TEPADINA 15 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - TEPADINA 15 mg
TEPADINA е показан в комбинация с други лекарствени продукти за химиотерапия:
-
със или без цялостно облъчване на тялото (TBI), като кондициониращо лечение преди алогенна или автоложна трансплантация на хемопоетични прогениторни клетки (HPCT) при хематологични заболявания при възрастни или педиатрични пациенти;
-
когато е подходяща химиотерапия с висока доза заедно с приложение на HPCT при солидни тумори при възрастни и педиатрични пациенти.
Приложението на TEPADINA трябва да се следи от лекар, който има опит в кондициониращо лечение преди трансплантация на хемопоетични прогениторни клетки.
Дозировка
TEPADINA се прилага в различни дози, в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти при пациенти с хематологични заболявания или солидни тумори преди HPCT.
Дозировката на TEPADINA e представена при възрастни и педиатрични пациенти, според вида HPCT (автоложна или алогенна) и заболяването.
Възрастни пациенти
АВТОЛОЖНА HPCT
Хематологични заболявания
Препоръчителната доза при хематологични заболявания варира от 125 mg/m2/ден
(3,38 mg/kg/ден) до 300 mg/m2/ден (8,10 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 2 до 4 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ЛИМФОМ
Препоръчителната доза варира от 125 mg/m2/ден (3,38 mg/kg/ден) до 300 mg/m2/ден
(8,10 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 2 до 4 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ЛИМФОМ НА ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА (ЦНС)
Препоръчителната доза е 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 2 последователни дни преди автоложна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 370 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ
Препоръчителната доза варира от 150 mg/m2/ден (4,05 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана за 3 последователни дни преди
автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
Солидни тумори
Препоръчителната доза при солидни тумори варира от 120 mg/m2/ден (3,24 mg/kg/ден) до
250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 2 до 5 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
РАК НА ГЪРДАТА
Препоръчителната доза варира от 120 mg/m2/ден (3,24 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден
(6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 3 до 5 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ТУМОРИ В ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА
Препоръчителната доза варира от 125 mg/m2/ден (3,38 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 3 до 4 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други
химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
РАК НА ЯЙЧНИЦИТЕ
Препоръчителната доза е 250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 2 последователни дни преди автоложна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ГЕРМИНАТИВНОКЛЕТЪЧНИ ТУМОРИ
Препоръчителната доза варира от 150 mg/m2/ден (4,05 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден (6,76 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана за 3 последователни дни преди
автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
АЛОГЕННА НРСТ
Хематологични заболявания
Препоръчителната доза при хематологични заболявания варира от 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) до 481 mg/m2/ден (13 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 1 до 3 последователни дни преди алогенна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 555 mg/m2 (15 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ЛИМФОМ
Препоръчителната доза при лимфом е 370 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 370 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ
Препоръчителната доза е 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно преди автоложна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 185 mg/m2 (5 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ЛЕВКЕМИЯ
Препоръчителната доза варира от 185 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) до 481 mg/m2/ден
(13 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 1 до 2 последователни дни преди алогенна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 555 mg/m2
(15 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение. ТАЛАСЕМИЯ
Препоръчителната доза е 370 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза
370 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
Педиатрична популация
АВТОЛОЖНА HPCT
Солидни тумори
Препоръчителната доза при солидни тумори варира от 150 mg/m2/ден (6 mg/kg/ден) до
350 mg/m2/ден (14 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана от 2 до 3 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 1 050 mg/m2
(42 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение. ТУМОРИ В ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА
Препоръчителната доза варира от 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден) до 350 mg/m2/ден
(14 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана за 3 последователни дни преди автоложна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
АЛОГЕННА НРСТ
Хематологични заболявания
Препоръчителната доза при хематологични заболявания варира от 125 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на една или две инфузии дневно, прилагана от 1 до 3 последователни дни преди алогенна HPCT, в зависимост от комбинацията с други химиотерапевтични лекарствени продукти, без превишаване на максималната кумулативна доза 375 mg/m2 (15 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ЛЕВКЕМИЯ
Препоръчителната доза е 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза
250 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение. ТАЛАСЕМИЯ
Препоръчителната доза варира от 200 mg/m2/ден (8 mg/kg/ден) до 250 mg/m2/ден
(10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 250 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
РЕФРАКТЕРНА ЦИТОПЕНИЯ
Препоръчителната доза е 125 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 3 последователни дни преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 375 mg/m2 (15 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
ГЕНЕТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Препоръчителната доза е 125 mg/m2/ден (5 mg/kg/ден) като една инфузия дневно, прилагана 2 последователни дни преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза 250 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение.
