Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Omlyclo 150 mg
Алергична астма
Omlyclo е показан при възрастни, юноши и деца (на възраст от 6 до <12 години). Лечение с Omlyclo трябва да се обмисля само при пациенти с убедителни данни за IgE
(имуноглобулин Е) медиирана астма (вж. точка 4.2).
Възрастни и юноши (на възраст 12 години и по-големи)
Omlyclo е показан като допълнителна терапия за подобряване на контрола на астмата при пациенти с тежка персистираща алергична астма, които имат положителен кожен тест или in vitro реактивност към целогодишни въздушни алергени и редуцирана белодробна функция (ФЕО1 <80%), както и чести дневни симптоми или събуждания през нощта и множество документирани тежки екзацербации на астмата, независимо от високата дневна доза на прилаганите инхалаторни кортикостероиди плюс дългодействащ инхалаторен бета2-агонист.
Деца (на възраст от 6 до <12 години)
Omlyclo е показан като допълнителна терапия за подобряване на контрола на астмата при пациенти с тежка персистираща алергична астма, които имат положителен кожен тест или in vitro реактивност към целогодишни въздушни алергени, чести дневни симптоми или събуждания през нощта и множество документирани тежки екзацербации на астмата, независимо от високата дневна доза на прилаганите инхалаторни кортикостероиди плюс дългодействащ инхалаторен бета2-агонист.
Хроничен риносинуит с назална полипоза (Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)
Omlyclo е показан като допълваща терапия с интраназални кортикостероиди (ИНК) за лечение на възрастни пациенти (на и над 18 години) с тежък CRSwNP, при който терапията с ИНК не предоставя адекватен контрол на заболяването.
Хронична спонтанна уртикария (ХСУ)
Omlyclo е показан като допълнителна терапия за лечение на хронична спонтанна уртикария при възрастни и юноши (на и над 12 години) с незадоволителен отговор към H1 антихистаминово лечение.
Лечението трябва да се започва от лекари с опит в диагнозата и лечението на тежка персистираща астма, хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP) или хронична спонтанна уртикария.
Дозировка
Алергична астма и хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
При алергична астма и CRSwNP се следват едни и същи принципи на прилагане. Подходящата доза и честотата на прилагане на омализумаб при тези заболявания се определят от изходното ниво на IgE (IU/ml), измерено преди започване на лечението, и телесното тегло (kg). Нивото на IgE на пациентите се определя преди прилагането на началната доза чрез някой от наличните търговски тестове за определяне на общ IgE в серума. Въз основа на получените резултати при всяко прилагане могат да са необходими от 75 до 600 mg омализумаб в 1 до 4 инжекции.
При пациентите с алергична астма и IgE на изходно ниво под 76 IU/ml вероятността за полза от лечението е по-малка (вж. точка 5.1). Лекарите, предписващи лекарствения продукт, трябва да
бъдат сигурни, че възрастните пациенти и юношите с IgE под 76 IU/ml, както и децата (на възраст от 6 до <12 години) с IgE под 200 IU/ml имат несъмнена in vitro реактивност (RAST) към целогодишен алерген преди започване на терапията.
Вижте Таблица 1 за схемата за преизчисляване и Таблици 2 и 3 за схемите за определяне на дозата.
Пациентите, чиито изходни нива на IgE или телесно тегло в килограми са извън границите на таблицата за дозите, не трябва да получават омализумаб.
Максималната препоръчвана доза е 600 mg омализумаб на всеки две седмици.
Таблица 1 Преизчисляване от доза към брой предварително напълнени спринцовки/писалки*, брой инжекции** и общ инжекционен обем за всяко прилагане| Доза (mg) | Брой спринцовки/писалки* | Брой инжекции** | Общ инжекционен обем (ml) | ||
| 75 mg | 150 mg | 300 mg * | |||
| 75 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0,5 |
| 150 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1,0 |
| 225 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1,5 |
| 300 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2,0 |
| 375 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2,5 |
| 450 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3,0 |
| 525 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3,5 |
| 600 | 0 | 0 | 2 | 2 | 4,0 |
* Предварително напълнената спринцовка Omlyclo 300 mg и всички видове предварително напълнени писалки не са предназначени да се използват при пациенти, които са на възраст < 12 години.
** В тази таблица е посочен най-малкият брой инжекции за пациентите, но са възможни и други комбинации спринцовки/писалки за получаване на желаната доза.
Таблица 2 ПРИЛАГАНЕ НА ВСЕКИ 4 СЕДМИЦИ. Дози на омализумаб (милиграма на доза), прилагани чрез подкожна инжекция на всеки 4 седмици| Изходно | ||||||||||
| ниво на | ≥20- | >25- | >30- | >40- | >50- | >60- | >70- | >80- | >90- | >125- |
| IgE (IU/ml) | 25* | 30* | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 125 | 150 |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||
| >400-500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||||
| >500-600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | |||||
| >600-700 | 300 | 450 | 600 | |||||||
| >700-800 | ||||||||||
>800-900
>900-1 000
>1 000-1 100
ПРИЛАГАНЕ НА ВСЕКИ 2 СЕДМИЦИ
ВЖ. ТАБЛИЦА 3
* Пациенти с телесно тегло под 30 kg не са проучвани в основните изпитвания при CRSwNP.
Таблица 3 ПРИЛАГАНЕ НА ВСЕКИ 2 СЕДМИЦИ. Дози на омализумаб (милиграма на доза), прилагани чрез подкожна инжекция на всеки 2 седмици| Изходно ниво на | ||||||||||
| IgE | ≥20- | >25- | >30- | >40- | >50- | >60- | >70- | >80- | >90- | >125- |
| (IU/ml) | 25* | 30* | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 125 | 150 |
| ≥30- |
| 450 | 525 | ||||||||
| 375 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| 375 | 450 | 450 | 600 | ||||||
| 225 | 375 | 450 | 450 | 525 | |||||
| 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | ||
| 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||
| 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | |||||
| 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | Недостатъчни данни, за да се препоръча доза | ||||
| 300 | 375 | 450 | 525 | ||||||
| 300 | 375 | 525 | 600 | ||||||
100
>100-
200
>200-
300
>300-
400
>400-
500
>500-
600
>600-
700
>700-
800
>800-
900
>900-
1 000
>1 000-
1 100
>1 100-
1 200
>1 200-
1 300
>1 300-
1 500
ПРИЛАГАНЕ НА ВСЕКИ 4 СЕДМИЦИ ВЖ. ТАБЛИЦА 2
375
* Пациенти с телесно тегло под 30 kg не са проучвани в основните изпитвания при CRSwNP.
Продължителност на лечението, проследяване и адаптиране на дозата Алергична астма
Omlyclo е показан за дългосрочно лечение. Клиничните изпитвания показват, че са необходими поне 12-16 седмици, за да има ефект от лечението. 16 седмици след започване на лечението с Omlyclo пациентите трябва да бъдат прегледани от своя лекар за оценка на ефективността на лечението преди да се прилагат по-нататъшни инжекции. Решението да се продължи лечението след 16-тата седмица или при следващи случаи трябва да се основава на това дали се наблюдава значително подобрение на цялостния контрол на астмата (вж. точка 5.1; Цялостна оценка на лекаря за ефективността на лечението).
Хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
В клинични изпитвания за CRSwNP, промени в скора за назална полипоза (nasal polyps score, NPS) и скора за назална конгестия (nasal congestion score, NCS) са наблюдавани на седмица 4. Необходимостта от продължителна терапия трябва да се оценява периодично въз основа на тежестта на заболяването на пациента и нивото на контрол на симптоматиката.
Алергична астма и хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
Прекратяването на лечението обикновено води до възстановяване на повишените нива на свободен IgE и свързаните с тях симптоми. Нивата на общия IgE са повишени по време на лечението и остават повишени до една година след прекратяване на лечението. Поради тази причина повторното изследване на нивата на IgE по време на лечението не може да се използва като критерий за определяне на дозата. Определянето на дозата след прекъсвания на лечението с продължителност под една година трябва да се основава на серумните нива на IgE, получени при първоначалното определяне на дозата. Серумни нива на общия IgE могат да се изследват повторно за определяне на дозата, ако лечението е било прекъснато за една година или повече.
