Xultophy 100 U + 3.6 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xultophy 100 U/ml / 3.6 mg/ml
Xultophy е показан за лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол като допълнение към диета и физически упражнения в комбинация с други перорални лекарствени продукти за лечение на диабет. За резултатите от изпитвания по отношение на комбинации, ефекти върху гликемичния контрол, както и за изследваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Xultophy се прилага веднъж дневно чрез подкожно приложение. Xultophy може да се прилага по всяко време на деня, за предпочитане по едно и също време всеки ден.
Xultophy трябва да се дозира в зависимост от индивидуалните нужди на пациента. Препоръчва се гликемичният контрол да се оптимизира чрез коригиране на дозата въз основа на плазмената глюкоза на гладно.
Може да е необходимо коригиране на дозата, ако пациентите повишат физическата си активност, променят обичайната си диета или при съпътстващо заболяване.
Пациентите, забравили доза се съветват да я приложат при установяване на пропуска и след това да възстановят обичайната си схема на прилагане веднъж дневно. Винаги трябва да се осигуряват минимум 8 часа между инжекциите. Това се отнася и за случаите, когато не е възможно прилагане по едно и също време на деня.
Xultophy се прилага на дозови стъпки. Една дозова стъпка съдържа 1 единица инсулин деглудек и 0,036 mg лираглутид. Предварително напълнената писалка може да осигури от 1 до 50 дозови стъпки за една инжекция, на дозови стъпки по една. Максималната дневна доза на Xultophy е 50 дозови стъпки (50 единици инсулин деглудек и 1,8 mg лираглутид). Дозовият брояч на писалката показва броя на дозовите стъпки.
Добавяне към перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти
Препоръчителната начална доза Xultophy е 10 дозови стъпки (10 единици инсулин деглудек и 0,36 mg лираглутид).
Xultophy може да се добавя към настоящо перорално антидиабетно лечение. Когато Xultophy се добави към терапия със сулфонилурейни производни, трябва да се има предвид намаляване на дозата на сулфонилурейното производно (вж. точка 4.4).
Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист
Терапията с GLP-1 рецепторни агонисти трябва да бъде преустановена, преди започване на лечението с Xultophy. При преминаване от лечение с GLP-1 рецепторен агонист, препоръчителната начална доза Xultophy е 16 дозови стъпки (16 единици инсулин деглудек и 0,6 mg лираглутид) (вж. точка 5.1). Препоръчителната начална доза не трябва да се надвишава. Ако се преминава от дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист (напр. прилаган веднъж седмично), трябва да се има предвид удълженото действие. Лечението с Xultophy трябва да се започне в момента, когато е трябвало да бъде приложена следващата доза дългодействащ
GLP-1 рецепторен агонист. Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването и през следващите седмици.
Преминаване от всякакъв друг вид инсулинов режим, който включва компонент базален инсулин
Терапията, при която се използва друг вид инсулинов режим трябва да бъде преустановена, преди започване на лечението с Xultophy. При преминаване от всякакъв друг вид инсулинова терапия, която включва компонент базален инсулин, препоръчителната начална доза на Xultophy е 16 дозови стъпки (16 единици инсулин деглудек и 0,6 mg лираглутид) (вж. точки 4.4 и 5.1). Препоръчителната начална доза не трябва да се надвишава, но може да бъде намалена, в определени случаи, за да се избегне хипогликемия. Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването и през следващите седмици.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Xultophy може да се използва при пациенти в старческа възраст. Проследяването на глюкозата трябва да се засили и дозата да се коригира индивидуално.
Бъбречно увреждане
При използване на Xultophy при пациенти с бъбречно увреждане в лека, умерена или тежка степен проследяването на глюкозата трябва да се засили и дозата да се коригира индивидуално. Xultophy не се препоръчва за употреба при пациенти с терминално бъбречно заболяване (вж. точки 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Xultophy може да се използва при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Проследяването на глюкозата трябва да се засили и дозата да се коригира индивидуално. Поради компонента лираглутид Xultophy не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на Xultophy в педиатричната популация.
Начин на приложение
Xultophy е само за подкожно приложение. Xultophy не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
Xultophy се прилага подкожно чрез инжектиране в бедрото, мишницата или корема. Местата на инжектиране трябва винаги да се редуват в рамките на една и съща област, за да се намали рискът от липодистрофия и кожна амилоидоза (вж. точки 4.4 и 4.8). За допълнителни указания относно приложението, вижте точка 6.6.
Xultophy не трябва да се изтегля от патрона на предварително напълнената писалка в спринцовка (вж. точка 4.4).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да използват нова игла. Повторната употреба на иглите за инсулинови писалки повишава риска от запушване на иглата, което може да доведе до субдозиране или предозиране. В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в инструкцията за употреба към листовката (вж. точка 6.6).
