Briviact 25 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Briviact 25 mg
Briviact е показан като допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши и деца на възраст над 2 години с епилепсия.
Дозировка
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма и количество на активното вещество в дозова единица в съответствие с теглото и дозата.
В следващата таблица е обобщена препоръчителната дозировка за възрастни, юноши и деца на възраст 2 години и повече. Дозата трябва да се прилага разделена на две равни части, приблизително през 12 часа.
| Препоръчителна начална доза | Препоръчителна поддържаща доза | Терапевтичен дозов диапазон* |
| Юноши и деца с тегло 50 kg или повече, и възрастни | ||
| 50 mg/ден (или 100 mg/ден)** | 100 mg/ден | 50 - 200 mg/ден |
| Юноши и деца с тегло от 20 kg до под 50 kg | ||
| 1 mg/kg/ден (до 2 mg/kg/ден)** | 2 mg/kg/ден | 1 – 4 mg/kg/ден |
| Деца с тегло от 10 kg до под 20 kg | ||
| 1 mg/kg/ден (до 2,5 mg/kg/ден)** | 2,5 mg/kg/ден | 1 – 5 mg/kg/ден |
* Въз основа на индивидуалния отговор на пациента, дозата може да бъде коригирана в рамките на този ефективен дозов диапазон.
** По преценка на лекаря съобразно необходимостта от контрол на пристъпите.
Възрастни
Препоръчителната начална доза е 50 mg/ден или 100 mg/ден, по преценка на лекаря, предвид намаляване на пристъпите, спрямо потенциалните нежелани реакции. Въз основа на индивидуалния отговор и поносимост на пациента, дозата може да бъде коригирана в ефективния дозов диапазон от 50 mg/ден до 200 mg/ден.
Юноши и деца с тегло 50 kg или повече
Препоръчителната начална доза е 50 mg/ден. Бриварацетам може също така да се започне със
100 mg/ден по преценка на лекаря съобразно необходимостта от контрол на пристъпите. Препоръчителната поддържаща доза е 100 mg/ден. Въз основа на индивидуалния отговор на пациента, дозата може да се коригира в ефективния дозов диапазон от 50 mg/ден до 200 mg/ден.
Юноши и деца с тегло от 20 kg до под 50 kg
Препоръчителната начална доза е 1 mg/kg/ден. Бриварацетам може също така да се започне с дози до
2 mg/kg/ден по преценка на лекаря съобразно необходимостта от контрол на пристъпите. Препоръчителната поддържаща доза е 2 mg/kg/ден. Въз основа на индивидуалния отговор на пациента, дозата може да се коригира в ефективния дозов диапазон от 1 mg/kg/ден до 4 mg/kg/ден.
Деца с тегло от 10 kg до под 20 kg
Препоръчителната начална доза е 1 mg/kg/ден. Бриварацетам може също така да се започне с дози до 2,5 mg/kg по преценка на лекаря съобразно необходимостта от контрол на пристъпите.
Препоръчителната поддържаща доза е 2,5 mg/kg/ден. Въз основа на индивидуалния отговор на пациента, дозата може да се коригира в ефективния дозов диапазон от 1 mg/kg/ден до 5 mg/kg/ден.
Пропуснати дози
Ако пациентите пропуснат една или повече дози, препоръчва се да приемат една доза при първа възможност и да приемат следващата доза по обичайното време сутрин или вечер. Така може да се избегне спадането на плазмената концентрация на бриварацетам под нивото на ефикасност и да се предотврати внезапната поява на пристъпи.
Прекратяване на лечението
При пациенти, навършили 16 години, ако лечението с бриварацетам трябва да бъде преустановено, се препоръчва дозата да се намалява постепенно с 50 mg/ден на седмична база.
При пациенти под 16-годишна възраст, ако лечението с бриварацетам трябва да бъде преустановено, се препоръчва дозата да се намалява максимум наполовина всяка седмица до достигане на доза
1 mg/kg/ден (при пациенти с телесно тегло под 50 kg) или 50 mg/ден (при пациенти с телесно тегло
50 kg или повече).
Препоръчва се след лечение в продължение на 1 седмица с 50 mg/ден, последната седмица от лечението да бъде с доза 20 mg/ден.
Специални популации
Старческа възраст (възраст над 65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Клиничният опит при пациенти на възраст > 65 години е ограничен.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2). Употребата на бриварацетам не се препоръчва при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, които са на хемодиализа, поради липса на данни. Въз основа на данните, получени при възрастни, не се налага корекция на дозата при педиатрични пациенти с нарушена бъбречна функция. Няма налични клинични данни за педиатрични пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Експозицията на бриварацетам се повишава при възрастни пациенти с хронично чернодробно заболяване.
При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчват следните коригирани дози, прилагани на две равни части приблизително през 12 часа при всички степени на чернодробното увреждане (вж. точки 4.4. и 5.2). Няма налични клинични данни за педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
| Възраст и телесно тегло | Препоръчителна начална доза | Препоръчителна максимална дневна доза |
| Юноши и деца с тегло 50 kg или повече ивъзрастни | 50 mg/ден | 150 mg/ден |
| Юноши и деца с тегло от 20 kg до под 50 kg | 1 mg/kg/ден | 3 mg/kg/ден |
| Деца с тегло от 10 kg до под 20 kg | 1 mg/kg/ден | 4 mg/kg/ден |
Педиатрични пациенти на възраст под 2 години
Ефикасността на бриварацетам при педиатрични пациенти на възраст под 2 години все още не е установена.
Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8., 5.1 и 5.2, но не могат да бъдат дадени препоръки за дозировката.
Начин на приложение
Бриварацетам филмирани таблетки трябва да се приемат перорално и да се поглъщат цели с течност и може да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2). Пациентите, които не могат да гълтат таблетките цели, или такива, при които дозата не може да се постигне с цяла таблетка, трябва да използват перорален разтвор Briviact 10 mg/ml.
Свръхчувствителност към активното вещество, други пиролидонови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Суицидна идеация и поведение
Суицидна идеация и поведение са съобщавани при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (АЕЛ), включително бриварацетам, при различни показания. Мета-анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания на АЕЛ също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е известен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при бриварацетам.
Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме съответното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се
обърне внимание да потърсят медицинска помощ, в случай че се появят признаци на суицидна идеация и поведение. Вж. също точка 4.8, данни при педиатричната популация.
Чернодробно увреждане
Съществуват ограничени клинични данни за употребата на бриварацетам при пациенти със съществуващо чернодробно увреждане. Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Тежки кожни нежелани реакции (SCARs)
Тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални, са съобщени във връзка с лечението с бриварацетам. При предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да бъдат наблюдавани внимателно за кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, приемът на бриварацетам трябва да се спре незабавно и да се обмисли алтернативно лечение.
Помощни вещества
Непоносимост към лактоза
Филмираните таблетки бриварацетам съдържат лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Съдържание на натрий
Бриварацетам филмирани таблетки съдържат по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т. е. може да се каже, че практически не съдържат натрий.
Официални проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Фармакодинамични взаимодействия
Съпътстващо лечение с леветирацетам
В клиничните проучвания, въпреки че случаите са ограничени, не е наблюдавана полза от бриварацетам спрямо плацебо при пациенти, приемащи едновременно леветирацетам. Не са наблюдавани допълнителни съображения за безопасност или поносимост (виж точка 5.1).
Взаимодействие с алкохол
В проучване за фармакокинетично и фармакодинамично взаимодействие между единична доза бриварацетам 200 mg и продължителна инфузия на етанол 0,6 g/l при здрави доброволци не е имало фармакокинетично взаимодействие, но бриварацетам приблизително удвоява ефекта на алкохола върху психомоторните функции, внимание и памет. Не се препоръчва прием на бриварацетам с алкохол.
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на бриварацетам
In vitro данните предполагат, че бриварацетам има нисък потенциал на взаимодействие. Основният път на метаболизиране на бриварацетам е чрез хидролиза на амидната странична верига до карбоксилна киселина, която се медиира от CYP-независима хидролиза. Вторичният път на разпределение включва хидроксилиране, което е медиирано от CYP2C19 (вж. точка 5.2).
Плазмените концентрации на бриварацетам може да се повишат, когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP2C19 (напр. флуконазол, флувоксамин), но рискът от клинично значимо
CYP2C19-медиирано взаимодействие се приема като нисък. Има ограничени клинични данни, които предполагат, че едновременното приложение на канабидиол може да повиши плазмената експозиция на бриварацетам, възможно чрез инхибиране на CYP2C19, но клиничното значение е несигурно.
Рифамципин
При здрави доброволци, едновременното приложение с мощния ензимен индуктор рифампицин (600 mg/ден, за 5 дни) намалява площта под кривата концентрация-време (AUC) на бриварацетам с
45%. Лекарите, предписващи това лекарство, трябва да обмислят коригиране на дозата бриварацетам при пациенти, започващи или приключващи лечение с рифампицин.
АЕЛ, които са мощни ензимни индуктори
Плазмените концентрации на бриварацетам се понижават, когато се прилага едновременно с АЕЛ, които са мощни ензимни индуктори (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), но не се налага коригиране на дозата (вж. таблица 1).
Други ензимни индуктори
Други мощни ензимни индуктори (като жълт кантарион (Hypericum perforatum)) могат също да понижат системната експозиция на бриварацетам. Започването или спирането на лечение с жълт кантарион трябва да се извършва с повишено внимание.
Ефекти на бриварацетам върху други лекарствени продукти
Бриварацетам, прилаган като 50 или 150 mg/ден не е повлиял AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4). Рискът от клинично значими взаимодействия на CYP3A4 се приема за малък.
In vitro проучванията показват, че бриварацетам проявява слабо или не проявява инхибиране на CYP450 изоформите с изключение на CYP2C19. Бриварацетам може да повиши плазмените концентрации на лекарствените продукти, метаболизиращи се от CYP2C19 (напр. ланзопразол, омепразол, диазепам). При in vitro проучване, бриварацетам не индуцира CYP1A1/2, но слабо индуцира CYP3A4 и CYP2B. Не се открива индукция на CYP3A4 in vivo (вж. по-горе мидазолам). Не е изследвана индукцията на CYP2B6 in vivo, като бриварацетам може да понижи плазмените концентрации на лекарствените продукти, метаболизиращи се от CYP2B6 (напр. ефавиренц). In vitro проучванията за взаимодействия с цел определяне на потенциалните инхибиторни ефекти върху транспортерите водят до заключение, че няма клинично значими ефекти, с изключение на OAT3. In vitro бриварацетам инхибира OAT3 с половина максимална инхибираща концентрация, 42 пъти по- висока от Cmax при най-високата клинична доза. Бриварацетам 200 mg/ден може да повиши плазмените концентрации на лекарствените продукти, транспортирани чрез OAT3.