Дозите трябва да се адаптират при значителни промени в телесното тегло (вж. Таблици 2 и 3).
Хронична спонтанна уртикария (ХСУ)
Препоръчителната доза е 300 mg, приложени чрез подкожна инжекция на всеки четири седмици. Всяка доза от 300 mg се дава под формата на една подкожна инжекция от 300 mg или като две подкожни инжекции от 150 mg.
Предписващите лекарството се съветват периодично да преоценяват необходимостта от продължаване на терапията.
Клиничният опит за дългосрочно лечение при тази индикация е описан в точка 5.1.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (на 65 години и по-възрастни)
Има ограничени данни от употребата на омализумаб при пациенти на възраст над 65 години, но няма доказателства, че пациентите в старческа възраст изискват по-различна доза от останалите възрастни пациенти.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания за ефекта на нарушената бъбречна или чернодробна функция върху фармакокинетиката на омализумаб. Тъй като клирънсът на омализумаб в клинични дози се осъществява предимно от ретикуло-ендотелната система (РЕС), има малка вероятност да бъде повлиян от бъбречно или чернодробно увреждане. Въпреки че при такива пациенти не се препоръчва специално коригиране на дозата, омализумаб трябва да се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
При алергична астма, безопасността и ефикасността на омализумаб при пациенти на възраст под 6 години не са установени. Липсват данни.
При CRSwNP, безопасността и ефикасността на омализумаб при пациенти на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
При ХСУ, безопасността и ефикасността на омализумаб при пациенти на възраст под 12 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за подкожно приложение. Омализумаб не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
Предварително напълнената спринцовка Omlyclo 300 mg и всички дози предварително напълнена писалка не са предназначени за използване при деца, които са на възраст < 12 години. Предварително напълнена спринцовка Omlyclo 75 mg и предварително напълнена спринцовка Omlyclo 150 mg могат да се използват при деца на възраст от 6 до 11 години с алергична астма.
Ако е необходима повече от една инжекция за достигане на определената доза, инжекциите трябва да бъдат разделени на две или повече места на инжектиране (Таблица 1).
Пациентите, при които липсва анамнеза за анафилаксия, могат да си поставят сами инжекциите Omlyclo или да бъдат инжектирани от човека, който полага грижи за тях, след 4-тата доза, ако техният лекуващ лекар прецени, че това е подходящо (вж. точка 4.4).
Пациентът или човекът, който полага грижи за него, трябва да бъдат обучени на правилната техника на инжектиране и да разпознават ранните признаци и симптоми на сериозните алергични реакции.
Пациентът или човекът, който полага грижи за него, трябва да бъдат инструктирани да инжектират цялото количество Omlyclo, съгласно указанията за употреба, предоставени в листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Общи
Омализумаб не е показан за лечение на остри екзацербации на астма, остър бронхоспазъм или
status asthmaticus.
Омализумаб не е проучван при пациенти със синдром на хиперимуноглобулин E или алергична бронхопулмонална аспергилоза или за превенция на анафилактични реакции, включително провокираните от хранителна алергия, атопичен дерматит или алергичен ринит. Омализумаб не е показан за лечение на тези състояния.
Лечението с омализумаб не е проучвано при пациенти с автоимунни заболявания, имуно комплексни болести или предхождащо бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Трябва да се подхожда предпазливо при прилагане на омализумаб при тези групи пациенти.
Не се препоръчва внезапното спиране на системните или инхалаторните кортикостероиди след започване на терапия с омализумаб при алергична астма и CRSwNP. Намаляването на дозите на кортикостероидите трябва да се извършва под строгия контрол на лекар и може да се налага да се осъществява постепенно.
Нарушения на имунната система
Алергични реакции тип I
При прилагане на омализумаб могат да се появят локални или системни алергични реакции тип I, включително анафилаксия и анафилактичен шок, дори и след дълъг период на лечение.
Повечето от тези реакции са настъпили в рамките на 2 часа след първата и следващите инжекции омализумаб, но някои са настъпили след повече от 2 часа и дори повече от 24 часа след инжекцията. В повечето случаи анафилактичните реакции настъпват при приложение на първите 3 дози омализумаб. Поради това първите 3 дози трябва да се прилагат или от медицински специалист, или под негов контрол. Наличието на анамнеза за анафилаксия, несвързана с лечението с омализумаб, може да бъде рисков фактор за възникване на анафилаксия след приложение на омализумаб. Поради тази причина при пациенти с известна
анамнеза за анафилаксия, омализумаб трябва да се прилага от медицински специалист, който винаги трябва да има в наличност лекарствени продукти за незабавно лечение на анафилактични реакции след прилагане на омализумаб. При поява на анафилактични или други сериозни нежелани реакции, приложението на омализумаб трябва да се спре незабавно и да се започне подходящо лечение. Пациентите трябва да са информирани, че такива реакции са възможни и трябва да се търси бърз контакт с медицинско лице, ако възникнат алергични реакции.
В хода на клиничните изпитвания при малък брой пациенти се установяват антитела към омализумаб (вж. точка 4.8). Клиничното значение на анти-омализумаб антителата все още не е добре изяснено.
Серумна болест
Серумната болест и реакциите, наподобяващи серумна болест, представляващи тип III алергични реакции от забавен тип, се наблюдават при пациенти, лекувани с хуманизирани моноклонални антитела, в това число и омализумаб. Предполагаемият патофизиологичен механизъм включва образуването и отлагането на имунни комплекси вследствие на образуването на антитела срещу омализумаб. Появяват се обикновено 1-5 дни след прилагане на първата или следващите инжекции, а също така и след продължително лечение.
Симптомите, подсказващи развитието на серумна болест, включват артрит/артралгия, обрив (уртикария или други видове), повишена температура и лимфаденопатия. Антихистамините и кортикостероидите може да се използват за превенция и лечение на този вид нарушение на имунната система и пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават при поява на суспектни симптоми.
Синдром на Churg-Strauss и хипереозинофилен синдром
Пациенти с тежка астма може рядко да имат системен хипереозинофилен синдром или алергичен еозинофилен грануломатозен васкулит (синдром на Churg-Strauss), като и двете състояния обикновено се лекуват със системни кортикостероиди.
В редки случаи пациентите, лекувани с антиастматични лекарствени продукти, включително омализумаб, може да имат или да развият системна еозинофилия и васкулит. Тези събития често са свързани с намаляване на дозата на пероралната кортикостероидна терапия.
При тези пациенти лекарите трябва да внимават за развитие на изразена еозинофилия, васкулитен обрив, влошаване на белодробните симптоми, аномалии на околоносните синуси, сърдечни усложнения и/или невропатия.
Преустановяване на терапията с омализумаб трябва да се има предвид при всички тежки случаи на изброените по-горе нарушения на имунната система.
Паразитози (хелминтози)
IgE може да участва в имунологичния отговор при някои хелминтози. При пациентите с хроничен висок риск от хелминтоза едно плацебо-контролирано изпитване при алергични пациенти показва леко повишение на честота на тези инфекции при употреба на омализумаб, въпреки че хода, тежестта и отговора към лечението на инфекцията не се променят. Честотата на хелминтозите в цялата програма за клинични изпитвания, която не е била планирана да открива такива инфекции, е по-малко от 1 на 1 000 пациенти. Въпреки това е необходимо повишено внимание при пациентите с висок риск от хелминтози, особено при пътуване в райони, където хелминтозите са ендемични заболявания. Ако пациентите не отговарят на препоръчваното антихелминтно лечение, трябва да се обсъди спирането на омализумаб.