Свръхчувствителност към едното или към двете активни вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Xultophy не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Хипогликемия
Хипогликемия може да възникне, ако дозата Xultophy е по-висока от необходимата. Пропускане на хранене или непланирана усилена физическа активност могат да доведат до хипогликемия. В комбинация със сулфонилурейни производни, рискът от хипогликемия може да се намали чрез намаляване на дозата на сулфонилурейното производно. Съпътстващи заболявания на бъбреците, черния дроб или заболявания, засягащи надбъбречните жлези, хипофизната или щитовидната жлеза, могат да наложат промени на дозата на Xultophy.
Пациенти, чийто гликемичен контрол е съществено подобрен (напр. в резултат на интензифицирана инсулинова терапия), могат да почувстват промяна в своите обичайни предупредителни симптоми на хипогликемия и трябва да бъдат съответно уведомени.
Обичайните предупредителни симптоми (вж. точка 4.8) на хипогликемията могат да изчезнат при пациенти с дългогодишен диабет. Удълженият ефект на Xultophy може да забави възстановяването от хипогликемията.
Хипергликемия
Неподходящата доза и/или преустановяване на антидиабетното лечение могат да доведат до хипергликемия и потенциално до хиперосмоларна кома. В случай на преустановяване на лечението с Xultophy, осигурете спазване на инструкция за започване на алтернативно лечение. Освен това съпътстващо заболяване, особено инфекции, може да доведе до хипергликемия и по този начин да повиши нуждите от антидиабетно лечение. Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно за няколко часа или дни. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата и загуба на апетит, както и дъх с мирис на ацетон.
В случаи на тежка хипергликемия трябва да се обмисли прилагане на бързодействащ инсулин. Нелекуваните хипергликемични епизоди евентуално могат да доведат до хиперосмоларна кома/диабетна кетоацидоза, която е потенциално животозастрашаващо състояние.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Пациентите трябва да бъдат инструктирани непрекъснато да редуват мястото на инжектиране, за да се намали рискът от развитие на липодистрофия и кожна амилоидоза. Има потенциален риск от забавена абсорбция на инсулин и влошен гликемичен контрол след инжектиране на инсулин на места с тези реакции. Има съобщения, че внезапната промяна на мястото на инжектиране в незасегната зона води до хипогликемия. Препоръчва се проследяване на кръвната захар след промяна на мястото на инжектиране от засегната към незасегната зона, и може да се обмисли коригиране на дозата на антидиабетните лекарства.
Комбинация на пиоглитазон и инсулинови лекарствени продукти
Докладвани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулинови лекарствени продукти, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинация от пиоглитазон и Xultophy. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, повишаване на теглото и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати, ако настъпи някакво влошаване на сърдечните симптоми.
Нарушение на очите
Интензифицирането на терапията с инсулин, компонент на Xultophy, с рязко подобрение в гликемичния контрол може да се свърже с временно влошаване на диабетната ретинопатия, докато дългосрочно подобреният гликемичен контрол намалява риска от прогресиране на диабетната ретинопатия.
Образуване на антитела
Прилагането на Xultophy може да предизвика образуване на антитела срещу инсулин деглудек и/или лираглутид. В редки случаи наличието на такива антитела може да наложи промяна на дозата Xultophy, за да се коригира склонността към хипер- или хипогликемия. След лечение с Xultophy много малко пациенти развиват специфични за инсулин деглудек антитела, антитела, които реагират кръстосано с човешки инсулин, или антитела срещу лираглутид. Образуването на антитела не е свързано с намаляване на ефикасността на Xultophy.
Остър панкреатит
Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. При съмнение за панкреатит употребата на Xultophy трябва да бъде преустановена; ако острият панкреатит бъде потвърден, лечението с Xultophy не трябва да се подновява.
Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза
Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша, са съобщени при клинични изпитвания с GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид, и особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Затова Xultophy трябва да се използва внимателно при тези пациенти.
Възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза
Липсва опит с Xultophy при пациенти с възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза. Поради това Xultophy не се препоръчва при тези пациенти.
Дехидратация
Признаци и симптоми на дехидратация, включително бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност, се съобщават при клиничните изпитвания с GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид, който е компонент на Xultophy. Пациентите, лекувани с Xultophy, трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за избягване на загуба на течности.
Избягване на лекарствени грешки
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на писалката преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване между Xultophy и други инжекционни антидиабетни лекарствени продукти.
Пациентите трябва визуално да проверяват набраните единици върху дозовия брояч на писалката. Ето защо, изискването за пациенти, които се инжектират самостоятелно, е да могат да разчитат дозовия брояч на писалката. Пациенти, които са слепи или имат увредено зрение, трябва да бъдат инструктирани винаги да получават помощ/съдействие от друг човек, който има добро зрение и е обучен да използва устройството за инсулин.
За да се избегнат грешки при дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка.
В случай на запушена игла пациентите трябва да следват указанията, описани в инструкцията за употреба към листовката (вж. точка 6.6).
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Непроучвани популации
Преминаването към Xultophy от дози базален инсулин < 20 и > 50 единици не е проучвано.
Xultophy не е проучван в комбинация с инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4), глиниди или прандиален инсулин.
Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) и затова Xultophy не се препоръчва за употреба при тези пациенти.
