Luxturna 5 x 10^12 vg/ml - Concentrate and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Luxturna 5 x 10¹² vg/ml
Luxturna е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти със загуба на зрението поради вродена дистрофия на ретината, причинена от доказани биалелни мутации в RPE65, и имат достатъчно жизнеспособни ретинални клетки.
Лечението трябва да се започне и проведе от хирург, профилиран в хирургия на ретината, който има опит в хирургията на макулата.
Дозировка
Пациентите ще получат единична доза 1,5 × 1011 векторни геноми воретиген непарвовек във всяко око. Всяка доза ще бъде приложена в субретиналното пространство в общ обем 0,3 ml. Отделните процедури на приложение във всяко око се провеждат в различни дни с кратък интервал помежду им, но не по-кратък от 6 дни.
Имуномодулираща терапия
Преди започването на имуномодулираща терапия и преди приложението на воретиген непарвовек пациентът трябва да бъде прегледан за наличие на симптоми на активна инфекция от всякакво естество и при наличие на инфекция началото на лечението трябва да се отложи, докато пациентът се възстанови.
Препоръчва се започване на имуномодулираща терапия 3 дни преди приложението на воретиген непарвовек в първото око, като се следва схемата по-долу (Таблица 1). Започването на имуномодулираща терапия за второто око трябва да следва същата схема и да замести финалния етап от имуномодулиращата терапия на първото око.
Таблица 1 Пред- и постоперативна имуномодулираща терапия при всяко око
| Предоперативна | 3 дни преди приложението наLuxturna | Преднизон (или еквивалент) 1 mg/kg/ден(максимум 40 mg/ден) |
| Постоперативна | 4 дни(включително деня на приложение) | Преднизон (или еквивалент) 1 mg/kg/ден(максимум 40 mg/ден) |
| Последвани от 5 дни | Преднизон (или еквивалент) 0,5 mg/kg/ден(максимум 20 mg/ден) | |
| Последвани от 5 дниприложение на една доза през ден | Преднизон (или еквивалент) 0,5 mg/kg през ден(максимум 20 mg/ден) |
Специални популации Старческа възраст
Безопасността и ефикасността на воретиген непарвовек при пациенти на възраст ≥ 65 години не са установени. Данните са ограничени. Независимо от това, не се изисква коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Чернодробно и бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на воретиген непарвовек при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане не са установени. Не се изисква коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на воретиген непарвовек при деца на възраст до 4 години не са установени. Данните са ограничени. Не се изисква коригиране на дозата при педиатрични пациенти.
Начин на приложение
Субретинално приложение
Luxturna е стерилен концентриран разтвор за субретинално инжектиране, който изисква размразяване и разреждане преди приложение (вж. точка 6.6).
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага чрез интравитреална инжекция.
Luxturna е флакон за еднократна употреба за еднократно приложение само в едното око. Продуктът се прилага като субретинална инжекция след витректомия във всяко око. Не трябва да се прилага в непосредствена близост до фовеята, за да се запази интегритета на фовеята (вж. точка 4.4).
Приложението на воретиген непарвовек трябва да се извърши в хирургично отделение при контролирани асептични условия. Преди процедурата на пациента трябва да се приложи подходяща анестезия. Зеницата на окото, в което ще бъде приложена инжекцията, трябва да бъде дилатирана и преди оперативната интервенция да бъдат приложени локално широкоспектърни антибиотици съгласно медицинския стандарт.
За инструкции за приготвяне, поведение при случайна експозиция и изхвърляне на Luxturna,
вижте точка 6.6.
Приложение
Следвайте стъпките по-долу при приложение на воретиген непарвовек на пациентите:
-
Разреденият Luxturna трябва да се провери визуално преди приложение. Ако се виждат частици, помътняване или промяна на цвета, лекарственият продукт не трябва да се използва.
