Truqap 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Truqap 200 mg
TRUQAP е показан в комбинация с фулвестрант за лечение на възрастни пациенти с положителен за естрогенен рецептор (estrogen receptor, ER), HER2-отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата с една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN-промени след рецидив или прогресия по време на или след лечение със схема, базирана на ендокринна терапия (вж. точка 5.1).
При жени в пре- или перименопауза TRUQAP плюс фулвестрант трябва да се комбинира с агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващия хормон (LHRH).
При мъже трябва да се обмисли приложение на агонист на LHRH в съответствие с действащите стандарти на клиничната практика.
Лечението с TRUQAP трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Пациенти с ER-положителен, HER2-отрицателен авансирал рак на гърдата, трябва да бъдат избрани за лечение с TRUQAP, въз основа на наличието на една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN -промени, които трябва да се оценят чрез СЕ-маркиран IVD със съответното предназначение. Ако не се предлага СЕ-маркиран IVD, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза TRUQAP е 400 mg (две таблетки от 200 mg) два пъти дневно, през приблизително 12 часа (обща дневна доза 800 mg), в продължение на 4 дни, последвани от 3 дни без лечение. Вижте Таблица 1.
Таблица 1 Схема на дозиране на TRUQAP за всяка седмица
| Ден | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* | 6* | 7* |
| Сутрин | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | |||
| Вечер | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg |
* Без лечение в ден 5, 6 и 7.
TRUQAP трябва да се прилага едновременно с фулвестрант. Препоръчителната доза фулвестрант е 500 mg, прилагана в Дни 1, 15 и 29 и след това веднъж месечно. За повече информация вижте Кратката характеристика на продукта (КХП) на фулвестрант.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза TRUQAP, тя може да се приеме в рамките на 4 часа след времето, когато обикновено се приема. След повече от 4 часа дозата трябва да бъде пропусната.
Следващата доза TRUQAP трябва да се приеме в обичайното време. Между дозите трябва да има най-малко 8 часа.
Повръщане
Ако пациентът повърне, не трябва да се приема допълнителна доза. Следващата доза TRUQAP трябва да се приеме в обичайното време.
Продължителност на лечението
Лечението с капивасертиб трябва да продължи до прогресия на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Корекции на дозата
Лечението с TRUQAP може да бъде прекъснато, за да се овладеят нежеланите реакции и може да се обмисли намаляване на дозата. Намаляването на дозата TRUQAP трябва да се извършва, както е описано в Таблица 2. Дозата капивасертиб може да се намали до два пъти. Указания за промяна на дозата при конкретни нежелани реакции са представени в таблици 3-5.
Таблица 2 Насоки за намаляване на дозата TRUQAP при нежелани реакции
| TRUQAP | Доза и схема на прилагане | Брой на таблетките иколичество на активното вещество в дозова единица |
| Начална доза | 400 mg два пъти дневно за4 дни, последвано от 3 дни без лечение | Две таблетки от 200 mg два пъти дневно |
| Първо намаляване на дозата | 320 mg два пъти дневно за4 дни, последвано от 3 дни без лечение | Две таблетки от 160 mg два пъти дневно |
| Второ намаляване на дозата | 200 mg два пъти дневно за4 дни, последвано от 3 дни без лечение | Една таблетка от 200 mg два пъти дневно |
Хипергликемия
Таблица 3 Препоръчително изменение на дозата TRUQAP при хипергликемияa
| Степен по CTCAEб и стойности наглюкозата на гладно (FG)в преди прием на TRUQAP | Препоръкиг |
| Степен 1> ГГН-160 mg/dl или > ГГН-8,9 mmol/l | Не се налага коригиране на дозата TRUQAP. Обмислете започване или интензифициране напероралното антидиабетно лечениед. |
| Степен 2> 160-250 mg/dl или > 8,9-13,9 mmol/l | Спрете приложението на TRUQAP и започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение.Ако в рамките на 28 дни се постигне подобрение до ≤ 160 mg/dl (или ≤ 8,9 mmol/l), възобновете приема на TRUQAP на същото дозово ниво и поддържайте започнатото или интензифицирано антидиабетно лечение.Ако след 28 дни се постигне подобрение до≤ 160 mg/dl (или ≤ 8,9 mmol/l), възобновете приема на TRUQAP с доза с едно ниво по-ниско и поддържайте започнатото или интензифицирано антидиабетно лечение. |
| Степен 3> 250-500 mg/dl или > 13,9-27,8 mmol/l | Спрете приложението на TRUQAP и се консултирайте с диабетолог.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение. Обмислете прилагане на допълнителни антидиабетни лекарствени продукти като инсулине според клиничните показания.Обмислете прилагане на интравенозна хидратация и осигурете подходящо клинично лечение съгласно местните ръководства.Ако FG се понижи до ≤ 160 mg/dl (или≤ 8,9 mmol/l) в рамките на 28 дни, възобновете лечението с TRUQAP с доза с едно ниво по-ниско и поддържайте започнатото или интензифицирано антидиабетно лечение.Ако FG не се понижи до ≤ 160 mg/dl (или≤ 8,9 mmol/l) в рамките на 28 дни следподходящо лечение, преустановете окончателно лечението с TRUQAP. |
| Степен 4> 500 mg/dl или > 27,8 mmol/l | Спрете приложението на TRUQAP и се консултирайте с диабетолог.Започнете или интензифицирайте подходящо антидиабетно лечение.Обмислете прилагане на инсулине (дозировка и продължителност според клиничните показания), интравенозна хидратация и |
| Степен по CTCAEб и стойности на глюкозата на гладно (FG)в преди прием наTRUQAP | Препоръкиг |
| осигурете подходящо клинично лечение според местните ръководства.Ако FG се понижи до ≤ 500 mg/dl (или≤ 27,8 mmol/l) в рамките на 24 часа, тогава следвайте указанията в таблицата за съответната степен.Ако след 24 часа FG е > 500 mg/dl (или ≥ 27,8 mmol/l), преустановете окончателно лечението с TRUQAP. |
а За лечение на подозирана или потвърдена диабетна кетоацидоза (DKA) вижте точка 4.4
б Степента е определена според NCI CTCAE версия 4.03.
в Трябва да се обърне внимание и на повишаването на HbA1C.
г Вижте точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба за допълнителни препоръки относно проследяването на гликемията и другите метаболитни показатели.