Помощно вещество с известно действие
Всяка предварително напълнена спринцовка и предварително напълнена писалка от
150 mg съдържа 0,40 mg полисорбат 20 (E 432), а всяка предварително напълнена спринцовка
и предварително напълнена писалка от 300 mg съдържа 0,80 mg полисорбат 20 (E 432), което е еквивалентно на 0,40 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Пациентите с алергия към полисорбат не трябва да приемат това лекарство.
Тъй като IgE може да участва в имунния отговор към някои хелминтни инфекции, омализумаб може индиректно да намали ефикасността на лекарствени продукти за лечение на инфекции, предизвикани от хелминти или други паразити (вж. точка 4.4).
Цитохром P450 ензимите, ефлуксните помпи и протеин-свързващите механизми не участват в клирънса на омализумаб; следователно съществува малка вероятност за взаимодействия от типа “лекарство-лекарство‘. Не са провеждани проучвания за взаимодействия на омализумаб с лекарствени продукти или ваксини. Няма фармакологични основания да се очаква, че обичайно предписваните лекарствени продукти, използвани при лечението на астмата, CRSwNP или ХСУ, ще взаимодействат с омализумаб.
Алергична астма
При клиничните проучвания омализумаб се използва обикновено заедно с инхалаторни или перорални кортикостероиди, инхалаторни краткодействащи или дългодействащи бета агонисти, левкотриенови модулатори, теофилини и перорални антихистаминови средства. Няма данни, че безопасността на омализумаб се променя с тези обичайно използвани антиастматични лекарствени продукти. Известни са ограничени данни за употребата на омализумаб в комбинация със специфична имунотерапия (хипосенсибилизация). В клинично изпитване, при което омализумаб е прилаган едновременно с имунотерапия, е установено, че безопасността и ефикасността на омализумаб, прилаган в комбинация със специфична имунотерапия, не се различават от тези на омализумаб, прилаган самостоятелно.
Хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
В клиничните проучвания омализумаб се използва заедно с мометазон спрей за интраназално приложение съгласно протокола. Други често използвани съпътстващи лекарствени продукти включват други интраназални кортикостероиди, бронходилататори, антихистамини, антагонисти на левкотриеновия рецептор, адренергични средства/симпатомиметици и локални назални анестетици. Няма данни, показващи, че безопасността на омализумаб е променена при съпътстваща употреба на тези други често използвани лекарствени продукти.
Хронична спонтанна уртикария (ХСУ)
В клиничните проучвания при ХСУ, омализумаб е използван заедно с антихистамини (анти-H1, анти-H2) и левкотриен рецепторни антагонисти (LTRAs). Няма доказателства, че безопасността на омализумаб се променя, когато се използва заедно с тези лекарствени продукти, спрямо познатия негов профил на безопасност при алергична астма. В допълнение, популационен фармакокинетичен анализ показва липса на значимо влияние на H2 антихистамините и LTRAs върху фармакокинетиката на омализумаб (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Клиничните проучвания при ХСУ включват някои пациенти на възраст от 12 до 17 години, приемащи омализумаб заедно с антихистамини (анти-H1, анти-H2) и LTRAs. Не са провеждани проучвания при деца на възраст под 12 години.
Бременност
Неголям обем данни за бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност), базирани на регистър на бременността и постмаркетингови спонтанни съобщения, не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност. Проспективно проучване по регистър на бременността (EXPECT) при 250 бременни жени с астма, с експозиция на омализумаб, показва, че честотата на големите вродени аномалии е подобна (8,1% спрямо 8,9%) при EXPECT и съответстващи по заболяване (умерено тежка и тежка астма) пациенти. Интерпретацията на данните може да бъде повлияна в резултат на методологични ограничения на проучването, включително малък размер на извадката и нерандомизиран дизайн.
Омализумаб преминава плацентарната бариера. Независимо от това проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Омализумаб е свързан с възрастово зависимо понижение на тромбоцитите в кръвта при нечовекоподобни примати, с по-висока относителна чувствителност при ювенилните животни (вж. точка 5.3).
При клинична необходимост може да се обмисли употребата на омализумаб по време на бременност.
Кърмене
Имуноглобулините от клас G (IgG) се екскретират в кърмата и поради тази причина се очаква, че и омализумаб ще се екскретира в кърмата. Наличните данни при нечовекоподобни примати показват екскреция на омализумаб в млякото (вж. точка 5.3).
Проучването EXPECT, включващо 154 кърмачета с експозиция на омализумаб по време на бременността и по време на кърменето, не показва нежелани ефекти върху кърмачето.
Интерпретацията на данните може да бъде повлияна в резултат на методологични ограничения на проучването, включително малък размер на извадката и нерандомизиран дизайн.
Приложени перорално, имуноглобулините от клас G претърпяват протеолиза в червата и имат ниска бионаличност. Не се очакват ефекти върху новородените/кърмачетата. Следователно, при клинична необходимост, може да се обмисли употреба на омализумаб по време на кърмене.
Фертилитет
Липсват данни относно влиянието на омализумаб върху фертилитета при хора. При специално предназначени неклинични проучвания за фертилитета при нечовекоподобни примати, включително проучвания по време на чифтосване, не са наблюдавани нарушения на фертилитета при мъжките и женските животни след многократно приложение на омализумаб при дози до 75 mg/kg. Освен това не са наблюдавани генотоксични ефекти в отделно неклинично проучване за генотоксичност.
Омализумаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Алергична астма и хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
Обобщение на профила на безопасност
По време на клиничните изпитвания за алергична астма при възрастни и юноши на възраст 12 години и по-големи най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие и реакция на мястото на инжектиране, включително болка на мястото на инжектиране, подуване, еритем и пруритус. В клиничните изпитвания при деца на възраст от 6 до <12 години най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие, пирексия и болка в горната част на корема.
Повечето реакции са леки до умерени по тежест. В клиничните изпитвания при пациенти на възраст ≥18 години с CRSwNP най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие, замаяност, артралгия, болка в горната част на корема и реакции на мястото на инжектиране.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните проучвания в общата популация за безопасност при алергична астма и CRSwNP, лекувана с омализумаб, са изброени в таблица 4 по системо- органни класове, съгласно MedDRA, и по честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са дефинирани като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000). Реакциите, докладвани след пускането на продукта на пазара, са изброени с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 4 Нежелани реакции при алергична астма и CRSwNP| Инфекции и инфестации | |
| НечестиРедки | ФарингитПаразитози |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| С неизвестна честота | Идиопатична тромбоцитопения, включително тежки случаи |
| Нарушения на имунната система | |
| РедкиС неизвестна честота | Анафилактична реакция, други сериозни алергични състояния, образуване на антитела срещу омализумабСерумна болест, може да включва повишена температура и лимфаденопатия |
| Нарушения на нервната система | |
| ЧестиНечести | Главоболие*Синкоп, парестезии, сънливост, замаяност# |
| Съдови нарушения | |
| Нечести | Постурална хипотония, зачервяване на лицето |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Нечести РедкиС неизвестна честота | Алергичен бронхоспазъм, кашлица Оток на ларинксаАлергичен грануломатозен васкулит (т.е. синдром на Churg-Strauss) |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| ЧестиНечести | Болка в горната част на корема**,#Диспептични признаци и симптоми, диария, гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Нечести РедкиС неизвестна честота | Фоточувствителност, уртикария, обрив, сърбеж АнгиоедемАлопеция |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести РедкиС неизвестна честота | Артралгия†Системен лупус еритематодес (СЛЕ) Миалгия, подуване на ставите |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести ЧестиНечести | Пирексия**Реакции на мястото на инжектиране като подуване, еритем, болка, сърбежГрипоподобни симптоми, подуване на ръцете, наддаване на тегло, умора |
*: Много чести при деца на възраст от 6 до <12 години
**: При деца на възраст от 6 до <12 години
#: Чести в изпитвания за назална полипоза
†: С неизвестна честота в изпитвания за алергична астма Хронична спонтанна уртикария (ХСУ)
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността и поносимостта на омализумаб са изследвани с дози от 75 mg, 150 mg и 300 mg, приложени на всеки четири седмици, при 975 пациенти с ХСУ, 242 от които са приемали плацебо. Общо 733 пациенти са лекувани с омализумаб в продължение на 12 седмици, а 490 пациенти в продължение на 24 седмици. От тях 412 пациенти са лекувани в продължение на 12 седмици, а 333 пациенти в продължение на 24 седмици с доза от 300 mg.
