Kyinsu 700 U/ml / 2 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kyinsu 700 U/ml / 2 mg/ml
Kyinsu е показан за лечение на възрастни със захарен диабет тип 2, незадоволително контролиран с базален инсулин или глюкагоноподобен пептид 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) рецепторни агонисти, като допълнение към диета и физически упражнения в комбинация с перорални антидиабетни лекарствени продукти.
За резултатите от проучванията по отношение на комбинации, ефекти върху гликемичния контрол, както и за изследваните популации вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Kyinsu се прилага веднъж седмично чрез подкожно приложение.
Kyinsu е предназначен да се прилага в един и същи ден от седмицата. Kyinsu може да се прилага по всяко време на деня.
Kyinsu се прилага, като за набиране на дозата се използват т.нар „дозови стъпки“ (деления, набирани върху писалката).
На дозова стъпка „10“ отговарят 10 единици инсулин икодек и 0,029 mg семаглутид. Дозовият брояч на писалката показва цифрата, отговаряща на дозовата стъпка.
Максималната препоръчителна седмична доза отговаря на дозова стъпка „350“, т.е. 350 единици инсулин икодек и 1 mg семаглутид.
Kyinsu трябва да се прилага според индивидуалните нужди на пациента. Препоръчва се гликемичният контрол да се оптимизира чрез коригиране на дозата въз основа на самостоятелно наблюдаваните нива на плазмената глюкоза на гладно.
Поради дългия полуживот на Kyinsu не се препоръчва коригиране на дозата по време на остро заболяване, нито ако пациентите правят краткосрочни промени в нивото на физическата си активност или обичайния си хранителен режим. В тези ситуации пациентите трябва да бъдат инструктирани да се консултират с техния медицински специалист за допълнителни насоки относно други приложими корекции, напр. прием на глюкоза или промени в приема на друг(и) лекарствен(и) продукт(и), за понижаване на глюкозата.
Започване на лечение с Kyinsu
Лечението с базален инсулин или GLP-1 рецепторен агонист трябва да бъде преустановено преди започване на лечение с Kyinsu. Препоръчителната начална доза Kyinsu отговаря на дозова стъпка „40“ (40 единици инсулин икодек и 0,114 mg семаглутид) с последващи индивидуални корекции на дозата веднъж седмично. Препоръчва се често проследяване на глюкозата по време на преминаването, както и през следващите седмици.
Когато Kyinsu се добави към лечение със сулфонилурейни производни, трябва да се обмисли преустановяване на приложението или намаляване на дозата сулфонилурейно производно.
Преминаване от ежедневно прилагане на базален инсулин или GLP-1 рецепторен агонист, прилаган ежедневно
При преминаване от ежедневно прилагане на базален инсулин, или GLP-1 рецепторен агонист, прилаган ежедневно, лечението с Kyinsu трябва да започне в деня след последната приложена доза от предишната схема с ежедневно прилагане (вж. точка 4.4).
При преминаване от ежедневно прилагане на базален инсулин към Kyinsu може да се обмисли корекция на други антидиабетни лекарствени продукти. Кръвната захар трябва да се проследява внимателно (вж. точка 4.4).
Преминаване от базален инсулин, прилаган веднъж седмично
Няма опит с преминаване от базален инсулин, прилаган веднъж седмично, към Kyinsu. При преминаване от базален инсулин, прилаган веднъж седмично, времето на започване на лечението с Kyinsu трябва да се основава на нивото на плазмената глюкоза на гладно на отделния пациент една седмица след последната приложена доза от базалния инсулин, прилаган веднъж седмично.
Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист, прилаган веднъж седмично
При преминаване от GLP-1 рецепторен агонист, прилаган веднъж седмично, лечението с Kyinsu трябва да започне една седмица след последната приложена доза от предишното лечение с
GLP-1 рецепторен агонист, прилаган веднъж седмично.
Титриране на дозата
Kyinsu трябва да се прилага според индивидуалните нужди на пациента.
Препоръчва се гликемичният контрол да се оптимизира веднъж седмично въз основа на нивото на плазмената глюкоза на гладно (вж. точка 5.1).
Корекция на дозата трябва да се извършва въз основа на самостоятелно наблюдаваните нива на плазмената глюкоза на гладно в деня на титрирането и в двата предходни дни.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро. Ако все още е в рамките на 3 дни от пропуснатата доза, пациентът може да възобнови първоначалната си схема на прилагане веднъж седмично.
Ако са изминали повече от 3 дни, пропуснатата доза все пак трябва да се приложи възможно най-скоро. След това схемата за прилагане веднъж седмично ще бъде променена на деня от седмицата, в който е приложена пропуснатата доза. Ако трябва да се запази първоначалният ден на приложение веднъж седмично, времето между следващите дози може да бъде удължено последователно до окончателно получаване на същия ден на приложение.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с бъбречно увреждане се препоръчва по-често проследяване на нивото на глюкозата. Kyinsu не се препоръчва за употреба при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест поради ограничени данни по отношение на монокомпонента семаглутид (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва по-често проследяване на нивото на глюкозата.
Опитът с употребата на Kyinsu при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане е ограничен. Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на такива пациенти с Kyinsu.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Kyinsu при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за подкожно приложение.
Kyinsu не трябва да се прилага интравенозно, тъй като това може да доведе до тежка хипогликемия.
Kyinsu не трябва да се прилага интрамускулно, тъй като това може да промени абсорбцията. Kyinsu не трябва да се прилага чрез инсулинови инфузионни помпи.
Kyinsu не трябва да се изтегля от патрона на предварително напълнената писалка в спринцовка (вж. точка 4.4).
Kyinsu се прилага подкожно чрез инжектиране в бедрото, горната част на ръката или коремната стена. Местата за инжектиране в рамките на една и съща област трябва винаги да се редуват, за да се намали рискът от липодистрофия и кожна амилоидоза (вж. точка 4.4).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да използват нова игла. Повторната употреба на игли за писалки увеличава риска от запушването им, което може да доведе до
прилагане на по-малка от необходимата доза. В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в указанията за употреба към листовката (вж. точка 6.6).
Kyinsu се предлага в предварително напълнена писалка.
Дозовият брояч показва цифрата, отговаряща на дозовата стъпка върху писалката Kyinsu, която трябва да се инжектира.
Не се налага преизчисляване на дозата.
Предварително напълнените писалки с Kyinsu могат да доставят следните дози:
-
Предварително напълнената писалка с 0,43 ml, на една инжекция доставя дози, отговарящи на дозови стъпки от “10 до „300“, с деления кратни на 10.
-
Предварително напълнената писалка с 1 ml, на една инжекция доставя дози, отговарящи на дозови стъпки от “10” до „350“, с деления кратни на 10.
-
Предварително напълнената писалка с 1,5 ml, на една инжекция доставя дози, отговарящи на дозови стъпки от “10” до „350“, с деления кратни на 10.
За допълнителна информация преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Общи
Kyinsu не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Няма терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).
Хипогликемия
Хипогликемия може да възникне, ако дозата Kyinsu е по-висока от необходимата (вж. точки 4.5, 4.8 и 4.9).
Пропускането на хранене или непланирана, изтощителна физическа активност може да доведе до хипогликемия.
Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или конвулсии и до временно или трайно увреждане на мозъчната функция или дори смърт.
Симптомите на хипогликемия обикновено се появяват внезапно. Те могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, умора, нервност или тремор, тревожност, необичайна умора или слабост, обърканост, затруднена концентрация, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене.
Пациентите, чийто контрол на кръвната захар е значително подобрен (напр. чрез интензифицирано лечение), може да имат промяна в обичайните предупредителни симптоми на
хипогликемия и следователно трябва да бъдат предупредени. Обичайните предупредителни симптоми на хипогликемия може да изчезнат при пациенти с дългогодишен диабет.
Факторите, повишаващи податливостта към хипогликемия, изискват особено внимателно проследяване. Те включват промяна във физическата активност, промяна в диетата или пропуснати хранения, консумация на алкохол, съпътстващо лечение с някои други лекарствени продукти (вж. точка 4.5), заболяване, подобрена инсулинова чувствителност (напр. чрез премахване на стресовите фактори или промяна на теглото), промяна в областта на инжектиране и някои некомпенсирани нарушения на ендокринната система.
Продължителният ефект на базалните инсулини може да забави възстановяването от хипогликемия. При настъпване на хипогликемичен епизод се препоръчва пациентът да измерва внимателно нивото на кръвната захар до възстановяването.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Използването на GLP-1 рецепторни агонисти като семаглутид, монокомпонент на Kyinsu, може да бъде свързано със стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка 4.8). Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията може да причинят дехидратация, която може да причини влошаване на бъбречната функция. Пациентите трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани реакции и да вземат предпазни мерки, за да избегнат обемно изчерпване на телесните течности.
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Хипергликемия
Честотата на хипергликемични събития се увеличава при лечение с Kyinsu в сравнение с инсулин гларжин, комбиниран съответно с инсулин аспарт (4,1% спрямо 1,2%), и инсулин икодек (4,2% спрямо 2,6%). При лечение с Kyinsu повечето от хипергликемичните събития се съобщават през първите 12 седмици от лечението. При пациенти, лекувани преди това с по-високи дневни дози базален инсулин преди проучването (≥ 40 U) и са с по-високи нива на гликиран хемоглобин A1c (HbA1c) на изходно ниво (≥ 8,5%), стойностите на плазмената глюкоза на гладно се повишават до 3 mmol/l в рамките на първите две седмици след започване на лечението с Kyinsu, след което тези стойности започват да се понижават, като се връщат към изходните стойности в седмица 7-9 и достигат гликемичната цел (< 7,2 mmol/l) в седмица 14-17. При започване на лечение стойността на кръвната захар на пациента трябва да се проследява внимателно. Първоначалните повишения на плазмената глюкоза на гладно ще отшумят след постоянно титриране (вж. точка 4.2).
Неподходящата доза и/или преустановяване на приема на антидиабетни лекарствени продукти може да доведе до хипергликемия и потенциално до диабетна кетоацидоза. Освен това съпътстващо заболяване, особено инфекции, може да доведe до хипергликемия и така да станe причина за повишена нужда от антидиабетно лечение.
Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно за няколко часа или дни. Те включват жажда, повишена честота на уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата, загуба на апетит, както и ацетонов мирис на дъха.
Нелекуваната хипергликемия може в крайна сметка да доведе до диабетна кетоацидоза, която е
потенциално животозастрашаващо състояние. В случаи на тежка хипергликемия трябва да се обмисли прилагане на бързодействащ инсулин.
Остър панкреатит
При използването на GLP-1 рецепторни агонисти, включително семаглутид, е наблюдаван остър панкреатит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, приложението на Kyinsu трябва да се преустанови; ако съмненията се потвърдят, лечението с Kyinsu не трябва да се подновява. Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти с анамнеза за панкреатит.
Диабетна ретинопатия
Преди е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид. Поради това пациентите с анамнеза за диабетна ретинопатия трябва да се проследяват внимателно и да се лекуват съгласно клиничните ръководства. Бързото подобрение на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия (вж. точка 4.8), но други механизми не могат да бъдат изключени. Липсва опит с Kyinsu при пациенти с неконтролирана и потенциално нестабилна диабетна ретинопатия или макулопатия и поради това Kyinsu не се препоръчва при тези пациенти.
Относно участници без диабетна ретинопатия на изходното ниво вижте точка 4.8. Реакции на свръхчувствителност
Алергичните реакции от незабавен тип към инсулин икодек или семаглутид може потенциално да бъдат животозастрашаващи.
В клиничните проучвания с Kyinsu се съобщава за реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с Kyinsu (вж. точка 4.8).
Липодистрофия и кожна амилоидоза (реакции на мястото на инжектиране)
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да редуват непрекъснато мястото на инжектиране, за да се намали рискът от развитие на липодистрофия и кожна амилоидоза (вж. точка 4.8).
Съществува потенциален риск от забавена абсорбция на инсулина и влошен гликемичен контрол след инжектиране на инсулин на места с такива нежелани реакции. Има съобщения, че внезапната смяна на мястото на инжектиране с място в незасегната област води до хипогликемия. След смяна на мястото на инжектиране от засегната към незасегната област се препоръчва проследяване на нивото на кръвната захар и може да се обмисли коригиране на дозата антидиабетни лекарствени продукти.
Комбинация от пиоглитазон и лекарствени продукти, съдържащи инсулин
Има съобщения за случаи на сърдечна недостатъчност, когато пиоглитазон се прилага в комбинация с инсулин, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на застойна сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинацията от пиоглитазон и Kyinsu. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност, наддаване на тегло и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се преустанови, ако възникне влошаване на сърдечните симптоми.
Избягване на лекарствени грешки
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на предварително напълнената писалка преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване между Kyinsu и други инжекционни лекарствени продукти за диабет.
Пациентите трябва визуално да проверяват номера на избраната дозова стъпка върху дозовия брояч на предварително напълнената писалка. Пациентите, които са слепи или имат слабо зрение, трябва да бъдат инструктирани винаги да получават помощ/съдействие от друг човек, който има добро зрение и е обучен да използва предварително напълнената писалка.
За да се избегнат грешки в дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка, за да изтеглят лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка.
В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в указанията за употреба в края на листовката.
Преминаване от друго инжекционно лечение на диабет на лечение с Kyinsu, прилаган веднъж седмично
По време на преминаването от друго инжекционно лечение на диабет могат да възникнат лекарствени грешки под формата например на предозиране или грешки в дозирането. Тези грешки могат да доведат до хипогликемия, хипергликемия или стомашно-чревни нежелани реакции. Пациентите, които преминават от ежедневно лечение или друго инжекционно лечение на диабет, прилагано веднъж седмично трябва да бъдат инструктирани да проверяват дали инжектират правилната предписана доза, прилагана веднъж седмично. Пациентите, които не са сигурни коя е правилната доза, трябва да бъдат инструктирани да се консултират с техния медицински специалист за допълнителни насоки.
Имуногенност
Приложението на Kyinsu може да причини образуване на антитела срещу инсулин икодек и/или семаглутид. В редки случаи наличието на такива антитела може да наложи коригиране на дозата Kyinsu, за да се коригира склонността към хипергликемия или хипогликемия (вж.