-
Свържете спринцовката, съдържаща разредения продукт, с тръбичката за удължаване и канюлата за субретинална инжекция. Продуктът се инжектира бавно през тръбичката за удължаване и канюлата за субретинална инжекция, за да се елиминират въздушните мехурчета в системата.
-
Обемът на наличния за инжектиране продукт се потвърждава в спринцовката, като върхът на буталото се нагласи така, че да е на линията, отбелязваща 0,3 ml.
-
След като се извърши витректомия, Luxturna се прилага чрез субретинална инжекция като се използва канюла за субретинална инжекция, въведена през парс плана (Фигура 1A).
-
При директна визуализация върхът на канюлата за субретинална инжекция влиза в контакт с повърхността на ретината. Препоръчителното място за инжектиране трябва да е разположено по хода на горната съдова аркада, на поне 2 mm дистално от центъра на фовеята (Фигура 1Б). Малко количество от продукта се инжектира бавно, докато се появи субретинално мехурче, след което и останалият обем се инжектира бавно, докато се достави целият обем от 0,3 ml.
Препоръчителна област за инжектиране
Канюла за субретинална инжекция
Троакар за витректомия
Фигура 1A Канюла за субретинална инжекция, въведена през парс плана
Надолу
Назално
Темпорално
Нагоре
Канюла за субретинала инжекция
Препоръчителна област за инжектиране
Фигура 1Б Върхът на канюлата за субретинална инжекция, поставен в препоръчителното място за инжектиране (образ, който вижда хирургът)
-
При завършване на инжекцията канюлата за субретинална инжекция се отстранява от окото.
-
След инжектиране неизползваният продукт трябва да се изхвърли. Резервната спринцовка не трябва да се пази.
-
Осъществява се обмен течност-газ като внимателно се избягва дренирането на течност в близост до ретинотомията, създадена за субретиналната инжекция.
-
В постоперативния период се заема незабавно легнало по гръб положение и след изписване пациентите трябва да останат в това положение в продължение на 24 часа.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Очна инфекция или инфекция в околоочната област. Активно вътреочно възпаление.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани със субретиналната инжекция
Винаги трябва да се използват подходящи асептични техники при приготвянето и приложението на Luxturna.
Следващите нежелани реакции са наблюдавани при процедурата на приложение:
-
Възпаление на окото (включително ендофталмит), разкъсване и отлепване на ретината. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви симптоми, предполагащи наличие на ендофталмит или отлепване на ретината без да се бавят и трябва да бъдат лекувани своевременно.
-
Заболяване на ретината (изтъняване на фовеята, загуба на функция на фовеята), макулни дупки, макулопатия (епиретинална мембрана, набръчкване повърхността на макулата) и заболяване на окото (дехисценция на фовеята).
-
Повишено вътреочно налягане. Вътреочното налягане трябва да се измери преди и след приложението на лекарствения продукт и съответно да се лекува. Пациентите трябва да
бъдат инструктирани да избягват да пътуват по въздух или други пътувания на голяма височина, докато въздушното мехурче, което се е образувало в резултат на приложението на Luxturna, не изчезне напълно от окото. Може да е необходима седмица или повече след инжекцията преди въздушното мехурче да изчезне; това трябва да се потвърди при офталмологичен преглед. Рязкото увеличаване на надморската височина, докато въздушното мехурче все още е налично, може да доведе до повишаване на налягането в окото и необратима загуба на зрението.
През седмиците след лечението могат да възникнат временни зрителни нарушения като замъглено зрение и фотофобия (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат с медицински специалист, ако зрителните нарушения продължават. Пациентите трябва да избягват да плуват поради повишения риск за възникване на инфекция в окото. Пациентите трябва да избягват интензивна физическа активност поради повишения риск за нараняване на окото. Пациентите могат да започнат отново да плуват и да се занимават с интензивна физическа активност след минимум една до две седмици, съгласно препоръките на медицинския специалист.