Табличен списък на нежеланите реакции
Отделна таблица (Таблица 5) показва нежеланите реакции при ХСУ, получени при различните дози и терапевтични популации (при сигнификантно различни рискови фактори, коморбидност, съпътстващи лекарствени продукти и възраст [напр. изпитванията при астма включват деца на възраст 6-12 години]).
Таблица 5 изброява нежеланите реакции (събития, възникващи при ≥1% от пациентите в някоя терапевтична група и ≥2% по-често в някоя от терапевтичните групи на омализумаб, отколкото при плацебо (след медицински преглед)), съобщени при доза от 300 mg в три обобщени фаза III проучвания. Представените нежелани реакции са разделени на две групи: такива установени по време на 12-седмичния и на 24-седмичния период на лечение.
Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота, като най-честите са първи. Съответната категория честота за всяка нежелана реакция се базира на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 5 Нежелани реакции от сборната база данни за безопасност при ХСУ (1-ви ден до 24- та седмица) на омализумаб 300 mg Обобщени проучвания на Категория честота 12-та седмицаомализумаб 1, 2 и 3
Плацебо N=242 300 mg N=412
| Инфекции и инфестации | |||
| Синузит | 5 (2,1%) | 20 (4,9%) | Чести |
| Нарушения на нервната система | |||
| Главоболие | 7 (2,9%) | 25 (6,1%) | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Артралгия | 1 (0,4%) | 12 (2,9%) | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеРеакция на мястото на | |||
| инжектиране* | 2 (0,8%) | 11 (2,7%) | Чести |
Инфекция на горни
омализумаб 1, 2 и 3
Плацебо N=163 300 mg N=333
дихателни пътища 5 (3,1%) 19 (5,7%) Чести
* Въпреки че не показват повече от 2% разлика спрямо плацебо, реакциите на мястото на инжектиране са включени, тъй като при всички случаи е доказана причинно-следствена връзка с лечението в хода на проучването.
В едно 48-седмично проучване 81 пациенти с ХСУ получават омализумаб 300 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.1). Профилът на безопасност при дългосрочна употреба е подобен на профила на безопасност, наблюдаван в 24-седмичните проучвания при ХСУ.
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушения на имунната система
За допълнителна информация вижте точка 4.4.
Анафилаксия
В клиничните изпитвания анафилактичните реакции са редки. Въпреки това, след кумулативно търсене в постмаркетинговата база данни, свързани с безопасността, се установяват общо 898 случая на анафилаксия. На базата на изчислена експозиция при 566 923 пациентогодини лечение, това води до честота на съобщаване приблизително 0,20%.
Артериални тромбоемболични събития (АТС)
В контролираните клинични изпитвания и в междинните анализи на обсервационно проучване е наблюдавана числена разлика в броя на възникналите АТС. Дефиницията на съставната крайна точка АТС включва инсулт, транзиторни исхемични атаки, миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия и смърт поради сърдечносъдова причина (включително смърт поради неизвестна причина). В окончателния анализ на обсервационното проучване честотата на АТС на 1 000 пациентогодини е 7,52 (115/15 286 пациентогодини) при пациентите, лекувани с омализумаб, и 5,12 (51/9 963 пациентогодини) при контролите. В мултивариантен анализ, контролиращ наличните изходни сърдечносъдови фактори, коефициентът на риск 1,32 (95% доверителен интервал 0,91-1,91). В отделен сборен анализ на клинични изпитвания, включващ всички рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания с продължителност 8 или повече седмици, честотата на АТС на 1 000 пациентогодини е 2,69 (5/1 856 пациентогодини) при пациентите, лекувани с омализумаб, и 2,38 (4/1 680 пациентогодини) при пациентите на плацебо (процентно съотношение 1,13, 95% доверителен интервал 0,24-5,71).
Тромбоцити
В клиничните изпитвания малък брой пациенти имат тромбоцитен брой под долната граница на нормалните лабораторни показатели. След пускането на продукта на пазара са съобщени изолирани случаи на идиопатична тромбоцитопения, включително тежки случаи.
Паразитози
При алергични пациенти с хроничен висок риск от хелминтоза едно плацебо-контролирано изпитване показва леко числено повишение на честота на тези инфекции при употреба на омализумаб, което не е статистически значимо. Ходът, тежестта и отговорът към лечението на инфекцията не се променят (вж. точка 4.4).
Системен лупус еритематодес
Съобщават се случаи на системен лупус еритематодес (СЛЕ) по време на клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит при пациенти с умерена до тежка астма и ХСУ. Точната патогенеза на СЛЕ не е изяснена.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не е определена максималната поносима доза на Omlyclo. На пациенти са прилагани единични интравенозни дози до 4 000 mg без доказателства за дозолимитираща токсичност. Най-високата кумулативна доза, прилагана на пациенти, е 44 000 mg за период от 20 седмици и тази доза не води до нежелани остри ефекти.
При съмнение за предозиране пациентът трябва да се наблюдава за поява на необичайни признаци и симптоми. Трябва да се потърси и започне медикаментозно лечение.
Фармакологични свойства - Omlyclo 150 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища, други системни лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища, ATC код: R03DX05
Omlyclo е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu
Алергична астма и хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
Механизъм на действие
Омализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, получено чрез рекомбинантна ДНК технология, което се свързва избирателно към човешкия имуноглобулин E (IgE) и предотвратява свързването на IgE към FcεRI (високоафинитетeн IgE рецептор) върху базофилите и мастоцитите, като по този начин намалява количеството на свободния IgE, който е в наличност за отключване на алергичната каскада. Антитялото е IgG1 каппа и съдържа човешки рамкови региони, а определящите комплементарността участъци са от родителското мише антитяло, което се свързва с IgE.
Лечението на лица с атопия с омализумаб води до изразена низходяща регулация на FcεRI рецепторите върху базофилите. Омализумаб инхибира IgE-медиираното възпаление, което се доказва от намалените еозинофили в кръвта и тъканите и от намалените медиатори на възпалението, включително IL-4, IL-5 и IL-13 чрез естествените, адаптивни и неимунни клетки.
Фармакодинамични ефекти Алергична астма
In vitro освобождаването на хистамин от базофилите, изолирани от лекувани с омализумаб лица, е намалено с приблизително 90% след стимулация с алерген в сравнение със стойностите преди лечението.
В клиничните проучвания при пациенти с алергична астма серумните нива на свободния IgE намаляват дозозависимо в рамките на един час след първата доза и се запазват между отделните дози. Една година след прекратяване на приложението на омализумаб, IgE се връща до нивата от преди лечението без да се наблюдава ребаунд ефект за нивата на IgE след очистване на лекарствения продукт.
Хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
В клинични проучвания при пациенти с CRSwNP лечението с омализумаб е довело до понижение на серумните нива на свободния IgE (приблизително 95%) и повишение нивото на общия серумен IgE до подобна степен, както се наблюдава при пациенти с алергична астма. Общите нива на IgE в серума са повишени поради образуването на омализумаб-IgE комплекси, които имат по-бавно елиминиране в сравнение със свободния IgE.
Хронична спонтанна уртикария (ХСУ)
Механизъм на действие
Омализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, получено чрез рекомбинантна ДНК технология, което се свързва избирателно към човешкия имуноглобулин E (IgE) и понижава нивата на свободния IgE. Антитялото е IgG1 каппа и съдържа човешки рамкови региони, а определящите комплементарността участъци са от родителското мише антитяло, което се свързва с IgE. Впоследствие се получава “регулация надолу” на IgE рецепторите върху клетките (FcεRI). Не е напълно ясно, как това води до подобрение на симптомите на ХСУ.