СЪРПОВИДНО-КЛЕТЪЧНА АНЕМИЯ
Препоръчителната доза е 250 mg/m2/ден (10 mg/kg/ден), разделена на две инфузии дневно, прилагана преди алогенна HPCT, без превишаване на максималната кумулативна доза
250 mg/m2 (10 mg/kg), в периода на цялото кондициониращо лечение. Специални популации
Бъбречно увреждане
Не са извършвани проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като тиотепа и неговите метаболити се екскретират в малка степен с урината, не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена бъбречна недостатъчност. Въпреки това се препоръчва да се внимава (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Тиотепа не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като тиотепа се метаболизира главно чрез черния дроб, трябва да се внимава, когато тиотепа се използва при пациенти със съществуващо увреждане на чернодробната функция, особено при онези с тежко чернодробно увреждане Не се препоръчва коригиране на дозата при преходни промени на чернодробните показатели (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Приложението на тиотепа не е специално изследвано при пациенти в старческа възраст. Въпреки това, в клиничните проучвания, една част от пациентите над 65-годишна възраст получават същата кумулативна доза като другите пациенти. Не се счита за необходимо коригиране на дозата.
Начин на приложение
TEPADINAтрябва да се прилага от квалифициран медицински специалист като 2-4-часова интравенозна инфузия чрез централен венозен катетър.
Един флакон трябва да се реконструира с 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) или 10 ml (TEPADINA 100 mg) стерилна вода за инжекции. Общият обем на разтворените за приложение флакони, преди приложение трябва да се разреди допълнително с 500 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), (1 000 ml, ако дозата е по-голяма от 500 mg). При деца, ако дозата е по-малка от 250 mg, може да бъде използван съответният обем на инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за достигане крайна концентрация на TEPADINA между 0,5 и1 mg/ml. За указания относно реконституирането и последващото разреждане на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със ъс или приложение на лекарствения продукт
Може да настъпят локални реакции, свързани със случайна експозиция на тиотепа. Затова при приготвяне на инфузионния разтвор се препоръчва употребата на ръкавици. Ако разтвор тиотепа случайно попадне върху кожата, тя незабавно трябва да се измие със сапун и вода. Ако тиотепа случайно попадне върху лигавици, те трябва да се промият обилно с вода (вж. точка 6.6).
Последствието от лечението с тиотепа в препоръчителните доза и схема е тежка миелосупресия, наблюдавана при всички пациенти. Може да се развие тежка гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или комбинация от тях. В периода на лечението трябва често да се проверява пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, докато се постигне възстановяване. Поддържането на тромбоцитите и червените кръвни клетки, както и използването на растежни фактори като гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), трябва да се прилага по медицинско показание. Препоръчва се всекидневно проследяване на броя на белите кръвни клетки и тромбоцитите в периода на терапията с тиотепа и след трансплантацията за поне 30 дни.
Трябва да се има предвид профилактичната или емпиричната употреба на антиинфекциозни продукти (антибактериални, антимикотици, противовирусни) за превенция и контрол на инфекции в периода на периода на неутропения.
Тиотепа не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като тиотепа се метаболизира главно чрез черния дроб, трябва да се внимава, когато тиотепа се използва при пациенти със съществуващо увреждане на чернодробната функция, особено при тези с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се серумната трансаминаза, алкална фосфатаза и билирубин да се следят редовно, при лечение на такива пациенти след трансплантацията, за ранно откриване на хепатотоксичност.
Пациенти, които са се подлагали на лъчетерапия, повече от или за три цикъла химиотерапия или предишна трансплантация на прогениторни клетки, може да са изложени на повишен риск от чернодробно венооклузивно заболяване (вж. точка 4.8).
Трябва да се внимава с пациенти с анамнеза за сърдечни заболявания, а сърдечната функция трябва да се наблюдава редовно при пациенти, приемащи тиотепа.
Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за бъбречни заболявания и да се предвиди периодично наблюдение на бъбречната функция, в периода на терапия с тиотепа.
Тиотепа може да предизвика белодробна токсичност, която може да се добави към ефектите от други цитотоксични агенти (бусулфан, флударабин и циклофосфамид) (вж. точка 4.8).
Предишно мозъчно или черепно-мозъчно облъчване може да допринесе за тежки токсични реакции (например енцефалопатия).
Повишеният риск от вторичнo злокачесвено заболяване при тиотепа, известен карциноген при хората, трябва да се обясни на пациента.
Не се препоръчва едновременното приложение с живи атенюирани ваксини (с изключение на ваксини за жълта треска), фенитоин и фосфенитоин (вж. точка 4.5).