точки 5.1 и 5.2). Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани клинични проучвания за потенциалните взаимодействия на Kyinsu с лекарства, храни или алкохол. По-долу са представени взаимодействията с други лекарствени продукти, установени при употребата на монокомпонентите инсулин икодек и семаглутид.
Инсулин икодек
Известно е, че редица лекарствени продукти взаимодействат с глюкозния метаболизъм.
Вещества, които могат да намалят инсулиновите нужди
Антидиабетни лекарствени продукти, GLP-1 рецепторни агонисти, сулфонилурейни производни, инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори), бета-блокери,
инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори), салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди.
Вещества, които могат да повишат инсулиновите нужди
Перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежен хормон и даназол.
Октреотид/ланреотид могат да повишат или понижат инсулиновите нужди. Алкохолът може да засили или да намали хипогликемичния ефект на инсулина. Бета-блокерите може да маскират симптомите на хипогликемия.
Семаглутид
Семаглутид може да забави изпразването на стомаха и може потенциално да повлияе абсорбцията на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Потенциалният ефект на семаглутид върху абсорбцията на едновременно прилагани перорални лекарствени продукти е проучен за семаглутид 1 mg при експозиция в стационарно състояние.
Не се наблюдават клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ със семаглутид въз основа на оценените лекарствени продукти (варфарин и други кумаринови производни, парацетамол, перорални контрацептиви, аторвастатин, дигоксин и метформин). Следователно не се налага коригиране на дозата, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно със семаглутид.
-
Варфарин и други кумаринови производни: При започване на лечение със семаглутид при пациенти на варфарин или други кумаринови производни се препоръчва често проследяване на международното нормализирано съотношение (INR). Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на R- и S-варфарин след единична доза варфарин (25 mg), както не се повлияват по клинично значим начин и фармакодинамичните ефекти на варфарин, измерени чрез международното нормализирано съотношение (INR). Въпреки това се съобщава за случаи на намалено INR при съпътстващо приложение на аценокумарол и семаглутид.
-
Парацетамол: Семаглутид забавя скоростта на изпразване на стомаха, оценена чрез фармакокинетиката на парацетамол по време на стандартизиран хранителен тест. AUC0-60min и Cmax на парацетамол се понижават съответно с 27% и 23% след съпътстваща употреба на семаглутид 1 mg. Общата експозиция на парацетамол (AUC0-5h) не се повлиява. Не се наблюдава клинично значим ефект върху парацетамол при приложение на семаглутид. Не е необходимо коригиране на дозата парацетамол, когато се прилага със семаглутид.
-
Перорални контрацептиви: Не се очаква семаглутид да понижава ефективността на пероралните контрацептиви, тъй като, когато перорален комбиниран контрацептивен лекарствен продукт (0,03 mg етинилестрадиол/0,15 mg левоноргестрел) се прилага едновременно със семаглутид, той не променя общата експозиция на етинилестрадиол и левоноргестрел до клинично значима степен. Експозицията на етинилестрадиол не се повлиява; наблюдава се увеличение с 20% при експозиция на левоноргестрел в стационарно състояние. Cmax не се повлиява за никое от съединенията.
-
Аторвастатин: Семаглутид не променя общата експозиция на аторвастатин след приложение на единична доза аторвастатин (40 mg). Cmax на аторвастатин намалява с 38%. Това не се оценява като клинично значимо.
-
Дигоксин: Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на дигоксин след единична доза дигоксин (0,5 mg).
-
Метформин: Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на метформин след прилагане на доза 500 mg два пъти дневно в продължение на 3,5 дни.
Липсва информация за Kyinsu по отношение на фертилитета, бременността и кърменето. Предупрежденията и предпазните мерки, установени за монокомпонентите, са представени по-долу.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 2 месеца след лечението с Kyinsu.
Бременност
Няма клиничен опит от употребата на инсулин икодек при бременни жени. Репродуктивните проучвания при животни с инсулин икодек, не показват ефекти по отношение на ембриотоксичност и тератогенност.
Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Проучванията при животни относно репродукцията със семаглутид показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Затова поради наличните находки при приложение на семаглутид при животни и ограничения клиничен опит, Kyinsu не трябва да се използва по време на бременност.
Ако пациентката желае да забременее или ако настъпи бременност, лечението с Kyinsu трябва да бъде преустановено.
Лечението с Kyinsu трябва да бъде преустановено най-малко 2 месеца преди планирана бременност поради дългия полуживот (вж. точка 5.2).
Кърмене
Не е известно дали инсулин икодек се екскретира в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове показват екскреция на инсулин икодек в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
При плъхове в период на лактация семаглутид се екскретира в млякото. Не може да се изключи риск за кърменото дете.
Затова поради наличната находка при приложение на монокомпонентите при плъхове в период на лактация, Kyinsu не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на инсулин икодек върху фертилитета при хора е неизвестен. Проучванията с инсулин икодек за репродуктивна токсичност при животни не показват никакви нежелани ефекти върху фертилитета.
Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Семаглутид не повлиява фертилитета при мъжки плъхове. При женски плъхове се наблюдава удължаване на естралния цикъл и слабо намаляване на броя овулации при дози, свързани със загуба на телесно тегло при майката (вж. точка 5.3).
Kyinsu не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Способността за концентрация и реакциите на пациента може да бъдат нарушени в резултат на хипогликемия или хипергликемия, или, например, в резултат на зрително увреждане. Това може да представлява риск в ситуации, при които тези способности са от съществено значение (напр. шофиране или работа с машини).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за предотвратяване на хипогликемия по време на шофиране. Това е особено важно за тези, които имат намален или липсващ усет за предупредителните признаци на хипогликемия или имат чести епизоди на хипогликемия. При такива обстоятелства трябва внимателно да се прецени доколко е уместно шофирането.
Резюме на профила на безопасност
Като цяло профилът на безопасност за инсулин икодек/семаглутид съответства на профила на безопасност на монокомпонентите. Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с инсулин икодек/семаглутид са хипогликемия и стомашно-чревни нежелани реакции, включително 20,1% гадене и 13,8% диария (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
Табличен списък на нежеланите реакции
Програмата за клинично разработване на инсулин икодек/семаглутид включва 1 325 пациенти, лекувани с инсулин икодек/семаглутид, от клиничните проучвания фаза 3a с
продължителност 52 седмици.
Нежеланите реакции, свързани с инсулин икодек/семаглутид, получени от клинични проучвания, са представени в табличен вид по-долу. Нежеланите реакции са кодирани по предпочитани термини (ПТ) в системо-органния клас по MedDRA (СОК) и са представени по честота въз основа на клиничните проучвания фаза 3а. Честотата на нежеланите реакции е изразена според следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна
честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Нежелани реакции| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствите лност1 | Анафилактична реакция7 | |||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Хипогликемия | Намален апетит | |||
| Нарушения нанервната система | Главоболие Замаяност | Дисгеузия |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на очите | Усложнения надиабетна ретинопатия2 | ||||
| Сърдечни нарушения | Повишена сърдечна честота3 | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене Диария | Повръщане Коремна болка4 Абдоминална дистензия Запек Диспепсия Гастрит Гастроезофагеа лна рефлуксна болест (ГЕРБ) ОригванеФлатуленция | Остър панкреатит Забавено изпразване на стомаха7 | Чревна обструкция8 | |
| Хепатобилиар ни нарушения | Холелитиаза | ||||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Липодистрофия Кожна амилоидоза | Ангиоедем8 | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Реакция на мястото на инжектиране5Периферен оток6 | |||
| Изследвания | Повишена липаза7Повишена амилаза7 |
1 Групов термин, обхващащ нежелани реакции, свързани с реакции на свръхчувствителност, като обрив.