Разпространение
Транзиторно и нискостепенно разпространение на вектора може да има в сълзите на пациентите (вж. точка 5.2). Пациентите/полагащите грижи за пациентите трябва да бъдат инструктирани да работят внимателно с отпадъчните материали, получени от превръзките, сълзите и секрецията от носа, което може да включва да съхраняват отпадъчните материали в запечатани торбички преди да ги изхвърлят. Тези предпазни мерки трябва да се следват в продължение на 14 дни след приложението на воретиген непарвовек. Препоръчително е пациентите/полагащите грижи за пациентите да носят ръкавици при смяна на превръзките и изхвърляне на отпадъците, особено ако полагащите грижи за пациентите са бременни, кърмят или са с имунен дефицит.
Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки
Пациентите, лекувани с Luxturna, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация.
Имуногенност
За да се намали възможността за възникване на имуногенност, пациентите трябва да получават системни кортикостероиди преди и след субретиналната инжекция на воретиген непарвовек във всяко око (вж. точка 4.2). Кортикостероидите могат да намалят възможността за възникване на имунна реакция към капсида на вектора (аденоасоцииран вирусен вектор серотип 2 [AAV2]) или трансгенния продукт (65 kDa протеин на пигментния епител на ретината [RPE65]).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Няма известни клинично значими взаимодействия. Не са провеждани проучвания за взаимодействия.
Въз основа на неклиничните проучвания и клиничните данни от проучванията с AAV2 вектори и имайки предвид субретиналния начин на приложение на Luxturna, преминаването по невнимание на AAV вектори в зародиша е малко вероятно.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на бременността при по-малко от 300 случая) от употребата на воретиген непарвовек при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж.
точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Luxturna по време на бременност.
Кърмене
Luxturna не е проучен при кърмачки. Не е известно дали воретиген непарвовек се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с воретиген непарвовек, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват клинични данни относно влиянието на лекарствения продукт върху фертилитета. Влиянието върху мъжкия и женския фертилитет не е изследвано в проучвания при животни.
Воретиген непарвовек повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите могат да получат временно нарушение на зрението след приложение на субретиналната инжекция Luxturna. Пациентите не трябва да шофират или да работят с тежки машини докато зрителната функция не се възстанови достатъчно, съгласно препоръките на техния офталмолог.
Обобщение на профила на безопасност
В клиничните изпитвания фаза 1 и фаза 3 има три несериозни нежелани реакции на отлагания в ретината при трима от 41 (7%) участници, за които се счита, че са свързани с воретиген непарвовек. Всичките три случая са транзиторна поява на асимптоматични субретинални преципитати под инжекционното място в ретината 1-6 дни след приложение на инжекцията и отминават без последствия.
Сериозни нежелани реакции, свързани с процедурата на приложение, се съобщават при трима участници. Един от 41 (2%) участници съобщава за сериозен случай на повишено вътреочно налягане (вследствие на приложение на депо-стероид), дължащ се на лечение на ендофталмит, свързан с процедурата на приложение и довел до атрофия на очния нерв, и един от 41 (2%) участници съобщава за сериозен случай на заболяване на ретината (загуба на функция на фовеята), който е бил оценен като свързан с процедурата на приложение. Един от 41 (2%) участници съобщава за сериозен случай на отлепване на ретината, който е бил оценен като свързан с процедурата на приложение.
