TOBI Podhaler 28 mg - Inhalation powder, hard capsule
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - TOBI 28 mg
TOBI Podhaler е показан за супресивно лечение на хронична белодробна инфекция, причинена от Pseudomonas aeruginosa при възрастни и деца на възраст 6 години и повече с муковисцидоза.
Вижте точки 4.4 и 5.1 относно данните при различните възрастови групи.
Да се обърне внимание на официалното ръководство за правилна употреба на антибактериални средства.
Дозировка
Дозата на TOBI Podhaler е една и съща при всички пациенти в рамките на одобрения възрастова група, независимо от възрастта и теглото. Препоръчителната доза е 112 mg тобрамицин
(4 x 28 mg капсули), приложени два пъти дневно в продължение на 28 дни. TOBI Podhaler се приема на алтерниращи цикли от 28 дни лечение, последвани от 28 дни почивка. Двете дози (всяка от по 4 капсули) трябва да се инхалират с интервал помежду им възможно най-близък до 12 часа, но не по-малък от 6 часа.
Пропуснати дози
В случай, че се пропусне доза и до прилагането на следващата доза остават не по-малко от
6 часа, пациентът трябва да инхалира дозата, колкото е възможно по-скоро. В противен случай трябва да изчака до прилагането на следващата доза и да не инхалира повече капсули, за да компенсира пропуснатата доза.
Продължителност на лечението
Лечението с TOBI Podhaler трябва да се провежда на цикли, толкова дълго, колкото лекарят прецени, че ще е от клинична полза за пациентите да се лекуват с TOBI Podhaler. Ако има видимо клинично влошаване на белодробния статус, трябва да се има предвид допълнителна или алтернативна антипсевдомонасна терапия. За информация относно клиничните ползи и поносимостта вижте също така точки 4.4, 4.8 и 5.1.
Специални популации
Старческа възраст (≥65 години)
В тази популация има недостатъчно данни в подкрепа на препоръките за или против необходимостта от коригиране на дозата.
Бъбречно увреждане
Тобрамицин основно се екскретира непроменен в урината и се очаква бъбречната функция да оказва влияние върху експозицията му. Пациенти със серумен креатинин 2 mg/dl или повече и урея (BUN) 40 mg/dl или повече не са били включвани в клиничните проучвания и в тази популация липсват данни в подкрепа на препоръките за или против необходимостта от коригиране на дозата на TOBI Podhaler. Необходимо е повишено внимание при предписване на TOBI Podhaler на пациенти с известна или подозирана бъбречна дисфункция.
Моля, обърнете внимание на информацията касаеща нефротоксичността в точка 4.4.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като тобрамицин не се метаболизира, не се очаква увреждането на черния дроб да оказва влияние върху експозицията на тобрамицин.
Пациенти след органна трансплантация
Няма достатъчно данни относно употребата на TOBI Podhaler при пациенти след органна трансплантация. Не могат да бъдат направени препоръки за или против необходимостта от коригиране на дозата при пациенти след органна трансплантация.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на TOBI Podhaler при деца на възраст под 6 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Инхалаторно приложение
TOBI Podhaler се прилага чрез инхалация, като се използва Podhaler (вж. точка 6.6 за подробни инструкции за употреба). Не трябва да се прилага по друг начин или като се използва друг инхалатор.
Здравните работници или родителите трябва да помогнат на децата при започване на лечението с TOBI Podhaler и особено на тези на или под 10 годишна възраст, след което да продължат да ги наблюдават докато бъдат в състояние да използват устройството Podhaler правилно без чужда помощ.
Капсулите TOBI Podhaler не трябва да се гълтат. Всяка капсула TOBI Podhaler трябва да се инхалира чрез двукратно вдишване и задържане на въздуха, след което трябва да се провери дали е празна.
Когато пациентите приемат няколко различни инхалаторни лекарствени продукти и провеждат гръдна физиотерапия, се препоръчва TOBI Podhaler да се прилага последен.