Тиотепа не трябва да се прилага едновременно с циклофосфамид, когато двата лекарствени продукта са налични в едно и също кондициониращо лечение. TEPADINA трябва да се прилага след завършване на инфузия с циклофосфамид (вж. точка 4.5).
При едновременно приложение на тиотепа и инхибитори на CYP2B6 или CYP3A4, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани клинично (вж. точка 4.5).
Както повечето алкилиращи средства, тиотепа може да увреди фертилитета при мъжете и жените. Пациентите от мъжки пол трябва да обмислят криоконсервация на сперматозоиди, преди започване на лечението и не трябва да стават бащи по време на лечението и поне 3
месеца след прекратяване на лечението. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция в периода на лечение и в продължение на поне 6 месеца след прекратяване на лечението (вж. точка 4.6).
Специфични взаимодействия с тиотепа
Ваксини с живи вируси и бактерии не трябва да се прилагат на пациент, приемащ имуносупресивно химиотерапевтично средство, и трябва да изминат поне три месеца след прекратяването на терапията и ваксинацията.
Тиотепа очевидно се метаболизира от CYP2B6 и CYP3A4. Едновременното приложение с инхибитори на CYP2B6 (например клопидогрел и тиклодипин) или CYP3A4 (например азолни антимикотици, макролиди като еритромицин, кларитромицин, телитромицин и протеазни инхибитори) може да повиши плазмените концентрации на тиотепа и потенциално да намали концентрациите на активния метаболит TEPA. Едновременното приложение на индуктори на цитохром Р450 (като рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) може да увеличи метаболизма на тиотепа, което води до повишени плазмени концентрации на активния метаболит. Затова при едновременно приложение на тиотепа и тези лекарствени продукти, пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани в клинични условия.
Тиотепа е слаб инхибитор на CYP2B6 и затова може потенциално да повиши плазмените концентрации на веществата, метаболизирани от CYP2B6, като ифосфамид, тамоксифен, бупропион, ефавиренц и циклофосфамид. CYP2B6 катализира метаболитното превръщане на циклофосфамид до неговата активна форма 4-хидроксициклофосфамид (4-OHCP) и едновременното приложение на тиотепа може да доведе до намалени концентрации на активния 4-OHCP. Затова при едновременно приложение на тиотепа и тези лекарствени продукти трябва да се извършва наблюдение в клинични условия.
Противопоказания при едновременно приложение
Ваксина за жълта треска: риск от генерализирано заболяване с летален изход, предизвикано от ваксината.
В общи линии, ваксини с живи вируси и бактерии не трябва да се прилагат на пациент, приемащ имуносупресивно химиотерапевтично средство, и трябва да изминат поне три месеца след прекратяването на терапията и ваксинацията.
Не се препоръчва едновременно приложение
Живи атенюирани ваксини (с изключение на ваксина за жълта треска): Риск от системни, вероятно с летален изход заболявания. Рискът се увеличава при пациенти, които вече са имуносупресирани от основното заболяване.
Вместо това трябва да се използва ваксина с инактивирани вируси, когато е възможно (полиомиелит).
Фенитоин: Риск от екзацербация на конвулсиите в резултат на намаляване на резорбцията в храносмилателния тракт на фенитоин, причинено от цитотоксичен агент, поради повишен чернодробен метаболизъм на фенитоин.
Едновременно приложение, което трябва да се има предвид
Циклоспорин, такролимус: Прекомерна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.
Алкилиращите химиотерапевтични агенти, включително тиотепа, инхибират плазмената псевдохолинестераза с 35% до 70%. Действието на сукцинилхолин може да се удължи с 5 до 15 минути.
Тиотепа не трябва да се прилага едновременно с циклофосфамид, когато двата лекарствени продукта са налични в едно и също кондициониращо лечение. TEPADINA трябва да се прилага след завършване на инфузия с циклофосфамид.
Едновременното приложение на тиотепа и други миелосупресивни или миелотоксични агенти (т.е. циклофосфамид, мелфалан, бусулфан, флударабин, треосулфан) може да предизвика потенциален риск от хематологични нежелани реакции поради припокриващите се профили на токсичност на тези лекарствени продукти.
Взаимодействие, общо за всички цитотоксични средства
В случай на злокачествено заболяване често се прилага антикоагулантно лечение поради повишаването на риска от тромбоза. Високата интра-индивидуална вариабилност на коагулационния статус при злокачествено заболяване и потенциалното взаимодействие между перорални антикоагуланти и противоракова химиотерапия изискват, ако е решено пациентът да се лекува с перорални антикоагуланти, повишаване на честотата на проследяване на INR (Международно съотношението на нормализиране).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция в периода на лечение и в продължение на поне 6 месеца след прекратяване на лечението. Преди започване на лечението трябва да се направи тест за бременност.
