Imreplys 250 μg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Imreplys 250 μg
Imreplys е показан за лечение на пациенти от всички възрасти с остра експозиция на миелосупресивни дози радиация с хемопоетичен подсиндром на остър радиационен синдром (Haematopoietic Sub-syndrome of Acute Radiation Syndrome, H-ARS).
Imreplys трябва да се използват в съответствие с официалните препоръки при радиологична/ядрена аварийна ситуация.
Лечението с Imreplys трябва да започне възможно най-скоро при всеки възрастен, юноша, дете или кърмаче с остра експозиция на миелосупресивни радиационни дози (по-големи от 2 грея [Gy]) с подозиран H-ARS въз основа на клинични признаци и симптоми или потвърден H-ARS въз основа на лабораторни изследвания. Ако е възможно, трябва да се направи пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене на изходно ниво.
Ако е възможно, оценете абсорбираната от пациента доза радиация (т.е. ниво на радиационна експозиция) въз основа на информация от органите за обществено здравеопазване, биодозиметрия, ако е налична, или клинични характеристики и лабораторни находки, като кинетика на изчерпване на лимфоцитите.
Лечението не трябва да се отлага при съмнение или диагноза H-ARS, дори ако абсорбираната радиационна доза е оценена като по-ниска от 2 Gy. Приложението на Imreplys не трябва да се отлага, ако няма непосредствена възможност да се направи ПКК или не може да се изчисли абсорбираната радиационна доза.
Дозировка
Imreplys трябва да се прилага веднъж дневно като подкожна инжекция и определянето на дозата се базира на телесното тегло, както следва:
-
7 микрограма/kg при деца и юноши с тегло над 40 kg и при възрастни
-
10 микрограма/kg при деца и юноши с тегло 15 kg до 40 kg
-
12 микрограма/kg при новородени, кърмачета или деца с тегло под 15 kg
Вижте „Отговор на лечението“ за насоки относно продължителността на лечението с Imreplys. Промяна на дозата
При нежелани реакции от степен 3 или 4 (вж. точка 4.8) дозата на Imreplys трябва да се намали на 50% или приложението му да се прекъсне до отслабване на нежеланата реакция и след това да се възобнови при 50% от дозата. Други мерки за овладяване на нежеланата реакция трябва да бъдат въведени и продължени, ако е необходимо. Ако нежеланата реакция от степен 3 или 4 персистира или рецидивира след коригиране на дозата/възобновяване, приложението на Imreplys трябва да бъде преустановено окончателно.
При нежелани реакции от степен 1 или 2 (вж. точка 4.8) приложението на сарграмостим трябва да продължи при внимателно наблюдение на пациента и овладяване на нежеланата реакция.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при лица на възраст ≥ 65 години. Отговор на лечението
Трябва да се направи ПКК с диференциално броене на изходно ниво и след това периодично приблизително на всеки три дни (когато е възможно), докато абсолютният брой неутрофили (absolute neutrophil count, ANC) се задържи по-голям от 1 000/mm3 при 3 последователни ПКК. След като за първи път се постигне ANC над 1 000/mm3, тогава периодични ПКК трябва да се правят ежедневно (когато е възможно), за да се избегне прилагането на ненужно лечение и да се сведе до минимум всякакъв риск от левкоцитоза (вж. точка 4.4). Започването или продължаването на приложението на Imreplys не трябва да се отлага, ако няма налична ПКК.
Приложението на Imreplys трябва да продължи, докато ANC се задържи на нива от 1 000/mm3 при 3 последователни ПКК или надвиши 10 000/mm3 след радиационно индуцирана най-ниска стойност. Ако ПКК не са налични или при липса на отговор на лечението, приложението на Imreplys може да бъде преустановено след 23 последователни дни на прилагане.
Начин на приложение
Imreplys трябва да се прилага подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Imreplys може да се прилага самостоятелно или от обгрижващо лице.
Imreplys трябва да се реконституира в 1 ml вода за инжекции. Указания за приготвянето и приложението на реконституирания Imreplys прах са дадени в листовката, точка 3, „Как да използвате Imreplys“.