Антиепилептични лекарства
Потенциалните взаимодействия между бриварацетам (50 mg/ден до 200 mg/ден) и други АЕЛ са изследвани в сборен анализ на плазмените концентрации на лекарството от всички проучвания фаза II и III и в популационен фармакокинетичен анализ на плацебо-контролирани клинични проучвания фаза II и III, и в специални проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ (за следните АЕЛ: карбамазепин, ламотрижин, фенитоин и топирамат). Ефектът на взаимодействията върху плазмената концентрация е обобщен в таблица 1 (повишението е отбелязано с "↑", намалението с "↓", площта под кривата плазмена концентрация-време - като "AUC", максималната наблюдавана концентрация като Cmax).
Таблица 1: Фармакокинетичните взаимодействия между бриварацетам и други АЕЛ
| Едновременно прилагани АЕЛ | Влияние на АЕЛ върху плазмената концентрация на бриварацетам | Влияние на бриварацетам върху плазмената концентрация на АЕЛ |
| Карбамазепин | AUC 29 % ↓Cmax 13 % ↓Не е необходимо коригиране на дозата | Карбамазепин - няма Карбамазепин – епоксид ↑ (вж. по-долу)Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Клобазам | Липсват данни | Няма |
| Клоназепам | Липсват данни | Няма |
| Лакозамид | Липсват данни | Няма |
| Ламотрижин | Няма | Няма |
| Леветирацетам | Няма | Няма |
| Окскарбазепин | Няма | Няма (монохидроксилно производно, MHD) |
| Фенобарбитал | AUC 19 % ↓Не е необходимо коригиране на дозата | Няма |
| Фенитоин | AUC 21 % ↓Не е необходимо коригиране на дозата | Нямаa AUC 20% ↑a Cmax 20% ↑ |
| Прегабалин | Липсват данни | Няма |
| Топирамат | Няма | Няма |
| Валпроева киселина | Няма | Няма |
| Зонизамид | Липсват данни | Няма |
а на база изследване, включващо приложение на бриварацетам над терапевтична доза от 400 mg/ден.
Карбамазепин
Бриварацетам е умерено обратим инхибитор на епоксид хидролаза, което води до понижена концентрация на карбамазепин епоксид, който е активен метаболит на карбамазепин. В контролирани клинични проучвания плазмената концентрация на карбамазепин епоксид е била повишена средно с 37%, 62% и 98% с малка вариабилност при дози бриварацетам съответно 50 mg/ден, 100 mg/ден и 200 mg/ден. Не е наблюдаван риск, свързан с безопасността. Нямало е адитивен ефект на бриварацетам и валпроат върху AUC на карбамазепин епоксид.
Перорални контрацептиви
При едновременно прилагане на бриварацетам (100 mg/ден) с перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол (0,03 mg) и левоноргестрел (0,15 mg), не се наблюдава фармакокинетично взаимодействие при някое от веществата. При едновременно прилагане на бриварацетам с доза
400 mg/ден (два пъти по-голяма от препоръчителната максимална дневна доза) с перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол (0,03 mg) и левоноргестрел (0,15 mg), се наблюдава намаляване в AUC за естроген и прогестин, съответно с 27% и 23%, без това да оказва въздействие върху потискането на овулацията. Като цяло, няма промяна в профилите концентрация-време в ендогенните маркери естрадиол, прогестерон, лутеинизиращ хормон (LH), фоликулостимулиращ хормон (FSH) и полов хормон-свързващ глобулин (SHBG).
Жени с детероден потенциал
Лекарите трябва да обсъдят семейното планиране и контрацепция с жените с детероден потенциал, които приемат бриварацетам (вж. Бременност).
Ако жена реши да забременее, употребата на бриварацетам трябва да бъде внимателно преоценена. Бременност
Риск, свързан с епилепсията и антепилептичните лекарствени продукти като цяло
При всички антиепилептични лекарства е установена два до три пъти по-висока честота на малформациите в поколението на жените, лекувани за епилепсия, в сравнение с честота от около 3% за общата популация. Сред лекуваната популация е установена повишена честота на малформации в случаите на лечение с повече от един лекарствен продукт (политерапия), но не е установено доколко това се дължи на самото лечение и/или на съществуващото заболяване. Преустановяването на приема на антиепилептични лекарства е възможно да доведе до влошаване на заболяването, което може да е вредно както за майката, така и за плода.
Риск, свързан с бриварацетам
Съществуват ограничени данни за употребата на бриварацетам при бременни жени. Няма данни за преминаване на лекарството през плацентата при хора, но бриварацетам е демонстрирал лесно преминаване през плацентата при плъхове (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен. Проучванията при животни не откриват тератогенен потенциал на бриварацетам (вж. точка 5.3).
Бриварацетам е използван като съпътстващо лечение в клинични проучвания, а когато е използван заедно с карбамазепин, индуцира дозозависимо повишение на концентрацията на активния метаболит, карбамазепин-епоксид (вж. точка 4.5). Няма достатъчно данни за определяне на клиничната значимост на този ефект при бременност.