Свръхчувствителност към активното вещество или други аминогликозиди или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ототоксичност
При парентерално приложение на аминогликозиди се съобщава за случаи на ототоксичност, проявяваща се както като токсичност по отношение на слуховия анализатор (загуба на слух), така и като вестибуларна токсичност. Вестибуларната токсичност може да се прояви като световъртеж, атаксия или замаяност. Шумът в ушите може да е първият симптом на ототоксичност и поради тази причина появата на този симптом изисква повишено внимание.
По време на клиничните проучвания с TOBI Podhaler има съобщения от пациенти за загуба на слуха или шум в ушите (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при предписване на TOBI Podhaler на пациенти с известна или подозирана дисфункция на слуховия апарат или вестибуларна дисфункция.
При пациенти, при които има някакви доказателства за дисфункция на слуховия апарат или при такива с предиспозиционен риск, може да се наложи да се извърши аудиологична оценка преди започване на лечението с TOBI Podhaler.
Риск от ототоксичност поради варианти на митохондриална ДНК
Наблюдавани са случаи на ототоксичност при приложение на аминоглюкозиди при пациенти с определени варианти на митохондриално кодирания ген 12S rRNA (MT-RNR1), особено варианта m.1555A>G. Ототоксичност се наблюдава при някои пациенти дори когато техните серумни нива на аминогликозиди са в препоръчителния диапазон. В случай на известна анамнеза за ототоксичност при майката, дължаща се на употреба на аминогликозиди или известен вариант на митохондриална ДНК при пациента, може да се наложи да се обмислят алтернативни лечения, различни от аминогликозиди, освен ако повишеният риск от трайна загуба на слуха е оправдан поради тежестта на инфекцията и липсата на безопасни и ефективни алтернативни лечения.
Ако пациентите съобщават за шум в ушите или загуба на слуха по време на терапията с TOBI Podhaler лекарят трябва да обмисли насочването им към извършване на аудиологична оценка.
Вижте също така “Проследяване на серумната концентрация на тобрамицин” по-долу. Нефротоксичност
Съобщава се за нефротоксичност при употреба на парентерални аминогликозиди. По време на клиничните проучвания с TOBI Podhaler не е наблюдавана нефротоксичност, но въпреки това след пускането на пазара се съобщава остро бъбречно увреждане при употребата на инхалаторен тобрамицин (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при предписване на TOBI Podhaler на пациенти с известна или подозирана бъбречна дисфункция. Трябва да се направи оценка на изходната бъбречна функция. Нивата на урея и креатинин трябва да се изследват наново на всеки 6 завършени цикъла на лечение с TOBI Podhaler.
Вижте също така точка 4.2 и “Проследяване на серумната концентрация на тобрамицин” по- долу.
Проследяване на серумната концентрация на тобрамицин
При пациенти с известна или подозирана дисфункция на слуховия апарат или бъбречна дисфункция трябва да се проследява серумната концентрация на тобрамицин. Ако при пациенти на лечение с TOBI Podhaler се появи ото- или нефротоксичност, лечението трябва да се спре докато серумната концентрация падне под 2 µg/ml.
Серумна концентрация по-висока от 12 µg/ml е свързана с токсичност на тобрамицин и при достигане на такава концентрация лечението трябва да се прекрати.
Серумната концентрация на тобрамицин трябва да се проследява само посредством валидирани методи. Не се препоръчва вземането на кръв от пръста поради възможността от контаминиране на пробата.
Бронхоспазъм
При инхалирането на лекарствени продукти може да възникне бронхоспазъм и по време на клиничните проучвания с TOBI Podhaler има съобщения за случаи на бронхоспазъм.
Бронхоспазмът трябва да се лекува със съответните подходящи лекарства.
Първата доза от TOBI Podhaler трябва да се приложи под наблюдение, след прилагането на бронходилататор, ако той е част от текущото лечение на пациента. ФЕО1 трябва да се измери преди и след инхалирането на TOBI Podhaler.