Фармакодинамични ефекти
В клиничните проучвания при пациенти с ХСУ, максимална супресия на свободния IgE се наблюдава 3 дни след прилагане на първата подкожна доза. След повторното приложение, веднъж на всеки 4 седмици, серумните нива на IgE преди прилагане на съответната доза, остават стабилни между 12-та и 24-та седмица от лечението. След спиране на омализумаб, нивата на свободния IgE се повишават, достигайки тези преди започване на лечението за период от 16-седмици без лечение.
Клинична ефикасност и безопасност
Алергична астма
Възрастни и юноши на възраст ≥12 години
Ефикасността и безопасността на омализумаб са установени при едно 28-седмично двойно сляпо плацебо-контролирано проучване (проучване 1), включващо 419 пациенти с тежка алергична астма, на възраст 12-79 години, които имат намалена белодробна функция (ФЕО1
40-80% от предвидения) и лош контрол на симптомите на астмата, независимо от получаването на висока доза инхалаторни кортикостероиди и дългодействащ бета2-агонист. Подходящите за включване пациенти са имали множество астматични екзацербации, налагащи лечение със системни кортикостероиди, или са били хоспитализирани, или са посещавали център за спешна помощ поради тежка астматична екзацербация през последната година, независимо от продължителното лечение с високи дози инхалаторни кортикостероиди и дългодействащ
бета2-агонист. Прилагани са подкожно омализумаб или плацебо като допълнителна терапия към >1 000 микрограма беклометазон дипропионат (или еквивалент) плюс дългодействащ
бета2-агонист. Позволено е поддържащо лечение с перорални кортикостероиди, теофилин и левкотриенови модулатори (съответно при 22%, 27% и 35% от пациентите).
Първична крайна точка е честотата на астматичните екзацербации, налагащи пулсова терапия със системни кортикостероиди.. Омализумаб намалява честотата на екзацербациите на астмата с 19% (p = 0,153). По-нататъшните оценки, които показват статистическа значимост (p<0,05) в полза на омализумаб, включват намаляване на тежките екзацербации (в случаите на намалена белодробна функция на пациента до под 60% от най-добрата собствена и налагаща лечение със системни кортикостероиди) и на свързаните с астмата посещения по спешност (включващи хоспитализации, центрове за спешна помощ и непланирани посещения на лекар) и подобрение на Цялостната оценка на лекаря за ефективността на лечението, Качеството на живот, свързано с астмата (Asthma-related Quality of Life, AQL), симптомите на астмата и белодробната функция.
При подгруповия анализ пациентите с общ IgE≥76 IU/ml преди лечението са с по-голяма вероятност да получат клинично значима полза от омализумаб. При тези пациенти в проучване 1 омализумаб намалява честотата на екзацербациите на астмата с 40% (p=0,002).
Освен това повече пациенти имат клинично значими отговори в групата с общ IgE≥76 IU/ml по време на програмата за изпитване на омализумаб при тежка астма. Таблица 6 включва резултатите от популацията на проучване 1.
Таблица 6 Резултати от проучване 1Цялата популация на проучване 1
| ОмализумабN=209 | ПлацебоN=210 | ||
| Екзацербации на астма | |||
| Честота за 28-седмичния период | 0,74 | 0,92 | |
| % намаление, p-стойност за съотношението на честотата | 19,4%, p=0,153 | ||
| Тежки екзацербации на астма | |||
| Честота за 28-седмичния период | 0,24 | 0,48 | |
| % намаление, p-стойност за съотношението на честотата | 50,1 %, p=0,002 | ||
| Посещения по спешност | |||
| Честота за 28-седмичния период | 0,24 | 0,43 | |
| % намаление, p-стойност за съотношението на честотата | 43,9%, p=0,038 | ||
| Обща оценка на лекаря | |||
| % отговорили* | 60,5% | 42,8% | |
| p-стойност** | <0,001 | ||
| Подобрение в AQL | |||
| % от пациентите с ≥0,5 подобрение | 60,8% | 47,8% | |
| p-стойност 0,008 | 0,008 | ||
| * значително подобрение или пълен контрол** p-стойност за цялостното разпределение на оценките | |||
Проучване 2 оценява ефикасността и безопасността на омализумаб в група от 312 пациенти с тежка алергична астма, които съответстват на популацията от проучване 1. Лечението с омализумаб в това отворено проучване води до 61% понижение на честотата на клинично значимите екзацербации на астмата в сравнение с настоящата антиастматична терапия като самостоятелно лечение.
Четири допълнителни големи плацебо-контролирани подкрепящи проучвания с продължителност от 28 до 52 седмици при 1 722 възрастни и юноши (проучвания 3, 4, 5, 6) оценяват ефикасността и безопасността на омализумаб при пациенти с тежка персистираща астма. Повечето пациенти са с недостатъчен контрол, но са получавали по-малко съпътстващи лекарства за астмата от пациентите по проучвания 1 и 2. Проучвания 3-5 използват екзацербациите като първична крайна точка, докато проучване 6 оценява предимно ограничаването на кортикостероидите.
При проучвания 3, 4 и 5 пациентите, лекувани с омализумаб, имат съответно понижение на честотите на екзацербациите на астмата от 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) и 57,6% (p<0,001) в сравнение с плацебо.
При проучване 6 значително повече пациенти с тежка алергична астма, лекувани с омализумаб, успяват да понижат дозата на флутиказон до ≤500 микрограма/ден без влошаване на контрола на астмата (60,3%) в сравнение с плацебо групата (45,8%, p<0,05).
Скоровете за кaчеството на живот са измерени с използване на въпросника Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. За всичките шест проучвания има статистически значимо подобрение спрямо изходното ниво на оценките за качеството на живот за пациентите на омализумаб спрямо тези на плацебо или в контролната група.
Цялостна оценка на лекаря за ефективността на лечението:
Цялостна оценка на лекаря е осъществена при пет от горните проучвания като обща мярка за контрола на астмата, извършена от лекуващия лекар. Лекарят е имал възможност да оцени ВЕД (върхов експираторен дебит), дневните и нощните симптоми, употребата на спасителен лекарствен продукт, спирометрията и екзацербациите. При всичките пет проучвания е преценено, че значимо по-голяма част от пациентите на омализумаб са постигнали или изразено подобрение или пълен контрол на астмата в сравнение с пациентите на плацебо.
Деца на възраст от 6 до <12 години
Първите доказателства за безопасността и ефикасността на омализумаб в групата на възраст от 6 до <12 години произхождат от едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване (проучване 7).
Проучване 7 е плацебо-контролирано клинично изпитване, в което е включена специфична подгрупа пациенти (N=235), определена според настоящото показание, които се лекуват с високи дози инхалаторни кортикостероиди (≥500 µg/ден флутиказон или еквивалент) плюс дългодействащ бета агонист.
Клинично значима екзацербация се дефинира като влошаване на симптомите на астмата, установено при клиничен преглед, което изисква удвояване на изходната доза на инхалаторния кортикостероид за поне 3 дни и/или прилагане на спасителна терапия със системни (перорални или интравенозни) кортикостероиди за поне 3 дни.
В специфичната подгрупа пациенти на терапия с високи дози инхалаторни кортикостероиди, групата на омализумаб има статистически значимо по-ниска честота на клинично значими екзацербации на астма спрямо групата на плацебо. На 24-та седмица разликата в честотите между терапевтичните групи съответства на 34% (съотношение на честотата 0,662, р=0,047) понижение на честотата за пациентите на омализумаб спрямо плацебо. Във втория 28-седмичен двойносляп период на лечение разликата в честотите между терапевтичните групи съответства на 63% (съотношение на честотата 0,37, р<0,001) понижение на честотата за пациентите на омализумаб спрямо плацебо.