Анамнеза за сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, към човешки GM-CSF или продукти, получени от дрожди, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Общи препоръки
Imreplys може да се използва заедно с други поддържащи грижи за лечение на H-ARS.
Като се има предвид, че механизмът на радиационна токсичност започва от момента на експозицията, лечението с Imreplys трябва да започне възможно най-скоро след излагане на радиация. Проучвания за ефикасност на сарграмостим, приложен не по-късно от 24 часа след излагане на миелосупресивни дози радиация, обаче не са провеждани при голям животински модел на H-ARS, индуциран от цялостно облъчване на тялото (total body irradiation, TBI).
Свръхчувствителност и анафилаксия
Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, при приложение на сарграмостим. Приложението на сарграмостим трябва да се преустанови при получилите тежка алергична реакция след предишна доза сарграмостим.
Хемодинамичен оток, изливи и претоварване с течности
Има съобщения за оток, синдром на капилярно изтичане и плеврален и/или перикарден излив при пациенти след приложение на сарграмостим при хематологични заболявания.
При пациенти с вече съществуващи плеврални и перикардни изливи, приложението на сарграмостим може да влоши задържането на течности. Задържането на течности, свързано със или влошено от сарграмостим, е обратимо след прекъсване или намаляване на дозата на сарграмостим, със или без диуретична терапия.
Imreplys трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с вече съществуващо задържане на течности, белодробни инфилтрати или застойна сърдечна недостатъчност. Телесното тегло и хидратационният статус трябва да се наблюдават внимателно по време на приложението на сарграмостим.
Суправентрикуларни аритмии
Има съобщения за суправентрикуларна аритмия при неконтролирани проучвания по време на приложението на сарграмостим при хематологични заболявания, особено при пациенти с предишна анамнеза за сърдечна аритмия. Тези аритмии са обратими след преустановяване на лечението. Imreplys трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с вече съществуващо сърдечно заболяване. Трябва да се направи консултация с лекар или друг медицински специалист, ако се наблюдава нова или влошаваща се аритмия.
Потенциален ефект върху злокачествени клетки
Сарграмостим е растежен фактор, който стимулира нормалните миелоидни прекурсори. Въпреки това, възможността сарграмостим да действа като растежен фактор при всеки тип тумор, особено миелоидни злокачествени заболявания, не може да бъде изключена. Пациентите с вече съществуващо раково заболяване или с анамнеза за такова заболяване трябва да бъдат лекувани с Imreplys възможно най-скоро след излагане на радиация поради животозастрашаващия характер на експозицията и да се консултират с онколог възможно най-скоро.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност.
Лечението със сарграмостим при лица, които не са били изложени на миелосупресивни дози радиация, може да индуцира производството на неутрализиращи антилекарствени антитела, което може да е свързано с продължителността на експозицията на сарграмостим.
Риск от левкоцитоза
При пациенти, получаващи сарграмостим при хематологични заболявания, е наблюдаван брой на белите кръвни клетки (WBC) ≥ 50 000/mm3.След прекратяване на лечението със сарграмостим левкоцитозата отшумява в рамките на 3 до 7 дни. Ако броят WBC надвишава
≥ 50 000/mm3 при някой пациент, лечението с Imreplys трябва да бъде преустановено незабавно. Ограничения на ефективността
Ефективността на сарграмостим може да бъде ограничена при имунокомпрометирани пациенти и пациенти с основни заболявания, засягащи костномозъчната функция. Пациенти с вече съществуваща костномозъчна супресия, като пациенти с хематологични злокачествени заболявания, автоимунни нарушения или пациенти, подложени на химиотерапия/лъчетерапия, може да покажат субоптимален отговор на лечението със сарграмостим поради намалени резерви на прогениторни клетки или нарушена хемопоеза. Освен това липсва яснота по отношение на ефикасността на сарграмостим при лица с остра експозиция на високодозово облъчване, надвишаваща 7,3 Gy (вж. точка 5.1 „Неклинична ефикасност“). Експозицията на високодозово облъчване може да причини необратима костномозъчна недостатъчност, ограничавайки потенциалната полза от Imreplys за подпомагане на хемопоетичното възстановяване.