Помощни вещества
Xultophy съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е практически не съдържа натрий.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Фармакодинамични взаимодействия
Не са провеждани изпитвания за взаимодействията с Xultophy.
Някои вещества влияят върху метаболизма на глюкозата и може да се наложи корекция на дозата на Xultophy.
Следните вещества могат да намалят нуждите от Xultophy:
Антидиабетни лекарствени продукти, инхибитори на моноаминооксидазата (MAO- инхибитори), бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ- инхибитори), салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди.
Следните вещества могат да увеличат нуждите от Xultophy:
Перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежни хормони и даназол.
Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия. Октреотид/ланреотид могат да повишат или да понижат нуждите от Xultophy. Алкохолът може да усили или намали хипогликемичното действие на Xultophy.
Фармакокинетични взаимодействия
Данните от изпитвания in vitro показват нисък потенциал за фармакокинетични лекарствени взаимодействия, отнасящи се до взаимодействия с CYP и свързване с плазмените протеини, както при лираглутид, така и при инсулин деглудек.
Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Изпитванията за взаимодействията не показват клинично значимо забавяне на абсорбцията.
Варфарин и други кумаринови производни
Не е провеждано изпитване на взаимодействието. Не могат да бъдат изключени клинично значими взаимодействия с активни вещества с ниска разтворимост или с тесен терапевтичен индекс, какъвто е варфарин. При започване на терапия с Xultophy при пациенти на варфарин или други кумаринови производни, се препоръчва по-често проследяване на стойностите на INR (международно нормализирано отношение).
Парацетамол
Лираглутид не променя общата експозиция на парацетамол след еднократна доза от 1 000 mg. Cmax на парацетамол се понижава с 31%, а средното tmax се удължава с до 15 min. Не е необходимо адаптиране на дозата при съпътстваща употреба на парацетамол.
Аторвастатин
Лираглутид не променя общата експозиция на аторвастатин до клинично значима степен, след прилагане на единична доза аторвастатин от 40 mg. Ето защо не е необходимо адаптиране на дозата аторвастатин, когато се прилага с лираглутид. Cmax на аторвастатин се понижава с 38%, а средното tmax се удължава от 1 на 3 часа при прилагане на лираглутид.
Гризеофулвин
Лираглутид не променя общата експозиция на гризеофулвин след прилагане на единична доза гризеофулвин 500 mg. Cmax на гризеофулвин се повишава с 37%, а средното tmax не се променя. Не е необходимо адаптиране на дозата на гризеофулвина и другите съединения с ниска разтворимост и висок пермеабилитет.
Дигоксин
Прилагането на единична доза дигоксин 1 mg с лираглутид води до намаляване на AUC на дигоксин с 16%; Cmax се понижава с 31%. Средното време за достигане на максимална концентрация (tmax) на дигоксин се удължава от 1 на 1,5 часа. Не е необходимо адаптиране на дозата на дигоксин въз основа на тези резултати.
Лизиноприл
Прилагането на единична доза лизиноприл 20 mg с лираглутид води до намаляване на AUC на лизиноприл с 15%; Cmax се понижава с 27%. Средното tmax на лизиноприл се удължава от 6 часа на 8 часа при прилагане на лираглутид. Не е необходимо адаптиране на дозата на лизиноприл въз основа на тези резултати.
Перорални контрацептиви
Лираглутид понижава Cmax на етинилестрадиол и на левоноргестрел съответно с 12 и 13% след прилагане на единична доза перорално контрацептивно средство. За двете съединения tmax се удължава с 1,5 часа при прилагане на лираглутид. Няма клинично значим ефект върху общата експозиция нито на етинилестрадиол, нито на левоноргестрел. Следователно, не се очаква контрацептивният ефект да бъде повлиян при едновременно прилагане на лираглутид.
Бременност
Няма клиничен опит с употребата на Xultophy, инсулин деглудек или лираглутид при бременни жени. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, терапията с Xultophy трябва да се преустанови.
Проучванията с инсулин деглудек по отношение на репродукцията при животни не показват разлики между инсулин деглудек и човешкия инсулин относно ембриотоксичност и тератогенност. Изпитванията с лираглутид при животни показват репродуктивна токсичност, вж. точка 5.3. Потенциалният риск при хора не е известен.
Кърмене
Няма клиничен опит с употребата на Xultophy по време на кърмене. Не е известно дали инсулин деглудек или лираглутид се екскретират в кърмата. Поради липсата на опит Xultophy не трябва да се използва по време на кърмене.
При плъхове инсулин деглудек се екскретира в млякото; концентрацията в млякото е по-ниска отколкото в плазмата. Изпитванията при животни показват, че преминаването на лираглутид и метаболити с близко структурно сходство в млякото е ниско. Неклинични изпитвания с лираглутид показват свързано с терапията намаляване на растежа при плъхове сукалчета (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Няма клиничен опит с употребата на Xultophy по отношение на фертилитета.
Проучванията по отношение на репродукцията при животни, проведени с инсулин деглудек, не показват неблагоприятни ефекти върху фертилитета. Освен слабото намаление на броя на живи ембриони, изпитванията с лираглутид при животни не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета.