Най-честите нежелани реакции (честота ≥5%), свързани с процедурата на приложение са хиперемия на конюнктивата, катаракта, повишено вътреочно налягане, разкъсване на ретината, роговичен делен, макулна дупка, субретинални отлагания, възпаление на окото, дразнене в окото, болка в окото и макулопатия (набръчкване на повърхността на макулата).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2 Нежелани реакции, свързани с воретиген непарвовек
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на очите | Чести | Отлагания в ретината |
| С неизвестна честота | Хориоретинална атрофия* | |
| * Включва дегенерация на ретината, депигментация на ретината и атрофия на мястото на инжектиране | ||
Таблица 3 Нежелани реакции, свързани с процедурата на приложение
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Психични нарушения | Чести | Тревожност |
| Нарушения на нервната система | Чести | Главоболие, замаяност |
| Нарушения на очите | Много чести | Хиперемия на конюнктивата, катаракта |
| Чести | Разкъсване на ретината, роговичен делен, макулна дупка, възпаление на окото, дразнене в окото, болка в окото, макулопатия, хороидален кръвоизлив, конюнктивална киста, заболяване на окото, подуване на окото, усещане за чуждо тяло в окото, дегенерация на макулата, ендофталмит, отлепване на ретината, заболяване на ретината,кръвоизлив в ретината | |
| С неизвестна честота | Помътнявания (опацитати) в стъкловидното тяло, хориоретинална атрофия* | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Гадене, повръщане, болка в горната част на корема, болка в устните |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Чести | Обрив, подуване на лицето |
| Изследвания | Много чести | Повишено вътреочно налягане |
| Чести | Инверсия на Т-вълната в електрокардиограмата | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Усложнения при ендотрахеална интубация, дехисценция на рани |
| *Включва дегенерация на ретината, депигментация на ретината и атрофия на мястото наинжектиране | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Хориоретинална атрофия
Хориоретиналната атрофия се съобщава като нежелана реакция по време на постмаркетинговия опит и се съобщава като прогресивна при някои пациенти. Събитията са времево свързани с лечението и настъпват в определената за приложение зона, на мястото на мехурчето и извън зоната на мехурчето. Ретиналната атрофия може да засяга фовеята с възможни негативни ефекти върху централното зрение.
След съобщения за хориоретинална атрофия в постмаркетинговите условия е извършен ретроспективен преглед на наличните снимки на фундуса на 39 от 41 пациенти, включени в клиничните проучвания.
В проучването фаза 3 хориоретинална атрофия на макулата на лекуваните очи е установена при 15,4% преди лечението, при 42,6% на година 1 и при 55,6% след година 1. В проучването
фаза 1 хориоретинална атрофия на макулата е установена при 35% преди лечението, при 66,7% на година 1 и при 73,9% след година 1. Нелекуваните очи, използвани като контрола, показват следната честота на хориоретинална атрофия: 5,9% на изходно ниво и 11,1% на година 1 в проучването фаза 3; 40% на изходно ниво, 42,9% на година 1 и 41,7% след година 1 в
проучването фаза 1.
Някои от тези атрофии засягат фовеята. В проучването фаза 3 е имало засягане на фовеята в 1,9% от лекуваните очи преди лечението, както и на година 1, и в 5,6% след година 1. В проучването фаза 1 фовеята е засегната в 30% от лекуваните очи преди лечението, в 38,9% на година 1 и в 47,8% след година 1. В проучването фаза 3 атрофиите при нелекуваните очи, използвани като контрола, не засягат фовеята. В проучването фаза 1, 40% от атрофиите при нелекуваните очи, използвани като контрола, засягат фовеята на изходно ниво, 42,9% на година 1 и 33,3% след година 1.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Luxturna 5 x 10¹² vg/ml
Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, други офталмологични средства, ATC
код: S01XA27
Механизъм на действие
Специфичният за пигментния епител на ретината 65-килодалтонов протеин (RPE65) е локализиран в пигментните епителни клетки на ретината и превръща всичкия all-транс- ретинол в 11-цис-ретинол, който впоследствие образува хромофора 11-цис-ретинал в хода на зрителния (ретиноидния) цикъл. Тези стъпки са критични за биологичната конверсия на фотона светлина в електрически сигнал в ретината. Мутациите в RPE65 гена водят до намалена или липсваща RPE65 all-транс-ретинил изомеразна активност, което блокира зрителния цикъл и води до загуба на зрение. С течение на времето натрупването на токсични прекурсори води до смърт на пигментните епителни клетки на ретината и впоследствие до прогресираща клетъчна смърт на фоторецепторите. Хората с биалелна, свързана с RPE65 мутация, дистрофия на ретината имат загуба на зрението, включително влошени параметри на зрителната функция като зрителна острота и зрително поле, появяващи се често пъти в детска или юношеска възраст; тази загуба на зрение накрая прогресира до пълна слепота.