2 Групов термин, обхващащ нежелани реакции, свързани с диабетна ретинопатия.
3 Групов термин, обхващащ нежелани реакции, свързани с повишена сърдечна честота.
4 Групов термин, обхващащ нежеланите реакции, свързани с коремна болка.
5 Групов термин, обхващащ нежелани реакции, свързани с реакции на мястото на инжектиране.
6 Групов термин, обхващащ нежелани реакции, свързани с периферен оток.
7 Нежелани реакции, наблюдавани в проучванията фаза 3а с монотерапия с подкожно приложение на семаглутид.
8 От постмаркетингови съобщения за нежелани реакции при монотерапия с подкожно приложение на семаглутид.
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
В клиничните проучвания фаза 3а с инсулин икодек/семаглутид тежката хипогликемия се определя като хипогликемия, свързана с тежко когнитивно увреждане, за възстановяването от което се изисква външна помощ, а клинично значимата хипогликемия се определя като стойност на плазмената глюкоза под 54 mg/dl (3,0 mmol/l).
При пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани преди това с базален инсулин, делът на пациентите, съобщаващи за тежки или клинично значими хипогликемични епизоди, е 7,1% спрямо 20,8% (инсулин икодек/семаглутид спрямо инсулин икодек) и 10,0% спрямо 58,5% (инсулин икодек/семаглутид спрямо базално-болусна инсулинова схема). При пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани преди това с GLP-1 рецепторни агонисти, делът на пациентите, съобщаващи за тежки или клинично значими хипогликемични епизоди, е 3,5% спрямо 3,8% (инсулин икодек/семаглутид спрямо семаглутид, прилаган подкожно).
При пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани преди това с базален инсулин, изчислената честота на тежки или клинично значими хипогликемични епизоди на пациентогодини експозиция (ПГЕ) е 0,153 спрямо 0,68 (инсулин икодек/семаглутид спрямо инсулин икодек) и 0,257 спрямо 2,18 (инсулин икодек/семаглутид спрямо базално-болусна инсулинова схема).
При пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани преди това с GLP-1 рецепторни агонисти, изчислената честота на тежки или клинично значими хипогликемични епизоди на ПГЕ
е 0,04 спрямо 0,033 (инсулин икодек/семаглутид спрямо семаглутид, прилаган подкожно).
Стомашно-чревни нежелани реакции
В клиничните проучвания фаза 3a гадене възниква при 20,1%, диария при 13,8%, повръщане при 9,1% от пациентите, лекувани с инсулин икодек/семаглутид.
При пациенти, лекувани преди това с GLP-1 рецепторни агонисти, делът на пациентите, съобщаващи съответно за гадене, е 11,7% при инсулин икодек/семаглутид в сравнение с 11,5% при семаглутид, прилаган подкожно, диария – 11,1% спрямо 12,4%, и повръщане – 5,3% спрямо 6,5%. При пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани преди това с базален инсулин, делът на пациентите, съобщаващи съответно за гадене, е 23,8% при инсулин икодек/семаглутид в сравнение с 3,9% при инсулин икодек, диария – 15,8% спрямо 7,3% и повръщане – 10,6% спрямо 2,6%. Делът на пациентите, съобщаващи за гадене, е 21,8% при инсулин икодек/семаглутид в сравнение с 2,4% при базално-болусна инсулинова схема, диария – 12,6% спрямо 5,5% и повръщане – 10,0% спрямо 2,7%.
Повечето събития са леки до умерени по тежест с медиана на продължителността 2 – 4 дни и съобщаването на събития намалява с течение на времето. Нежеланите реакции водят до прекратяване на лечението при 2,5%, прекъсвания на лечението при 1,7% и намаляване на дозата при 4,2% от пациентите.
Усложнения на диабетна ретинопатия
В 2-годишно клинично проучване с подкожен семаглутид са изследвани 3 297 пациенти с диабет тип 2, с висок сърдечно-съдов риск, дълга продължителност на диабета и лошо контролирана кръвна захар. В това проучване потвърдените събития на усложнения на диабетната ретинопатия се наблюдават при повече пациенти, лекувани с подкожен семаглутид (3,0%), в сравнение с плацебо (1,8%). Това се наблюдава при пациенти, лекувани с инсулин, с известна диабетна ретинопатия. Разликата в лечението се появява рано и се запазва през цялото проучване.
В клиничните проучвания с инсулин икодек/семаглутид фаза 3а с продължителност на лечението 52 седмици, включващи 2 637 пациенти с дългогодишен захарен диабет тип 2 , нежелани реакции, свързани с диабетна ретинопатия се съобщават при 9,3% от участниците, лекувани с инсулин икодек/семаглутид, и при 8,1% от участниците, лекувани с лекарства за сравнение. При участници без диабетна ретинопатия на изходно ниво, събития на диабетна ретинопатия на 52-ра седмица са наблюдавани при 5,2% в групата на инсулин икодек/семаглутид и 3,8% в групата на лекарството за сравнение. Повечето събития са леки или умерено тежки, без признаци/симптоми, и са установени при очния преглед в края на проучването.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
На мястото на инжектиране може да възникнат липодистрофия (включително липохипертрофия, липоатрофия) и кожна амилоидоза и да забавят локалната абсорбция на инсулин. Непрекъснатото редуване на мястото на инжектиране в рамките на дадената област за инжектиране може да помогне за намаляване или предотвратяване на тези реакции (вж.
точка 4.4).
Повишена сърдечна честота
Повишена сърдечна честота е наблюдавана при приложение на GLP-1 рецепторните агонисти. В популацията, нелекувана преди това със семаглутид, в две от проучванията фаза 3a изчислените средни промени в пулса при приложение на инсулин икодек/семаглутид са съответно 1,59 удара в минута спрямо -0,12 удара в минута (инсулин икодек/семаглутид спрямо инсулин икодек) и 1,11 удара в минута спрямо 0,67 удара в минута (инсулин икодек/семаглутид спрямо базално-болусна инсулинова схема). Проучването фаза 3а, сравняващо инсулин икодек/семаглутид със семаглутид, показва приблизителна средна промяна в пулса -1,11 удара в минута при инсулин икодек/семаглутид и -0,40 удара в минута при семаглутид.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Хипогликемия и стомашно-чревни нежелани реакции може да се развият, ако на пациента е приложена повече от необходимата доза Kyinsu.
Хипогликемия може да се развие в последователни стадии:
-
Леките хипогликемични епизоди могат да бъдат лекувани с перорално приложение на глюкоза или други продукти, съдържащи захар. Ето защо се препоръчва пациентът винаги да носи със себе си продукти, съдържащи захар.