д При избора на антидиабетен лекарствен продукт трябва да се проведе консултация с диабетолог. Трябва да се вземе предвид възможността за хипогликемия при прилагането на антидиабетен лекарствен продукт в дни, в които не се прилага TRUQAP. Пациентите трябва да помислят и за консултация с диетолог, за да направят промени в начина си на живот, които могат да намалят хипергликемията (вж. точка 4.4).
Понастоящем, метформин е предпочитаният перорален антидиабетен лекарствен продукт, препоръчван за лечение на хипергликемия, възникваща при пациенти, участващи в проучвания на капивасертиб. Дозировката и лечението на пациенти, получаващи комбинацията от метформин и капивасертиб, изисква повишено внимание. Поради потенциалното взаимодействие на метформин и капивасертиб (причинено от инхибирането на бъбречни транспортери [напр. OCT2], участващи в екскрецията на метформин), когато се приемат едновременно капивасертиб и метформин, препоръчва се ежеседмично проследяване на нивото на креатинин след започване на метформин в продължение на до 3 седмици и след това в ден 1 на всеки цикъл.
Метформин трябва да се приема само в дните, когато се прилага и капивасертиб (полуживотът на капивасертиб е приблизително 8 часа) и трябва да се спре при спиране на лечението с капивасертиб, освен ако не е клинично показано.
е Има ограничен опит при пациенти, получаващи инсулин, когато се лекуват с TRUQAP.
Диария
Трябва да се има предвид вторична профилактика при пациенти с рецидивираща диария (вж. точка 4.4).
Таблица 4 Препоръчително изменение на дозата TRUQAP при диария
| Степен по CTCAEa | Препоръки |
| Степен 1 | Не се налага коригиране на дозата TRUQAP. Започнете подходяща противодиарична терапия, увеличете максимално поддържащитегрижи и наблюдавайте според клиничните показания. |
| Степен 2 | Започнете или интензифицирайте подходящо противодиарично лечение, наблюдавайте пациента и ако има клинични показания, прекъснете приложението на TRUQAP в продължение на до 28 дни до възстановяване до ≤ степен 1 и възобновете приложението на TRUQAP със същата доза, или с доза с еднониво по-ниско според клиничните показания. |
| Степен по CTCAEa | Препоръки |
| Ако диария степен 2 персистира или рецидивира, поддържайте подходящо лекарствено лечение и възобновете приложението на TRUQAP с доза наследващото по-ниско ниво според клиничните показания. | |
| Степен 3 | Прекъснете TRUQAP.Започнете или интензифицирайте подходящо противодиарично лечение и наблюдавайте според клиничните показания.Ако симптомите се подобрят до ≤ степен 1 за 28 дни, възобновете приложението на TRUQAP с доза на едно ниво по-ниско.Ако симптомите не се подобрят до ≤ степен 1 за 28 дни, преустановете окончателноупотребата на TRUQAP. |
| Степен 4 | Преустановете TRUQAP окончателно. |
a Степен според NCI CTCAE версия 5.0.
Обрив и други кожни лекарствени реакции
Трябва да се обмисли консултация с дерматолог при кожни лекарствени реакции от всички степени, независимо от тяхната тежест. При пациенти с персистиращ обрив и/или предходна поява на обрив степен 3, трябва да се помисли за вторична профилактика чрез продължително прилагане на перорални антихистамини и/или локални стероиди (вж. точка 4.4).
Таблица 5 Препоръчително изменение на дозата TRUQAP при обрив и други кожни лекарствени реакции
| Степен по CTCAEa | Препоръки |
| Степен 1 | Не e необходимо коригиране на дозата TRUQAP.Започнете лечение с емолиенти и обмислете добавяне на лечение с перорални неседативни антихистамини, както е клинично показано, зада се овладеят симптомите. |
| Степен 2 | Започнете или интензифицирайте лечението с локални стероиди и обмислете неседативни перорални антихистамини.Ако няма подобрение при лечението, преустановете лечението с TRUQAP. Възобновете приложението на същото дозово ниво, след като обривът стане клиничнопоносим. |
| Степен 3 | Прекъснете приложението на TRUQAP. Започнете подходящо дерматологично лечение с локален стероид с умерена/висока мощност, неседативни перорални антихистамини и/или системни стероиди.Ако симптомите се подобрят в рамките на28 дни до ≤ степен 1, възобновете лечението с TRUQAP с доза на едно ниво по-ниско .Ако симптомите не се подобрят до ≤ степен 1 за 28 дни, преустановете лечението с TRUQAP. При пациенти с повторна поява на непоносимобрив ≥ степен 3, обмислете окончателно преустановяване на лечението с TRUQAP. |
| Степен по CTCAEa | Препоръки |
| Степен 4 | Преустановете TRUQAP окончателно. |
a Степента е определена според CTCAE версия 5.0.
Други токсични прояви
Таблица 6 Изменение на препоръчителната доза и овладяване на други токсични прояви (с изключение на хипергликемия, диария, обрив и други кожни лекарствени реакции)
| Степен по CTCAEa | Препоръки |
| Степен 1 | Не е необходимо коригиране на дозата TRUQAP, започнете подходяща лекарственатерапия и наблюдавайте, както е клинично показано. |
| Степен 2 | Прекъснете приложението на TRUQAP, докато симптомите се подобрятдо ≤ степен 1. |
| Степен 3 | Прекъснете приложението на TRUQAP, докато симптомите се подобрятдо ≤ степен 1. Ако симптомите се подобрят, възобновете лечението с TRUQAP съссъщата доза или с доза на едно ниво по-ниско, както е клинично подходящо. |
| Степен 4 | Преустановете TRUQAP окончателно. |
a Степента е определена според CTCAE версия 5.0.
Едновременно приложение със силни и умерени инхибитори на CYP3A4
Трябва да се избягва едновременно приложение на TRUQAP със силни CYP3A4 инхибитори. В случай че едновременното приложение не може да бъде избегнато, дозата TRUQAP трябва да се намали до 320 mg два пъти дневно (еквивалентно на обща дневна доза от 640 mg).
При едновременно приложение с умерени CYP3A4 инхибитори дозата TRUQAP трябва да се намали до 320 mg два пъти дневно (еквивалентна на обща дневна доза от 640 mg).