Ако има доказателства, че терапията индуцира бронхоспазъм, лекарят трябва внимателно да прецени дали ползите от продължаването на лечението с TOBI Podhaler надвишават рисковете за пациента. Ако се подозира алергичен отговор, терапията с TOBI Podhaler трябва да се прекрати.
Кашлица
По време на клинични проучвания с TOBI Podhaler се съобщава за кашлица. Въз основа на данни от клинични изпитвания инхалирането на TOBI Podhaler е свързано с по-чести съобщения за поява на кашлица, отколкото инхалирането на тобрамицин разтвор за пулверизиране (TOBI). Кашлицата не е била свързана с бронхоспазъм. При деца на възраст под 13 години е възможно по-често да се наблюдава кашлица при лечение с TOBI Podhaler, отколкото при възрастните.
Ако има доказателства за съществуването на продължителна кашлица, индуцирана от терапията с TOBI Podhaler, лекарят трябва да обмисли дали да не използва одобрения разтвор за пулверизиране на тобрамицин като алтернативно лечение. В случай че кашлицата остане непроменена, трябва да се имат предвид други антибиотици.
Хемоптизис
Хемоптизисът е усложнение при муковисцидоза и се среща по-често при възрастни. Пациентите с хемоптизис (>60 ml) са били изключени от клиничните проучвания с TOBI Podhaler и няма данни за прилагането му при такива пациенти. Това трябва да се има предвид при предписването на TOBI Podhaler както и факта, че инхалирането на праха TOBI Podhaler е свързано с по-висока честота на кашлица (вж. точката по-горе). Употребата на TOBI Podhaler при пациенти с клинично значим хемоптизис трябва да се започва или продължава само ако се прецени, че ползите от лечението надвишават рисковете от предизвикване на по-нататъшно кървене.
Други предпазни мерки
Пациентите, които са на съпътстващо лечение с парентерални аминогликозиди (или някакви други лекарства, повлияващи бъбречната екскреция, като например диуретици) трябва да бъдат проследявани по подходящ начин, като се има предвид риска от кумулативна токсичност. Това включва проследяване на серумната концентрация на тобрамицин. При пациенти с предиспозиционен риск, поради предхождаща продължителна системна терапия с аминогликозиди, може да е необходимо да се проведат бъбречни и аудиологични изследвания преди започване на лечението с TOBI Podhaler.
Вижте също така “Проследяване на серумната концентрация на тобрамицин” по-горе.
Необходимо е повишено внимание при предписване на TOBI Podhaler при пациенти с известни или подозирани невромускулни заболявания като например миастения гравис или болест на Паркинсон. Аминогликозидите могат да засилят мускулната слабост поради потенциалния им кураре-подобен ефект върху невромускулната функция.
Потенциалните рискове свързани с антибиотичната терапия са развитието на антибиотик- резистентни щамове на P. aeruginosa и суперинфекция с други патогенни микроорганизми. По време на клиничните проучвания при някои от пациентите на лечение с TOBI Podhaler се наблюдава повишаване на минималната инхибираща концентрация (MIC) на аминогликозидите по отношение на P. aeruginosa. Наблюдаваното повишаване на MIC е било в по-голямата си част обратимо по време на периодите без лечение.
Съществува теоретичен риск пациентите, лекувани с TOBI Podhaler в течение на времето да развият изолати на P. aeruginosa, резистентни към тобрамицин, прилаган интравенозно (вж. точка 5.1). Развитието на резистентност по време на инхалаторното лечение с тобрамицин може да доведе до ограничаване на възможностите за лечение при епизоди на обостряне на инфекцията; това трябва да се проследява.
Данни при различните възрастови групи
В едно 6-месечно (3 лечебни цикъла) проучване на TOBI Podhaler спрямо тобрамицин разтвор за пулверизиране, включващо предимно възрастни пациенти с хронична белодробна инфекция с P. aeruginosa, провеждали лечение с тобрамицин, потискането на изолирания от храчка P. aeruginosa е било подобно сред отделните възрастови групи в двете терапевтични рамена; въпреки това повишението на ФЕО1 спрямо изходния е било по-голямо при по-младите възрастови групи (6 - <20), отколкото при по-възрастната субгрупа (20 години и повече) и в двете терапевтични рамена. За допълнителна информация относно клиничното повлияване при лечение с TOBI Podhaler спрямо тобрамицин разтвор за пулверизиране вижте точка 5.1.