В хода на 52-седмичния двойно-сляп период на лечение (включващ 24-седмичен период на лечение с фиксирана доза кортикостероид и 28-седмичен период на коригиране на дозата на кортикостероида) разликата в честотите между терапевтичните групи съответства на 50%
(съотношение на честотата 0,504, p<0,001) относително понижение на честотата на екзацербациите за пациентите на омализумаб.
В края на 52-седмичния период на лечение групата на омализумаб показва по-голямо понижение в употребата на бета-агонисти като спасително лечение, отколкото плацебо групата, въпреки че разликата между двете терапевтични групи не е статистически значима. По отношение на цялостната оценка на ефективността от лечението в края на 52-седмичния двойносляп период в подгрупата на пациентите с тежко заболяване, на високи дози инхалаторен кортикостероид плюс дългодействащ бета-агонист, процентът пациенти с “отлична” ефективност на лечението е по-висок, а процентът пациенти със “средна” или “лоша” ефективност на лечението е по-нисък в групата на омализумаб спрямо групата на плацебо; разликата между групите е статистически значима (p<0,001), същевременно по отношение на субективната оценка за качеството на живот няма разлика между пациентите в групата на омализумаб и на плацебо.
Хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
Безопасността и ефикасността на омализумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания при пациенти с CRSwNP (Таблица 8). Пациентите са получавали подкожно омализумаб или плацебо на всеки 2 или 4 седмици (вж. точка 4.2).
Всички пациенти са получавали съпътстваща интраназална терапия с мометазон през цялото проучване. За включване в проучванията не се е изисквала предходна синоназална операцияили предшестващ прием на системни кортикостероиди. Пациентите са получавали омализумаб или плацебо 24 седмици, последвани от 4-седмичен период на проследяване. Демографските и характеристиките на изходно ниво, включително съпътстващи алергични заболявания, са описани в Таблица 7.
Таблица 7 Демографски и характеристики на изходно ниво в проучванията за назална полипоза| Параметър Назална полипоза Назална полипоза проучване 1 проучване 2N=138 N=127 | ||
| Средна възраст (години) (SD) | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| % Мъже | 63,8 | 65,4 |
| Пациенти със системна употреба на кортикостероиди впредходната година (%) | 18,8 | 26,0 |
| Скор за ендоскопска оценка на двустранна назална полипоза (Bilateral nasal polyp score, NPS):средно (SD), диапазон 0-8 | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| Скор за назална конгестия(Nasal congestion score, NCS):средно (SD), диапазон 0-3 | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| Скор за обоняние: средно (SD), диапазон 0-3 | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| Общ скор SNOT-22: средно(SD) диапазон 0-110 | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| Еозинофили в кръвта (клетки/µl): средно (SD) | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| Общ IgE IU/ml: средно (SD) | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| Астма (%) | 53,6 | 60,6 |
| Лека (%) | 37,8 | 32,5 |
| Умерена (%) | 58,1 | 58,4 |
| Тежка (%) | 4,1 | 9,1 |
| Параметър Назална полипоза Назална полипоза проучване 1 проучване 2N=138 N=127 | ||
| Аспирин-обострено респираторно заболяване (%) | 19,6 | 35,4 |
| Алергичен ринит | 43,5 | 42,5 |
SD = стандартно отклонение; SNOT-22 = Въпросник за сино-назален резултат от тест 22 (Sino-
Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = Имуноглобулин E; IU = международни единици. По-високите скорове за NPS, NCS и SNOT-22 показват по-голяма тежест на заболяването.
Копървичните крайни точки са скор за двустранна назална полипоза (NPS) и скор за средна дневна назална конгестия (NCS) на Седмица 24. И в двете проучвания за назална полипоза 1 и 2 пациентите, които са получавали омализумаб, са имали статистически значими по-големи подобрения спрямо изходното ниво на Седмица 24 за NPS и средна седмична NCS, за разлика от пациентите, получавали плацебо. Резултатите от проучвания 1 и 2 за назална полипоза са посочени в Таблица 8.
Таблица 8 Промяна от изходното ниво на Седмица 24 в клиничните скорове от проучване за назална полипоза 1, проучване за назална полипоза 2 и обобщените данни| Назална полипоза проучване 1 | Назална полипоза проучване 2 | Назална полипоза сборни резултати | ||||
| Плацебо | Омализумаб | Плацебо | Омализумаб | Плацебо | Омализумаб | |
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
| Скор за назална полипоза | ||||||
| Средна изходна | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| стойност | ||||||
| Промяна в | ||||||
| средните | ||||||
| стойности по LS | ||||||
| Седмица 24 | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| Разлика (95% CI) | -1,14 (-1,59, -0,69) | -0,59 (-1,05, -0,12) | -0,86 (-1,18, -0,54) | |||
| p-стойност | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 | |||
| 7-дневен среден | ||||||
| скор за дневна | ||||||
| назална | ||||||
| конгестия | ||||||
| Средна изходна | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| стойност | ||||||
| Промяна в | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| средните | ||||||
| стойности по LS | ||||||
| Седмица 24 | ||||||
| Разлика (95% CI) | -0,55 (-0,84, -0,25) | -0,50 (-0,80, -0,19) | -0,52 (-0,73, -0,31) | |||
| p-стойност | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| Средна изходна | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| стойност | ||||||
| Промяна в | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| средните | ||||||
| стойности по LS | ||||||
| Седмица 24 | ||||||
| Назална полипоза проучване 1 | Назална полипоза проучване 2 | Назална полипоза сборни резултати | ||||
| Плацебо | Омализумаб | Плацебо | Омализумаб | Плацебо | Омализумаб | |
| Разлика (95% CI) | -1,91 (-2,85, -0,96) | -2,09 (-3,00, -1,18) | -1,98 (-2,63, -1,33) | |||
| p-стойност | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| Средна изходна | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| стойност | ||||||
| Промяна в | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| средните | ||||||
| стойности по LS | ||||||
| Седмица 24 | ||||||
| Разлика (95% CI) | -16,12 (-21,86, -10,38) | -15,04 (-21,26, -8,82) | -15,36 (-19,57, -11,16) | |||
| p-стойност | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| (MID = 8,9) | ||||||
| UPSIT | ||||||
| Средна изходна | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12,87 | 13,41 | 12,82 |
| стойност | ||||||
| Промяна в | 0,63 | 4,44 | 0,44 | 4,31 | 0,54 | 4,38 |
| средните | ||||||
| стойности по LS | ||||||
| Седмица 24 | ||||||
| Разлика (95% CI) | 3,81 (1,38, 6,24) | 3,86 (1,57, 6,15) | 3,84 (2,17, 5,51) | |||
| p-стойност | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 | |||
LS=метод на най-малките квадрати; CI = доверителен интервал; TNSS = общ скор за назални симптоми; SNOT-22 = Въпросник за сино-назален резултат от тест 22 (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = Тест на Университета на Пенсилвания за идентификация на миризма; MID = минимална важна разлика.
Фигура 1 Средна промяна от изходното ниво в скора за назална конгестия и средна промяна от изходното ниво в скора за назална полипоза според групата за лечение в проучване 1 и проучване 2 за назална полипоза0,25
Проучване 1 / Плацебо
(N=66)
Проучване 1 / Омализумаб (N=72)
Проучване 2 / Плацебо
(N=65)
Проучване 2 / Омализумаб (N=62)
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
0,25
Проучване 1 / Плацебо
(N=66)
Проучване 1 / Омализумаб (N=72)
Проучване 2 / Плацебо
(N=65)
Проучване 2 / Омализумаб (N=62)
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
Средна промяна от изходното ниво в скора за назална полипоза
Средна промяна от изходното ниво в скора за назална конгестия
- -
- -
- -
- -
- -
Вторичен анализ Първичен анализ
Вторичен анализ Първичен анализ
за ефикасност
за ефикасност
за ефикасност
за ефикасност
Изходно ниво 4 8 12 16 20 24 Изходно ниво 4 8 12 16 20 24
Седмица Седмица
В предварително определен сборен анализ за спасителна терапия (системни кортикостероиди за
≥3 последователни дни или назална полипектомия) по време на 24-седмичния период на лечение, процентът пациенти, нуждаещи се от спасително лечение, е по-нисък при омализумаб, в сравнение с плацебо (съответно 2,3% в сравнение с 6,2%). Съотношението на шансовете за прием на спасително лечение при омализумаб в сравнение с плацебо е 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). В нито едно от проучванията не се съобщава за сино-назална хирургия.