След преустановяване на силен или умерен CYP3A4 инхибитор, дозата TRUQAP (след 3 до
5 полуживота на инхибитора), която е била приемана преди започване на силния или умерения CYP3A4 инхибитор, трябва да се възобнови.
За допълнителна информация вж. точка 4.5. Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Има ограничени данни при пациенти на възраст ≥ 75 години.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. TRUQAP не се препоръчва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, тъй като безопасността и фармакокинетиката не са проучени при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Има ограничени данни при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане; TRUQAP трябва да се прилага при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане само ако ползата надвишава риска, като тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно за признаци на токсичност. TRUQAP не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно
увреждане, тъй като безопасността и фармакокинетиката не са проучени при такива пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на TRUQAP при деца на възраст 0-18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
TRUQAP е предназначен за перорално приложение. Таблетките може да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2). Те трябва да се гълтат цели с вода и да не се дъвчат, разтрошават, разтварят или разделят. Таблетка, която е счупена, напукана или е с нарушена цялост по друг начин не трябва да се гълта, тъй като тези методи не са проучени в клиничните изпитвания.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипергликемия
Безопасността и ефикасността на TRUQAP при пациенти с предшестващ диабет тип 1 и диабет тип 2, нуждаещи се от инсулин, и/ или при пациенти с HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) не е проучена, тъй като тези пациенти са изключени от клиничното проучване фаза III. Това проучване включва 21 (5,9%) пациенти в рамото на TRUQAP + фулвестрант с HbA1C ≥ 6,5%. Съобщава се по-често за хипергликемия при пациенти с HbA1C ≥ 6,5% (38,1% от пациентите) на изходно ниво, отколкото при тези с HbA1C < 6,5% (17,8%) на изходно ниво. Тежка хипергликемия, свързана с диабетна кетоацидоза (DKA) и с летален изход, възниква при пациенти, лекувани с TRUQAP (вж. точка 4.8). DKA може да възникне по всяко време на лечението с TRUQAP. При някои съобщени случаи DKA се развива за по-малко от 10 дни.
Пациентите с анамнеза за захарен диабет може да се нуждаят от интензифициране на антидиабетното лечение и трябва да бъдат внимателно наблюдавани. При пациенти с диабет се препоръчва консултация с диабетолог или медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия.
Преди започване на лечение с TRUQAP, пациентите трябва да бъдат информирани за възможността TRUQAP да предизвика хипергликемия (вж. точка 4.8), както и изискването да се свържат незабавно със своя медицински специалист, ако се появят симптоми на хипергликемия (напр. прекомерна жажда, уриниране по-често от обичайното или по-голямо количество урина от обичайното, или повишен апетит със загуба на тегло). Рискът от прогресиране на хипергликемия до диабетна кетоацидоза може да бъде по-висок, при наличие на допълнителни съпътстващи заболявания и терапии (напр. дехидратация, недохранване, съпътстваща химиотерапия/стероиди, сепсис). DKA трябва да се разглежда като една от диференциалните диагнози в случай на допълнителни неспецифични симптоми като гадене, повръщане, коремна болка, затруднено дишане, дъх с плодов мирис, объркване, необичайна умора или сънливост. Лечението с TRUQAP трябва да се прекъсне незабавно при пациенти, при които има съмнение за DKA. TRUQAP трябва да се прекрати окончателно, ако DKA се потвърди.
Пациентите трябва задължително да се изследват за нива на кръвната глюкоза на гладно (FG) и на HbA1C преди началото на лечението с TRUQAP и спрямо интервалите описани в Таблица 7. В зависимост от тежестта на хипергликемията, прилагaнето на TRUQAP може да бъде прекъснато, редуцирано или окончателно преустановено (вж. точка 4.2, Таблица 3).
Препоръчва се по-често проследяване на кръвната захар при пациенти, които развиват хипергликемия по време на лечението, при тези, които на изходното ниво имат рискови фактори за DKA (включително, но не само захарен диабет, преддиабет, приемащи редовно перорални стероиди) и при тези, при които възникват рискови фактори за DKA по време на лечението (напр. инфекция, сепсис, повишен HbA1c) (вж. Таблица 7). В допълнение към FG се препоръчва мониториране на кетоните (за предпочитане в кръвта) и на други метаболитни параметри (според показанията), когато пациентът проявява хипергликемия.
В допълнение към препоръчителното лечение на хипергликемия, описано в точка 4.2, таблица 3, се препоръчва пациентите с рискови фактори на изходно ниво и такива, които развиват хипергликемия по време на лечение с TRUQAP да бъдат консултирани относно промени в начина им на живот.
Таблица 7 Схема за проследяване на глюкоза на гладно и нивата на HbA1c при пациенти лекувани с TRUQAP.