Инжектирането на воретиген непарвовек в субретиналното пространство води до пренасяне в епителните клетки на ретината на кДНК, кодираща нормален човешки RPE65 протеин (генна терапия), което предоставя потенциал за възстановяване на зрителния цикъл.
Клинична ефикасност и безопасност
Дългосрочната безопасност и ефикасност на Luxturna са оценени в проучване фаза 1 за безопасност и повишаване на дозата (101), в което при 12 участници се прилагат унилатерално субретинални инжекции воретиген непарвовек; проследяващо проучване (102), в което воретиген непарвовек се прилага в контралатералното око при 11 от12-те участници, взели участие в проучването с повишаване на дозата; едногодишно отворено контролирано проучване фаза 3 (301), в което 31 участници са рандомизирани в две групи; и продължението на проучването фаза 3, в което при 9-те контроли започва да се прилага интервенцията. Общо 41 участници (81 инжектирани очи [един участник от проучването фаза 1 не покрива критериите за прилагане на втора инжекция]) вземат участие в клиничната програма. Всички участници имат клинично диагностицирана вродена Леберова амавроза, някои от тях имат предшестващи или допълнителни клинични диагнози, включително ретинитис пигментоза.
Потвърдени биалелни мутации в RPE65 и наличие на достатъчно жизнеспособни ретинални клетки (област в задния полюс на ретината с дебелина >100 микрона, определена чрез оптична кохерентна томография [OCT]) са установени при всички участници.
Проучване фаза 3
Проучване 301 е отворено, рандомизирано, контролирано проучване. Включени са
31 участници – 13 мъже и 18 жени. Средната възраст на участниците е 15 години (интервал 4 до 44 години), включително 64% педиатрични пациенти (n=20, възраст от 4 до 17 години) и 36% възрастни (n=11). Всички участници имат диагностицирана вродена Леберова амавроза, дължаща се на мутации в RPE65, потвърдени чрез генетичен анализ в сертифицирана лаборатория.
21 участници са рандомизирани да получат субретинална инжекция воретиген непарвовек. Зрителната острота (LogMAR) на първото око при тези участници на изходно ниво е 1,18 (0,14), средна (SE). Един участник преустановява участието си в проучването преди започване на лечението. 10 участници са рандомизирани да са контролна (неинтервенционална) група.
Зрителната острота (LogMAR) на първото око при тези участници на изходно ниво е 1,29 (0,21), средна (SE). Един участник в контролната група е оттеглил съгласието си и е преустановил участието си в проучването. След една година наблюдение деветте участници, рандомизирани като контролна група, преминават към лечение със субретинална инжекция воретиген непарвовек. Във всяко око е приложена една субретинална инжекция 1,5 × 1011 векторни геноми воретиген непарвовек в общ обем 300 μl. Интервалът между приложението на инжекциите в двете очи при всеки участник е от 6 до 18 дни.
Първичната крайна точка на проучването фаза 3 измерва средната промяна в резултатите, получени чрез тест за придвижване в среда с различна осветеност (binocular multi luminance mobility testing - MLMT) между интервенционалната и контролната група на първата година спрямо изходното ниво. MLMT е създаден да измерва промените във функционалното зрение, особено способността на човек да се придвижва по маршрут прецизно и точно при различни степени на осветеност на околната среда. Тази способност зависи от зрителната острота на индивида, зрителното поле и степента на никталопията (намалена способност за възприятие и/или виждане при слаба светлина), всички от които са функции, специфично засегнати при заболявания на ретината, свързани с мутации в RPE65. В проучването фаза 3 MLMT използва седем степени на осветеност в интервала от 400 lux до 1 lux (съответстващи на например ярко осветен офис и намаляващи до безлунна лятна нощ). Изследването на всеки участник е записано на видео и е оценено чрез независими оценители. Положителната промяна в скора отразява преминаването на MLMT в по-ниска степен на осветеност, а lux скор 6 отразява максималното възможно подобрение в MLMT. Изследвани са също три вторични крайни точки: изследване на праг на чувствителност към светлина на цялото зрително поле (FST) като се
използва бяла светлина; промяната в MLMT скора на първото око; и изследване на зрителната острота (VA).