Пациентите от мъжки пол не трябва да зачеват дете, докато се лекуват и поне 3 месеца след прекратяване на лечението (вж. точка 5.3).
Бременност
Няма данни за употребата на тиотепа в периода на бременност. В предклиничните проучвания тиотепа, както повечето алкилиращи средства, показва, че предизвиква ембриофетален леталитет и тератогенност (вж. точка 5.3). Поради това, тиотепа е противопоказен в периода на бременност.
Кърмене
Не е известно дали тиотепа се екскретира в кърмата. Поради фармакологичните си свойства и потенциалната токсичност за новородените/кърмачетата, кърменето е противопоказно в периода на лечение с тиотепа.
Фертилитет
Както повечето алкилиращи средства, тиотепа може да увреди фертилитета при мъжете и жените.
Пациентите от мъжки пол трябва да обмислят криоконсервация на сперматозоиди, преди започване на лечението. (вж. точка 5.3).
TEPADINA повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Възможно е определени нежелани реакции към тиотепа като световъртеж, главоболие и замъглено зрение, да повлияят на тези функции.
Резюме на профила за безопасност
Безопасността на тиотепа е изследвана чрез преглеждане на нежеланите събития, съобщени в публикуваните данни от клинични изпитвания. В тези проучвания общо 6 588 възрастни пациенти и 902 педиатрични пациенти получават тиотепа за кондициониращо лечение преди трансплантация на хемопоетични прогениторни клетки.
Сериозните токсични реакции, засягащи хематологичната, чернодробната и белодробната система, се считат за очаквани последствия на подготвителния режим и трансплантационния процес. Те включват инфекция и реакция на присадката срещу приемателя (GVHD), които, въпреки че не са директно свързани, са основните причини за заболеваемост и смъртност, особено при алогенна НРСТ.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при различните подготвителни лечения, включващи тиотепа, са: инфекции, цитопения, остра и хронична форма на GvHD, стомашно-чревни нарушения, хеморагичен цистит и възпаление на лигавиците.
Левкоенцефалопатия
След лечение с тиотепа се наблюдават случаи на левкоенцефалопатия при възрастни и педиатрични пациенти с множество предишни химиотерапии, включително метотрексат и лъчева терапия. Някои случаи завършват с летален изход.
Списък на нежеланите реакции в таблица
Възрастни пациенти
Нежеланите реакции, за които се счита, че може би са свързани с кондициониращо лечение, включващо тиотепа, съобщени при възрастни пациенти като повече от отделен случай, са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са определени като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) много редки (<1 /10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Увеличена податливост на инфекцииСепсис | Синдром на токсичен шок | ||
| Неоплазми –доброкачествени, злокачествени и неопределени(вкл. кисти и полипи) | Вторичнo злокачесвено заболяване, свързано с лечението | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Левкопения Тромбоцитопени яФебрилна неутропения Анемия Панцитопения Гранулоцитопения | |||
| Нарушения на имунната система | Остра реакция на присадката срещу приемателя Хронична реакция на присадкатасрещу приемателя | Свръхчувствител ност | ||
| Нарушения на ендокринната система | Хипопитуитариз ъм | |||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Анорексия Хипергликемия снамален апетит | |||
| Психични нарушения | Състояние на обърканост Промени в психичнотосъстояние | Тревожност | Делириум Нервност Халюцинации Възбуда | |
| Нарушения на нервната система | Световъртеж Главоболие Замъглено зрение Енцефалопатия Конвулсии Парестезия | Интракраниална аневризма Екстрапирамидн и нарушения Когнитивни нарушения Церебралнахеморагия | Левкоенцефало-патия | |
| Нарушения наочите | Конюнктивит | Катаракта |
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Увреждания на слуха ОтотоксичностШум в ушите | |||
| Сърдечни нарушения | Аритмия | ТахикардияСърдечна недостатъчност | Кардиомиопатия Миокардит | |
| Съдови нарушения | Лимфоедем Хипертония | Хеморагичен емболизъм | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Идиопатичен пневмоничен синдромЕпистаксис | Белодробен едем Кашлица Пневмония | Хипоксия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене Стоматит Езофагит Повръщане Диария Диспепсия Коремна болка ЕнтеритКолит | Запек Стомашно-чревна перфорация Илеус | Стомашно-чревна язва | |
| Хепатобилиарни нарушения | Венооклузивно чернодробно заболяване ХепатомегалияЖълтеница | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Сърбеж Алопеция | Еритем | Нарушение на пигментацията Еритродермален псориазис | Тежки токсични кожни реакции, включително случаи на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермалнанекролиза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Болки в гърба Миалгия Артралгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хеморагичен цистит | Дизурия Олигурия Бъбречна недостатъчностЦистит Хематурия | ||