Има ограничени данни за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“. Пациенти, получаващи както сарграмостим, така и лекарствени продукти, индуциращи левкоцитоза (напр. кортикостероиди, други колониостимулиращи фактори, литий), може да имат повишен риск от левкоцитоза (вж. точка 4.4).
Острата експозиция на миелосупресивни дози радиация сама по себе си има токсичен ефект върху фертилитета и ембриофеталното развитие. Това трябва да се има предвид при клинична преценка относно употребата на Imreplys при бременни и/или жени, които кърмят.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на сарграмостим при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Сарграмостим може да се използва при бременни жени с H-ARS при клинична необходимост. Кърмене
Не е известно дали сарграмостим/съответните метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето.
Може да се обмисли кърмене по време на лечение с Imreplys, като се има предвид, че новородените също може да се нуждаят от лечение.
Фертилитет
Липсват данни за влиянието на сарграмостим върху фертилитета при хора. Проучванията при зайци показват нежелани ефекти върху фертилитета при женски животни (вж. точка 5.3).
Безопасността на сарграмостим е оценена с помощта на всички налични източници, включително клинични проучвания при възрастни и деца при различни показания, проучвания при здрави доброволци, активно търсени и спонтанни съобщения, както и събития, съобщавани в литературата.
Резюме на профила на безопасност
Най-сериозните нежелани лекарствени реакции (НЛР), възникнали по време на лечението със сарграмостим, са:
-
Сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия
-
Хемодинамичен оток, изливи и претоварване с течности
-
Суправентрикуларни аритмии
Най-честите НЛР, наблюдавани при пациенти с хематологично злокачествено заболяване, лекувани със сарграмостим, прилаган интравенозно, са: повишена температура (без инфекция; до 95%), диария (до 88%), повръщане (до 84%), кожни реакции (до 77%), обрив (до 70%), астения (до 69%), метаболитни отклонения при лабораторните изследвания (до 58%), неразположение (до 58%), високо ниво на глюкоза в кръвта (до 49%), коремна болка (до 38%), загуба на тегло (до 37%), ниско ниво на албумин (до 36%), пруритус (до 23%), стомашно-чревен кръвоизлив (до 27%), втрисане (до 25%), фарингит (до 23%), болка в костите (до 21%), болка в областта на гърдите (до 15%), хипомагнезиемия (до 15%), хематемеза (до 13%), артралгия (болка в ставите; до 11%), тревожност (до 11%), кръвоизлив в окото (до 11%). При някои участници основните заболявания може да имат принос за появата на тези НЛР.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Таблицата с НЛР е базирана на 5 клинични проучвания при 182 пациенти с хематологични злокачествени заболявания, при които WBC са засегнати по същия начин, както при остра
експозиция на миелосупресивни дози радиация. При тези проучвания сарграмостим е прилаган интравенозно.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и категории по честота. Честотата е определена като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при възрастни и деца с хематологични злокачествени заболявания, лекувани със сарграмостим, прилаган интравенозно, при контролирани клинични проучвания
Системо-органен клас(MedDRA) Много чести Чести Нечести Редки Много редки Нарушения на нервната система Тревожност Нарушения на очите Кръвоизлив вокото Съдови нарушения Вазодилатац ия Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения Фарингит Стомашно-чревни нарушения Коремна болка Диария Стомашно-чревен кръвоизлив Хематемеза Повръщане Нарушения на кожата и подкожната тъкан Пруритус Обрив Кожни реакции Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан Болка в костите Артралгия Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Астения Болка в областта на гърдите Втрисане Повишенатемпература (без инфекция) Неразположение Загуба на тегло Изследвания Високо ниво на глюкоза в кръвта Ниско ниво на албумин Хипомагнезиемия Метаболитни отклонения при функционалнитеизследвания, неуточнени Педиатрична популация
Общо 332 педиатрични участници са лекувани със сарграмостим, прилаган интравенозно, в 15 клинични проучвания при хематологични заболявания, недоносени новородени и болест на Crohn, от които 5 са контролирани, 190 пациенти са на възраст 0-1 месец, 6 пациенти са на
възраст > 1 месец до < 2 години, 1 пациент е на възраст < 1 година (неуточнено), 86 пациенти са на възраст от 2 до < 12 години и 49 пациенти са на възраст от 12 до < 18 години. Общият профил на безопасност е подобен на този, наблюдаван при възрастни.