| Препоръчителна схема за наблюдение на нивата на глюкоза на гладно и HbA1c при всички пациенти, лекувани с TRUQAP | Препоръчителна схема за наблюдение на нивата на глюкоза на гладно и HbA1c при пациенти с диабет и лекувани с TRUQAP1 | |
| При скрининг,преди започване на лечение с TRUQAP | Изследване на нивата на глюкоза на гладно (FG), HbA1c и оптимизиране на нивата на кръвна глюкоза на пациента (вж. Таблица 3). | |
| След започване на лечение с TRUQAP | Наблюдение на нивата на глюкоза на гладно в седмиците 1, 2, 4, 6 и 8 след започване на лечението и ежемесечно след това.Препоръчва се да се тества FG преди дозата на ден 3 или 4 от седмицата на прилагане.HbA1c трябва да се проследява на всеки 3 месеца. | |
| Редовно наблюдение/ самостоятелно наблюдение на нивата на глюкоза на гладно, по-често през първите 4 седмици и особено през първите 2 седмици на лечение, според указанията на медицински специалист*. | Ежедневно наблюдение/ самостоятелно наблюдение на нивата на глюкоза на гладно през първите 2 седмици на лечение. След това продължете да следите нивата на глюкоза на гладно толкова често, колкото е необходимо за овладяване на хипергликемията, според указанията на медицински специалист*.Препоръчва се допълнително изследване на HbA1c на седмица 4 при диабет, преддиабет илихипергликемия на изходното ниво. | |
| Ако се развие хипергликемия след започване на лечение с TRUQAP | Наблюдавайте нивата на глюкоза на гладно (FG), както е клинично показано (най-малко два пъти седмично, т.е. в дните със и без лечение с капивасертиб), до понижаване на FG до изходните нива2.Трябва да се обмисли консултация с медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия. | |
| Въз основа на тежестта на хипергликемията, приложението на TRUQAP може да се прекъсне, дозата да се намали или приложението да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2, Таблица 3). | |
| По време на лечение с антидиабетно лекарство нивата на FG трябва да се наблюдават най-малко веднъж седмично в продължение на 2 месеца,последвано от веднъж на всеки 2 седмици или както е клинично показано2. | |
| * Цялото наблюдение на нивата на глюкоза трябва да се извършва по преценка на лекаря, както е клинично показано.1 Изисква се по-често изследване на FG при пациенти с медицинска анамнеза за захарен диабет, при пациенти без предходна анамнеза за захарен диабет и с FG >ULN 160 mg/dl (>ULN 8.9 mmol/l) по време на лечението, при пациенти със съпътстваща употреба на кортикостероиди или при тези с интеркурентни инфекции или други състояния, които може да изискват по-интензивен гликемичен контрол за предотвратяване на влошаване на нарушения глюкозен механизъм и потенциални усложнения, а именно диабетна кетоацидоза.2 Препоръчва се да се тества FG преди дозата на ден 3 или 4 от седмицата на прилагане. | |
Диария
Диария се съобщава при повечето пациенти, лекувани с TRUQAP (вж. точка 4.8). Клиничните последици от диария могат да включват дехидратация, хипокалиемия и остро бъбречно увреждане, които, заедно със сърдечни аритмии (с хипокалиемия като рисков фактор), са докладвани по време на лечение с TRUQAP. Въз основа на тежестта на диарията, приложението на TRUQAP може да бъде прекъснато, с намалена доза или окончателно преустановено (вж. точка 4.2, Таблица 4). Посъветвайте пациентите да започнат противодиарично лечение при първите признаци на диария, да увеличат количеството на пероралните течности, ако се появят симптоми на диария по време на приема на TRUQAP. При пациенти с диария е необходимо поддържане на нормоволемия и електролитен баланс, за да се избегнат усложнения, свързани с хиповолемия и ниски нива на електролитите.
Обрив и други кожни лекарствени реакции
При пациенти, получавали TRUQAP, се съобщава за кожни лекарствени реакции, включително еритема мултиформе и генерализиран ексфолиативен дерматит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на обрив или дерматит като в зависимост от тежестта на кожните лекарствени реакции приемът може да се прекъсне, дозата да се намали или приемът окончателно да се преустанови (точка 4.2, Таблица 5). Препоръчва се ранна консултация с дерматолог, за да се осигури по-голяма диагностична точност и подходящо лечение.
Пациенти, изключени от проучването
Ефикасността и безопасността на този лекарствен продукт не са проучвани при пациенти със симптоматично висцерално заболяване. Пациентите с анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване, включително QTcF > 470 msec, всички фактори, които увеличават риска от удължаване на QTc, риска от събития с аритмия или риска от нарушение на сърдечната функция, или пациенти с предшестващ диабет тип 1 и диабет тип 2, изискващи инсулин, и пациенти с HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) са изключени от CAPItello-291. Това трябва да се има предвид, ако TRUQAP се предписва на тези пациенти.
Други лекарствени продукти
Едновременното приложение на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 с TRUQAP може да доведе до повишена експозиция на капивасертиб и съответно до по-висок риск от токсичност. За промяна на дозата TRUQAP, когато се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, вижте точка 4.2.
И обратно, едновременното приложение на силни и умерени индуктори на CYP3A4 може да доведе до намаляване на експозицията на капивасертиб. Едновременното прилагане на силни и умерени индуктори на CYP3A4 и TRUQAP трябва да се избягва.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Капивасертиб се метаболизира предимно чрез ензимите CYP3A4 и UGT2B7. In vivo
капивасертиб е слаб, зависим от времето инхибитор на CYP3A.
Лекарствени продукти, които могат да повишат плазмените концентрации на капивасертиб
Силни инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на TRUQAP със силни инхибитори на CYP3A4 повишава концентрацията на капивасертиб, което може да увеличи риска от токсичност на TRUQAP. Едновременното приложение със силни CYP3A4 инхибитори трябва да се избягва (напр. боцепревир, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, кониваптан, енситрелвир, иделализиб, индинавир, итраконазол, йозамицин, кетоконазол, лонафарниб, мибефрадил, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, рибоциклиб, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, тукатиниб, вориконазол, грейпфрут или сок от грейпфрут). Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, дозата TRUQAP трябва да се намали (вж. точка 4.2). Едновременното приложение на многократни дози от 200 mg на силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол повишава общата експозиция на капивасертиб (AUCinf) и максималната концентрация (Cmax) съответно с 95% и 70%, в сравнение с капивасертиб, приложен самостоятелно.
Умерени инхибитори на CYP3A4
Едновременно приложение на TRUQAP с умерени инхибитори на CYP3A4 повишава концентрацията на капивасертиб, което може да повиши риска от токсичност на TRUQAP. Дозата TRUQAP трябва да се намали, когато се прилага едновременно с умерен инхибитор на CYP3A4 (напр. апрепитант, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, еритромицин, флуконазол, флувоксамин, тофизопам, верапамил) (вж. точка 4.2).
Лекарствени продукти, които могат да намалят плазмените концентрации на капивасертиб
Силни индуктори на CYP3A4
Трябва да се избягва едновременното приложение на TRUQAP със силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион). Едновременното приложение на капивасертиб със силния индуктор на CYP3A4 ензалутамид намалява AUC на капивасертиб с приблизително 40% до 50%.
Умерени индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на капивасертиб с умерен индуктор на CYP3A4 има потенциал да намали концентрацията на капивасертиб. Това може да доведе до намаляване на ефикасността на TRUQAP. Трябва да се избягва едновременно приложение на умерени индуктори на CYP3A4 (напр. бозентан, ценобамат, дабрафениб, елаголикс, етравирин, лерсивирин, лезинурад, лопинавир, лорлатиниб, метамизол, митапиват, модафинил, нафцилин, пексидартиниб, фенобарбитал, рифабутин, семагацестат, соторасиб, талвиралин, телотристат етил, тиоридазин).