В резултат на хипогликемия способността на пациента да се концентрира и реагира може да се влоши. Това може да представлява риск в ситуации, при които тези способности са от съществено значение (напр. шофиране или работа с машини).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за предотвратяване на хипогликемия по време на шофиране. Това е особено важно за тези от тях, които имат намален или липсващ усет за предупредителните признаци на хипогликемия или имат чести епизоди на хипогликемия. При такива случаи трябва внимателно да се прецени доколко е уместно шофирането.
Резюме на профила на безопасност
Програмата за клинично разработване на Xultophy включва приблизително 1 900 пациенти, лекувани с Xultophy.
Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с Xultophy са хипогликемия и стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“ по- долу).
Табличен списък на нежеланите реакции
Свързаните с Xultophy нежелани реакции са представени по-долу, групирани по системо- органни класове и честота. Категориите по честота се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени при контролирани изпитвания фаза 3
| Системо-органен клас поMedDRA | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Уртикария |
| Нечести | Свръхчувствителност | |
| С неизвестначестота | Анафилактична реакция | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хипогликемия |
| Чести | Намален апетит | |
| Нечести | Дехидратация | |
| Нарушения на нервната система | Чести | Замайване |
| Нечести | Дисгеузия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Гадене, диария, повръщане, констипация, диспепсия, гастрит, абдоминална болка, гастроезофагеалнарефлуксна болест, абдоминална дистензия |
| Нечести | Оригване, флатуленция | |
| С неизвестна честота | Панкреатит (включително некротизиращ панкреатит) Забавено изпразване на стомаха†Чревна непроходимост† | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | Холелитиаза |
| Нечести | Холецистит | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Нечести | Обрив |
| Нечести | Сърбеж | |
| Нечести | Придобита липодистрофия | |
| С неизвестна честота | Кожна амилоидоза† | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Реакция на мястото на инжектиране |
| С неизвестна честота | Периферен оток | |
| Изследвания | Чести | Повишена липаза |
| Чести | Повишена амилаза | |
| Нечести | Повишена сърдечна честота |
† НЛР от постмаркетингови източници.
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
Хипогликемия може да настъпи, ако дозата на Xultophy е по-висока от необходимата. Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или гърчове и може да причини преходно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Симптомите на хипогликемия обикновено възникват внезапно. Те могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене. Относно честотата на хипогликемия, моля, вижте точка 5.1.
Алергични реакции
Алергични реакции (които се проявяват с признаци и симптоми като уртикария (0,3% от лекуваните с Xultophy пациенти), обрив (0,7%), сърбеж (0,5%) и/или оток на лицето (0,2%)) са съобщени при употреба на Xultophy. Няколко случая на анафилактични реакции с допълнителни симптоми като хипотония, сърцебиене, диспнея и едем са съобщени при употреба на лираглутид след пускането на пазара. Анафилактичните реакции могат да бъдат потенциално животозастрашаващи.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Стомашно-чревните нежелани реакции могат да настъпят по-често в началото на лечението с Xultophy и обикновено намаляват за няколко дни или седмици в хода на лечението. Гадене се съобщава при 7,8% от пациентите и в повечето случаи е с преходен характер. Делът на пациентите, които съобщават за гадене на седмица по което и да е време от лечението, е по- малък от 4%. Диария и повръщане се съобщават съответно при 7,5% и 3,9% от пациентите.
Честотата на гаденето и диарията е в категорията „чести“ при лечение с Xultophy и „много чести“ при лираглутид. Освен това при пациентите, лекувани с Xultophy, се съобщава за констипация, диспепсия, гастрит, абдоминална болка, гастроезофагеална рефлуксна болест, абдоминална дистензия, оригване, флатуленция и намален апетит в до 3,6% от случаите.
Реакции на мястото на инжектиране
При 2,6% от пациентите, лекувани с Xultophy, се съобщават реакции на мястото на инжектиране (включващи хематом на мястото на инжектиране, болка, кървене, еритема, възли, подуване, промяна на цвета, сърбеж, топлина и бучки на мястото на инжектиране). Тези реакции обикновено са леки и преходни и изчезват в хода на лечението.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Липодистрофия (включително липохипертрофия, липоатрофия) и кожна амилоидоза могат да възникнат на мястото на инжектиране и да забавят локалната абсорбция на инсулин.
Непрекъснатото редуване на мястото на инжектиране в дадена област на инжектиране може да помогне за намаляване или предотвратяване на тези реакции (вж. точка 4.4).
Повишена сърдечна честота
Повишението на сърдечната честота спрямо изходната средно с 2 до 3 удара в минута е наблюдавано при клиничните изпитвания с Xultophy. В изпитването LEADER не е наблюдавано дългосрочно клинично влияние на повишената сърдечна честота върху риска от сърдечносъдови събития при лираглутид (който е компонент на Xultophy) (вж. точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Налични са ограничени данни относно предозиране с Xultophy.