| Нарушения на възпроизводител ната система и гърдата | Азооспермия, Аменорея Вагинална хеморагия | Менопаузални симптоми Безплодие при женитеБезплодие при мъжете |
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Треска Астения Втрисане Генерализиран едем Възпаление на мястото на приложениеБолка на мястото на приложениеВъзпаление на лигавиците | Мултиорганна недостатъчност Болка | ||
| Изследвания | Повишено тегло Повишено ниво на билирубин в кръвта Повишени трансаминази Повишено ниво на амилазата в кръвта | Повишено ниво на креатинин в кръвта Повишено ниво на урея в кръвта Повишена гама-глутамилтрансфе разаПовишено ниво на алкална фосфатаза в кръвта Повишено ниво на аспартатаминотрансфераза |
Педиатрична популация
Нежеланите реакции, за които се счита, че може би са свързани с кондициониращо лечение, включващо тиотепа, съобщени при педиатрични пациенти като повече от отделен случай, са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са определени като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Увеличена податливостта на инфекцииСепсис | Тромбоцитопенична пурпура | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кистии полипи) | Вторично злокачесвено заболяване, свързано с лечението | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения Фебрилна неутропения Анемия ПанцитопенияГранулоцитопения | ||
| Нарушения на имунната система | Остра реакция на присадката срещу приемателя Хронична реакция наприсадката срещу |
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| приемателя | |||
| Нарушения на ендокринната система | Хипопитуитаризъм,Хипогонадизъм Хипотиреоидизъм | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Анорексия Хипергликемия | ||
| Психични нарушения | Промени в психичното състояние | Психично разстройство поради общото здравословносъстояние | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие Енцефалопатия Конвулсии Церебрална хеморагияПареза, свързана с увреждане на паметта | Атаксия | Левкоенцефало-патия |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Увреждания на слуха | ||
| Сърдечни нарушения | Сърдечен арест | Сърдечносъдова недостатъчностСърдечна недостатъчност | |
| Съдови нарушения | Хеморагия | Хипертония | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Пневмонит | Идиопатична пневмония (синдром) Белодробна хеморагия Белодробен едем Епистаксис ХипоксияРеспираторен арест | Белодробна артериална хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене Стоматит Повръщане ДиарияКоремна болка | Ентерит Интестинална обструкция | |
| Хепатобилиарни нарушения | Венооклузивночернодробно заболяване | Чернодробна недостатъчност | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Еритем Десквамация Нарушение напигментацията | Тежки токсични кожни реакции, включително случаи на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермалнанекролиза | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Забавяне на растежа | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Нарушения в пикочния мехур | Бъбречнанедостатъчност Хеморагичен цистит | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ТрескаБолка, в резултат на възпаление на лигавицата Мултиорганнанедостатъчност |
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Изследвания | Повишено ниво на билирубин в кръвта Повишени трансаминази Повишено ниво на креатинин в кръвта Повишено ниво на аспартат аминотрансфераза Повишено ниво на аланинаминотрансфераза | Повишено ниво на урея в кръвта Анормални нива на електролити в кръвта Повишено съотношение на протромбиновото време |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма опит с предозиране на тиотепа. Най-важните нежелани реакции, които се очакват в случай на предозиране, са миелоаблация и панцитопения.
Няма познат антидот за тиотепа.
Хематологичният статус трябва да се следи внимателно и да се предприемат сериозни поддържащи мерки по медицинско показание.
Фармакологични свойства - TEPADINA 15 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, алкилиращи средства, ATC код:
L01AC01
Механизъм на действие
Тиотепа е полифункционално цитотоксично средство, което е свързано химично и фармакологично с азотен иприт. За радиомиметичното действие на тиотепа се смята, че настъпва чрез освобождаване на етилен иминови радикали, които както е в случая на радиационната терапия, разрушават връзките на ДНК, например чрез алкилиране на гуанина при N-7, като се разкъсва връзката между пуриновата база на захарта и се освобождава алкилиран гуанин.
