Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, други офталмологични средства, ATC код: S01XA18.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Циклоспорин (познат още като циклоспорин А) е цикличен полипептиден имуномодулатор с имуносупресивни свойства Доказано е, че той удължава преживяемостта на алогенни трансплантати при животни и значително подобрява преживяемостта на присадки при всички видове трансплантации на солидни органи при хора.

Също така е доказано, че циклоспорин притежава противовъзпалителен ефект. Проучванията при животни предполагат, че циклоспорин инхибира развитието на клетъчно-медиирани реакции. Доказано е, че циклоспорин инхибира произвеждането и/или освобождаването на провъзпалителни цитокини, включително интерлевкин-2 (IL-2) или T-клетъчен растежен фактор (T-cell growth factor, TCGF). Също така е известно, че той стимулира освобождаването на противовъзпалителни цитокини. Изглежда, че циклоспорин блокира лимфоцитите в покой в G0 или G1 фазата на клетъчния цикъл. Всички налични доказателства предполагат, че циклоспорин действа специфично и обратимо на лимфоцитите, не потиска хематопоезата и не оказва влияние върху функцията на фагоцитните клетки.

При пациентите със синдромa „сухо око“, за което може да се счита, че е с възпалителен имунологичен механизъм, след прилагане в окото, циклоспорин се абсорбира пасивно в T- лимфоцитните инфилтрати в роговицата и конюнктивата и инактивира калциневрин фосфатазата. Циклоспорин-индуцираното инактивиране на калциневрина инхибира дефосфорилирането на транскрипционния фактор NF-AT (nuclear factor of activated T-cells) и

предотвратява транслокацията на NF-AT в ядрото, блокирайки по този начин освобождаването на провъзпалителни цитокини, като IL-2.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на IKERVIS са оценени в две рандомизирани, двойномаскирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти със синдромa „сухо око“ (сух кератоконюнктивит), които удовлетворяват критериите на Международната работна група по проблемите на сухото око (International Dry Eye Workshop, DEWS).

В 12-месечното, двойномаскирано, плацебо-контролирано, основно клинично проучване (проучване SANSIKA) 246 пациенти със синдромa „сухо око“ с тежък кератит (дефиниран като резултат 4 при оцветяване на роговицата с флуоресцеин (corneal fluorescein staining, CFS) по модифицираната скала Oxford) са рандомизирани за получаване на една капка дневно IKERVIS или плацебо преди лягане за 6 месеца. Пациентите, рандомизирани в групата на плацебо (само носител), преминават на IKERVIS след 6 месеца. Първичната крайна точка е частта от пациентите, постигнали до месец 6 подобрение от поне две точки на кератит (при CFS) и 30% подобряване на симптомите, измерено чрез индекса на заболяване на очната повърхност (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Частта на пациентите с отговор в групата с IKERVIS е 28,6% в сравнение с 23,1% в групата на плацебо. Разликата не е статистически значима (p=0,326).

Тежестта на кератитa (оценена с използване на CFS) значително се подобрява от изходното ниво на месец 6 с IKERVIS в сравнение с плацебо (средната промяна от изходното ниво

е -1,764 с IKERVIS спрямо -1,418 с плацебо, p=0,037). Частта от пациентите, лекувани с IKERVIS, които имат подобрение от 3 точки на резултата при CFS на месец 6 (от 4 на 1) е 28,8%, в сравнение с 9,6% при пациентите, приемали плацебо, но надеждността на този резултат е ограничена, защото това е post hoc анализ. Полезният ефект върху кератита се запазва в откритата фаза на проучването от месец 6 и до месец 12.

Средната промяна от изходното ниво на 100-точковия OSDI резултат е -13,6 при лечение с IKERVIS и -14,1 с плацебо на месец 6 (p=0,858). В допълнение към това, не се наблюдава подобрение за IKERVIS, в сравнение с плацебо на месец 6, за другите вторични крайни точки, включващи резултата за очен дискомфорт, теста на Schirmer, едновременното използване на изкуствени сълзи, общата оценка на изследователя за ефикасност, времето на разкъсване на слъзния филм, оцветяването с лисаминово зелено, резултата за качество на живот и осмоларитета на сълзите.

Наблюдава се намаление на възпалението на очната повърхност, на месец 6, в полза на IKERVIS (p=0,021), оценено с експресията на човешкия левкоцитен антиген-DR (Human leukocyte antigen-DR, HLA-DR) (експлораторна крайна точка).

В 6-месечното, двойномаскирано, плацебо-контролирано, помощно клинично проучване (проучване SICCANOVE) 492 пациенти със синдромa „сухо око“ с умерен до тежък кератит (дефиниран като CFS резултат от 2 до 4) също са рандомизирани за получаване на IKERVIS или плацебо ежедневно преди лягане за 6 месеца. Копървичните крайни точки са промяна на CFS резултата и промяна в общия резултат за очен дискомфорт, който не е свързан с накапването на изпитваното лекарство, като и двете са измерени на месец 6. Наблюдава се малка, но статистически значима разлика в подобрението по отношение на CFS между терапевтичните групи на месец 6 в полза на IKERVIS (средна промяна от изходното ниво на CFS -1,05 с IKERVIS и -0,82 с плацебо, p=0,009).