Дългосрочната ефикасност и безопасност на oмализумаб при пациенти с CRSwNP, които са участвали в проучвания 1 и 2 за назална полипоза, са оценени в открито продължение на проучванията. Данните за ефикасност от това продължение показват, че клиничната полза, получена на 24-та седмица, се е запазила до 52-ра седмица. Данните за безопасност като цяло съответстват на известния профил на безопасност на омализумаб.
Хронична спонтанна уртикария (ХСУ)
Ефикасността и безопасността на омализумаб е демонстрирана в две рандомизирани, плацебо контролирани, фаза III проучвания (проучване 1 и 2) при пациенти с ХСУ, които продължават да имат симптоми, въпреки прилагането на H1 антихистамини в съответната одобрена доза.
Трето проучване (проучване 3) основно оценява безопасността на омализумаб при пациенти с ХСУ, които продължават да имат симптоми, въпреки лечението с H1 антихистамини в доза, превишаваща до четири пъти одобрената, и H2 антихистамини и/или LTRA. Трите проучвания включват 975 пациенти на възраст между 12 и 75 години (средна възраст 42,3 години; 39 пациенти 12-17 години, 54 пациенти ≥65 години; 259 мъже и 716 жени). Всички пациенти е трябвало да имат незадоволителен контрол на симптомите, оценен чрез седмичния скор за активност на уртикарията (UAS7, интервал 0-42) на ≥16 и седмичния скор за тежест на сърбежа (който е част от UAS7; интервал 0-21) на ≥8 в продължение на 7 дни преди рандомизацията, въпреки че са използвали антихистамини в продължение на поне 2 седмици преди това.
В проучвания 1 и 2, пациентите са имали средна стойност на скора за тежест на сърбежа между 13,7 и 14,5 на изходно ниво и средна стойност на UAS7 скора 29,5 и 31,7 съответно.
Пациентите в проучването за безопасност 3 са имали средна стойност на скора за тежест на сърбежа 13,8 и средна стойност на UAS7 скора 31,2 на изходно ниво. И в трите проучвания пациентите са съобщили, че са приемали средно 4 до 6 лекарствени продукти (включително H1 антихистамини) за симптомите на ХСУ преди да бъдат включени в проучването. Пациентите приемат омализумаб в доза 75 mg, 150 mg или 300 mg или плацебо чрез подкожна инжекция на всеки 4 седмици в продължение на 24 и 12 седмици съответно в проучвания 1 и 2, и 300 mg или плацебо чрез подкожна инжекция на всеки 4 седмици в продължение на 24 седмици в проучване 3. Всички проучвания са имали 16-седмичен период на проследяване без лечение.
Първична крайна точка е била промяната в седмичния скор за тежест на сърбежа на
12-та седмица спрямо изходното ниво. Омализумаб, приложен в доза 300 mg, намалява седмичния скор за тежест на сърбежа с 8,55 до 9,77 (p <0,0001) сравнено с постигнатото понижение от 3,63 до 5,14 за плацебо (вж. Таблица 9). Статистически значими резултати са наблюдавани освен това по отношение на степента на повлияване на UAS7≤6 (на
12- та седмица), които са били по-силно изразени в терапевтичните групи на омализумаб
300 mg, в интервала 52-66% (p<0,0001) сравнено с наблюдаваните 11-19% в плацебо групите, като пълен терапевтичен отговор (UAS7=0) е постигнат при 34-44% (p<0,0001) от пациентите, лекувани с омализумаб 300 mg спрямо 5-9% от пациентите в плацебо групите. Пациентите в терапевтичните групи на омализумаб 300 mg постигат най-висок процент свободни от ангиоедем дни от 4-та до 12-та седмица (91,0-96,1%; p<0,001) при сравнение с плацебо групите (88,1-89,2%). Средната промяна на 12-та седмица спрямо изходното ниво в общия дерматологичен индекс за качество на живот (DLQI) в терапевтичните групи на омализумаб 300 mg е била по-голяма (p<0,001), отколкото при плацебо, показвайки подобрение в интервала 9,7-10,3 точки спрямо 5,1-6,1 точки за съответните плацебо групи.
Таблица 9 Промяна от изходното ниво до 12-та седмица, в седмичния скор за тежест на сърбежа, проучвания 1,2 и 3 (mITT популация*)| Плацебо | Омализумаб 300 mg | |
| Проучване 1 | ||
| N | 80 | 81 |
| Средно (SD) | −3,63 (5,22) | −9,40 (5,73) |
| Разлика в средните стойности по метода | - | −5,80 |
| на най-малките квадрати спрямо плацебо1 | ||
| 95% CI за разлика | - | −7,49,−4,10 |
| P-стойност спрямо плацебо2 | - | <0,0001 |
| Проучване 2 | ||
| N | 79 | 79 |
| Средно (SD) | −5,14 (5,58) | −9,77 (5,95) |
| Разлика в средните стойности по метода | - | −4,81 |
| на най-малките квадрати спрямо плацебо1 | ||
| 95% CI за разлика | - | −6,49,−3,13 |
| P-стойност спрямо плацебо2 | - | <0,0001 |
| Проучване 3 | ||
| N | 83 | 252 |
| Средно (SD) | −4,01 (5,87) | −8,55 (6,01) |
| Разлика в средните стойности по метода | - | -4,52 |
| на най-малките квадрати спрямо плацебо1 | ||
| 95% CI за разлика | - | −5,97, −3,08 |
| P-стойност спрямо плацебо2 | - | <0,0001 |
* Модифицирана intent-to-treat (mITT) популация: включва всички пациенти, които са рандомизирани и са получили поне една доза от изпитваният лекарствен продукт.
Последното направено наблюдение [BOCF (Baseline Observation Carried Forward)] е използвано, за да се попълнят липсващите данни.
1 Средната стойност по метода на най-малките квадрати е определена, като е използван ANCOVA модел. Променливите са изходната стойност на седмичния скор за тежест на сърбежа (<13 спрямо ≥13) и изходното тегло (<80 kg спрямо ≥80 kg).
2 p-стойността е получена чрез ANCOVA t-тест.
Фигура 2 показва средната стойност на седмичния скор за тежест на сърбежа в течение на времето в проучване 1. Средната стойност на седмичния скор за тежест на сърбежа намалява сигнификантно и в двете терапевтични групи с максимален ефект около 12-та седмица, който се задържа през 24-седмичния период на лечение. Резултатите са подобни в проучване 3.
И в трите проучвания средната стойност на седмичния скор за тежест на сърбежа се повишава постепенно по време на 16-седмичния период на проследяване без лечение, в съответствие с повторната поява на симптомите. Средните стойности в края на периода на проследяване са подобни на тези в плацебо групата, но по-ниски отколкото съответните изходни стойности.
Фигура 2 Средна стойност на седмичния скор за тежест на сърбежа в течение на времето проучване 1 (mITT популация)12-та седмица Първична крайна точка
Плацебо
Омализумаб 300 mg
Средна стойност на седмичния скор за тежест на сърбежа
15
10
5
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Седмица
Приложение на омализумаб или плацебо
BOCF=изходно направено наблюдение; mITT= модифицирана intention-to-treаt популация
Резултатите по отношение на ефикасността, наблюдавани на 24-та седмица от лечението са сравними с тези, наблюдавани на 12- та седмица:
При 300 mg в проучвания 1 и 3, средното понижение спрямо изходната стойност в седмичния скор за тежест на сърбежа е било 9,8 и 8,6, процентът на пациентите с UAS7≤6 е 61,7% и 55,6%, а процентът на пациентите с пълен отговор (UAS7=0) е бил 48,1% и 42,5%, съответно, (всички p<0,0001, при сравнение с плацебо).