Нежелани лекарствени реакции, съобщени при подкожно приложение на сарграмостим
Допълнителни НЛР са наблюдавани при клинични проучвания при здрави възрастни доброволци и деца с болест на Crohn, при които на повечето пациенти е приложен сарграмостим подкожно. От тези проучвания, в допълнение към Таблица 1, НЛР включват реакции на мястото на инжектиране (до 91%), главоболие (до 50%) болка в гърба (до 47%), гадене (до 23%), коремни спазми (до 17%), диспнея (до 12%) и болки в цялото тяло (до 13%).
Активно търсени и спонтанни съобщения и съобщавани в литературата събития при пациенти, лекувани със сарграмостим (при различни пътища на въвеждане)
Най-честите НЛР са пирексия, реакция на мястото на инжектиране, диспнея, гадене, болка в областта на гърдите, повръщане, диария, втрисане, обрив, хипотония, коремна болка, фебрилна неутропения, сепсис, пневмония, замаяност и синкоп.
При употребата на сарграмостим при различни заболявания са съобщавани сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, хемодинамичен оток, изливи и претоварване с течности и суправентрикуларни аритмии.
Не се наблюдават общи различия в профила на безопасност между съобщенията при популациите на възрастните и педиатричните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Дози до 100 µg/kg/ден (4 000 µg/m2/ден или около 16 пъти препоръчителната доза) са приложени на 4 пациенти със солидни тумори при неконтролирано проучване фаза 1 чрез непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 7 до 18 дни. Наблюдавани са увеличения на броя на WBC до 200 000 клетки/mm3.
Има съобщения за диспнея, неразположение, гадене, повишена температура, обрив, тахикардия, респираторно нарушение, тромбоцитопения, главоболие и втрисане, които са били обратими след преустановяване на лечението със сарграмостим.
В случай на предозиране преустановете терапията с Imreplys и наблюдавайте пациента за увеличаване на броя на WBC и респираторни симптоми.
Фармакологични свойства - Imreplys 250 μg
Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, колониостимулиращи фактори, ATC код: L03AA09
Механизъм на действие
Сарграмостим е рекомбинантен човешки GM-CSF. Свързването с GM-CSF рецепторите, експресирани на повърхността на таргетните клетки (хемопоетични прогенитори и зрели имунни клетки), инициира вътреклетъчна сигнална каскада, която индуцира клетъчните отговори (т.е. делене, съзряване, активиране). GM-CSF е мултилинеен фактор и освен дозозависимите ефекти върху миеломоноцитната линия, той може да подпомогне разпространението и съзряването на мегакариоцитните и еритроидните прогенитори.
Неклинична ефикасност
Проучвания за ефикасност на сарграмостим при показанието H-ARS не могат да се провеждат при хора, тъй като провеждането на такива проучвания е в противоречие с общоприетите принципи на медицинската етика и теренни проучвания след случайно или умишлено излагане на животозастрашаващи дози йонизиращо лъчение са неосъществими. Поради това са проведени 3 адекватни и добре контролирани проучвания (т.е. рандомизирани, заслепени, плацебо-контролирани) в добре охарактеризиран модел на H-ARS, индуциран от цялостно облъчване на тялото (total body irradiation, TBI), при маймуни – макаци резус.
Тези проучвания осигуряват минимални поддържащи грижи, имитиращи ограничената ресурсна среда след радиологичен инцидент и/или ядрена авария с множество жертви. Не са предоставени цяла кръв, кръвни продукти или индивидуализирани антибиотици.