Клинична безопасност и ефикасност
Подготвителното лечение трябва да осигури циторедукция и в идеалния случай премахване на заболяването. Тиотепа причинява костномозъчна аблация, тъй като неговата дозо-лимитираща токсичност позволява значително повишаване на дозата при инфузия на автоложна НРСТ. При алогенната НРСТ, кондициониращото лечение трябва да бъде достатъчно имуносупресивно и миелоаблативно, за да се преодолее отхвърлянето на присадката от приемателя. Поради своите високо миелоаблативни характеристики, тиотепа подобрява имуносупресията и миелоаблацията на реципиента като по този начин подсилва присадката; това компенсира загубата на GvHD-свързаните GvL ефекти. Като алкилиращ агент, тиотепа предизвиква най-силното инхибиране на растежа на туморни клетки in vitro с най-малкото повишаване на концентрацията на лекарствения продукт. Поради липсата на ектрамедуларна токсичност, въпреки повишаване на дозата над миелотоксичните дози, тиотепа се използва от десетилетия в
комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти преди автоложна и алогенна НРСТ.
Резултатите от публикуваните клинични проучвания в подкрепа на ефикасността на тиотепа са резюмирани:
Автоложна HPCT
Хематологични заболявания
Присадка: Подготвителните лечения, включващи тиотепа, са доказали, че са миелоаблативни. Преживяемост без заболяване (DFS): На петата година около 43% от подготвителните лечения, съдържащи тиотепа след автоложна HPCT, се считат за ефективни терапевтични стратегии за лечение на пациенти с хематологични заболявания.
Рецидив: При всички подготвителни лечения, съдържащи тиотепа, след повече от година случаи на рецидив са съобщени при 60% или по-малко, което е считано от лекарите като праг за доказване на ефикасност. При някои оценени подготвителни лечения, съобщените случаи на рецидив са по-малко от 60% за 5 години.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 29% до 87% с продължителност, варираща от 22 до 63 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 2,5% до 29%.
Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 21% след 1 година, което потвърждава безопасността на кондициониращото лечение, включващо тиотепа, за автоложна НРСТ при възрастни пациенти с хематологични заболявания.
Солидни тумори
Присадка: Подготвителните лечения, включващи тиотепа, са доказали, че са миелоаблативни. Преживяемост без заболяване (DFS): Процентите, съобщени при последващи периоди за повече от 1 година, потвърждават, че подготвителните лечения, съдържащи тиотепа, след автоложна НРСТ са ефективен избор за лечение на пациенти със солидни тумори.
Рецидив: При всички подготвителни лечения, съдържащи тиотепа, след повече от година случаи на рецидив са съобщени при по-малко от 60%, което е считано от лекарите като праг за доказване на ефикасност. В някои случаи на 5-та и на 6-та година са съобщени съответно 35% и 45% случаи на рецидив.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 30% до 87% с продължителност, варираща от 11,7 до 87 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 0% до 2%. Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 7,4%, което потвърждава безопасността на кондициониращото лечение, включващо тиотепа, за автоложна НРСТ при възрастни пациенти със солидни тумори.
Алогенна НРСТ
Хематологични заболявания
Присадка: Постигната е присадка (92%-100%) при всички съобщени подготвителни лечения и се счита, че тя настъпва в очакваното време. Следователно може да се заключи, че подготвителните лечения, включващи тиотепа, са миелоаблативни.
GvHD (реакция на присадка срещу приемателя) всички оценени подготвителни лечения гарантират ниска честота на остра GvHD III-IV степен (от 4% до 24%).
Преживяемост без заболяване (DFS): Процентите, съобщени при последващи периоди за повече от 1 година, потвърждават, че подготвителните лечения, съдържащи тиотепа, след алогенна НРСТ са ефективен избор за лечение на пациенти с хематологични заболявания Рецидив: При всички подготвителни лечения, съдържащи тиотепа, след повече от година случаи на рецидив са съобщени при по-малко от 40% (което е считано от лекарите като праг за доказване на ефикасност). В някои случаи на 5-та и 10-та година са съобщени също така по-малко от 40% случаи на рецидив.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 31% до 81% с продължителност, варираща от 7,3 до 120 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са ниски стойности, което потвърждава безопасността на подготвителните лечения, включващи тиотепа, за алогенна НРСТ при възрастни пациенти с хематологични заболявания.
Педиатрична популация
Автоложна HPCT
Солидни тумори
Присадка: Постигната е при всички съобщени подготвителни режими, включващи тиотепа. Преживяемост без заболяване (DFS): С продължителност от 36 до 57 месеца, преживяемостта без заболяване варира от 46% до 70% в докладваните проучвания. Като се има предвид, че всички пациенти са лекувани за високорискови солидни тумори, резултатите за преживяемостта без заболяване потвърждават, че подготвителните лечения, съдържащи тиотепа, след автоложна НРСТ са ефективни терапевтични стратегии за лечение на пациенти със солидни тумори.