Може да се развие хипогликемия, ако на пациента се приложи много повече Xultophy от необходимото:
-
Леките хипогликемични епизоди могат да бъдат лекувани с перорален прием на глюкоза или други продукти, съдържащи захар. Ето защо се препоръчва пациентът винаги да носи със себе си продукти, съдържащи захар
-
Тежките хипогликемични епизоди, при които пациентът не е в състояние сам да се лекува, могат да бъдат лекувани с глюкагон, приложен интрамускулно, подкожно или интраназално от обучено лице, или интравенозно да се приложи глюкоза от медицински специалист. Интравенозното приложение на глюкоза е необходимо, ако в рамките на 10 до 15 минути пациентът не реагира на глюкагон. След като пациентът се върне в съзнание, се препоръчва да му се дадат въглехидрати през устата, за да се предотврати повторна хипогликемия.
Фармакологични свойства - Xultophy 100 U/ml / 3.6 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет. Инсулини и аналози за инжекционно приложение, дългодействащи. ATC код: A10AE56.
Механизъм на действие
Xultophy е комбиниран продукт, състоящ се от инсулин деглудек и лираглутид, които имат допълващ се механизъм на действие за подобряване на гликемичния контрол.
Инсулин деглудек е базален инсулин, който образува разтворими мултихексамери при подкожно инжектиране, образуващи депо, от което инсулин деглудек непрекъснато и бавно се абсорбира в кръвообращението и води до равномерен и стабилен понижаващ нивото на глюкозата ефект на инсулин деглудек с ниска ден за ден вариабилност в действието на инсулина.
Инсулин деглудек се свързва специфично с рецептора за човешки инсулин и води до същите фармакологични ефекти, както човешкия инсулин.
Понижаващото кръвната захар действие на инсулин деглудек се дължи на улесненото навлизане на глюкозата в мускулните и мастните клетки след свързването на инсулина с рецепторите на тези клетки и едновременното потискане на освобождаването на глюкоза от черния дроб.
Лираглутид е аналог на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) с 97% степен на хомоложност спрямо човешкия GLP-1, който се свързва с GLP-1 рецептора и го активира. При подкожно приложение профилът на удължено действие се основава на три механизма: самоасоцииране, водещо до забавена абсорбция; свързване с албумин; по-голяма ензимна стабилност спрямо ензимите дипептидил пептидаза-ІV (DPP-ІV) и неутралната ендопептидаза (NEP), което води до дълъг плазмен полуживот.
Действието на лираглутид се постига чрез специфично взаимодействие с GLP-1 рецепторите и подобрява гликемичния контрол чрез намаляване на глюкозата в кръвта на гладно и след хранене. Лираглутид стимулира секрецията на инсулин и понижава прекалено високата секреция на глюкагон в зависимост от нивото на глюкозата. Така, когато нивото на глюкозата е високо, секрецията на инсулин се стимулира, а секрецията на глюкагон се инхибира. И обратно,
при хипогликемия лираглутид намалява секрецията на инсулин и не нарушава секрецията на глюкагон. Механизмът на понижаване на глюкозата в кръвта включва и леко забавяне на изпразването на стомашното съдържимо. Лираглутид намалява телесното тегло и телесните мазнини чрез механизми, включващи намален апетит и съответно намален енергиен прием.
GLP-1 е физиологичен регулатор на апетита и приема на храна, но точният механизъм на действие не е съвсем ясен. При изпитвания при животни, периферното приложение на лираглутид води до усвояване в специфични области на мозъка, участващи в регулацията на апетита, където чрез специфична активация на GLP-1R, лираглутид повишава основните сигнали за засищане и намалява основните сигнали за глад, като по-този начин води до намаляване на телесното тегло.
GLP-1 рецептори са експресирани също и в специфични участъци на сърцето, съдовете, имунната система и бъбреците. В миши модели на атеросклероза лираглутид предотвратява прогресията на аортна плака и намалява възпалението в плаката. В допълнение лираглутид има благоприятен ефект върху плазмените липиди. Лираглутид не намалява размера на плаката при вече образувани плаки.
Фармакодинамични ефекти
Xultophy има стабилен фармакодинамичен профил с продължителност на действието, в резултат на комбинацията от индивидуалните профили на действие на инсулин деглудек и лираглутид, което позволява прилагане на Xultophy веднъж дневно, по всяко време на деня, със или без хранене. Xultophy подобрява гликемичния контрол чрез трайно понижаване на нивата на плазмената глюкоза на гладно и на постпрандиалните нива на глюкозата след всяко хранене.
Намаляването на постпрандиалната глюкоза е потвърдено в подизпитване с 4-часов тест със стандартизирано хранене при пациенти, при които не е постигнат контрол с метформин, прилаган самостоятелно или в комбинация с пиоглитазон. Xultophy намалява постпрандиалните отклонения в плазмената глюкоза (средно за 4 часа), значително повече от инсулин деглудек.