-
При тежки хипогликемични епизоди, в които пациентът не е в състояние да се лекува самостоятелно, може да се проведе лечение с глюкагон, инжектиран интрамускулно, подкожно или интраназално от обучено лице, или с глюкоза, приложена интравенозно от медицински специалист. Глюкоза трябва да се приложи интравенозно, ако пациентът не реагира на глюкагон в рамките на 10 до 15 минути. След като пациентът се върне в съзнание, се препоръчва перорално приложение на въглехидрати, за да се предотврати рецидив.
В случай на стомашно-чревни нежелани реакции трябва да се започне подходящо лечение според клиничните признаци и симптоми на пациента. За стомашно-чревните симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид от приблизително 1 седмица.
Фармакологични свойства - Kyinsu 700 U/ml / 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, инсулини и аналози за инжекционно приложение, дългодействащи,
ATC код: A10AE57.
Механизъм на действие
Инсулин икодек/семаглутид е комбинация от две активни вещества с допълващи се механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол: инсулин икодек, базален инсулинов аналог, и семаглутид, GLP-1 рецепторен агонист.
Инсулин икодек
Бавният и постоянен глюкозопонижаващ ефект на инсулин икодек се дължи на свързването с албумин, както и на намаленото свързване с инсулиновия рецептор и понижения клирънс.
Удълженият полуживот на инсулин икодек в кръвообращението и в интерстициума е резултат от образуване на депо, от което инсулин икодек се освобождава бавно и непрекъснато и се свързва специфично с инсулиновия рецептор. Когато инсулин икодек се свързва с инсулиновите рецептори при хора, това води до същите фармакологични ефекти, както човешкия инсулин.
Основното действие на инсулина, включително на инсулин икодек, е да регулира глюкозния метаболизъм. Инсулинът и неговите аналози понижават нивото на глюкозата в кръвта чрез активиране на специфични инсулинови рецептори за стимулиране на периферното усвояване на глюкозата, особено от скелетната мускулатура и мастната тъкан, както и за инхибиране на производството на глюкоза в черния дроб. Инсулинът също така инхибира липолизата и протеолизата и подобрява синтеза на протеини.
Семаглутид
Семаглутид е аналог на GLP-1 с 94% степен на хомоложност спрямо човешкия GLP-1. Семаглутид действа като GLP-1 рецепторен агонист, който селективно се свързва към GLP-1 рецептора, прѝцелен за естествения GLP-1, и го активира.
GLP-1 е физиологичен хормон, който има няколко действия по отношение на регулирането на нивото на глюкозата и апетита, и върху сърдечносъдовата система. Ефектите върху глюкозата и апетита се медиират специфично чрез GLP-1 рецепторите в панкреаса и мозъка.
Семаглутид понижава кръвната захар по глюкозозависим начин, като стимулира секрецията на инсулин и понижава секрецията на глюкагон, когато кръвната захар е висока. Механизмът на понижаване на кръвната захар включва и леко забавяне на изпразването на стомаха в ранната постпрандиална фаза. При хипогликемия семаглутид намалява секрецията на инсулин и не нарушава секрецията на глюкагон.
Семаглутид намалява телесното тегло и телесните мазнини чрез понижен енергиен прием, включващ цялостно намален апетит. Освен това семаглутид намалява желанието за храни с високо съдържание на мазнини.
GLP-1 рецепторите са експресирани и в сърцето, кръвоносните съдове, имунната система и бъбреците. Механизмът на действие на семаглутид вероятно е многофакторен. В клиничните проучвания непреките ефекти се дължат на благоприятния ефект на семаглутид върху плазмените липиди, пониженото систолично кръвно налягане и намаляването на възпалението, но е вероятно да има и преки ефекти. В проучвания при животни семаглутид забавя развитието
на атеросклероза, като предотвратява прогресията на аортната плака и намалява възпалението в нея.
Клиничните данни показват, че семаглутид понижава албуминурията при пациенти с бъбречно заболяване.
Фармакодинамични ефекти
Инсулин икодек/семаглутид
Влиянието на комбинацията от инсулин икодек и семаглутид върху фармакодинамиката на инсулин икодек/семаглутид не е проучено в клинично фармакологично проучване.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на инсулин икодек/семаглутид са оценени в три многонационални, рандомизирани, активно контролирани, паралелно-групови клинични проучвания фаза 3. В трите клинични проучвания (COMBINE 1-3) основната цел е оценката на гликемичния контрол, измерен чрез промяната в HbA1c от изходното ниво до седмица 52. Тези проучвания се провеждат с различни популации от пациенти със захарен диабет тип 2, определени според предишното им антидиабетно лечение. Леченията с лекарство за сравнение се състоят от инсулин икодек, прилаган веднъж седмично (COMBINE 1), семаглутид 1 mg, прилаган подкожно (COMBINE 2) и базално-болусна схема, състояща се от инсулин
гларжин 100 единици/ml и инсулин аспарт (COMBINE 3).
Във всички клинични проучвания фаза 3а началната доза инсулин икодек/семаглутид отговаря на дозова стъпка „40“ (съответстваща на 40 единици инсулин икодек и 0,114 mg семаглутид) и дозите се титрират веднъж седмично с +/- 10 дозови стъпки, кратни на 10, като се спазва схема на титриране (вж. Таблица 2).
Таблица 2: Схема на титриране на инсулин икодек/семаглутид в COMBINE 1-3| Плазмена глюкоза на гладно | Корекция на дозата | ||
| Стойност, коятотрябва да се използва | mmol/l | mg/dl | Дозова стъпка |
| Най-ниска плазмена глюкоза на гладно | < 4,4 | < 80 | -10 |
| Средна стойност на плазмената глюкозана гладно | 4,4-7,2 | 80-130 | 0 |
| > 7,2 | > 130 | +10 | |
В клиничните проучвания фаза 3 коригирането на дозата се основава на средната стойност от три самостоятелно измерени стойности на плазмената глюкоза (СИПГ) преди закуска – в деня на титрирането и в двата предходни дни.
В клиничните проучвания фаза 3 при пациенти със захарен диабет тип 2 е позволено поддържане на текущото неинсулиново антидиабетно лечение при същото дозово ниво, с изключение на глиниди, сулфонилурейни производни и инхибитори на DPP-4, лечението с които е било преустановено.
Преминаване от базален инсулин: инсулин икодек/семаглутид в сравнение с базален инсулин икодек, прилаган веднъж седмично (Проучване 4591-COMBINE 1)
52-седмично рандомизирано, открито клинично проучване е проведено с пациенти със захарен диабет тип 2, недостатъчно добре контролиран с базален инсулин, които са рандомизирани да получават инсулин икодек/семаглутид или инсулин икодек, всички със (93,6%) или без (6,4%) прием на перорални антидиабетни средства. На изходно ниво пациентите са със средна
продължителност на диабета 15,34 години, средна стойност на HbA1c 8,22% и среден ИТМ 29,90 kg/m2.
HbA1c в кръвта (mmol/mol)
HbA1c в кръвта (%)
Основните резултати от проучването са показани на Фигура 1 и в Таблица 3.
Време от рандомизирането (седмици)
Инсулин икодек/семаглутид Инсулин икодек
Време от рандомизирането (седмици)
Инсулин икодек/семаглутид Инсулин икодек
Телесно тегло (lb)
Телесно тегло (kg)
Средна стойност (символ) ± стандартна грешка до средната стойност (ленти на грешките).