Като мярка за безопасност, бриварацетам не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е клинично необходимо (напр. ако ползата за майката категорично надвишава потенциалния риск за плода).
Кърмене
Бриварацетам се отделя в човешката кърма. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се преустанови приема на бриварацетам, като се вземе предвид ползата на лекарствения продукт за майката. В случай на едновременно приложение на бриварацетам и карбамазепин, отделеното количеството карбамазепин-епоксид в кърмата може да се увеличи. Липсват достатъчно данни за да се определи клиничната значимост.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на бриварацетам върху фертилитета при хора. При плъховете не е наблюдаван ефект върху фертилитета при лечение с бриварацетам (вж. точка 5.3).
Бриварацетам повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Поради евентуални разлики в индивидуалната чувствителност, някои пациенти може да изпитат сомнолентност, замаяност и други симптоми, свързани с централната нервна система (ЦНС).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят ефектите на бриварацетам върху способността да извършват подобни дейности.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции (>10%) при лечението с бриварацетам са: сомнолентност (14,3%) и замаяност (11,0%). Реакциите обикновено са леки до умерени по тежест. При увеличаване на дозата, сомнолентност и умора се съобщават по-често.
Процентът на преустановяване на лечението поради нежелани реакции е бил 3,5%, 3,4% и 4,0% за пациенти, рандомизирани да приемат бриварацетам с дози съответно от 50 mg/ден, 100 mg/ден и 200 mg/ден, както и 1,7% за пациентите, рандомизирани да приемат плацебо. Нежеланите реакции, които най-често водят до преустановяване лечението с бриварацетам, са замаяност (0,8%) и конвулсии (0,8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, които са открити въз основа на преглед на базата данни за безопасност при три плацебо-контролирани проучвания с фиксирана доза при участници на възраст > 16 години и от постмаркетинговия опит, подредени по системо-органен клас и честота на възникване.
Честотите са определени както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1000 до < 1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | чести | Грип |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | нечести | Неутропения |
| Нарушения на имунната система | нечести | свръхчувствителност тип I |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | чести | намален апетит |
| Психични нарушения | чести | депресия, тревожност, безсъние, раздразнителност |
| нечести | суицидна идеация, психотично разстройство, агресия, повишената възбудимост | |
| Нарушения на нервната система | много чести | замаяност, безсъние |
| чести | конвулсии, световъртеж | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | чести | инфекции на горните дихателни пътища, кашлица |
| Стомашно-чревнинарушения | чести | гадене, повръщане, запек |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | с неизвестна честота | Синдром на Stevens-Johnson (1) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | чести | Умора |
(1) Нежелани реакции, съобщени от постмаркетинговия опит Описание на избрани нежелани реакции
Неутропения се съобщава при 0,5% (6/1099) от пациентите, приемали бриварацетам и 0% (0/459) от пациентите, приемали плацебо. Четирима от тези пациенти са били с намален брой неутрофили в началото на лечението, като е настъпило допълнително намаляване на броя на неутрофилите след започване на лечението с бриварацетам. Нито един от 6-те случая с неутропения не е бил тежък, не е изисквал конкретно лечение и не е довел до спиране на бриварацетам. При нито един случай не са се развили, свързани инфекции.
Суицидна идеация се съобщава при 0,3% (3/1099) от пациентите, приемали бриварацетам и 0,7% (3/459) от пациентите, приемали плацебо. В краткосрочните клинични проучвания на бриварацетам при пациенти с епилепсия, не е имало случаи на извършено самоубийство или опит за самоубийство, но се съобщава и за двете при отворени продължения на проучванията (вж. точка 4.4).
При малък брой пациенти на бриварацетам (9/3022) по време на клиничното разработване са съобщени реакции, предполагащи свръхчувствителност от бърз тип (тип I).
Педиатрична популация
Наблюдаваният при деца на възраст 1 месец и повече профил на безопасност на бриварацетам съответства на профила за безопасност, наблюдаван при възрастни. В открити, неконтролирани, дългосрочни проучвания суицидна идеация е съобщена при 4,7% от педиатричните пациенти, оценявани от 6-годишна възраст нататък (по-често при юношите), в сравнение с 2,4% при възрастните, а поведенчески нарушения са съобщени при 24,8% от педиатричните пациенти в сравнение с 15,1% при възрастните. Повечето събития са с лек до умерен интензитет, несериозни и не водят до прекратяване на приема на проучваното лекарство.
Допълнителна нежелана реакция, за която се съобщава при деца, е психомоторна хиперактивност (4,7%).
При деца на възраст от 1 месец до < 4 години не е установен различен профил на нежелани събития (НС) в сравнение с групите от педиатрични пациенти на по-голяма възраст. Не е установена значима информация по отношение на безопасността, която да показва увеличена честота на конкретни НС в тази възрастова група. Тъй като наличните данни за деца, по-малки от 2 години, са ограничени, бриварацетам не е показан за този възрастов диапазон. Има ограничени клинични данни при новородени деца.
Старческа възраст
Сред 130 пациенти в старческа възраст, включени в програмата за разработване на бриварацетам фаза II/III (44 с епилепсия), 100 пациенти са били на възраст 65-74 години, а 30 са били на възраст 75-84 години. Профилът на безопасност при пациенти в старческа възраст изглежда сходен с този, наблюдаван при по-млади, възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Съществува ограничен клиничен опит по отношение на предозирането на бриварацетам при хора. Съобщава се за сомнолентност и замаяност при здрави участници, приели единична доза от 1400 mg бриварацетам.