Резултатите са подобни при Xultophy и лираглутид. Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на Xultophy са оценени в седем рандомизирани, контролирани, паралелногрупови изпитвания фаза 3 в различни популации от участници с диабет тип 2, определени по предходно антидиабетно лечение. Лечението с компаратор включва базален инсулин, терапия с GLP-1 рецепторен агонист, плацебо и базално-болусна схема. Изпитванията са с продължителност от 26 седмици, с рандомизирани между 199 и 833 пациенти на Xultophy. Едно изпитване е удължено на 52 седмици. Във всички изпитвания началната доза е прилагана съгласно КХП и е използвана схема на титриране два пъти седмично за Xultophy (вж. Таблица 2). Същият алгоритъм за титриране е приложен за базалните инсулинови компаратори. В шест изпитвания Xultophy показва клинично и статистически значимо подобрение на гликемичния контрол спрямо компараторите, измерено чрез гликиран хемоглобин A1c (HbA1c), докато едно изпитване показва сходно намаляване на HbA1c при двете терапевтични рамена.
Таблица 2 Титриране на Xultophy
| Плазмена глюкоза предизакуска* | Корекция на дозата (два пътиседмично) | |
| mmol/l | mg/dl | Xultophy (дозови стъпки) |
| < 4,0 | < 72 | -2 |
| 4,0-5,0 | 72-90 | 0 |
| > 5,0 | > 90 | +2 |
*Плазмена глюкоза, измерена от пациента. В изпитването, изследващо Xultophy, добавен към сулфонилурейно производно целта е 4,0-6,0 mmol/l
Гликемичен контрол
Добавяне към перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти
Добавянето на Xultophy към метформин, прилаган самостоятелно или в комбинация с пиоглитазон в 26-седмично рандомизирано, контролирано, открито изпитване води до постигане при 60,4% от пациентите, лекувани с Xultophy на целевия HbA1c < 7% без потвърдени хипогликемични епизоди след 26-седмично лечение. Делът им е значително по- голям от наблюдавания при инсулин деглудек (40,9%, съотношение на шансовете 2,28,
p< 0,0001) и подобен на наблюдавания при лираглутид (57,7%, съотношение на шансовете 1,13,
p=0,3184). Основните резултати от изпитването са представени на фигура 1 и таблица 3.
Честотата на потвърдените хипогликемии е по-ниска при Xultophy, отколкото при инсулин деглудек, независимо от гликемичния контрол, вижте фигура 1. Честотата на тежка хипогликемия за пациентогодина експозиция (процент от пациентите), определена като епизод, налагащ помощ от друго лице, е 0,01 (2 от 825 пациенти) при Xultophy, 0,01 (2 от 412 пациенти) при инсулин деглудек и 0,00 (0 от 412 пациенти) при лираглутид. Честотата на нощните хипогликемични епизоди е подобна при лечение с Xultophy и инсулин деглудек.
Като цяло пациентите, лекувани с Xultophy, получават по-малко нежелани стомашно-чревни реакции, отколкото пациентите, лекувани с лираглутид. Това може да се дължи на по-бавното повишаване на дозата на лираглутидния компонент при започване на лечението с Xultophy в сравнение със самостоятелната употреба на лираглутид.
HbA1c (%)
Честота на хипогликемии (епизоди на ПГЕ)
Ефикасността и безопасността на Xultophy се запазват в продължение на 52-седмично лечение. Понижението на HbA1c спрямо изходното ниво до 52-рата седмица е 1,84% при Xultophy, като изчислената разлика при леченията е -0,65% в сравнение с лираглутид (p< 0,0001) и -0,46% в сравнение с инсулин деглудек (p< 0,0001). Телесното тегло спада с 0,4 kg с изчислена разлика в лечението между Xultophy и инсулин деглудек от -2,80 kg (p< 0,0001), а честотата на потвърдена хипогликемия остава 1,8 събития на пациентогодина експозиция, като се поддържа значително намаляване на общия риск от потвърдена хипогликемия в сравнение с инсулин деглудек.
| IDegLira IDeg LiraВреме от рандомизацията (Седмица) | IDegLira набл. честота IDegLiraIDegIDeg набл. честотаHbA1c (%) в края на лечениетоКривите, специфични за лечението, представляват средните честоти на хипогликемиите, получени чрез негативен биномен модел, а символите представляват наблюдаваните честоти на хипогликемии спрямо средния HbA1c, по квартили. |
IDegLira=Xultophy, IDeg=инсулин деглудек, Lira=лираглутид, набл. честота=наблюдавана честота, ПГЕ=пациентогодини експозиция
Фигура 1 Средна стойност на HbA1c (%) по седмици на лечение (вляво) и по честота на потвърдена хипогликемия за пациентогодини експозиция спрямо средната стойност на HbA1c (%) (вдясно) при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран с метформин, прилаган самостоятелно или в комбинация с пиоглитазон
Xultophy, добавен към сулфонилурейно производно, прилагано самостоятелно или в комбинация с метформин, са проучени в 26-седмично рандомизирано, плацебо-контролирано, двойносляпо изпитване. Основните резултати от изпитването са представени на фигура 2 и таблица 3.