При всички проучвания, на маймуни макаци резус са прилагани 7 µg/kg като единична подкожна инжекция дневно, което е клиничната препоръчителна доза за възрастни, изложени на миелосупресивни дози радиация (вж. точка 4.2).
Основните доказателства за ефикасност на сарграмостим са обобщени в таблиците по-долу.
Таблица 2: Рандомизирано, заслепено, плацебо-контролирано проучване при макаци резус (Проучване 1)
| Дизайн | Рандомизирано, заслепено, плацебо-контролирано проучване за ефикасност, проведено при макаци резус |
| Брой животни | 108 нечовекоподобни примати (Non-Human Primates, NHP), 54 мъжки, 54 женски). Животни с експозиция на 6,55 Gy (36 мъжки:36 женски)или 7,13 Gy (18 мъжки:18 женски) |
| Рандомизация | NHP, рандомизирани да получават сарграмостим (7 µg/kg/ден) или плацебо (вода за инжекции). Лечението започва 48 ± 1 час след TBI и продължава ежедневно до ANC ≥ 1 000 клетки/μl за 3 последователнидни или ANC ≥ 10 000 клетки/μl |
| Радиационна доза | 6,55 и 7,13 Gy |
| Първична крайна точка | 60-дневна преживяемост след облъчване |
| Резултати | |
| Резултати по отношение на първичната крайнаточка (6,55 Gy TBI) | Сарграмостим значително повишава 60-дневната преживяемост: 28/36 (77,8%) преживели в сравнение с 15/36 (41,7%) в контролната група (p = 0,0018; точна едностранна стойност по Fisher) |
| Резултати по отношение на първичната крайнаточка (7,13 Gy TBI) | Сарграмостим подобрява 60-дневната преживяемост: 11/18 (61,1%) преживели в сравнение с 3/18 (16,7%) в контролната група (p = 0,0076; точна едностранна стойност по Фишер) |
| Резултати по отношение на вторичната крайнаточка | Сарграмостим подобрява скоростта на възстановяване на левкоцитите, неутрофилите, и тромбоцитите и при двете радиационни дози (6,55 и 7,13 Gy). Забелязано е и намаление в честотата на поява набактериални инфекции. |
| Средна продължителност на експозицията наImreplys | 17,6 дни (диапазон 12 до 23) [група с 6,55 Gy] 16,8 дни (диапазон 12 до 23*) [група със 7,13 Gy] |
Съкращения: ANC: абсолютен брой неутрофили; NHP: нечовекоподобни примати; TBI: цялостно облъчване на тялото
*В Таблица 32 на доклада от проучването е посочен диапазон на продължителност от 12 до 24 дни, но е пропуснат 1 ден в ден 16 за животното, което е получило лечение в дни 2-25.
Таблица 3: Време до възстановяване за неутрофили (ANC) и тромбоцити, както и честота на инфекция при макаци резус (Проучване 1)
| Проучване 1 | Доза на TBI | Сарграмостим (N = 36) | Носител контрола (N = 36) | Статистическа значимост (логаритмично трансформиранрангов тест) |
| Време до възстановяване (дни), медиана (95% ДИ) | ||||
| ANC ≥ 500/μl | 6,55 Gy | 17 (16, 18) | 19 (18, 20) | p < 0,0001 |
| ANC ≥ 1 000/μl | 18 (17, 18) | 20 (19, 20) | p < 0,0001 | |
| Брой тромбоцити≥ 20 000/μl | 16 (NE, NE) | 18 (18, NE) | p = 0,0008 | |
| ANC ≥ 500/μl | 7,13 Gy | 17 (16, 18) | 19 (19, 20) | p = 0,2076 |
| ANC ≥ 1 000/µl | 17 (17, 18) | 19 (18, 20) | p = 0,0206 | |
| Брой тромбоцити≥ 20 000/μl | 16 (15, 17) | 20 (17, NE) | p = 0,0002 | |
| Честота на инфекция | ||||
| Честота % набактериални инфекции (95% ДИ) | 6,55 Gy | 32 (27, 38) | 63 (58, 69) | p < 0,0001 |
| Честота % на положителна хемокултура | 6,55 Gy | 18% | 45% | Неприложимо |
Съкращения: ANC: абсолютен брой неутрофили; ДИ: доверителен интервал; NE: not estimated (не е оценено)
Таблица 4: Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за ефикасност при модела на индуциран от TBI H-ARS при макаци резус (Проучване 2)