Наблюдавана е тенденция възрастните пациенти да прекратяват по-често лечението с TOBI Podhaler, отколкото това с разтвора за пулверизиране поради причини свързани с поносимостта на лекарството. Вижте също точка 4.8.
Ако е налице клинично влошаване на белодробната функция, трябва да се има предвид допълнително или алтернативно антипсевдомонасно лечение.
Наблюдаваните ползи по отношение на белодробната функция и потискането на P. aeruginosa
трябва да бъдат оценявани в контекста на поносимостта на пациентите към TOBI Podhaler.
Безопасността и ефикасността не са проучвани при пациенти с форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) < 25% или > 80% от очаквания или пациенти, колонизирани с Burkholderia cepacia.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия с TOBI Podhaler. Въз основа на профила на взаимодействие на тобрамицин след парентерално или аерозолно приложение не се препоръчва едновременната и/или последователната употреба на TOBI Podhaler с други лекарствени продукти с нефротоксичен или ототоксичен потенциал.
Не се препоръчва едновременната употреба на TOBI Podhaler с диуретици (като например етакринова киселина, фуроземид, уреа или интравенозен манитол). Подобни вещества могат да повишат токсичността на аминогликозидите, повлиявайки антибиотичните концентрации в серума и тъканите.
Вижте също информацията за предхождаща и едновременна употреба на системни аминогликозиди и диуретици в точка 4.4.
Други лекарствени продукти, за които се съобщава, че повишават потенциалната токсичност на парентерално прилаганите аминогликозиди са:
-
амфотерицин B, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксини (риск от повишаване на нефротоксичността);
-
вещества, съдържащи платина (риск от повишаване на нефротоксичността и ототоксичността);
-
антихолинестерази, ботулинов токсин (невромускулни ефекти).
По време на клинични проучвания при пациенти на лечение с TOBI Podhaler, при които продължават да се прилагат дорназа алфа, бронходиататори, инхалаторни кортикостероиди и макролиди, не се наблюдават лекарствени взаимодействия с изброените лекарствени продукти.
Бременност
Няма достатъчно данни относно употребата на тобрамицин, приложен чрез инхалация при бременни жени. Проучванията при животни не показват тератогенен ефект (вж. точка 5.3). Независимо от това, аминогликозидите могат да причинят увреждане на плода (напр. вродена глухота) при достигане на високи системни концентрации при бременни жени. Системната експозиция след инхалиране на TOBI Podhaler е много ниска, въпреки това TOBI Podhaler не трябва да се използва по време на бременността, освен ако не е абсолютно необходимо, т.е. ползите за майката превъзхождат рисковете за плода. Пациентките, при които TOBI Podhaler се прилага по време на бременността или които е възможно да забременеят докато са на лечение с TOBI Podhaler, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Тобрамицин се екскретира в кърмата след системно приложение. Количеството тобрамицин, което се екскретира в кърмата след инхалаторно приложение не е известно, но се очаква да бъде много малко, имайки предвид ниската системна експозиция. Поради потенциалния риск от ототоксичност и нефротоксичност за кърмачетата, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се спре лечението с TOBI Podhaler, имайки предвид значимостта на лечението за майката.
Фертилитет
По време на проучвания при животни не са наблюдавани ефекти върху мъжкия или женския фертилитет след подкожно приложение (вж. точка 5.3).
TOBI Podhaler не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на основното активно контролирано клинично проучване за оценка на безопасността на TOBI Podhaler спрямо тобрамицин разтвор за пулверизиране при пациенти с муковисцидоза и инфекция с P. aeruginosa са били кашлица, продуктивна кашлица, пирексия, диспнея, орофарингеална болка, дисфония и хемоптиза.
