (барицитиниб 2 mg), 49 (барицитиниб 4 mg). И двете ClinRO Measure използват 4-точкова скала за

отговор, варираща от 0, което показва липса на косопад, до 3, което показва липса на забележимо окосмяване по веждите/миглите.

б Размер на извадките за анализ по Skindex 16, адаптиран за алопеция ареата на седмица 36 са n= 87 (плацебо), 84 (барицитиниб 2 mg), 85 (барицитиниб 4 mg).

Фигура 5: Дял на пациентите със SALT ≤ 20 до седмица 36

*p-стойност за барицитиниб спрямо плацебо ≤ 0,05; **p-стойност за барицитиниб спрямо плацебо

≤ 0,01; ***p-стойност за барицитиниб спрямо плацебо ≤ 0,001.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с барицитиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хроничен идиопатичен артрит и алопеция ареата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Ефикасността на барицитиниб до 12 mg/ден е оценена при 71 пациенти с CANDLE (хронична атипична неутрофилна дерматоза с липодистрофия и повишена температура, n=10), състояния, свързани с CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (STING-асоциирана вазопатия с ранно начало, n=8), ювенилен дерматомиозит (JDM, n=5) и синдром на Aicardi-Goutières (AGS, n=39). Общият брой пациентогодини на експозиция (PYE) е 251. Поради методологични недостатъци не може да се направи категорично заключение относно ефикасността на барицитиниб при тези пациенти.

Въпреки че профилът на безопасност показва прилики с този при показанията при възрастни, честотата на нежеланите събития като цяло е по-висока. Наблюдавани са три смъртни случая в популацията с AGS; не е ясно дали тези смъртни случаи са свързани с лечение с барицитиниб.

Ефикасността и безопасността на барицитиниб са оценени при 29 пациенти на възраст

от 2 до < 18 години с активен увеит, свързан с ЮИА, или хроничен преден антитяло-положителен увеит. MTX IR (n = 10) са определени за лечение с барицитиниб (n = 5) или адалимумаб (n = 5); Всички bDMARD IR (n = 19) са определени за лечение с барицитиниб. Доза барицитиниб 2 mg се прилага веднъж дневно за пациенти на възраст от 2 до < 9 години, а доза барицитиниб 4 mg веднъж дневно за тези на възраст от 9 до < 18 години, дозата адалимумаб е 20 mg (за пациенти с тегло

< 30 kg) или 40 mg (за пациенти с тегло ≥ 30 kg), прилагана веднъж на две седмици.

Първичната крайна точка е делът на пациентите с понижение от 2-степени в нивото на възпаление (клетки на предната камера) съгласно критериите на стандартизацията на номенклатурата на увеита SUN (standardisation of uveitis nomenclature, SUN ) или понижение до нула до седмица 24, в най-тежко засегнатото око на изходно ниво. Осем (33,3 %) пациенти са отговорили на лечението с барицитиниб (7 bDMARD IR и 1 MTX IR), но честотата на отговор между двете кохорти не показва статистическа значимост.

След перорално приложение на барицитиниб е наблюдавано доза-пропорционално повишение на системната експозиция в терапевтичния дозов диапазон. Фармакокинетиката (ФК) на барицитиниб е линейна по отношение на времето.

Абсорбция

След перорално приложение барицитиниб бързо се абсорбира със средно t^max приблизително 1 час (диапазон 0,5 – 3,0 часа) и абсолютна бионаличност приблизително 79 % (CV = 3,94 %).

Фармакокинетичните проучвания показват, че таблетките и пероралната суспензия барицитиниб са биоеквивалентни въз основа на AUC и C^max.

Приемът на таблетки с храна води до намаляване на експозицията до 14 %, намаляване на C^max до 18 % и удължаване на t^max с 0,5 час. По подобен начин, едновременното приложение на пероралната суспензия с храна води до намаляване на C^max с 33% и забавяне на t^max с 2 часа в сравнение с приема на гладно. Приложението с храна не се свързва с клинично значим ефект върху експозицията.

Разпределение

Средният обем на разпределение след приложение чрез интравенозна инфузия е 76 l, което показва разпределение на барицитиниб в тъканите. Барицитиниб се свързва с плазмените протеини приблизително 50 %.