От постмаркетинговия опит има съобщения за следните нежелани реакции при предозиране на бриварацетам: гадене, световъртеж, нарушение на равновесието, тревожност, умора, раздразнителност, агресия, безсъние, депресия и суицидна идеация. Общо взето нежеланите реакции, свързани с предозиране на бриварацетам, съответстват на известните нежелани реакции.
Мерки при предозиране
Няма специфичен антидот в случай на предозиране с бриварацетам. Лечението при предозиране с бриварацетам включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки. Тъй като по-малко от 10% от бриварацетам се екскретира в урината, не се очаква хемодиализата значително да повиши клирънса на бриварацетам (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - Briviact 25 mg
Фармакотерапевтична група: антиепилептични средства, други антиепилептични средства, ATC код: N03AX23
Механизъм на действие
Бриварацетам показва висок и селективен афинитет към протеин 2А (SV2A) на синаптичните везикули в мозъка, който е трансмембранен гликопротеин, намиращ се на пресинаптично ниво в невроните и в ендокринните клетки. Въпреки че конкретната роля на този протеин следва да бъде изяснена, е доказано, че той модулира екзоцитозата на невротрансмитерите. Предполага се, че основният механизъм на антиконвулсивното действие на бриварацетам е свързването със SV2A.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на бриварацетам като съпътстващо лечение при парциални пристъпи (ПП) е установена при пациенти на възраст на и над 16 години в 3 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания с фиксирани дози. В тези проучвания дневната доза бриварацетам е варирала от 5 до 200 mg/ден. Всички проучвания са имали 8-седмичен начален период, последван от 12-седмичен период на лечение без повишаване на дозата. Пациентите, приемали проучвано лекарство, са 1558, от които 1099 са приемали бриварацетам. Критериите за включване в проучването изисква пациентите да имат неконтролирани ПП, въпреки лечението с 1 или 2 едновременно приемани антиепилептични лекарства. Пациентите е трябвало да имат най-малко 8 ПП по време на изходното ниво. Първичните крайни точки в проучванията фаза III са намалението на честотота на ПП в проценти спрямо плацебо и 50% степен на отговор въз основа на 50% намаляване на честотата на ПП спрямо изходното ниво.
Най-често приеманите АЕЛ по време на включване в проучването са карбамазепин (40,6%), ламотрижин (25,2%), валпроат (20,5%), окскарбазепин (16%), топирамат (13,5%), фенитоин (10,2%) и леветирацетам (9,8%). Средната честота на пристъпите по време на изходното ниво и в 3-те проучвания е 9 гърча за 28 дни. Пациентите са имали средна продължителност на епилепсия от приблизително 23 години.
Резултатите за ефикасността са обобщени в Таблица 2. Като цяло бриварацетам е ефективен като съпътстващо лечение при пациенти на възраст над 16 години при дози между 50 mg/ден и 200 mg/ден.
Таблица 2: Основни резултати за ефикасност, свързани с честота на парциалните пристъпи за 28 дни
| Проучване | Плацебо | Бриварацетам* Статистически значим (p-стойност) | ||
| 50 mg/ден | 100 mg/ден | 200 mg/ден | ||
| Проучване N01253(1) | ||||
| n= 96 | n= 101 | |||
| 50 % степен на отговор | 16,7 | 32,7*(p=0,008) | ~ | ~ |
| Намаляване в процентите спрямо плацебо (%) | Неприлож имо | 22,0*(p=0,004) | ~ | ~ |
| Проучване N01252(1) | ||||
| n = 100 | n = 99 | n = 100 | ||
| 50 % степен на отговор | 20,0 | 27,3(p=0,372) | 36,0(2)(p=0,023) | ~ |
| Намаляване в процентите спрямо плацебо (%) | Неприлож имо | 9,2(p=0,274) | 20,5(2)(p=0,010) | ~ |
| Проучване N01358 | ||||
| n = 259 | n = 252 | n = 249 | ||
| 50% степен на отговор | 21,6 | ~ | 38,9* | 37,8* |
| Проучване | Плацебо | Бриварацетам* Статистически значим (p-стойност) | ||
| 50 mg/ден | 100 mg/ден | 200 mg/ден | ||
| (p<0,001) | (p<0,001) | |||
| Намаляване в процентите спрямо плацебо (%) | Неприложи мо | ~ | 22,8*(p<0,001) | 23,2*(p<0,001) |
n = рандомизирани пациенти, които са приемали поне 1 доза от проучваното лекарство
~ Дозата не е проучена
* Статистически значим
(1) Приблизително 20% от пациентите са приемали едновременно леветирацетам.
(2) При първичния краен резултат за N01252 не се постига статистическа значимост въз основа на последвалата процедура за изследване. Дозата от 100 mg/ден е номинално значима.
В клиничните проучвания намалението на честотата на пристъпите спрямо плацебо е по-голямо при доза 100 mg/ден, отколкото 50 mg/ден. Освен дозозависимо увеличение на случаите на сънливост и умора, бриварацетам при доза от 50 mg/ден и 100 mg/ден има сходен профил на безопасност, включително нежелани събития, свързани с ЦНС, което се отнася и за дългосрочната употреба.