На изходно ниво, постигнатият от участниците минимум в теста за мобилност е между 4 и
400 lux.
Таблица 4 Промяна в MLMT скора: година 1 спрямо изходното ниво (ITT популация: n=21 с интервенция, n=10 контроли)
| Промяна в MLMT скора | Разлика(95% CI)С интервенция- контроли | p-стойност |
| Като се използва бинокулярно зрение | 1,6 (0,72; 2,41) | 0,001 |
| Като се използва само първото око | 1,7 (0,89; 2,52) | 0,001 |
| Като се използва само второто око | 2,0 (1,14; 2,85) | <0,001 |
Монокулярната промяна в MLMT скора показва значимо подобрение в терапевтичната група и е подобна на бинокулярните резултати за MLMT (вж. таблица 4).
Фигура 2 показва ефекта на лекарствения продукт през тригодишния период в терапевтичната група на воретиген непарвовек, както и ефекта в контролната група след като преминава към лечение със субретинална инжекция воретиген непарвовек. Значима разлика в бинокулярната MLMT се наблюдава в терапевтичната група на воретиген непарвовек на ден 30 и се запазва при останалите проследяващи визити през тригодишния период спрямо липса на промяна в контролната група. След като преминат към лечение със субретинални инжекции с воретиген непарвовек, участниците от контролната група показват подобен отговор към воретиген непарвовек, както участниците от терапевтичната група на воретиген непарвовек.
Билатерална промяна в MLMT
скора
BL D30 D90 D180 Y1XBLXD30 XD90 XD180
Y2XY1
Y3XY2
Визита от проучването
Контроли/С интервенция (N=9) Оригинална интервенция (N=20)
Фигура 2 Промяна в MLMT скора като се използва бинокулярно зрение спрямо времето преди / след експозицията на воретиген непарвовек
Всяка „кутийка“ представлява средното 50% разпределение на промяната в MLMT скора. Вертикалните пунктирани линии дават допълнителни 25% над и под „кутийката“. Хоризонталната линия във всяка
„кутийка“ представлява медианата. Точката във всяка „кутийка“ представлява средната. Плътната линия свързва средната промяна в MLMT скора в хода на визитите при контролната група, включително пет визити през първата година, без приложение на воретиген непарвовек. При контролната група воретиген непарвовек е приложен след 1 година наблюдение.
BL (Baseline): изходно ниво;
D (Day) = Ден. D30, D90, D180: 30, 90 и 180 дни след началото на проучването;
Y (Year) = Година. Y1, Y2, Y3: една, две и три години след началото на проучването;
XBL; XD30; XD90; XD180: изходно ниво, 30, 90 и 180 дни след началото на проучването в контролната група, която преминава към лечение;
XY1; XY2: една и две години след началото на лечението при контролната група, която преминава към лечение.
Резултатите от изследването на прага на чувствителност към светлина на цялото зрително поле на първата година от проучването: бяла светлина [Log10(cd.s/m2)] са показани в Таблица 5 по- долу.