Биотрансформация

Метаболизмът на барицитиниб се медиира от CYP3A4, като е установено, че по-малко от 10 % от дозата претърпява биотрансформация. В плазмата количествено не се установяват метаболити. В клиничнофармакологично проучване барицитиниб се екскретира предимно като непроменено активно вещество в урината (69 %) и фекалиите (15 %) и са установени само 4 второстепенни метаболита, получени чрез окисление (3 в урината; 1 във фекалиите), съставляващи съответно приблизително 5 % и 1 % от дозата. In vitro барицитиниб е субстрат на CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP и MATE2-K, и може да бъде клинично значим инхибитор на транспортера OCT1 (вж. точка 4.5).

Барицитиниб не е инхибитор на транспортерите OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K в клинично значими концентрации.

Елиминиране

Основният механизъм на клирънс на барицитиниб е елиминирането чрез бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна секреция чрез OAT3, Pgp, BCRP и MATE2-K. В клиничнофармакологично проучване приблизително 75 % от приложената доза се елиминира с урината, докато с фекалиите се елиминира около 20 % от дозата.

Средният привиден клирънс (CL/F) и полуживотът при пациенти с ревматоиден артрит съответно са 9,42 l/час (CV = 34,3 %) и 12,5 часа (CV = 27,4 %). C^max и AUC в стационирано състояние са

1,4-пъти и 2,0-пъти по-високи съответно при пациенти с ревматоиден артрит в сравнение със здрави хора.

Средният привиден клирънс (CL/F) и полуживотът при пациенти с атопичен дерматит съответно са 11,2 l/час (CV = 33%) и 12,9 часа (CV = 36%). C^max и AUC в стационирано състояние при пациенти с атопичен дерматит са 0,8 пъти по-високи от тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит.

Средният привиден клирънс (CL/F) и полуживотът при пациенти с алопеция ареата съответно са 11,2 l/час (CV = 36 %) и 15,8 часа (CV = 35 %). C^max и AUC в стационирано състояние при пациенти с алопеция ареата са 0,9 пъти по-високи от тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит.

Бъбречно увреждане

Установено е, че бъбречната функция значимо повлиява експозицията на барицитиниб. Средните съотношения на AUC при пациенти с леко и с умерено тежко бъбречно увреждане към пациенти с нормална бъбречна функция са съответно 1,41 (90 % ДИ: 1,15-1,74) и 2,22 (90 % ДИ: 1,81-2,73).

Средните съотношения на C^max при пациенти с леко и с умерено тежко бъбречно увреждане към пациенти с нормална бъбречна функция са съответно 1,16 (90 %ДИ: 0,92-1,45) и 1,46

(90 %ДИ: 1,17-1,83). Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране. Чернодробно увреждане

Няма клинично значим ефект върху фармакакинетиката на барицитиниб при пациенти с леко или умерено тежко чернодробно увреждане. Употребата на барицитиниб не е проучена при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Старческа възраст

Възрастта ≥ 65 години или ≥ 75 години няма ефект върху експозицията на барицитиниб (C^max и AUC).

Педиатрична популация

Фармакокинетика при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

Полуживотът на барицитиниб при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години е 8 до 9 часа.

Експозиция при педиатрични пациенти с тегло <30 kg и ≥ 30 kg: При пациенти < 30 kg със средна възраст и диапазон от 8,1 (2,0-16,0) години, средната стойност и CV% за AUC и Cmax са съответно 381 h*ng/ml (76%) и 62,1 ng/ml (39%). При пациенти ≥ 30 kg със средна възраст и диапазон от 14,1 (9,0 – 17,0), средната стойност и CV% за AUC и Cmax са съответно 438 h*ng/ml (68%) и 60,7 ng/ml (30%).

Експозиция при педиатрични пациенти с тегло 10 до <20 kg и 20 до <30 kg: При пациенти 10 до < 20 kg със средна възраст и диапазон от 5,1 (2,0-8,0) години, средната стойност и CV% за AUC и

Cmax са съответно 458 h*ng/ml (81%) и 77,6 ng/ml (38%). При пациенти от 20 до < 30 kg със средна възраст и диапазон от 10,3 (6,0 – 16,0), средната стойност и CV% за AUC и Cmax са съответно 327 h*ng/ml (66%) и 51,2 ng/ml (22%).