Графика 1 показва процента пациенти (изключвайки пациентите, едновременно приемали леветирацетам) по категория на намаляване на честотата на ПП спрямо изходно ниво в продължение на 28 дни във всичките 3 проучвания. Пациентите с повече от 25% повишение на ПП, са обозначени вляво като „влошаване”. Пациентите с подобрение спрямо изходното ниво, при които честотата на ПП е понижена, са обозначени в останалите 4 категории вдясно. Следователно, процентът пациенти с 50% намаляване на честотата на пристъпите са 20,3%, 34,2%, 39,5%, и 37,8% съответно за плацебо, 50 mg/ден, 100 mg/ден и 200 mg/ден бриварацетам.
Графика 1: Съотношение на пациентите по категория „отговор по отношение на припадъците“ при бриварацетам и плацебо над 12 седмици, по време на трите основни двойнослепи клинични проучвания
В сборен анализ на трите основни клинични проучвания не се наблюдават различия в ефикасността (измерени като 50% степен на отговор) в рамките на дозовия диапазон от 50 mg/ден до 200 mg/ден, когато бриварацетам се комбинира с АЕЛ, които са или не са индуктори. В клинични проучвания при 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) и 4,0% (10/249) от пациентите, приемащи бриварацетам съответно по
50 mg/ден, 100 mg/ден и 200 mg/ден, не възникват пристъпи по време на 12-седмичният период на лечение в сравнение с 0,5% (2/418) от пациентите на плацебо.
Подобрение в средната стойност на намаление на честотата на пристъпите в продължение на 28 дни се наблюдава при 66,6% ((n=62), 61,2% (n=100) и 82,1 % (n=75) пациенти с КТ пристъпи (вторично генерализирани тонично-клонични пристъпи) в изходното ниво, лекувани с бриварацетам, приемащи съответно бриварацетам по 50 mg/ден, 100 mg/ден and 200 mg/ден, в сравнение с 33,3 % от пациентите на плацебо (n=115)).
Ефикасността на бриварацетам при монотерапия не е установена. Не се препоръчва употребата на бриварацетам като монотерапия.
Лечение с леветирацетам
В две рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания фаза III, леветирацетам е прилаган като съпътстващо АЕЛ при около 20% от пациентите. Въпреки че броят на участниците е ограничен, не се наблюдава полза от бриварацетам в сравнение с плацебо при пациенти, приемащи едновременно леветирацетам, което може би отразява конкуренцията за мястото на свързване SV2A. Не са наблюдавани допълнителни съображения за безопасност или поносимост.
В трето проучване предварително определен анализ показва ефикасност спрямо плацебо при
100 mg/ден и 200 mg/ден при пациенти с предшестваща експозиция на леветирацетам. По-ниската ефикасност, наблюдавана при тези пациенти в сравнение с пациентите, неприемали леветирацетам, вероятно се дължи на по-големия брой предварително използвани АЕЛ и по-висока честота на пристъпите на изходно ниво.
Старческа възраст (възраст над 65 години)
Трите основни двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания са включили 38 пациенти в старческа възраст, на възраст между 65 и 80 години. Въпреки че данните са ограничени, ефикасността е сравнима с тази при по-млади участници.
Отворено продължение на проучванията
Във всички проучвания 81,7% от пациентите, които са приключили рандомизираните проучвания, са включени в дългосрочни отворени разширени проучвания. От включването в рандомизираните проучвания, 5,3% от участниците, приемащи бриварацетам в продължение на 6 месеца (n=1500), са били без пристъпи, в сравнение с 4,6% и 3,7% от участниците, с експозиция на бриварацетам съответно в продължение на 12 месеца (n=1188) и 24 месеца (n=847). Въпреки това, тъй като голяма част от пациентите (26%) са прекратили отворените изследвания поради липса на ефикасност, може да е настъпила субективна селекция, тъй като участниците, които са останали в изследването са отговорили по-добре от тези, които преждевременно са го прекратили.
При пациентите, които са проследявани в отворените разширени проучвания в продължение на до 8 години, профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при краткосрочните, плацебо- контролирани проучвания.
Педиатрична популация
При деца на възраст 2 години и повече парциалните пристъпи имат подобна патофизиология на тази при юноши и възрастни. Опитът с лекарства против епилепсия предполага, че резултатите от проучванията за ефикасност, проведени при възрастни, могат да се екстраполират при деца над
2-годишна възраст, при условие че са установени корекции на дозата за педиатрични пациенти и е демонстрирана безопасност (вж. точки 5.2 и 4.8). Дозите при пациенти на възраст 2 години и повече са определени чрез корекции на дозата според теглото, при които е установено, че се постигат плазмени концентрации, подобни на наблюдаваните при възрастни, приемащи ефикасни дози (точка 5.2).
Едно дългосрочно, неконтролирано, открито проучване за безопасност включва деца (на възраст от
1 месец до под 16 години), които продължават лечението след приключване на ФК проучване (вж.
точка 5.2), деца, които са продължили лечението след приключване на проучването за безопасност при i.v. (интравенозно) приложение, и деца, включени директно в проучването за безопасност.