| Дизайн | Проучване за ефикасност, по-специално проучване на ползата по отношение на преживяемостта и на забавения отговор (очакван отговор с хемопоетично възстановяване) на сарграмостим 60 днислед летално TBI при LD50/60 доза с минимална поддържаща грижа (антибиотици и течности) при макаци резус |
| Брой животни | 105 мъжки NHP, рандомизирани в 3 групи (n = 35 на група) |
| Лечение | Ежедневно до брой на ANC ≥ 1 000 клетки/μl |
| Радиационна доза | TBI 6,80 Gy |
| Първична крайна точка | 60-дневна преживяемост |
| Резултати | |
| 60-дневна преживяемостНа 24-тия час На 48-ия час | Брой на преживелите NHP, лекувани със сарграмостим17 от 35 (49%) (p = 0,11; логаритмично трансформиран рангов тест)21 от 35 (60%) (p = 0,03, логаритмично трансформиран рангов тест) |
| 60-дневна преживяемостКонтрола | Брой на преживелите NHP в контролната група 10 от 34 (29%) |
| Средна продължителност на експозицията наImreplys | 18 дни или докато ANC се повиши над 1 000 клетки/μl |
Съкращения: ANC: абсолютен брой неутрофили; LD: летална доза: NHP: нечовекоподобни примати; TBI: цялостно облъчване на тялото
Адекватните и добре контролирани (adequate and well-controlled, AWC) проучвания за ефикасност и AWC потвърждаващи проучвания за ефикасност при нечовекоподобни примати (NHP) са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5: Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за ефикасност при модела на индуциран от TBI H-ARS при макаци резус (Проучване 3)
| Дизайн | Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за ефикасност при NHP модела на индуциран от TBI H-ARS |
| Брой животни | 308 NHP (154 мъжки: 154 женски) |
| Лечение | Започване на ежедневно лечение на 48-мия, 72-рия, 96-ия или 120-ия час след облъчването, докато ANC се върне до ≥ 1 000/μl за 3 последователни дни. Лечението е спряно, ако ANC е≥ 10 000/μl |
| Радиационна доза | TBI 7,13 Gy |
| Основна цел | Да се оцени ефикасността на сарграмостим (7 µg/kg/ден) спрямо плацебо, когато лечението се започне на 48-мия, 72-рия, 96-ия или 120-ия час след TBI при NHP с екпозиция на TBI 7,13 Gy |
| Първична крайна точка | 60-дневна преживяемост |
| Вторични цели | Оценка на ефикасността по отношение на хематологичните показатели и честотата на инфекции |
| Резултати | |
| 60-дневна преживяемостНа 48-мия час На 72-рия час На 96-тия часНа 120-тия час | Брой на преживелите NHP, лекувани със сарграмостим 30 от 44 (68%)33 от 44 (75%)30 от 44 (68%)37 от 44 (84%) |
| 60-дневна преживяемостКонтрола | Брой на преживелите NHP в контролната група 38 от 44 (86%) |
| Средна продължителност на експозицията наImreplys | Приблизително 16 дни до ANC ≥ 1 000 клетки/μl за 3 последователни дни или ANC ≥ 10 000 клетки/μl |
* Резултатите по отношение на 60-дневната преживяемост не са статистически контролирани за множественост. В резултат на това силата на доказателствата е ограничена и находките трябва да се тълкуват внимателно.
Съкращения: ANC: абсолютен брой неутрофили; NHP: нечовекоподобни примати; TBI: цялостно облъчване на тялото
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност при сарграмостим. При макаци резус с експозиция на радиация, по-ниска от 2 Gy, и лекувани със сарграмостим 7 µg/kg/ден чрез подкожна инжекция за 14 дни не са наблюдавани антилекарствени антитела. Очаква се ефектът от радиацията да наруши способността на човешкия организъм да развива антилекарствени антитела.