Фигура 1 Средна промяна в HbA1c по седмица на лечение (горе) и телесно тегло по седмица на лечение (долу) – COMBINE 1
Таблица 3 Резултати от открито (52-седмично) клинично проучване, сравняващо инсулин икодек/семаглутид, прилаган веднъж седмично с инсулин икодек, прилаган веднъж седмично, при участници със захарен диабет тип 2, недостатъчно добре контролиран с базален инсулин, прилаган ежедневно – COMBINE 1| Инсулин икодек/семаглутид | Инсулин икодек | |
| N (цялата анализирана група) | 646 | 645 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 8,22 | 8,22 |
| Край на проучването* | 6,67 | 7,33 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -1,55 | -0.89 |
| Инсулин икодек/семаглутид | Инсулин икодек | |
| Изчислена разлика [95% CI] | -0,66 [-0,76; -0,57]a | |
| Пациенти (%), постигащи целевите стойности на HbA1c | ||
| < 7% без хипогликемия ниво 2 или 3 и без наддаване на телесно тегло | 55,7 | 10,2 |
| Изчислено съотношение на шансовете [95% CI] | 11,1 [8,22; 15,1]б | |
| Плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) (mmol/l) | ||
| Край на проучването* | 6,92 | 7,06 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -1,68 | -1,54 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -0,14 [-0,38; 0,10]б | |
| Период със стойности в диапазона 3,9 – 10,0 mmol/l (70 – 180 mg/dl) (%) | ||
| Седмици 48 – 52* | 73,3 | 61,8 |
| Изчислена разлика [95% CI] | 11,5 [9,35; 13,7]б,в | |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 83,67 | 85,26 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -3,70 | 1,89 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -5,59 [-6,14; -5,04]а | |
| Честота на хипогликемичните епизоди на ПГЕ* | ||
| Ниво 2 или ниво 3 (% пациенти*) | 7,1 | 20,8 |
| Честота на хипогликемия | 0,153 | 0,68 |
| Изчислено съотношение на честотите [95% ДИ] | 0,22 [0,14; 0,36]а | |
| Седмична доза базален инсулин (U) | ||
| Седмица 50 – 52 (средна стойност)* | 182 | 355 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -172 [-190; -155]б | |
ПГЕ = пациентогодини експозиция
* средна стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (Least Squares, LS)
а С контролиране за множественост.
б Без контролиране за множественост.
в 11,5% съответства на приблизително 166 минути повече, изразходвани в рамките на диапазона, на ден.
Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист: инсулин икодек/семаглутид в сравнение с GLP-1 рецепторен агонист (Проучване 4592-COMBINE 2)
В 52-седмично рандомизирано, открито клинично проучване, безопасността и ефикасността на инсулин икодек/семаглутид се сравнява със семаглутид, прилаган веднъж седмично, при пациенти със захарен диабет тип 2 с недостатъчно добър гликемичен контрол при лечение с GLP-1 рецепторен агонист. Проучването оценява ефективността и на двете лечения – със (95,6%) или без (4,4%) приложение на перорални антидиабетни средства. На изходно ниво пациентите са със средна продължителност на диабета 12,64 години, средна стойност на
HbA1c 8,0% и среден ИТМ 31,11 kg/m2.
Време от рандомизирането (седмици)
Инсулин икодек/семаглутид Семаглутид 1,0 mg
Време от рандомизирането (седмици)
Инсулин икодек/семаглутид
Семаглутид 1,0 mg
Телесно тегло (lb)
HbA1c в кръвта (mmol/mol)
Телесно тегло (kg)
HbA1c в кръвта (%)
Средна стойност (символ) ± стандартна грешка на средната стойност (ленти на грешките).
Фигура 2 Средна промяна в HbA1c по седмица на лечение (горе) и телесно тегло по седмица на лечение (долу) – COMBINE 2
Таблица 4 Резултати от открито (52-седмично) клинично проучване, сравняващо инсулин икодек/семаглутид, прилаган веднъж седмично, със семаглутид, прилаган веднъж седмично, при участници със захарен диабет тип 2, недостатъчно добре контролиран с GLP-1 рецепторен агонист – COMBINE 2| Инсулин икодек/семаглутид | Семаглутид 1 mg | |
| N (цялата анализирана група) | 342 | 341 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 8,07 | 7,93 |
| Край на проучването* | 6,65 | 7,10 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -1,35 | -0,90 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -0,44 [-0,56; -0,33]а | |
| Пациенти (%), постигащи целевите стойности на HbA1c | ||
| < 7% без хипогликемия ниво 2 или 3 ибез наддаване на телесно тегло в седмица 52* | 30,2 | 40,5 |
| Инсулин икодек/семаглутид | Семаглутид 1 mg | |
| Изчислено съотношение на шансовете [95% CI] | 0,64 [0,46; 0,88]б | |
| Плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) (mmol/l) | ||
| Край на проучването* | 6,98 | 8,05 |
| Промяна от изходното ниво* | -2,48 | -1,41 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -1,07 [-1,37; -0,76]б | |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 87,58 | 90,82 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | 0,84 | -3,70 |
| Изчислена разлика [95% CI] | 4,54 [3,84; 5,23]б | |
| Честота на хипогликемичните епизоди на ПГЕ* | ||
| Ниво 2 или ниво 3 (% пациенти*) | 3,5 | 3,8 |
| Честота на хипогликемия | 0,0399 | 0,0334 |
| Изчислено съотношение на честотите [95% CI] | 1,20 [0,53; 2,69]б | |
ПГЕ = пациентогодини експозиция.
* Средна стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (LS)
а С контролиране за множественост.
б Без контролиране за множественост.
Преминаване от схема с инсулин, включително базален инсулин: инсулин икодек/семаглутид в сравнение с базално-болусна схема (Проучване 4593- COMBINE 3)
52-седмично рандомизирано, открито клинично проучване е проведено при пациенти със захарен диабет тип 2, недостатъчно добре контролиран с базален инсулин, които са рандомизирани да получават инсулин икодек/семаглутид или базално-болусна инсулинова схема, всички със (95,3%) или без (4,7%) лечение с перорални антидиабетни средства. Базално-болусната инсулинова схема се състои от базален инсулин, прилаган ежедневно (инсулин гларжин 100 единици/ml), в комбинация с болус инсулин (инсулин аспарт). На изходно ниво пациентите са със средна продължителност на диабета 14,42 години, средна стойност на
HbA1c 8,30% и среден ИТМ 30,39 kg/m2.
Основните резултати от проучването са показани на Фигура 3 и в Таблица 5.
Време от рандомизирането (седмици)
Инсулин икодек/семаглутид Гларжин + аспарт
Време от рандомизирането (седмици)
Инсулин икодек/семаглутид Гларжин + аспарт
Телесно тегло (lb)
HbA1c в кръвта (mmol/mol)
HbA1c в кръвта (%)
Телесно тегло (kg)
Средна стойност (символ) ± стандартна грешка на средната стойност (ленти на грешките).