Фармакокинетика при педиатрични пациенти с атопичен дерматит

Средният полуживот при педиатрични пациенти от 2 до по-малко от 18 години е 13 до 18 часа.

Експозиция при педиатрични пациенти с тегло < 30 kg и ≥ 30 kg: При пациенти < 30 kg със средна възраст и диапазон от 6,4 (2,0-11,1) години, средната стойност и CV% за AUC и Cmax е 404 h*ng/ml ( 78%) и съответно 60,4 ng/ml (28%). При пациенти ≥ 30 kg със средна възраст и диапазон от 13,5 (6,2 – 17,9), средната стойност и CV% за AUC и Cmax са съответно 529 h*ng/ml (102%) и 57,0 ng/ml (42%).

Експозиция при педиатрични пациенти с тегло 10 до < 20 kg и 20 до < 30 kg: При пациенти 10 до

< 20 kg със средна възраст и диапазон от 4,8 (2,0-6,9) години, средната стойност и CV% за AUC и Cmax е 467 h*ng/ml (80%) и съответно 73,4 ng/ml (21%). При пациенти от 20 до < 30 kg със средна възраст и диапазон от 7,5 (4,8 – 11,1), средната стойност и CV% за AUC и Cmax е 363 h*ng/ml (72%) и съответно 52,0 ng/ml (21%).

Фармакокинетика при юноши с алопеция ареата

Средният полуживот при юноши от 12 до под 18 години е приблизително 10 часа.

Експозиция при юноши от 12 до под 18 години с тегло ≥ 30 kg: При пациенти ≥ 30 kg със средна възраст (диапазон) 14,7 (12,0 – 18,0) години, средната стойност и CV% за AUC и C^max са съответно 334 h*ng/ml (45%) и 52,9 ng/ml (23%).

Други присъщи фактори

Телесното тегло, възрастта, полът, расата и етническата принадлежност нямат клинично значим ефект върху ФК на барицитиниб при възрастни пациенти. Средните ефекти на присъщите фактори върху фармакокинетичните параметри (AUC и C^max) на барицитиниб като цяло са в рамките на интериндивидуалната фармакокинетична вариабилност. Следователно не е необходимо коригиране на дозата на базата на тези фактори при пациентите.

Ядра на таблетките

целулоза, микрокристална кроскармелоза натрий магнезиев стеарат манитол

Филмово покритие

железен оксид, червен (E172) лецитин (соя) (E322) макрогол

поли(винилов алкохол) талк

титанов диоксид (E171)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Olumiant 1 mg филмирани таблетки

Блистери от поливинилхлорид/полиетилен/полихлоротрифлуоретилен - алуминий в картонени кутии, съдържащи по 14 или 28 филмирани таблетки.

Поливинилхлорид/алуминий/ориентиран полиамид - алуминий перфорирани блистери с единични дози в картонени кутии, съдържащи по 28 х филмирани таблетки.

Olumiant 2 mg и 4 mg филмирани таблетки

Блистери от поливинилхлорид/полиетилен/полихлоротрифлуороетилен – алуминий в картонени кутии по 14, 28, 35, 56, 84 или 98 филмирани таблетки.

Перфорирани блистери с единични дози от поливинилхлорид/алуминий/ориентиран полиамид –

алуминий в картонени кутии по 28 x 1 или 84 x 1 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

При педиатрични пациенти, които не могат да поглъщат цели таблетки, може да се обмисли диспергиране на таблетките във вода. За диспергиране на таблетката трябва да се използва само вода. Трябва да се диспергират само необходимият за дозата брой таблетки.

• Поставете цялата таблетка в съд с 5-10 ml вода на стайна температура и внимателно разклатете, за да се диспергира. Може да отнеме до 10 минути, докато таблетката се диспергира в мътна бледорозова суспензия. Може да настъпи известно утаяване.

• След като таблетката се диспергира, внимателно разклатете отново и незабавно приемете цялата суспензия.

• Добавете 5-10 ml вода на стайна температура към контейнера, разклатете, за да съберете останалото лекарство и незабавно го приемете.

  Таблетката, диспергирана във вода, е стабилна до 4 часа при стайна температура.

  Ако по някаква причина не се приложи цялата суспензия, не разтваряйте и не приемайте друга таблетка, а изчакайте до следващата планирана доза.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.