Рецидив: При всички съобщени подготвителни режими, съдържащи тиотепа, случите на рецидив на месец 12 и 57 варират от 33% до 57%. Като се има предвид, че всички пациенти страдат от рецидив или лошо диагностицирани солидни тумори, тези нива подкрепят ефикасността на подготвителните режими, базирани на тиотепа.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 17% до 84% с продължителност, варираща от 12,3 до 99,6 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 0% до 26,7%.
Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 18%, което потвърждава безопасността на подготвителните лечения, включващи тиотепа, за автоложна НРСТ при педиатрични пациенти със солидни тумори.
Алогенна НРСТ
Хематологични заболявания
Присадка: Постигната е при всички оценени подготвителни режими, включващи тиотепа, с ниво на успех от 96% - 100%. Хематологичното възстановяване е в очакваното време.
Преживяемост без заболяване (DFS): Съобщено е за 40% - 75% с продължителност над 1 година. Резултатите за преживяемостта без заболяване потвърждават, че подготвителните лечения, съдържащи тиотепа след алогенна НРСТ, са ефективни терапевтични стратегии за лечение на педиатрични пациенти с хематологични заболявания.
Рецидив: При всички съобщени подготвителни режими, съдържащи тиотепа, случаите на рецидив са в интервала 15% - 44%. Тези данни подкрепят ефикасността на подготвителните режими, базирани на тиотепа, при всички хематологични заболявания.
Обща преживяемост (OS): Общата преживяемост варира от 50% до 100% с продължителност, варираща от 9,4 до 121 месеца.
Смъртност, свързана с режима (RRM) и смъртност, свързана с трансплантацията (TRM): Съобщени са стойности за смъртност, свързана с режима, вариращи от 0% до 2,5%.
Стойностите на смъртността, свързана с трансплантацията, варират от 0% до 18%, което потвърждава безопасността на кондициониращото лечение, включващо тиотепа, за алогенна НРСТ при педиатрични пациенти с хематологични заболявания.
Абсорбция
Тиотепа не се резорбира изцяло в стомашно-чревния тракт: нестабилността в кисела среда не позволява тиотепа да се прилага перорално.
Разпределение
Тиотепа е силно липофилно съединение. След интравенозно приложение плазмените концентрации на активното вещество съответстват на двукомпартиментен модел с бърза фаза на разпределение. Тиотепа е с голям обем на разпределение, съобщен в границите от 40,8 l/m2 до 75 l/m2, което показва разпределение в цялата течност в организма. Привидният обем на разпределение на тиотепа изглежда не зависи от приложената доза. Фракцията, която не е свързана с протеини в плазмата, е 70-90%; съобщено е незначително свързване с гама-глобулин и минимално свързване с албумин (10-30%).
След интравенозно приложение експозицията на ликвора на лекарствения продукт е почти равна на тази, постигната в плазмата; средното съотношение на AUC в ликвора спрямо плазмата за тиотепа е 0,93. Концентрации на TEPA в ликвора и плазмата, първият съобщен активен метаболит на тиотепа, превишава концентрациите на изходното съединение.
Биотрансформация
Тиотепа преминава бърз и екстензивен чернодробен метаболизъм като метаболитите може да се открият в урината в рамките на 1 час след инфузията. Метаболитите са активни алкилиращи средства, но тяхната роля в противотуморната активност на тиотепа трябва да се изясни.
Тиотепа преминава оксидативна десулфуризация чрез семействата на изоензимите на цитохром P450 CYP2B и CYP3A до главния активен метаболит TEPA (триетиленфосфорамид). Общото екскретирано количество тиотепа и неговите идентифицирани метаболити отговарят за 54-100% от общата алкилираща активност, което означава наличие и на други алкилиращи метаболити. В периода на превръщането на GSH конюгатите до N-ацетилцистеин конюгати се образуват GSH, цистеинилглицин и цистеинови конюгати. Тези метаболити не се откриват в урината, а ако се образуват, вероятно се екскретират чрез жлъчката или като междинни метаболити бързо се превръщат в тиотепа-меркаптурат.
Елиминиране
Общият клирънс на тиотепа варира от 11,4 до 23,2 l/h/m2. Елиминационният полуживот варира от 1,5 до 4,1 часа. Идентифицираните метаболити TEPA, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат се екскретират с урината. Уринната екскреция на тиотепа и ТЕРА е почти завършена съответно след 6 и 8 часа. Средното възстановяване от урината на тиотепа и неговите метаболити е 0,5% за непроменения лекарствен продукт и монохлоротепа и 11% за ТЕРА и тиотепа-меркаптурат.
Линейност/нелинейност
Няма ясно доказателство за насищането на механизмите на метаболитно пречистване при високи дози тиотепа.