Таблица 5 Изследване на праг на чувствителност към светлина на цялото зрително поле
| Изследване на праг на чувствителност към светлина на цялото зрително поле – Първото определено око (ITT) | |||
| С интервенция, N = 21 | |||
| Изходно ниво | Година 1 | Промяна | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Средна (SE) | -1,23 (0,10) | -3,44 (0,30) | -2,21 (0,30) |
| Контроли, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Средна (SE) | -1,65 (0,14) | -1,54 (0,44) | 0,12 (0,45) |
| Разлика (95% CI) (С интервенция-контроли)-2,33 (-3,44; -1,22), p<0,001 | |||
| Изследване на праг на чувствителност към светлина на цялото зрително поле – Второто определено око (ITT) | |||
| С интервенция, N = 21 | |||
| Изходно ниво | Година 1 | Промяна | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Средна (SE) | -1,35 (0,09) | -3,28 (0,29) | -1,93 (0,31) |
| Контроли, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Средна (SE) | -1,64 (0,14) | -1,69 (0,44) | 0,04 (0,46) |
| Разлика (95% CI) (С интервенция-контроли)-1,89 (-3,03; -0,75), p=0,002 | |||
| Изследване на праг на чувствителност към светлина на цялото зрително поле – осреднен за двете очи (ITT)Разлика (95% CI) (С интервенция-контроли): -2,11 (-3,19; -1,04), p<0,001 | |||
Подобрението в прага на чувствителност към светлина на цялото зрително поле се запазва до
3 години след експозицията на воретиген непарвовек.
На първата година след експозицията на воретиген непарвовек подобрение в зрителната острота от поне 0,3 LogMAR настъпва при 11/20 (55%) от очите, лекувани първи и при 4/20 (20%) от очите, лекувани втори в интервенционалната група; при нито един от контролната група не се наблюдава подобно подобрение в зрителната острота нито в първото око, нито във второто око.
Очаква се воретиген непарвовек да преминава в клетките чрез хепаринсулфат протеогликанови рецептори и да се разгражда чрез ендогенни протеини и ДНК катаболитни пътища.
Неклинично биоразпределение
Биоразпределението на воретиген непарвовек е изследвано на третия месец след субретиналното приложение при нечовекоподобни примати. Най-високите нива на векторни ДНК последователности се установяват във вътреочните течности (течността в предна камера и в стъкловидното тяло) на окото, в което е инжектиран вектора. Ниски нива на векторни ДНК
последователности се установяват в оптичния нерв на окото, в което е инжектиран вектора, хиазма оптикум, слезката и черния дроб, и спорадично в стомаха и лимфните възли. В едно от животните, при които е приложен воретиген непарвовек в доза 7,5 × 1011 векторни геноми
(5 пъти препоръчителната за едно око доза), векторни ДНК последователности се откриват в дебелото черво, дуоденума и трахеята. Не се установяват векторни ДНК последователности в гонадите.
Клинична фармакокинетика и разпространение
Разпространението на вектора и биоразпределението са изследвани в сълзите на двете очи, серум и цяла кръв на участниците в клиничното проучване фаза 3. При 13/29 (45%) участници, при които двустранно е приложен воретиген непарвовек векторни ДНК последователности се откриват в пробата от сълзите; при повечето от участниците резултатите са били отрицателни при визитата на ден 1 след инжекцията, четирима от тези участници са имали положителни проби от сълзи след първия ден, един участник е имал положителни проби до 14 дни след поставяне на инжекцията във второто око. Векторни ДНК последователности са установени в серума на 3/29 (10%) участници, включително при двама с положителна проба от сълзи, в продължение на само 3 дни след инжекцията. Като цяло се установява преминаване на ниски нива векторна ДНК в пробите от сълзи и рядко в серумните проби на 14/29 (48%) от участниците в проучването фаза 3.
Фармакокинетика при специални популации
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с воретиген непарвовек при специални популации.
Чернодробно и бъбречно увреждане
Luxturna се инжектира директно в окото. Чернодробната и бъбречната функция, полиморфизмите в цитохром P450 и възрастта не се очаква да повлияят клиничната ефикасност и безопасността на продукта. Поради тази причина не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с чернодробно или бъбречно увреждане.