Към днешна дата няма сигнали относно клиничната безопасност, свързани с антилекарствени или неутрализиращи антилекарствени антитела, при пациенти без миелосупресия.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Imreplys в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на остър радиационен синдром (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.
Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта, по научни съображения а по етични причини до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Липсват фармакокинетични данни за сарграмостим при пациенти с остра експозиция на миелосупресивни дози радиация.
оделирането и симулацията на фармакокинетични данни при здрави възрастни хора показват, че експозициите на сарграмостим, изразени с Cmax и площ под кривата концентрация-време (AUC), при доза 7 µg/kg при здрави възрастни се очаква да надвишават експозициите на сарграмостим, изразени с Cmax (97,6% от пациентите) и AUC (100% от пациентите), при същата доза 7 µg/kg при макаци резус.
Фармакокинетиката на сарграмостим при здрави педиатрични пациенти е оценена чрез свеждане на фармакокинетичния модел при възрастната популация до педиатричната популация. Прогнозираните от модела средни стойности на AUC0-24 при дози 7, 10 и 12 µg/kg сарграмостим съответно при педиатрични пациенти с тегло над 40 kg (~ юноши), 15 до 40 kg (~ малки деца) и 0 до по-малко от 15 kg (~ новородени до малки деца) са подобни на стойностите на AUC при възрастни след приложение на доза 7 µg/kg.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на данни за лиофилизиран сарграмостим средната Cmax след подкожно приложение на доза 7 µg/kg (еквивалентна на доза 250 µg/m2 при човек с тегло 70 kg и телесна повърхност 1,96 m2) е 3,03 ng/ml, а средната AUC0-24 е 21,3 ng•h/ml. Няма кумулиране на сарграмостим след многократно подкожно приложение, а стационарно състояние се постига след подкожно приложение на единична доза.
Абсорбция
След подкожно приложение сарграмостим се открива в серума рано (на 15-тата минута) и достига максимални серумни концентрации в рамките на 2,5 и 4 часа.
Наблюдавано е повече от пропорционално на дозата увеличение на AUC след еднократно подкожно приложение на сарграмостим в дозовия диапазон от 2 до 8 µg/kg при здрави участници от мъжки пол.
Разпределение
В едно проучване здрави участници получават 250 µg сарграмостим чрез интравенозна инфузия в продължение на 2 часа. Наблюдаваният обем на разпределение (Vz) след интравенозно приложение е 14 l.
Биотрансформация
Не са провеждани специални проучвания за метаболизма, тъй като сарграмостим е протеин и се очаква да се разгражда до малки пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
Когато сарграмостим се прилага подкожно на здрави възрастни доброволци, той има терминален елиминационен полуживот 1,4 часа. Наблюдаваният общ телесен клирънс/подкожна бионаличност (CL/F) е 23,9 l/h.
Фармацевтични данни - Imreplys 250 μg
Манитол (E421) Захароза Трометамол
Хлороводородна киселина (за корекция на pH)
Неотворен флакон 4 години
Допълнителна информация:
-
Ако неотворените флакони достигнат температура до 25 °C, те са стабилни в продължение на до 1 година, когато са защитени от светлина.
-
Ако неотворените флакони достигнат температура до 40 °C, те са стабилни до 1 месец,
когато са защитени от светлина.
-
Да не се излагат на йонизираща радиация повече от 1 Gy. Ако неотворените флакони са изложени на йонизираща радиация до 1 Gy, те са стабилни до 2 седмици при температури до 40 °C, когато са защитени от светлина.
След реконституиране
След реконституиране с вода за инжекции (не е включена в опаковката Imreplys), химичната и физичната стабилност в периода на използване е доказана в продължение на 24 часа при 2 °C – 8 °C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето на съхранение в периода на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при
2 °C – 8 °C, освен ако реконституирането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.