Данните от клинични изпитвания при юноши (от 12 до 17 години) включват общо 39 пациенти, 11 от които получават доза 300 mg. По отношение на приложената доза 300 mg има налични резултати при 9 пациенти на 12-та седмица и при 6 пациенти на 24-та седмица, които показват подобен терапевтичен отговор към лечението с омализумаб, както при популацията на възрастните пациенти. Средната промяна в седмичния скор за тежест на сърбежа показва понижение 8,25 на 12-та седмица и от 8,95 на 24-та седмица. Процентът на повлиялите се е: 33% на 12-та седмица и 67% на 24-та седмица за UAS7=0, и 56% на 12-та седмица и 67% на
24-та седмица за UAS7≤6.
В едно 48 седмично проучване 206 пациенти на възраст между 12 и 75 години са включени за 24 седмици в открит период на лечение с омализумаб 300 mg на всеки 4 седмици. Пациентите с отговор към лечението в открития период след това са рандомизирани да получават омализумаб 300 mg (81 пациенти) или плацебо (51 пациенти) на всеки 4 седмици за допълнителни 24 седмици.
От пациентите, които остават на лечение с омализумаб за 48 седмици, при 21% се наблюдава влошаване на клиничното състояние (скор UAS7 ≥12 за най-малко 2 последователни седмици след рандомизирането между седмица 24 и 48), спрямо 60,4% от тези, получаващи плацебо на седмица 48 (разлика ˗39,4%, p<0,0001, 95% CI: –54,5%, –22,5%).
Фармакокинетиката на омализумаб е изследвана при възрастни пациенти и юноши с алергична астма, както и при възрастни пациенти с CRSwNP, и възрастни и юноши с ХСУ. Общите фармакокинетични характеристики на омализумаб са подобни в тези популации пациенти.
Абсорбция
След подкожно приложение омализумаб се абсорбира със средна абсолютна бионаличност 62%. След подкожно приложение на единична доза при възрастни пациенти и юноши с астма или ХСУ омализумаб се абсорбира бавно и достига пикови серумни концентрации след средно 6-8 дни. При пациентите с астма след многократно прилагане на омализумаб площта под кривата концентрация-време от Ден 0 до Ден 14 в стационарно състояние е до 6 пъти по-голяма от тази след първата доза.
Фармакокинетиката на омализумаб е линейна при дози над 0,5 mg/kg. При прилагане на дози 75 mg, 150 mg или 300 mg на всеки 4 седмици при пациенти с ХСУ, серумната концентрация на омализумаб в края на дозовия интервал се повишава пропорционално на дозата.
Приложението на омализумаб, произведен в лиофилизиранa или течна форма, води до подобни профили на серумната концентрация във времето за омализумаб.
Разпределение
In vitro омализумаб образува с IgE комплекси с малък размер. Преципитиращи комплекси и комплекси с молекулно тегло над 1 милион далтона не се наблюдават in vitro или in vivo. Въз основа на популационната фармакокинетика, разпределението на омализумаб е подобно при пациентите с алергична астма и пациентите с ХСУ. Привидният обем на разпределение при пациентите с астма след подкожно приложение е 78±32 ml/kg.
Елиминиране
Клирънсът на омализумаб включва процеси на клирънс на IgG, както и клирънс чрез специфично свързване и образуване на комплекси с таргетния му лиганд IgE. Елиминирането чрез черния дроб на IgG включва разграждане в ретикуло-ендотелната система и ендотелните клетки.
Интактен IgG се екскретира също с жлъчката. При астматици крайният полуживот на омализумаб в серума е средно 26 дни като привидният клирънс е средно 2,4±1,1 ml/kg/ден.
Удвояването на телесното тегло почти удвоява привидния клирънс. При пациенти с ХСУ, въз основа на популационни фармакокинетични симулации, елиминационният полуживот на омализумаб в серума в стационарно състояние е средно 24 дни и привидният клирънс в стационарно състояние при пациент с тегло 80 kg е 3,0 ml/kg/ден.
Характеристики на пациентите
Възраст, расов/етнически произход, пол, индекс на телесна маса
Пациенти с алергична астма и хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP) Анализирана е популационната фармакокинетика на омализумаб, за да се оценят ефектите на демографските характеристики. Анализите на тези ограничени данни предполагат, че не са необходими корекции на дозата според възрастта (6-76 години за пациенти с алергична астма; 18 до 75 години за пациенти с CRSwNP), расата/етническия произход, пола или индекса на телесна маса (вж. точка 4.2).
Пациенти с ХСУ
Ефектите на демографските характеристики и другите фактори върху експозицията на омализумаб са оценени въз основа на популационната фармакокинетика. В допълнение, ефектите на ковариатите са оценени чрез анализиране на връзката между концентрацията на омализумаб и клиничния отговор. Тези анализи предполагат, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с ХСУ в зависимост от възрастта (12-75 години), расата/етническата принадлежност, пола, телесното тегло, индекса на телесна маса, изходният IgE, анти-FcεRI антителата или едновременната употреба на H2 антихистамини или LTRAs.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Липсват данни за фармакокинетиката или фармакодинамиката при пациенти с алергична астма или ХСУ с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - Omlyclo 150 mg
L-аргининов хидрохлорид
L-хистидинов хидрохлорид монохидрат
L-хистидин Полисорбат 20 (E 432) Вода за инжекции
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
При необходимост кутията може да бъде извадена от хладилника и отново поставена обратно. Общата кумулативна продължителност извън хладилника не трябва да надвишава 7 дни при температури под 25 °C.
Omlyclo 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Omlyclo 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка се доставя като 1 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с прикрепена специална тънка игла размер 27G (неръждаема стомана), глава на бутало (тип I) (еластомер) и капачка на иглата (еластомер и полипропилен).
Опаковка, съдържаща 1 предварително напълнена спринцовка и групови опаковки, съдържащи
3 (3 х 1), 6 (6 х 1) или 10 (10 х 1) предварително напълнени спринцовки. Omlyclo 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Omlyclo 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка се доставя като 2 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с прикрепена специална тънка игла размер 27G (неръждаема стомана), глава на бутало (тип I) (еластомер) и капачка на иглата (еластомер и полипропилен).
Опаковка, съдържаща 1 предварително напълнена спринцовка, и групови опаковки с 2 (2 x 1), 3 (3 x 1) или 6 (6 x 1) предварително напълнени спринцовки.
Omlyclo 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Omlyclo 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка се доставя като 1 ml разтвор в предварително напълнена писалка (стъкло тип I) с прикрепена специална тънка игла размер 27G (неръждаема стомана), глава на бутало (тип I) (еластомер) и капачка на иглата (еластомер и полипропилен).
Опаковка, съдържаща 1 предварително напълнена писалка, и групова опаковка, съдържаща
2 (2 х 1), 3 (3 х 1), 6 (6 x 1) или 10 (10 x 1) предварително напълнени писалки.
Omlyclo 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Omlyclo 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка се доставя като 2 ml предварително напълнена писалка (стъкло тип I) с прикрепена специална тънка игла размер 27G (неръждаема стомана), глава на бутало (тип I) (еластомер) и капачка на иглата (еластомер и полипропилен).
Опаковка, съдържаща 1 предварително напълнена писалка, и групови опаковки, съдържащи
2 (2 × 1), 3 (3 × 1) или 6 (6 × 1) предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнената спринцовка за еднократна употреба е за индивидуална употреба. Трябва да се извади от хладилника 30 до 45 минути преди инжектирането, за да може да достигне стайна температура.
Предварително напълнена писалка
Предварително напълнената писалка за еднократна употреба е за индивидуална употреба. Тя трябва да се извади от хладилника от 30 до 45 минути преди да се постави инжекцията, за да може да достигне стайна температура.
Указания за изхвърляне
Незабавно изхвърлете използваната спринцовка или писалка в контейнер за остри предмети.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.