Фигура 3 Средна промяна в HbA1c по седмица на лечение (горе) и телесно тегло по седмица на лечение (долу) – COMBINE 3
Таблица 5 Резултати от открито (52-седмично) клинично проучване, сравняващо инсулин икодек/семаглутид, прилаган веднъж седмично, с инсулин гларжин в комбинация с инсулин аспарт, прилагани ежедневно, при участници със захарен диабет тип 2, недостатъчно добре контролиран с базален инсулин, прилаган ежедневно – COMBINE 3| Инсулин икодек/семаглутид | Базално-болусна инсулинова схема | |
| N (цялата анализирана група) | 340 | 339 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 8,30 | 8,29 |
| Край на проучването* | 6,83 | 6,89 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -1,47 | -1,40 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -0,06 [-0,22; 0,09]а | |
| Пациенти (%), постигащи целевите стойности на HbA1c | ||
| < 7% без хипогликемия от ниво 2 или 3 и без наддаване на телесно тегло* | 50,1 | 5,95 |
| Инсулин икодек/семаглутид | Базално-болусна инсулинова схема | |
| Изчислено съотношение на шансовете [95% CI] | 15,9 [9,75; 25,8]в | |
| Плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) (mmol/l) | ||
| Край на проучването* | 7,12 | 7,10 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -1,56 | -1,58 |
| Изчислена разлика [95% CI] | 0,02 [-0,34; 0,38]в | |
| Период със стойности в диапазона 3,9 – 10,0 mmol/l (70 – 180 mg/dl) (%) | ||
| Седмици 48 – 52* | 68,6 | 66,4 |
| Изчислена разлика [95% CI] | 2,21 [-0,86; 5,27]в,г | |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 85,32 | 86,22 |
| Промяна от изходното ниво в седмица 52* | -3,56 | 3,16 |
| Изчислена разлика [95% CI] | -6,72 [-7,58; -5,86]б | |
| Честота на хипогликемичните епизоди на ПГЕ* | ||
| Ниво 2 или ниво 3 (% пациенти*) | 10,0 | 58,5 |
| Честота на хипогликемия | 0,257 | 2,18 |
| Изчислено съотношение на честотите [95% CI] | 0,12 [0,08; 0,17]б | |
| Седмична доза инсулин (обща) (U) | ||
| Седмица 50 – 52 (средна стойност)* | 196 | 466д |
| Изчислена разлика [95% CI] | -270 [-303; -236]б | |
ПГЕ = пациентогодини експозиция.
* Средна стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (LS)
а С контролиране за множественост. Граница за не по-малка ефикасност 0,3%.
б С контролиране за множественост.
в Без контролиране за множественост.
г 2,21% съответства на приблизително 31 минути, прекарани повече в обхвата на ден.
д Общата седмична доза инсулин за компаратора включва болус и базален инсулин.
Сърдечносъдови резултати в програмата SUSTAIN (семаглутид)
Не са провеждани клинични проучвания по отношение на сърдечносъдовите резултати при приложение на инсулин икодек/семаглутид. Ефектът на семаглутид, монокомпонент на инсулин икодек/семаглутид, върху сърдечносъдовите събития при възрастни със захарен диабет тип 2, които са с установено сърдечносъдово (СС) заболяване или с риск от СС заболяване, е оценен в проучването SUSTAIN 6 (проучване за сърдечносъдови резултати при лечение със семаглутид, прилаган подкожно веднъж седмично).
Проучването SUSTAIN 6 е 104-седмично плацебо-контролирано, двойносляпо проучване при 3 297 пациенти със захарен диабет тип 2 с висок сърдечносъдов риск. Тези пациенти са рандомизирани да получават семаглутид 0,5 mg, прилаган подкожно веднъж седмично, семаглутид 1 mg, прилаган подкожно веднъж седмично, или съответстващо плацебо, в допълнение към стандартни грижи, проследявани от този момент нататък в продължение на 2 години.
Изследваната популация е разпределена по възраст като: 1 598 пациенти (48,5%) ≥ 65 години, 321 (9,7%) ≥ 75 години и 20 (0,6%) ≥ 85 години. Има 2 358 пациенти с нормална бъбречна функция или с лека степен на бъбречно увреждане, 832 са с умерена степен и 107 са с тежка степен или с терминален стадий бъбречно увреждане. Има 61% мъже, средната възраст е
65 години, а средният ИТМ е 33 kg/m2. Средната продължителност на диабета е 13,9 години.
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (МАСЕ): сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт (Фигура 4).
Коефициент на Семаглутид Плацебо| риск (95% CI) | N (%) | N (%) | |
| FAS | 1 648 (100) | 1 649 (100) | |
| Първична крайна точка – MACE | 0,74 (0,58- 0,95) | 108 (6,6) | 146 (8,9) |
| Компоненти на MACE | |||
| Сърдечносъдова смърт | 0,98 (0,65-1,48) | 44 (2,7) | 46 (2,8) |
| Нефатален инсулт | 0,61 (0,38-0,99) | 27 (1,6) | 44 (2,7) |
| Нефатален миокарден инфаркт | 0,74 (0,51-1,08) | 47 (2,9) | 64 (3,9) |
| Други вторични крайни точки | |||
| Смърт по всякаква причина | 1,05 (0,74-1,50) | 62 (3,8) | 60 (3,6) |
| 0,2В полза на семаглутид | 1 | 5В полза на плацебо | |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с инсулин икодек/семаглутид във всички подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Имуногенност
При пациенти със захарен диабет тип 2 лечението с инсулин икодек/семаглутид индуцира образуване на антилекарствени антитела (АЛА), както срещу инсулин икодек, така и срещу семаглутид, прилагани подкожно. При пациентите, нелекувани преди това с инсулин, 68,2% образуват антитела срещу инсулин икодек (COMBINE 2). При пациентите, лекувани преди това с инсулин, 72,5% образуват антитела срещу инсулин икодек (COMBINE 1). Повечето пациенти, положителни за антитела срещу инсулин икодек, проявяват също кръстосана реактивност спрямо човешки инсулин. Титрите на АЛА достигат пикови нива малко след 6-10 седмици на лечение и след това намаляват.
Антителата срещу инсулин икодек не изглежда да са свързани с повишен риск от реакции на мястото на инжектиране, свръхчувствителност или хипогликемични епизоди. Поради ограничения брой случаи не могат да бъдат направени категорични заключения относно връзката между промяната в титрите на антителата спрямо изходното ниво и показателите за ефикасност. Въпреки това находките по отношение на имуногенността в програмата за клинично разработване на инсулин икодек за 26-седмичен период не показват никаква връзка между промяната в антителата срещу инсулин икодек и показателите за ефикасност.
Образуване на антитела срещу семаглутид при лечение с инсулин икодек/семаглутид възниква рядко, тъй като само 1,4% образуват антитела срещу семаглутид, предимно с преходен характер. Броят на случаите е твърде нисък, за да има възможност да се извършат подходящи оценки на връзките с показателите за ефикасност и безопасност. В програмата за клинично разработване на семаглутид за подкожно приложение не се установява ефект върху експозицията на семаглутид, HbA1c или профила на безопасност на семаглутид и няма доказана връзка с нежелани реакции, свързани с имуногенността.
Следната информация отразява фармакокинетичните свойства на инсулин икодек/семаглутид, освен ако не е посочено, че представените данни са от самостоятелно приложение на инсулин икодек или семаглутид.
Фармакокинетичният профил на инсулин икодек/семаглутид съответства на приложение веднъж седмично, а клинична концентрация в стационарно състояние на инсулин икодек и семаглутид се достига след 3-4 седмици на приложение веднъж седмично.