Средната промяна от изходното ниво на резултата за очен дискомфорт (оценен чрез използване на визуално-аналогова скала) е -12,82 с IKERVIS и -11,21 с плацебо (p=0,808).

В двете проучвания не се наблюдава значимо подобрение на симптомите за IKERVIS в сравнение с плацебо след 6 месеца лечение, независимо дали се използва визуално-аналогова скала или OSDI.

В двете проучвания средно една трета от пациентите имат синдром на Sjögren; статистически значимо подобрение на CFS в полза на IKERVIS се наблюдава в тази подгрупа пациенти, що се касае до цялата популация.

При завършване на проучването SANSIKA (12-месечно проучване) пациентите са помолени да се включат в проучването Post SANSIKA. То е открито, нерандомизирано, с едно рамо, 24-месечно продължение на проучването SANSIKA. В проучването Post SANSIKA пациентите алтернативно получават лечение с IKERVIS или не получават лечение в зависимост от CFS резултата (пациентите получават IKERVIS при влошаване на кератита). Това проучване е с дизайн за мониториране на дългосрочната ефикасност и честотите на рецидивите при пациентите, които преди това са получавали IKERVIS.

Основната цел на проучването е оценка на продължителността на подобрението след прекратяване на лечението с IKERVIS, след като пациентът получи подобрение по отношение на изходното ниво в проучването SANSIKA (т.е. подобрение от поне 2 точки по модифицираната скала Oxford).

Включени са 67 пациенти (37,9% от 177-те пациенти, завършили SANSIKA). След 24-месечен период 61,3% от 62-мата пациенти, включени в основната популация за ефикасност, не получават рецидив според CFS резултатите. Процентът на пациентите, които получават повторна поява на тежък кератит, е 35% и 48% при пациентите, лекувани съответно 12 месеца и 6 месеца с IKERVIS в проучването SANSIKA.

На базата на първия квартил (медианата не може да се изчисли поради малкия брой на рецидивите) времето до рецидив (обратно до 4 точки при CFS) е ≤224 дни и ≤175 дни при пациентите, лекувани преди това съответно 12 месеца и 6 месеца с IKERVIS. Пациентите остават повече време с резултат 2 точки при CFS (медиана 12,7 седмици/година) и 1 точка (медиана 6,6 седмици/година), отколкото 3 точки при CFS (медиана 2,4 седмици/година), 4 и 5 точки при CFS (медиана на времето 0 седмица/година).

Оценката на симптомите на синдромa „сухо око“ по визуално-аналогова скала (visual analogue scale, VAS) показва влошаване на дискомфорта на пациента от момента на първо спиране на лечението до повторното му започване, с изключение на болка, която остава относително слаба и стабилна. Медианата на общия резултат по VAS се увеличава от момента на първото спиране на лечението (23,3%) до момента на повторно започване на лечението (45,1%).

Не се наблюдават значими промени при другите вторични крайни точки (времето на разкъсване на слъзния филм, оцветяването с лисаминово зелено и теста на Schirmer, NEI-VFQ и EQ-5D) в хода на продължението на проучването.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с IKERVIS във всички подгрупи на педиатричната популация при синдромa „сухо око“ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Не са провеждани формални фармакокинетични проучвания с IKERVIS при хора.

Концентрациите на IKERVIS в кръвта са количествено определени чрез течна хроматография под високо налягане - мас спектрометрия. При 374 пациенти от двете проучвания за ефикасност, плазмените концентрации на циклоспорин са измерени преди прилагане и след лечение в продължение на 6 месеца (проучване SICCANOVE и проучване SANSIKA) и

12 месеца (проучване SANSIKA). След 6 месеца на очно приложение на IKERVIS веднъж дневно, при 327 пациенти се наблюдават стойности под долната граница на откриване

(0,050 ng/ml), а резултатите за 35 пациенти са под долната граница на количествено определяне (0,100 ng/ml). Получени са измерими стойности, непревишаващи 0,206 ng/ml, при осем пациенти, като стойностите се считат за незначими. При трима пациенти стойностите са над горната граница на количественото определяне (5 ng/ml), но те вече са приемали перорално

циклоспорин в установена доза в съответствие с протокола на проучванията. След 12 месеца на лечение, стойностите са под долната граница на откриване при 56 пациенти и под долната граница на количествено определяне при 19 пациенти. Седем пациенти са с измерими стойности (от 0,105 до 1,27 ng/ml), като всички се считат за незначими стойности. Двама пациенти са със стойности над горната граница на количественото определяне, но те вече са приемали перорално циклоспорин в установена доза след включването им в проучването.

Средноверижни триглицериди Цеталкониев хлорид Глицерол

Тилоксапол Полоксамер 188

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Вода за инжекции