Децата, които са включени директно, получават начална доза бриварацетам 1 mg/kg/ден и, в зависимост от отговора и поносимостта, дозата е увеличена до 5 mg/kg/ден чрез удвояване на дозата през едноседмични интервали. Никое дете не е получило доза над 200 mg/ден. При децата с тегло 50 kg или повече началната доза бриварацетам е 50 mg/ден и, в зависимост от отговора и поносимостта, дозата е увеличена до максимум 200 mg/ден на ежеседмични стъпки от 50 mg/ден.
При сборни открити проучвания за безопасност и ФК проучвания на допълваща терапия, 186 деца с парциални пристъпи във възрастовия диапазон от 1 месец до < 16 години получават бриварацетам, от които 149 са лекувани за ≥ 3 месеца, 138 за ≥ 6 месеца, 123 за ≥ 12 месеца, 107 за ≥ 24 месеца и 90 за
≥ 36 месеца.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бриварацетам в една или повече подгрупи на педиатричната популация при епилепсия с парциални пристъпи (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Бриварацетам филмирани таблетки, перорален разтвор и инжекционен разтвор за интравенозно приложение показват същата AUC, докато максималната плазмена концентрация леко се повишава след интравенозно приложение. Бриварацетам показва линейна и независима от времето фармакокинетика с ниска интра- и интериндивидуална вариабилност и пълна абсорбция, много слабо свързване с плазмените протеини, бъбречна екскреция след екстензивна биотрансформация и фармакологично неактивни метаболити.
Абсорбция
Бриварацетам се абсорбира бързо и напълно след перорално приложение, като абсолютната бионаличност е приблизително 100%. Средното време за достигане на максимална плазмена концентрация (tmax) за таблетките, приети без храна, е 1 час (стойностите на tmax са от 0,25 до 3 часа). Едновременният прием с богата на мазнини храна забавя скоростта на абсорбция на бриварацетам (средното tmax е 3 часа) и понижава максималната плазмена концентрация (с 37% по-малко), като в същото време степента на абсорбция остава непроменена.
Разпределение
Бриварацетам се свързва слабо (≤20%) с плазмените протеини. Обемът на разпределение е 0,5 l/kg, стойност, близка до тази на общото съдържание на вода в организма.
Поради високата си липофилност (Log P), бриварацетам преминава във висока степен през клетъчната мембрана.
Биотрансформация
Бриварацетам се метаболизира основно чрез хидролиза на амидната група, за да се образува съответната карбоксилна киселина (приблизително 60% от елиминирането), и на второ място чрез хидроксилиране на страничната верига на пропиловата група (приблизително 30% от елиминирането). Хидролизата на амидната група, водеща до метаболит на карбоксилната киселина (34% от дозата в урината), се поддържа от чернодробната и екстра-чернодробната амидаза. In vitro, пътят на хидроксилиране на бриварацетам се извършва основно чрез CYP2C19. И двата метаболита се метаболизират допълнително, образувайки обща хидроксилирана киселина, образувана предимно чрез хидроксилиране на пропиловата група в страничната верига на метаболита на карбоксилната киселина (предимно от CYP2C9). In vivo, при хора, притежаващи неефективни мутации на CYP2C19, производството на хидрокси метаболит се намалява 10-кратно, докато бриварацетам се увеличава до 22% или 42% при хора с един или двата мутирали алела. Трите метаболита не са фармакологично активни.
Елиминиране
Бриварацетам се елиминира основно чрез метаболизма и чрез ексрекция с урината. Над 95% от дозата, включително метаболитите, се екскретира с урината в рамките на 72 часа след приема. Във фекалиите се открива по-малко от 1% от дозата и по-малко от 10% от бриварацетам се екскретира непроменен в урината. Елиминационният плазмен полуживот (t1/2) е приблизително 9 часа. Общият плазмен клирънс при пациенти е изчислен на 3,6 1/h.
Линейност
Фармакокинетиката е пропорционална на дозата от 10 до най-малко 600 mg. Взаимодействия с лекарствени продукти
Бриварацетам се отделя по много пътища, включително бъбречна екскреция, не-CYP-медиирана хидролиза и CYP-медиирана оксидация. In vitro бриварацетам не е субстрат на човешкия Р- гликопротеин (P-gp), протеини за множествена лекарствена резистентност (MRP) 1 и 2, както и вероятно не е и на органичния анионен транспортен полипептид 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3.
Тестовете in vitro показват, че разпределението на бриварацетам не следва да бъде значително повлияно от някой CYP инхибитор (напр., CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4).
In vitro бриварацетам не инхибира CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 или транспортерите P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и
OCT1 в клинично значими концентрации. In vitro бриварацетам не индуцира CYP1A2. Фармакокинетика при специални групи пациенти
Старческа възраст (възраст над 65 години)
В проучване, проведено при участници в старческа възраст (на възраст от 65 до 79 години; с креатининов клирънс 53 до 98 ml/min/1,73 m²), приемащи бриварацетам 400 mg/ден, разпределен в два приема на ден, плазменият полуживот на бриварацетам е 7,9 часа и 9,3 часа съответно за групите на възраст от 65 до 75 и >75 години. Плазменият клирънс на бриварацетам в стационарно състояние е сходен с този (0,76 ml/min/kg) при млади и здрави индивиди от мъжки пол (0,83 ml/min/kg) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
В проучване, проведено при участници с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
< 30 ml/min/1,73m², но без необходимост от хемодиализа), се открива, че плазмената AUC на бриварацетам умерено се повишава (+21%), в сравнение с контролна група със здрави доброволци, като същевременно AUC на кисели, хидрокси и хидроксиацидните метаболити са повишени съответно 3-, 4-, и 21-кратно. Бъбречният клирънс на тези неактивни метаболити е понижен 10- кратно. Хидроксиацидния метаболит не показва съображения за безопасност в нито едно от клиничните проучвания. Бриварацетам не е проучван при пациенти на хемодиализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Във фармакокинетично проучване при пациенти с чернодробна цироза (Child-Pugh класове A, B и C) се установяват повишения на експозицията на бриварацетам, независимо от тежестта на заболяването (50%, 57% и 59%), сходни с тези с контролна група от здрави доброволци (вж. точка 4.2).