Ефектът на АЛА не се счита за клинично значим за фармакокинетиката на семаглутид или инсулин икодек.
Абсорбция
В клинични фармакологични проучвания общата експозиция (относителна бионаличност) на инсулин икодек и семаглутид не се повлиява по клинично значим начин, когато се прилагат като инсулин икодек/семаглутид в сравнение с отделно приложение на инсулин икодек и семаглутид.
Не се наблюдават клинично значими разлики в изчислената максимална концентрация и времето до достигане на максимална концентрация на инсулин икодек след приложение на инсулин икодек/семаглутид и отделно приложение на инсулин икодек.
Максималната концентрация на семаглутид е по-висока (до 2 пъти след единична доза и се оценява на 1,5 пъти в стационарно състояние), а времето до достигане на максимална концентрация настъпва по-рано след приложение на инсулин икодек/семаглутид в сравнение с отделно приложение на семаглутид.
Разпределение
Инсулин икодек и семаглутид се свързват екстензивно с плазмените протеини (> 99% и за двете).
Биотрансформация
Разграждането на инсулин икодек е подобно на това на човешкия инсулин; всички образувани метаболити са неактивни.
Семаглутид екстензивно се метаболизира чрез протеолитично разцепване на пептидната верига и последващо бета-окисление на страничната верига от мастни киселини. В метаболизма на семаглутид се очаква да участва ензимът неутрална ендопептидаза (NEP).
Елиминиране
Инсулин икодек и семаглутид имат полуживот на елиминиране приблизително 1 седмица след подкожно приложение.
В клинично проучване с единична подкожна доза радиоизотопно маркиран семаглутид, е установено, че първичните пътища на екскреция на веществата, свързани с метаболизма на семаглутид, са чрез урината и изпражненията – приблизително 2/3 от тези вещества се отделят с урината и около 1/3 с изпражненията. Приблизително 3% от дозата се отделя като непроменен семаглутид с урината. При пациенти с диабет тип 2 клирънсът на семаглутид е
приблизително 0,05 l/h. С полуживот на елиминиране приблизително 1 седмица семаглутид остава в кръвообращението около 5 седмици след последната доза.
Линейност/нелинейност
Експозицията на инсулин икодек се увеличава пропорционално на дозата инсулин икодек/семаглутид в рамките на изследвания дозов диапазон (40-350 U). Експозицията на семаглутид се увеличава приблизително пропорционално на дозата инсулин икодек/семаглутид в рамките на изследвания дозов диапазон (0,1-1 mg).
Специални популации
Възраст, пол и етнически произход
Възрастта (22-87 години), полът, расата (бели, чернокожи или афроамериканци, от китайски, японски и друг азиатски произход) и етническата принадлежност (от испански или латиноамерикански произход и такива, които не са) нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на инсулин икодек/семаглутид на базата на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ.
Бъбречно увреждане
Като цяло, на базата на популационен фармакокинетичен анализ, фармакокинетичните свойства на инсулин икодек и семаглутид, след приложение на инсулин икодек/семаглутид, се запазват и няма клинично значима разлика между участниците с нормална бъбречна функция и пациентите с бъбречно увреждане, въпреки че опитът при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест е ограничен.
Инсулин икодек
Няма разлика във фармакокинетиката на инсулин икодек между здрави участници и пациенти с бъбречно увреждане.
Семаглутид
Бъбречното увреждане не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид.
Това е установено с единична доза 0,5 mg семаглутид, приложена подкожно, при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане (лека, умерена, тежка или пациенти на диализа) в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Това е установено също и по данни от проучвания фаза 3а при участници със захарен диабет тип 2 и бъбречно увреждане, въпреки че опитът при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест е ограничен.
Чернодробно увреждане
Инсулин икодек
Няма разлика във фармакокинетиката на инсулин икодек между здрави участници и пациенти с чернодробно увреждане.
Семаглутид
Чернодробното увреждане не оказва влияние върху експозицията на семаглутид. Фармакокинетиката на семаглутид е оценена при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане (лека, умерена, тежка) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция в клинично проучване с единична доза семаглутид 0,5 mg, приложена подкожно.
Фармацевтични данни - Kyinsu 700 U/ml / 2 mg/ml
Цинков ацетат Глицерол (E 422) Фенол Метакрезол Натриев хлорид
Натриев хидроксид (за корекция на pH) (E 524) Хлороводородна киселина (за корекция на pH) (E 507) Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Kyinsu не трябва да се добавя към инфузионни течности.
3 години.
Срок на годност след първо отваряне на писалката
След първо отваряне или ако се носи като резерва, лекарственият продукт може да се съхранява максимум:
-
6 седмици (Kyinsu (700 единици + 2 mg)/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (0,43 ml)).
-
8 седмици (Kyinsu (700 единици + 2 mg)/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (1,5 ml и 1 ml)).
Да се съхранява под 30°C.
Може да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).
Съхранявайте писалката с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
Преди първо отваряне
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява. Да се съхранява далеч от замразяващия елемент. Съхранявайте писалката с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
След първо отваряне или когато се носи като резерва
За условията на съхранение след първо отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
0,43 ml, 1 ml или 1,5 ml разтвор в патрон (стъкло тип I) с бутало (хлоробутил) и ламиниран гумен диск (бромобутил), съдържащи се в предварително напълнена многодозова писалка за еднократна употреба, изработена от полипропилен, полиоксиметилен, поликарбонат-акрилонитрил бутадиен стирен и акрилонитрил бутадиен стирен.
Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба с игли 30G, 31G и 32G за еднократна употреба с дължина до 8 mm.
Тялото на писалката е зелено, а етикетът на писалката е розов с оцветено в синьо квадратче за открояване на количеството на активното вещество в дозова единица на лекарствената форма. Външната опаковка е розова, като количеството на активното вещество в дозова единица на лекарствената форма е посочено в оцветено в синьо квадратче.
Видове опаковки
Kyinsu предварително напълнена писалка, съдържаща 300 единици инсулин икодек и 0,86 mg
семаглутид в 0,43 ml разтвор
-
1 предварително напълнена писалка без игли.
-
1 предварително напълнена писалка с 6 игли NovoFine Plus за еднократна употреба.
Kyinsu предварително напълнена писалка, съдържаща 700 единици инсулин икодек и 2 mg
семаглутид в 1 ml разтвор
-
1 предварително напълнена писалка без игли.
-
1 предварително напълнена писалка с 9 игли NovoFine Plus за еднократна употреба.
Kyinsu предварително напълнена писалка, съдържаща 1 050 единици инсулин икодек и 3 mg
семаглутид в 1,5 ml разтвор
-
1 предварително напълнена писалка без игли.
-
1 предварително напълнена писалка с 9 игли NovoFine Plus за еднократна употреба.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Този лекарствен продукт е предназначен за употреба само от едно лице.
Kyinsu не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен.
Kyinsu не трябва да се използва, ако е бил замразен.
Преди всяка инжекция трябва винаги да се поставя нова игла.
Иглите не трябва да се използват повторно. Иглите трябва да се изхвърлят веднага след употреба.
В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в указанията за употреба в края на листовката.
За подробни указания за употреба вижте края на листовката.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.