Лекарствени продукти, чиито плазмени концентрации могат да се променят от капивасертиб
Субстрати на CYP3A
Концентрацията на лекарствени продукти, които се елиминират предимно чрез CYP3A метаболизъм, може да се повиши при едновременно приложение с TRUQAP, което може да доведе до повишена токсичност в зависимост от терапевтичния им прозорец. Капивасертиб повишава AUC на мидазолам с 15% до 77% и следователно е слаб инхибитор на CYP3A (вж. точка 5.2). Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти, които се елиминират предимно чрез CYP3A метаболизъм и имат тесен терапевтичен прозорец (напр. карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус). За препоръки относно едновременното приложение със слаби инхибитори на CYP3A4 трябва да се направи справка с кратката характеристика на другите лекарствени продукти.
Субстрати на CYP2D6 с тесен терапевтичен индекс
In vitro оценки сочат, че капивасертиб има потенциал да инхибира активността на CYP2D6. Капивасертиб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на CYP2D6, които показват тесен терапевтичен индекс, тъй като капивасертиб може да повиши системната експозиция на тези субстрати.
Субстрати на CYP2B6 с тесен терапевтичен индекс
In vitro оценки сочат, че капивасертиб има потенциал да индуцира активността на CYP2В6. Капивасертиб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на CYP2В6, които показват тесен терапевтичен индекс (напр. бупропион), тъй като капивасертиб може да понижи системната експозиция на тези субстрати.
Субстрати на UGT1A1 с тесен терапевтичен индекс
In vitro оценки сочат, че капивасертиб има потенциал да инхибира активността на UGT1A1. Капивасертиб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на UGT1A1, които показват тесен терапевтичен индекс (напр. иринотекан), тъй като капивасертиб може да повиши системната експозиция на тези субстрати.
Взаимодействия с чернодробни транспортери (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)
Експозицията на лекарствени продукти, които са чувствителни към инхибиране на BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3, ако се метаболизират чрез CYP3A4, може да се увеличи при едновременното им приложение с TRUQAP. Това може да доведе до повишена токсичност. В зависимост от терапевтичния им прозорец може да се наложи коригиране на дозата на лекарствените продукти, които са чувствителни към инхибиране на BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3, ако се метаболизират от CYP3A4 (напр. симвастатин). За препоръките относно едновременното приложение с инхибитори на CYP3A4, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 трябва да се направи справка с кратката характеристика на другите лекарствени продукти.
Взаимодействия с бъбречни транспортери (MATE1, MATE2K, OCT2)
Експозицията на лекарствени продукти, които са чувствителни към инхибиране на MATE1, MATE2K и/или OCT2, може да се увеличи при едновременно приложение с TRUQAP. Това може да доведе до повишена токсичност. В зависимост от терапевтичния им прозорец може да се наложи коригиране на дозата на лекарствените продукти, които са чувствителни към инхибиране на MATE1, MATE2K и OCT2 (напр. дофетилид, прокаинамид). За препоръки относно едновременното приложение с инхибитори на MATE1, MATE2K и/или OCT2 трябва да се направи справка с кратката характеристика на другите лекарствени продукти. По време на лечението с TRUQAP може да се наблюдава преходно повишаване на серумния креатинин, поради инхибирането на OCT2, MATE1 и MATE2K от капивасертиб.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават TRUQAP. Преди започване на лечението на жени с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност и да се установи, че той е отрицателен. По време на лечението трябва да се има предвид повторно тестване.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на употребата на TRUQAP и за следните периоди след приключване на лечението с TRUQAP: най-малко 4 седмици за жените и 16 седмици за мъжете.
Бременност
Липсват данни от употребата на TRUQAP при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради това употребата на TRUQAP не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали капивасертиб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Експозицията на капивасертиб е потвърдена при плъхове сукалчета, което може да показва екскреция на капивасертиб в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с TRUQAP.
Фертилитет
Липсват клинични данни за фертилитета. В проучвания при животни не е наблюдаван неблагоприятен ефект върху женските репродуктивни органи, но ефектът върху женския фертилитет при плъхове не е проучван. При мъжките с репродуктивен потенциал капивасертиб причинява токсичност върху тестисите и може да наруши фертилитета (вж. точка 5.3).
Моля, вижте точка 4.6 от кратката характеристика на фулвестрант.
TRUQAP може да повлияе в малка степен на способността за шофиране и работа с машини, тъй като се съобщава за умора, замаяност и синкоп по време на лечение с капивасертиб (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Обобщението на профила на безопасност на TRUQAP се основава на данни от 355 пациенти, които са получили TRUQAP плюс фулвестрант в проучването фаза III (CAPItello-291).
Средната продължителност на експозицията на капивасертиб в CAPItello-291 е 5,4 месеца, като 28,2% от пациентите са с експозиция ≥ 12 месеца.
Най-честите нежелани реакции са диария (72,4%), обрив (40,6%), гадене (34,6%), умора (32,1%), повръщане (21,4%), хипергликемия (19,2%), стоматит (18,6%), главоболие (17,2%), намален апетит (16,9%) и инфекция на пикочните пътища (16,6%).
Най-честите нежелани реакции степен 3 или 4 са обрив (12,4%), диария (10,4%), анемия (3,4%),
хипокалиемия (2,8%), хипергликемия (2,5%) и стоматит (2,3%).
Сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 9% от пациентите, получавали TRUQAP плюс фулвестрант. Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщавани при пациенти, получавали TRUQAP плюс фулвестрант, включват обрив (2,3%), диария (2,5%) и повръщане (1,1%).
Намаляване на дозата поради нежелани реакции се съобщава при 18,9% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, довели до намаляване на дозата TRUQAP, са диария (8,7%) и обрив (4,5%).
Преустановяване на лечението поради нежелани реакции възниква при 10,4% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението, са обрив (4,5%), диария (2,3%) и повръщане (2%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 8 са изброени нежеланите реакции въз основа на сборни данни от пациенти, лекувани с TRUQAP плюс фулвестрант в клинични проучвания при препоръчителната доза.