IDegLira Плацебо
HbA1c (%)
Време от рандомизацията (Седмица)
IDegLira=Xultophy
Фигура 2 Средна стойност на HbA1c (%) по седмица на лечение при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран със сулфонилурейни производни, прилагани самостоятелно или в комбинация с метформин
Честотата за пациентогодина експозиция (процент от пациентите) на тежка хипогликемия е 0,02 (2 от 288 пациенти) при Xultophy и 0,00 (0 от 146 пациенти) при плацебо.
Таблица 3 Резултати на 26-та седмица – Добавяне към перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти
| Добавяне към метформин±пиоглитазон | Добавяне към сулфонилурейно производно±метформин | ||||
| Xultophy | Инсулин деглудек | Лираглутид | Xultophy | Плацебо | |
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
| HbA1c (%)Изходно ниво→Край на изпитването Средна промяна Изчислена разлика | 8,3→6,4-1,91 | 8,3→6,9-1,44-0,47AB[-0,58; -0,36] | 8,3→7,0-1,28-0,64AB[-0,75; -0,53] | 7,9→6,4-1,45 | 7,9→7,4-0,46-1,02AB[-1,18; -0,87] |
| Пациенти (%), постигнали HbA1c< 7%Всички пациенти Изчислено съотношение на шансовете | 80,6 | 65,12,38B [1,78; 3,18] | 60,43,26B [2,45; 4,33] | 79,2 | 28,811,95B [7,22; 19,77] |
| Пациенти (%), постигнали HbA1c≤ 6,5%Всички пациенти Изчислено съотношение нашансовете | 69,7 | 47,52,82B [2,17; 3,67] | 41,13,98B [3,05; 5,18] | 64,0 | 12,316,36B [9,05; 29,56] |
| Честота на потвърдена хипогликемия* на пациентогодина експозиция (процент от пациентите) Изчисленосъотношение | 1,80 (31,9%) | 2,57 (38,6%)0,68AC [0,53; 0,87] | 0,22 (6,8%)7,61B [5,17; 11,21] | 3,52 (41,7%) | 1,35 (17,1%)3,74B [2,28; 6,13] |
| Добавяне към метформин±пиоглитазон | Добавяне към сулфонилурейно производно±метформин | ||||
| Xultophy | Инсулин деглудек | Лираглутид | Xultophy | Плацебо | |
| Телесно тегло (kg) Изходно ниво →Край на изпитването Средна промяна Изчислена разлика | 87,2→86,7-0,5 | 87,4→89,01,6-2,22AB[-2,64; -1,80] | 87,4→84,4-3,02,44B [2,02; 2,86] | 87,2→87,70,5 | 89,3→88,3-1,01,48B [0,90; 2,06] |
| КЗГ (mmol/l) Изходно ниво →Край на изпитването Средна промяна Изчислена разлика | 9,2→5,6-3,62 | 9,4→5,8-3,61-0,17 [-0,41; 0,07] | 9,0→7,3-1,75-1,76B [-2,0; -1,53] | 9,1→6,5-2,60 | 9,1→8,8-0,31-2,30B [-2,72; -1,89] |
| Доза в края на изпитването Инсулин деглудек (единици) Лираглутид (mg) Изчислена разлика, доза инсулин деглудек | 381,4 | 53--14,90AB[-17,14; -12,66] | -1,8 | 281,0 | --- |
Наблюдавани са стойностите на изходното ниво, в края на изпитването и при промяната Последно наблюдение, придвижено напред. 95% доверителен интервал е посочен в „[]“
*Потвърдена хипогликемия, определена като тежка хипогликемия (епизод, налагащ помощ от друго лице) и/или лека хипогликемия (плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l независимо от симптомите)
A Крайни точки с потвърдено превъзходство на Xultophy спрямо компаратора
B p< 0,0001
C p< 0,05
В открито изпитване, сравняващо ефикасността и безопасността на Xultophy и инсулин гларжин 100 единици/ml, и двата продукта като допълнение към SGLT2i ± OAD, Xultophy показва превъзходство спрямо инсулин гларжин по отношение на намаляване на средния HbA1c след 26 седмици лечение с 1,9% (от 8,2% на 6,3%) спрямо 1,7% (от 8,4% на 6,7%) с изчислена разлика в леченията -0,36% [-0,50; -0,21]. В сравнение с изходното ниво Xultophy води до непроменено средно телесно тегло спрямо средно увеличение от 2,0 kg при пациенти, лекувани с инсулин гларжин (изчислена разлика в леченията -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Дялът пациенти, получили тежка или потвърдена с измерване на кръвната захар симптоматична хипогликемия е 12,9% в групата на Xultophy и 19,5% в групата на инсулин гларжин (изчислено съотношение на леченията 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Средната дневна инсулинова доза в края на изпитването е 36 единици при пациентите, лекувани с Xultophy, и 54 единици при пациентите, лекувани с инсулин гларжин.
Преминаване от лечение с GLP-1 рецепторен агонист
Преминаването от лечение с GLP-1 рецепторен агонист към Xultophy в сравнение с терапия с непроменен GLP-1 рецепторен агонист (прилаган съгласно КХП) са проучени в 26-седмично, рандомизирано, открито изпитване при лечение до постигане на целите при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран само с GLP-1 рецепторен агонист и метформин (74,2%) или в комбинация с пиоглитазон (2,5%), сулфонилурейно производно (21,2%), или и двете (2,1%).