Специални популации
Педиатрични популация
Фармакокинетиката на високите дози тиотепа при деца между 2 и 12-годишна възраст изглежда не се различава спрямо онези, съобщени за деца, получаващи 75 mg/m2, или възрастни, получаващи сходни дози.
Бъбречна дисфункция
Ефектите от бъбречната дисфункция върху елиминирането на тиотепа не са оценени.
Чернодробна дисфункция
Ефектите от чернодробната дисфункция върху метаболизма и елиминирането на тиотепа не са оценени.
Фармацевтични данни - TEPADINA 15 mg
TEPADINA е нестабилен в кисела среда.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
TEPADINA 15 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Неотворен флакон
30 месеца.
TEPADINA 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Неотворен флакон
3 години.
След реконституиране
Химичната и физична стабилност в периода на използване след реконституиране е демонстрирана за 80 часа, когато се съхранява при 2°C – 8°C.
Сред разреждане
Химичната и физична стабилност в периода на използване след разреждане е демонстрирана до 48 часа, когато се съхранява при 2°C – 8°C и до 6 часа, когато се съхранява при 25°C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно след разреждане. Ако не се използва незабавно, времената за съхранение за периода на използване и условията преди употреба остават отговорност на потребителя и нормално не са по-дълги от споменатите по-горе условия, когато е проведено разреждане в контролирани и валидирани асептични условия.
Неотворен флакон
Да се съхранява и транспортира в хладилник (2 °C – 8 °C).
Да не се замразява.
След реконституиране и разреждане
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
TEPADINA 15 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от стъкло тип I с гумена запушалка (хлоробутилова), съдържащ 15 mg тиотепа. Опаковка от 1 флакон.
TEPADINA 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от стъкло тип I с гумена запушалка (бутилова или хлоробутилова), съдържащ 100 mg
тиотепа.
Опаковка от 1 флакон.
Приготвяне на TEPADINA
Трябва да се имат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарствени продукти. Всички процедури по пренасяне изискват стриктно придържане към асептични техники, за предпочитане приложение на капак за безопасност с вертикален ламинарен поток.
Както и при другите цитотоксични съединения, нужно е внимание при работа и приготвяне на разтвори TEPADINA, за да се избегне случаен контакт с кожата или лигавиците. Може да настъпят локални реакции, свързани със случайна експозиция на тиотепа. Всъщност, при приготвяне на инфузионния разтвор се препоръчва употребата на ръкавици. Ако разтвор
тиотепа случайно попадне върху кожата, тя незабавно трябва да се измие със сапун и вода. Ако тиотепа случайно попадне върху лигавици, те трябва да се промият обилно с вода.
Реконституиране на TEPADINA 15 mg
TEPADINA трябва да се реконструира с 1,5 ml стерилна вода за инжекции.
Като използвате спринцовка, снабдена с игла, изтеглете при асептични условия 1,5 ml стерилна вода за инжекции.
Инжектирайте съдържанието на спринцовката във флакона през гумената запушалка. Отстранете спринцовката и иглата и смесете ръчно чрез неколкократни обръщания. Трябва да се използват само безцветни разтвори без видими частици. Понякога разтворите може да проявят опалесценция; такива разтвори могат също да се прилагат.
Реконституиране на TEPADINA 100 mg
TEPADINA трябва да се реконституира с 10 ml стерилна вода за инжекции.
Като използвате спринцовка, снабдена с игла, изтеглете при асептични условия 10 ml стерилна вода за инжекции.
Инжектирайте съдържанието на спринцовката във флакона през гумената запушалка. Отстранете спринцовката и иглата и смесете ръчно чрез неколкократни обръщания. Трябва да се използват само безцветни разтвори без видими частици. Понякога разтворите може да проявят опалесценция; такива разтвори могат също да се прилагат.
Допълнително разреждане в инфузионния сак
Полученият разтвор е хипотоничен и преди приложение трябва да се разреди допълнително с 500 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). (1 000 ml, ако дозата е по-голяма от 500 mg) или със съответния обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за достигане на крайна концентрация на TEPADINA между 0,5 и 1 mg/ml.
Приложение
Инфузионният разтвор TEPADINA трябва да бъде проверен визуално за видими частици, преди да бъде приложен. Разтворите, които съдържат утайка, трябва да бъдат изхвърлени.
Преди и след всяка инфузия поставеният маркуч на катетъра трябва да се промива с приблизително 5 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
Препоръчва се инфузионният разтвор да се прилага на пациенти с помощта на инфузионна система, снабдена с 0,2 µm вграден филтър.
Изхвърляне
TEPADINA е предназначен само за еднократна употреба.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.