Нежеланите лекарствени реакции (НЛР) са организирани по системо-органен клас (СОК) на MedDRA. В рамките на всеки СОК предпочитаните термини са групирани по намаляваща честота и след това по намаляваща сериозност. Честотата на възникване на нежеланите реакции се определя като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 8 Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при пациенти лекувани с TRUQAP
| СОК по MedDRA | Термин по MedDRA | Всяка степен (%) |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища1 | Много чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия | Много чести |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност2 | Чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипергликемия3 | Много чести |
| Намален апетит | Много чести | |
| Хипокалиемия4 | Чести | |
| Диабетна кетоацидоза5 | Нечести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| Дисгеузия | Чести | |
| Замайване | Чести | |
| Синкоп | Чести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария2 | Много чести |
| Гадене | Много чести | |
| Повръщане | Много чести | |
| Стоматит6 | Много чести | |
| Диспепсия | Чести |
| СОК по MedDRA | Термин по MedDRA | Всяка степен (%) |
| Сухота в устата | Чести | |
| Коремна болка | Чести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив7 | Много чести |
| Сърбеж | Много чести | |
| Суха кожа | Чести | |
| Еритема мултиформе | Чести | |
| Лекарствен обрив | Нечести | |
| Дерматит | Нечести | |
| Генерализиран ексфолиативен дерматит | Нечести | |
| Токсичен кожен обрив | Нечести | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Остро бъбречно увреждане | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора8 | Много чести |
| Възпаление на лигавиците | Чести | |
| Пирексия9 | Чести | |
| Изследвания | Повишен креатинин в кръвта | Чести |
| Понижено тегло | Чести | |
| Повишен гликиран хемоглобин | Чести |
1 Инфекция на пикочните пътища включва инфекция на пикочните пътища и цистит.
2 Включва други сродни термини.
3 Хипергликемия включва повишена глюкоза в кръвта, захарен диабет, хипергликемия, захарен диабет тип 2.
4 Хипокалиемия включва понижено количество на калий в кръвта и хипокалиемия.
5 Диабетна кетоацидоза включва диабетна кетоацидоза и кетоацидоза.
6 Стоматит включва афтозна язва, разязвяване на устата и стоматит.
7 Обрив включва еритем, обрив, еритематозен обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив и сърбящ обрив.
8 Умора включва астения и умора.
9 Пирексия включва повишена телесна температура и пирексия.
Описание на избрани нежелани реакции
Хипергликемия
Хипергликемия от всякаква степен възниква при 68 (19,2%) пациенти, а от степен 3 или 4 възниква при 9 (2,5%) пациенти, получавали TRUQAP. Медианата на времето до първата поява на хипергликемия е 16 дни (диапазон: 1 до 1221). В проучването се е наложило намаляване на
дозата при 4 (1,1%) пациенти, а 2 (0,6%) пациент е преустановил лечението поради хипергликемия. От 68-те пациенти с хипергликемия 35 (51,5%) пациенти са лекувани с антихипергликемични лекарства (включително инсулин при 17,6%). Вижте точка 4.4.
Диария
Диария възниква при 257 (72,4%) пациенти, получавали TRUQAP. Диария степен 3 и/или 4 настъпва при 37 (10,4%) пациенти. Медианата на времето до първата поява е 8 дни (диапазон от 1 до 519). Намаляване на дозата се налага при 31 (8,7%) пациенти, а 8 (2,3%) пациенти преустановяват приема на TRUQAP поради диария. От 257-те пациенти с диария при 59,5% (153/257) от пациентите са необходими противодиарични лекарства за овладяване на симптомите на диарията.
Обрив
Обрив (включително еритем, обрив, еритематозен обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив и сърбящ обрив) се съобщава при 144 (40,6%) пациенти. Медианата на времето до първата поява на обрива е 12 дни (диапазон от 1 до 1529). Обрив степен 3 и/или 4 възниква при 44 (12,4%) от пациентите, получавали капивасертиб. Еритема мултиформе възниква при 6 (1,7%) пациенти, като най-високата степен е степен 3 при 3 (0,8%) от пациентите. Ексфолиативен генерализиран дерматит настъпва при 2 (0,6%) пациенти, като тези събития са с тежест степен 3. Намаляване на дозата се налага при 16 (4,5%) пациенти, а 16 (4,5%) пациенти преустановяват приема на TRUQAP поради обрив.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Truqap 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01EX27.
Механизъм на действие
Капивасертиб е мощен, селективен инхибитор на киназната активност на всичките 3 изоформи на серин/треонин киназата AKT (AKT1, AKT2 и AKT3). AKT е ключов възел в сигналната каскада на фосфатидилинозитол 3-киназата (PI3K), регулираща множество клетъчни процеси, включително клетъчната преживяемост, пролиферацията, клетъчния цикъл, метаболизма, генната транскрипция и клетъчната миграция. Активирането на AKT в туморите е резултат от възходящо активиране от други сигнални пътища, мутации на AKT1, загуба на функцията на фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) и мутации в каталитичната субединица на PI3K (PIK3CA).
Капивасертиб намалява растежа на клетъчни линии, получени от солидни тумори и при хематологични заболявания, включително клетъчни линии от рак на гърдата със и без мутации на PIK3CA или AKT1, или PTEN промени.
Лечението с капивасертиб и фулвестрант показва антитуморен отговор при редица ER+ човешки PDX модели на рак на гърдата, представителни за различни подгрупи рак на гърдата. Това включва модели със и без откриваеми мутации или промени в PIK3CA, PTEN или AKT1.
Електрофизиология на сърцето
Въз основа на анализ на данните за експозиция-отговор от 180 пациенти с авансирали солидни злокачествени заболявания, които са получавали дози капивасертиб от 80 до 800 mg, прогнозното удължаване на QTcF е 3,87 ms при средна Сmax в стационарно състояние след прием на 400 mg два пъти дневно.
Клинична ефикасност
CAPItello-291 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с включени 708 пациенти, предназначено да проучи ефикасността и безопасността на TRUQAP в комбинация с фулвестрант при възрастни жени преди или след менопауза и възрастни мъже с локално авансирал (неоперабилен) или метастатичен ЕR-положителен и HER2-отрицателен рак на гърдата (дефиниран като IHC 0 или 1+, или IHC 2+/ISH-), от които 289 пациенти имат тумори с една или повече отговарящи на условията PIK3CA/AKT1/PTEN промени след рецидив или прогресия по време на или след лечение на базата на ароматазен инхибитор (AI).