В плацебо контролирано проучване с TOBI Podhaler нежеланите реакции, съобщавани при TOBI Podhaler с по-висока честота отколкото при плацебо са били фаринголарингеална болка, дисгеузия и дисфония.
Болшинството от нежеланите реакции, съобщени при TOBI Podhaler са били леки или умерени по тежест и тежестта им не е била различна между отделните лечебни цикли или между цялото проучване и периодите, през които пациентите са били на лечение.
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции в Таблица 1 са изброени по системо-органни класове съгласно MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота, като най-честите са първи. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходащ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите честоти за всяка нежелана лекарствена реакция се определят съгласно следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Честотите на нежеланите реакции в Таблица 1 са въз основа на съобщените по време на активно контролираното проучване честоти.
Таблица 1 Нежелани реакции
| Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Загуба на слуха | Чести |
| Шум в ушите | Чести |
| Съдови нарушения | |
| Хемоптизис | Много чести |
| Епистаксис | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Диспнея | Много чести |
| Дисфония | Много чести |
| Продуктивна кашлица | Много чести |
| Кашлица | Много чести |
| Свиркащи хрипове | Чести |
| Хрипове | Чести |
| Дискомфорт в областта на гърдите | Чести |
| Запушване на носа | Чести |
| Бронхоспазъм | Чести |
| Афония | Чести |
| Промяна в цвета на храчките | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Орофарингеална болка | Много чести |
| Повръщане | Чести |
| Диария | Чести |
| Дразнене в гърлото | Чести |
| Гадене | Чести |
| Дисгеузия | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Обрив | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Мускулно-скелетна болка в гърдите | Чести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътищаОстро бъбречно увреждане | С неизвестна честота |
| Нежелани реакции | Честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Пирексия | Много чести |
| Общо неразположение | С неизвестна честота |
Описание на определени нежелани лекарствени реакции
Най-често съобщаваната и при двете клинични проучвания нежелана реакция е кашлица. Въпреки това, в нито едно от проучванията не е наблюдавана връзка между случаите на бронхоспазъм и тези на поява на кашлица.
В активно контролираното проучване в избрани центрове е било проведено аудиологично изследване, обхващащо около една четвърт от популацията на проучването. При четирима пациенти от групата на лечение с TOBI Podhaler е наблюдавано значимо намаляване на слуха, което при трима от пациентите е било преходно, а в един случай е било трайно.
В активно контролираното отворено проучване се наблюдава тенденция пациентите на възраст 20 години и повече да преустановяват по-често лечението с TOBI Podhaler, отколкото това с разтвора за пулверизиране; спиране поради появата на нежелани реакции се наблюдава при около половината от случаите на прекратяване на лечението и при двете лекарствени форми.
При деца на възраст под 13 години прекратяването на лечението е по-често в рамото на TOBI разтвор за пулверизиране, докато при пациентите на възраст от 13 до 19 години честотата на преустановяване на лечението е подобна и при двете лекарствени форми.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са наблюдавани нежелани реакции, свързани конкретно с предозиране на TOBI Podhaler. Максималната поносима дневна доза на TOBI Podhaler не е установена. Серумната концентрация на тобрамицин може да бъде полезна при проследяване за предпазване от предозиране. В случай че се появат признаци на остра токсичност, прилагането на TOBI Podhaler трябва да се спре незабавно, като се препоръчва изследване на бъбречната функция. Ако капсулите TOBI Podhaler се погълнат случайно през устата, е малко вероятно да се наблюдава токсичност, тъй като тобрамицин се абсорбира слабо от интактния гастроинтестинален тракт. Хемодиализата може да е от полза за очистване на тобрамицин от тялото.
Фармакологични свойства - TOBI 28 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системна употреба, Аминогликозиди антибактериални средства, ATC код: J01GB01
Механизъм на действие
Тобрамицин е аминогликозиден антибиотик, който се продуцира от Streptomyces tenebrarius. Той действа предимно като нарушава протеиновия синтез, което води до нарушаване на пермеабилитета на клетъчната мембрана, прогресивно разкъсване на клетъчната обвивка и
евентуална клетъчна смърт. В концентрации равни или леко по-високи от инхибиторните действа бактерицидно.