Телесно тегло
Открива се 40% понижаване на плазмената концетрация в стационарно състояние в граници на телесното тегло от 46 kg до 115 kg. Това обаче не се счита за клинично значима разлика във фармакокинетиката на бриварацетам.
Пол
Не са установени клинично значими различия във фармакокинетиката на бриварацетам в зависимост от пола.
Раса
В популационно фармакокинетично моделиране при пациенти с епилепсия, фармакокинетиката на бриварацетам не се повлиява значително в зависимост от расата (европеидна и монголоидна). Броят на пациентите с друг етнически произход е бил ограничен.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
ЕС50 (плазмената концентрация на бриварацетам, съответстваща на 50% от максималния ефект) възлиза на 0,57 mg/l. Тази плазмена концентрация е малко над средната експозиция, получена след дози бриварацетам от 50 mg/ден. Допълнително намаляване в честотата на пристъпите се получава чрез увеличаване на дозата на 100 mg/ден и достига плато при 200 mg/ден.
Педиатрична популация
Във фармакокинетично проучване с 3-седмичен период за оценка и ежеседмично фиксирано
3-степенно възходящо титриране при използване на бриварацетам перорален разтвор са оценени 99 участници на възраст от 1 месец до < 16 години. Бриварацетам е прилаган при ежеседмично увеличаване на дозите с около 1 mg/kg/ден, 2 mg/kg/ден и 4 mg/kg/ден. Всички дози са коригирани
според телесното тегло и не са надвишавали 50 mg/ден, 100 mg/ден и 200 mg/ден. В края на периода на оценяване участниците може да са били подходящи за включване в дългосрочно проучване за проследяване, като продължат с прием на последно получаваната от тях доза (вж. точка 4.8).
Плазмените концентрации са показали, че са пропорционални на дозата във всички възрастови групи. Популационно фармакокинетично моделиране е направено въз основа на оскъдни данни за плазмената концентрация, събрани в 3-седмичното ФК проучване и в текущото дългосрочно проучване за проследяване. В анализа са включени 232 педиатрични пациенти с епилепсия на възраст от 2 месеца до 17 години. Анализът показва, че дози от 5,0 (телесно тегло 10-20 kg) и 4,0 mg/kg/ден (телесно тегло 20-50 kg) водят до средна плазмена концентрация в стационарно състояние, каквато е при възрастни пациенти, получаващи 200 mg/ден. Изчисленият плазмен клирънс e 0,96 l/h, 1,61 l/h; 2,18 l/h и 3,19 l/h съответно при деца с тегло 10 kg, 20 kg, 30 kg и 50 kg. За сравнение, плазменият клирънс при възрастни (70 kg телесно тегло) е изчислен на 3,58 l/h.
Понастоящем липсват клинични данни при новородени.
Фармацевтични данни - Briviact 25 mg
Ядро
Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Бетадекс
Лактоза, безводна Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Briviact 10 mg филмирани таблетки
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол (3350)
Талк
Briviact 25 mg филмирани таблетки
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол (3350)
Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, черен (E172)
Briviact 50 mg филмирани таблетки
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол (3350)
Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Briviact 75 mg филмирани таблетки
Поли(винилов алкохол)
Титанов диоксид (E171) Макрогол (3350)
Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)
Briviact 100 mg филмирани таблетки
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол (3350)
Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, черен (E172)
Briviact 10 mg филмирани таблетки
-
Опаковки по 14, 56 филмирани таблетки и групови опаковки по 168 (3 опаковки по 56) филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
-
Опаковки по 14 x 1 и 100 х 1 филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
Briviact 25 mg филмирани таблетки
-
Опаковки по 14, 56 филмирани таблетки и групови опаковки по 168 (3 опаковки по 56) филмирани таблетки в PVC/PCTFE – Алуминиеви блистери
-
Опаковки по 14 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
Briviact 50 mg филмирани таблетки
-
Опаковки по 14, 56 филмирани таблетки и групови опаковки по 168 (3 опаковки по 56) филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
-
Опаковки по 14 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
Briviact 75 mg филмирани таблетки
-
Опаковки по 14, 56 филмирани таблетки и групови опаковки по 168 (3 опаковки по 56) филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
-
Опаковки по 14 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
Briviact 100 mg филмирани таблетки
-
Опаковки по 14, 56 филмирани таблетки и групови опаковки по 168 (3 опаковки по 56) филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери
-
Опаковки по 14 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки в PVC/PCTFE – алуминиеви блистери Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.