Пациентите са изключвани при наличие на повече от 2 линии ендокринна терапия за локално авансирало (неоперабилно) или метастазирало заболяване, повече от 1 линия химиотерапия за локално авансирало (неоперабилно) или метастазирало заболяване, предходно лечение с инхибитори на AKT, PI3K, mTOR, фулвестрант и/или други SERD, клинично значими отклонения на глюкозния метаболизъм (дефинирани като пациенти със захарен диабет тип 1 или тип 2, изискващи лечение с инсулин, и/или HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol), анамнеза за клинично значимо сърдечно заболяване и симптоматично висцерално заболяване или какъвто и да е болестен товар, който прави пациента неподходящ за ендокринна терапия.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават 400 mg TRUQAP (N=355) или плацебо (N=353), прилагани два пъти дневно в продължение на 4 дни, последвано от 3 дни почивка всяка седмица от 28-дневния цикъл на лечение. Фулвестрант 500 mg е прилаган в дни 1 и 15 от цикъл 1 и след това в ден 1 от 28-дневен цикъл. Жените в пред- или перименопауза са лекувани с агонист на LHRH. Рандомизацията е стратифицирана по наличието на чернодробни метастази, предходно лечение с инхибитори на CDK4/6 и географски регион. Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност. Преди рандомизирането се взема туморна проба, за да се определи статусът на промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN ретроспективно чрез централно изследване.
Демографските и изходните характеристики са добре балансирани между рамената. При
708-те пациенти средната възраст е 58 години (диапазон 26 до 90 години, като 30,7% от тях са на възраст над 65 години); жени (99%); бяла раса (57,5%), азиатци (26,7%), чернокожи (1,1%);
функционален статус по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (65,7%), 1 (34,2%), 21,8% са в пред- или перименопауза. Всички пациенти са получили предходна ендокринна терапия (100% лечение на базата на AI, а 44,1% са получавали тамоксифен). При 70,1% от пациентите се съобщава за предшестващо лечение с инхибитор на CDK4/6. Химиотерапия за локално авансирало (неоперабилно) или метастатично заболяване се съобщава при 18,2% от пациентите. Демографските данни на пациентите от подгрупата с промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN като цяло са представителни за цялата популация на проучването.
Двойните първични крайни точки са оценена от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в общата популация и PFS в подгрупата с промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN, съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) v1.1.
Към датата на заключването на данните (DCO) на 15 август 2022 г. проучването показва статистически значимо подобрение на PFS при пациентите, получавали TRUQAP плюс фулвестрант, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс фулвестрант, както в общата популация, така и в подгрупата с промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN (вж. табл. 9). Проучвателен анализ на PFS при 313 (44%) пациенти, чиито тумори нямат PIK3CA/AKT1/PTEN промени, показва HR 0,79 (95% CI: 0,61, 1,02), което означава, че разликата в общата популация се дължи основно на популацията от пациенти, чиито тумори имат PIK3CA/AKT1/PTEN промени.
Резултатите за PFS по оценка на изследователя са подкрепени от съответни резултати от заслепен независим централен преглед (independent central review, BICR). Оценената от изследователя ORR при пациентите, получавали TRUQAP плюс фулвестрант и плацебо плюс фулвестрант, е съответно 22,9% и 12,2% в общата популация и 28,8% и 9,7% в подгрупата с промяна.
Предварително определен окончателен анализ на OS (DCO 16 юни 2025 г.), показва HR 0,83 (95% CI: 0,63; 1,10) в подгрупата с промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN, което не е статистически значимо.
Резултатите за ефикасността са представени в таблица 9 и фигура 1.
Таблица 9 Преживяемост без прогресия, според оценката на изследователя и обща преживяемост в подгрупата с промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN
| Подгрупа с промяна на PIK3CA/AKT1/PTENN = 289 | ||
| TRUQAP плюс фулвестрант N = 155 | Плацебо плюс фулвестрант N = 134 | |
| PFS (DCO 15 август 2022 г.) | ||
| Брой събития на PFS – n (%) | 121 (78,1) | 115 (85,8) |
| Медиана на месеците PFS (95% CI) | 7,3 (5,5; 9,0) | 3,1 (2,0; 3,7) |
| Коефициент на риск (95% CI)a | 0,50 (0,38; 0,65) | |
| p-стойностб | < 0,001 | |
| OS (DCO 16 юни 2025 г.) | ||
| Брой събития на OS – n (%) | 109 (70,3) | 98 (73,1) |
| Медиана на месеците OS (95% CI)в | 28,5 (24,2; 34,6) | 30,4 (20,4; 34,0) |
| Коефициент на риск (95% CI)г | 0,83 (0,63; 1,10) | |
| p-стойностд | 0,201 | |
a Стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска. Коефициент на риск < 1 е в полза на капивасертиб + фулвестрант. За общата популация log-rank тестът и моделът на Cox са стратифицирани по наличието на чернодробни метастази (да срещу не), предходна употреба на инхибитори на CDK4/6 (да срещу не) и географски регион (Регион 1: САЩ, Канада, Западна Европа, Австралия и Израел, Регион 2: Латинска Америка, Източна Европа и Русия срещу Регион 3: Азия). За популацията с промени log rank тестът и моделът на Cox са стратифицирани по наличието на чернодробни метастази (да срещу не) и по предходна употреба на инхибитори на CDK4/6 (да срещу не).
б Статифициран log-rank тест.
в Оценка по метода на Kaplan-Meier. CI за медианата на общата преживяемост е изчислен въз основа на метода на Brookmeyer-Crowley.
г Стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска. Коефициент на риск < 1 е в полза на капивасертиб + фулвестрант. При популацията с промяна log-rank тестът и моделът на Cox са стратифицирани по наличието на чернодробни метастази (да срещу не) и предходна употреба на инхибитори на CDK4/6 (да срещу не)
д Статифициран log-rank тест.