Гранични стойности
Установените гранични стойности за чувствителност при парентерално приложение на тобрамицин са неприложими при аерозолно приложение на лекарствения продукт.
В храчката при муковисцидоза се наблюдава потискане на локалната биологична активност на инхалаторните аминогликозиди. Това налага концентрацията на тобрамицин в храчката след инхалация да бъде около десет пъти над минималната инхибиторна концентрация (MIC) или по-висока, за да се постигне потискане на P. aeruginosa. В активно контролираното проучване поне 89% от пациентите имат щамове на P. aeruginosa с MIC, която е поне 15 пъти по-ниска от средната концентрация, постигната в храчка след прилагане на дозата както в началото на проучването, така и в края на третия цикъл на активно лечение.
Чувствителност
При липсата на общоприети гранични стойности за чувствителност при инхалаторно приложение е необходимо повишено внимание при определяне на организмите като чувствителни или нечувствителни към инхалаторен тобрамицин.
Клиничната значимост на промените в MICs на тобрамицин за P. aeruginosa по време на лечението на пациенти с муковисцидоза не е ясно установена. Клиничните проучвания с разтвор на инхалаторен тобрамицин (TOBI) показват леко повишаване на Минималните инхибиращи концентрации на тобрамицин, амикацин и гентамицин за изследваните щамове на
P. aeruginosa. При отворени продължения на клинични проучвания всеки допълнителен 6- месечен период на лечение води до допълнително повишаване на MICs в степен, подобна на наблюдаваната през 6-те месеца по време на плацебо контролираните клинични проучвания.
Резистентността към тобрамицин включва различни механизми. Основните механизми на резистентност включват ефлукс на лекарството и инактивиране на лекарството посредством модифициращи ензими. Уникалните характеристики на хроничната инфекция с P. aeruginosa при пациенти с муковисцидоза, като анаеробни условия и висока честота на генетични мутации, могат също така да бъдат важни фактори, определящи намаляването на чувствителността на P. aeruginosa при пациентите с муковисцидоза.
Въз основа на in vitro данни и/или опита от клиничните проучвания, организмите, свързани с развитието на белодробни инфекции при болни с муковисцидоза се очаква да се повлияят от лечението с TOBI Podhaler както следва:
| Чувствителни | Pseudomonas aeruginosaHaemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Нечувствителни | Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans |
Клиничен опит
Фаза III програмата за клинично разработване на TOBI Podhaler се състои от две проучвания и 612 подложени на лечение пациенти с клинична диагноза муковисцидоза, потвърдена чрез количествен пилокарпин йонофорезен тест за хлориди в потта, или добре охарактеризирани, причиняващи болестта мутации във всеки CFTR ген (CFTR = трансмембранен регулатор на муковисцидозата), или абнормна назална трансепителна разлика в потенциала, характерна за муковисцидоза.
Пациентите в плацебо контролираното проучване са били на възраст 6 - ≤22 години и с ФЕО1 при скрининга между 25% и 84% от очакваните нормални стойности за тяхната възраст, пол и височина, съгласно критериите на Кнудсон. В активно контролираните проучвания всички пациенти са били на възраст >6 години (диапазон 6-66 години) с ФЕО1 като % от предвидения при скрининга между 24% и 76%. Освен това всички пациенти са били инфектирани с P. aeruginosa, доказан в култура от храчка или гърлен секрет (или бронхоалвеоларен лаваж) в рамките на 6 месеца преди скрининга и в култура от храчка, взета при самия скрининг.
В едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролиранно многоцентрово проучване TOBI Podhaler 112 mg (4 x 28 mg капсули) е прилаган два пъти дневно в продължение на три цикъла, състоящи се от 28 дни лечение, последвани от 28 дни без лечение (с обща продължителност на лечебния период 24 седмици). Пациентите, рандомизирани в плацебо терапевтичната група са получавали плацебо през първия цикъл на лечение и TOBI Podhaler при следващите два цикъла на лечение. Пациентите, участващи в проучването не са имали експозиция на инхалаторен тобрамицин поне 4 месеца преди започване на лечението.
TOBI Podhaler значимо подобрява белодробната функция спрямо плацебо, доказано чрез относително повишаване на ФЕО1 като процент от предвидения с около 13% след 28 дни лечение. Постигнатото по време на първия цикъл на лечение подобряване на белодробната функция се запазва и при двата следващи цикъла на лечение с TOBI Podhaler.
Когато пациентите от плацебо терапевтичната група преминат при втория цикъл на лечение от плацебо на лечение с TOBI Podhaler, те имат подобно подобряване на ФЕО1 като процент от предвидения спрямо изходните стойности. Лечението с TOBI Podhaler за период от 28 дни води до статистически значимо намаляване на гъстотата на P. aeruginosa в храчката (средната разлика спрямо плацебо е била около 2,70 log10 колонии-образуващи единици/CFUs).
Във второ отворено многоцентрово проучване пациентите са подложени на лечение с TOBI Podhaler (112 mg) или тобрамицин 300 mg/5 ml разтвор за пулверизиране (TOBI), приложени два пъти дневно в продължение на три цикъла. Болшинството от пациентите са били възрастни с хронична белодробна инфекция с P. aeruginosa, при които по-рано е било провеждано лечение с тобрамицин.
На 28-ия ден от третия цикъл на лечение лечението с TOBI Podhaler и тобрамицин 300 mg/5 ml разтвор за пулверизиране (TOBI) довежда до относително повишаване на ФЕО1 като процент от предвидения спрямо изходните стойности съответно с 5,8% и 4,7%. Подобрението на ФЕО1 като процент от предвидения е числено по-голямо в терапевтичната група на TOBI Podhaler и е статистически значимо не по-малко от постигнатото с TOBI разтвор за пулверизиране. Въпреки че в това проучване разликата в подобряването на белодробната функция е по-малка, това се обяснява с предхождащата експозиция на пациентската популация на лечение с инхалаторен тобрамицин. Над половината от пациентите и в двете терапевтични групи на TOBI Podhaler и на TOBI разтвор за пулверизиране получават нови (допълнителни) антипсевдомонасни антибиотици (64,9% и 54,5%, съответно, като разликата се определя главно от пероралната употреба на ципрофлоксацин). Процентът на пациентите, при които се налага хоспитализация поради появата на събития, свързани с дихателната система, е 24,4% в групата на TOBI Podhaler и 22,0% в групата на TOBI разтвор за пулверизиране.
Забелязва се разлика в повлияването на ФЕО1 при различните възрастови групи. При пациентите на възраст <20 години процентът на повишаване на ФЕО1 като процент от предвидения спрямо изходните стойности е по-голям: 11,3% за TOBI Podhaler и 6,9% за разтвора за пулверизиране след 3 –те цикъла. При пациенти на възраст ≥20 години се наблюдава числено по-слабо клинично повлияване: наблюдаваната промяна във ФЕО1 спрямо изходния при пациентите на възраст ≥20 години е по-малка (0,3% с TOBI Podhaler и 0,9% с TOBI разтвор за пулверизиране).
Освен това, подобряване с 6% на ФЕО1 като процент от предвидения се постига при 30% от възрастните пациенти в групата на TOBI Podhaler спрямо 36% съответно в групата на TOBI разтвор за пулверизиране.
Лечението с TOBI Podhaler за период от 28 дни води до статистически значимо намаляване на гъстотата на P. aeruginosa в храчката (-1,61 log10 CFUs), както и лечението с разтвора за пулверизиране (-0,77 log10 CFUs). Намаляването на гъстотата на P. aeruginosa в храчката е подобно във всички възрастови групи и в двете терапевтични рамена. И в двете проучвания се наблюдава тенденция за възстановяване на гъстотата на P. aeruginosa в храчката след
28 дневния период без лечение, което е обратимо след провеждане на по-нататъшно 28 дневно лечение.