Фигура 1 – Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия – CAPItello-291 (оценка на изследователя, подгрупа с промяна на PIK3CA/AKT1/PTEN)
Вероятност за преживяемост без прогресия
Медиана на PFS в месеци (95% CI)
- TRUQAP плюс Фулвестрант: 7,3 (5,5; 9,0)
-------------- Плацебо плюс Фулвестрант: 3,1 (2,0; 3,7)
HR (95% CI): 0,50 (0,38; 0,65)
Log-rank P-стойност <0,001
Време от рандомизирането (месеци)
Брой пациенти в риск
TRUQAP плюс Фулвестрант Плацебо плюс Фулвестрант
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TRUQAP във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на капивасертиб е охарактеризирана при здрави участници и пациенти със солидни тумори. Системната експозиция (AUC и Cmax) при пациентите се увеличава пропорционално в дозовия диапазон от 80 до 800 mg след прилагане на единична доза. След многократно прилагане на дози от 80 до 600 mg два пъти дневно AUC се увеличава малко повече от пропорционално на дозата. След интермитентно приложение на капивасертиб 400 mg два пъти дневно, 4 дни на лечение и 3 дни почивка, концентрациите на капивасертиб в стационарно състояние с AUC 8 069 hng/ml (37%) и Cmax 1 371 ng/ml (30%) се прогнозира да бъдат достигнати на 3-ти и 4-ти ден на приложение всяка седмица, започвайки от 2-ра седмица. След интермитентно приложение на капивасертиб 400 mg два пъти дневно, 4 дни на лечение и 3 дни почивка, концентрациите на капивасертиб в стационарно състояние с AUC 8 069 hng/ml (37%) и Cmax 1 371 ng/ml (30%) се прогнозира да бъдат достигнати на 3-ти и 4-ти ден на приложение всяка седмица, започвайки от 2-ра седмица. През дните без приложение плазмените концентрации са ниски (приблизително 0,5% до 15% от Сmax в стационарно състояние).
Абсорбция
Капивасертиб се абсорбира бързо като максимална концентрация (Cmax) при пациентите се наблюдава приблизително след 1-2 часа. Средната абсолютна бионаличност е 29%.
Ефект на храната
Когато капивасертиб е приложен след храна, богата на мазнини и висококалорична храна (приблизително 1000 kcal), съотношението между стойностите след хранене и на гладно е 1,32 и 1,23 съответно за AUC и Cmax, в сравнение с тези след гладуване през нощта. Когато
капивасертиб се прилага след нискомаслена, нискокалорична храна (приблизително 400 kcal), експозицията е подобна на тази след прием на гладно със съотношения на стойностите след хранене и на гладно 1,14 и 1,21 съответно за AUC и Cmax. Едновременното приложение с храна не води до клинично значими промени в експозицията.
Разпределение
Средният обем на разпределение е 2,6 l/kg след интравенозно приложение на здрави лица. Капивасертиб не се свързва в голяма степен с плазмените протеини (процент на несвързано вещество 22%), а съотношението плазма/кръв е 0,71.
Биотрансформация
Капивасертиб се метаболизира предимно чрез ензимите CYP3A4 и UGT2B7. Основният метаболит в човешката плазма е глюкуронид – етер, който съставлява 83% от общия материал, свързан с лекарството. Второстепенният оксидативен метаболит се определя количествено на 2%, а капивасертиб съставлява 15% от общия циркулиращ материал, свързан с лекарството. Не са установени активни метаболити.
Елиминиране
Ефективният полуживот след многократно приложение на пациенти е 8,3 h. Средният общ плазмен клирънс е 38 l/h след еднократно интравенозно приложение на здрави лица. Средният общ перорален плазмен клирънс е 60 l/h след еднократно перорално приложение и намалява с 8% след многократно приложение на доза 400 mg два пъти дневно.
След единична перорална доза от 400 mg средното общо възстановяване на радиоактивната доза е 45% в урината и 50% във фекалиите. Бъбречният клирънс е 21% от общия клирънс. Капивасертиб се елиминира основно чрез метаболизъм.
Специални популации
Ефект на расата, възрастта, пола и теглото
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ AUC и Cmax показват, че расата (включваща пациенти от бялата раса и японци), полът или възрастта не оказват съществено влияние върху експозицията на капивасертиб. Налице е статистически значима корелация на привидния перорален клирънс на капивасертиб с телесното тегло. В сравнение с пациент с телесно тегло 66 kg, при пациент с тегло 47 kg се прогнозира с 12% по-висока AUC. Няма основание за промяна на дозата в зависимост от телесното тегло, тъй като прогнозният ефект върху експозицията на капивасертиб е малък.
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи стойностите на AUC и Cmax са с 1% по-високи при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс от 60 до 89 ml/min) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Стойностите на AUC и Cmax са с 16% по-високи при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс от 30 до 59 ml/min) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.
Липсват данни при тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min).
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи стойностите на AUC и Cmax са с 5% по-високи при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН, или билирубин > 1 ГГН до ≤ 1,5 ГГН) в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (билирубин ≤ ГГН и AST ≤ ГГН). AUC е със 17%, а Cmax е с 13% по-висока при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (билирубин > 1,5 ГГН до ≤ 3 ГГН) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Има ограничени данни при пациенти с
умерена степен на чернодробно увреждане и липсват данни при тежка степен на чернодробно увреждане.
Взаимодействия от типа лекарство-лекарство
Едновременното приложение на единична доза капивасертиб 400 mg след многократно приложение на средство, понижаващо стомашната киселинност, рабепразол, 20 mg два пъти дневно в продължение на 3 дни при здрави участници не води до клинично значими промени в експозицията на капивасертиб.
Проучванията in vitro показват, че капивасертиб се метаболизира предимно чрез ензимите CYP3A4 и UGT2B7. Резултатите от клинични проучвания за взаимодействия от типа лекарство- лекарство (DDI), изследващи потенциални DDI, базирани на CYP3A4 взаимодействия (итраконазол и ензалутамид) са включени по-горе в точка 4.5. Не са провеждани клинични проучвания за DDI, изследващи потенциални DDI, базирани на UGT2B7 взаимодействия.
Капивасертиб инхибира метаболизиращите ензими CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и UGT1A1 и индуцира CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в проучвания in vitro. Също така инхибира in vitro лекарствените транспортери BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2K. Резултати от клинично проучване за DDI, изследващо потенциални DDI, базирани на CYP3A4 взаимодействия (мидазолам), са включени по-горе в точка 4.5. Не са провеждани клинични проучвания за DDI, изследващи потенциални DDI, базирани на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2K
взаимодействия.
Фармацевтични данни - Truqap 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E460i) Калциев хидрогенфосфат Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмиращо покритие
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 Полидекстроза Коповидон
Средноверижни триглицериди Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172)
Блистер от алуминий/алуминий, съдържащ 16 филмирани таблетки. Опаковка по 64 таблетки (4 блистера).