В активно контролираното проучване прилагането на дозата на TOBI Podhaler е било по-бързо със средна разлика от приблизително 14 минути (6 минути спрямо 20 минути при прилагане на разтвора за пулверизиране). Съобщените от пациентите удобство и обща удовлетвореност от лечението (данните са събирани чрез пациентски въпросници относно изхода от лечението) са били системно по-големи с TOBI Podhaler отколкото с тобрамицин разтвор за пулверизиране при всеки цикъл на лечение.
За информация относно безопасността вижте точка 4.8.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TOBI Podhaler в една или повече подгрупи на педиатричната популация при пациенти с муковисцидоза с белодробна инфекция/ колонизация, причинена от Pseudomonas aeruginosa (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Системната експозиция на тобрамицин след инхалация на TOBI Podhaler се очаква да се определя предимно от инхалираното количество лекарствен продукт, тъй като тобрамицин не се абсорбира в някаква значима степен при перорално приложение.
Серумни концентрации
Максималната серумна концентрация (Cmax) на тобрамицин след инхалация на еднократна доза от 112 mg (4 капсули x 28 mg) TOBI Podhaler при пациенти с муковисцидоза е 1,02 ± 0,53 μg/ml (средно ± SD), а медианата на времето за достигане на пикова концентрация (Tmax) е един час. За сравнение, след прилагане на еднократна доза тобрамицин 300 mg/5 ml разтвор за пулверизиране (TOBI) Cmax е 1,04 ± 0,58 µg/ml, а медианата на Tmax е един час. Степента на системна експозиция (AUC) е също подобна при прилагане на 112 mg TOBI Podhaler и 300 mg тобрамицин разтвор за пулверизиране. В края на 4-седмичния цикъл на прилагане на TOBI Podhaler (112 mg два пъти дневно), максималната серумна концентрация на тобрамицин 1 час след прилагане на дозата е 1,99 ± 0,59 µg/ml.
Концентрация в храчка
След инхалация на еднократна доза от 112 mg (4 капсули x 28 mg) TOBI Podhaler при пациенти с муковисцидоза, Cmax на тобрамицин в храчката е 1047 ± 1080 µg/g (средно ± SD). За сравнение, след прилагане на еднократна доза от 300 mg тобрамицин разтвор за пулверизиране (TOBI) Cmax в храчката е 737,3 ± 1028,4 µg/g. Различията във фармакокинетичните показатели са по-големи при отчитането им в храчка в сравнение със серума.
Разпределение
В популационния фармакокинетичан анализ на TOBI Podhaler, приложен при пациенти с муковисцидоза се очаква привидния обем на разпределение на тобрамицин в централния
компартмент да бъде 84,1 литра при типичен пациент с муковисцидоза. Докато обемът на разпределение зависи от индексът на телесна маса (ИТМ) и белодробната функция (ФЕО1 като процент от предвидения), данните от стимулационни модели показват, че пиковата (Cmax) и най- ниската концентрация (Ctrough) не се повлияват значително от промени в ИТМ и белодробната функция.
Биотрансформация
Тобрамицин не се метаболизира и се екскретира непроменен в урината. Елиминиране
Тобрамицин се елиминира от системното кръвообръщение предимно чрез гломерулна филтрация на непромененото съединение. Привидният терминален полуживот на тобрамицин в серума след инхалация на еднократна доза от 112 mg TOBI Podhaler при пациенти с муковисцидоза е приблизително 3 часа и съответства на полуживота на тобрамицин след инхалация на тобрамицин 300 mg/5 ml разтвор за пулверизиране (TOBI).
В популационен фармакокинетичен анализ на TOBI Podhaler, приложен при пациенти с муковисцидоза на възраст между 6 и 66 години се очаква привидният серумен клирънс на тобрамицин да бъде 14 литра/час. Анализът не показва фармакокинетични различия, свързани с пола или възрастта.