Основните резултати от изпитването са описани във фигура 3 и таблица 4.
IDegLira
Непроменен GLP-1 RA
HbA1c (%)
Време от рандомизацията (Седмица)
IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=GLP-1 рецепторен агонист
Фигура 3 Средна стойност на HbA1c (%) по седмица на лечение при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран с GLP-1 рецепторни агонисти
Честотата на тежка хипогликемия за пациентогодина експозиция (процент от пациентите) е 0,01 (1 от 291 пациенти) при Xultophy и 0,00 (0 от 199 пациенти) при GLP-1 рецепторните агонисти.
Таблица 4 Резултати на 26-та седмица - Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист
| Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист | ||
| Xultophy | GLP-1 рецепторен агонист | |
| N | 292 | 146 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво→Край на изпитването | 7,8→6,4 | 7,7→7,4 |
| Средна промянаИзчислена разлика | -1,3 | -0,3-0,94AB[-1,11; -0,78] |
| Пациенти (%), постигнали HbA1c < 7%Всички пациенти | 75,3 | 35,6 |
| Изчислено съотношение на шансовете | 6,84B [4,28; 10,94] | |
| Пациенти (%), постигнали HbA1c ≤ 6,5%Всички пациенти | 63,0 | 22,6 |
| Изчислено съотношение на шансовете | 7,53B [4,58; 12,38] | |
| Честота на потвърдена хипогликемия* | ||
| на пациентогодина експозиция (процент | ||
| от пациентите) | 2,82 (32,0%) | 0,12 (2,8%) |
| Изчислено съотношение | 25,36B [10,63; 60,51] | |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво →Край на изпитването Средна промянаИзчислена разлика | 95,6→97,52,0 | 95,5→94,7-0,82,89B [2,17; 3,62] |
| КЗГ (mmol/l) | ||
| Изходно ниво →Край на изпитването Средна промянаИзчислена разлика | 9,0→6,0-2,98 | 9,4→8,8-0,60-2,64B [-3,03; -2,25] |
| Доза в края на изпитването Инсулин деглудек (единици) Лираглутид (mg)Изчислена разлика, доза инсулин деглудек | 431,6 | Дозата на GLP-1 рецепторния агонист трябва да остане непроменена спрямо изходното ниво |
Наблюдавани са стойностите на изходното ниво, в края на изпитването и при промяната Последно наблюдение, придвижено напред. 95% доверителен интервал е посочен в „[]“
*Потвърдена хипогликемия, определена като тежка хипогликемия (епизод, налагащ помощ от друго лице) и/или лека хипогликемия (плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l независимо от симптомите)
A Крайни точки с потвърдено превъзходство на Xultophy спрямо компаратора
B p< 0,0001
Преминаване от лечение с базален инсулин
Преминаването на пациенти от инсулин гларжин (100 единици/ml) към Xultophy или интензифицирането на инсулин гларжин при пациенти, неадекватно контролирани с инсулин гларжин (20-50 единици) и метформин са проучени в 26-седмично изпитване. Максималната допустима доза в изпитването е 50 дозови стъпки за Xultophy, докато за инсулин гларжин няма максимална доза. 54,3% от пациентите, лекувани с Xultophy постигат целевия HbA1c < 7% без потвърдени хипогликемични епизоди в сравнение с 29,4% от пациентите, лекувани с инсулин гларжин (съотношение на шансовете 3,24, p< 0,001).
Основните резултати от изпитването са представени на фигура 4 и таблица 5.
IDegLira
IGlar
Време от рандомизацията (седмица)
HbA1c (%)
IDegLira=Xultophy, IGlar=инсулин гларжин
Фигура 4 Средна стойност на HbA1c (%) по седмица на лечение при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран с инсулин гларжин
Честотата за пациентогодина експозиция (процент от пациентите) на тежка хипогликемия е 0,00 (0 от 278 пациенти) при Xultophy и 0,01 (1 от 279 пациенти) при инсулин гларжин.
Честотата на нощните хипогликемични епизоди е значително по-ниска при Xultophy в сравнение с инсулин гларжин (изчислено съотношение на леченията 0,17, p< 0,001).
Във второ изпитване, преминаването от базален инсулин към Xultophy или инсулин деглудек е проучено в 26-седмично рандомизирано, двойносляпо изпитване при пациенти, неадекватно контролирани с базален инсулин (20-40 единици) и метформин, прилаган самостоятелно или в комбинация със сулфонилурейни производни/глиниди. Базалният инсулин и сулфонилурейните производни/глинидите са преустановени при рандомизирането. Максималната допустима доза е 50 дозови стъпки за Xultophy и 50 единици за инсулин деглудек. 48,7% от пациентите постигат целевия HbA1c < 7% без потвърдени хипогликемични епизоди, което е значително по- голям дял от наблюдавания при инсулин деглудек (15,6%, съотношение на шансовете 5,57,
p< 0,0001).
HbA1c (%)
Основните резултати от изпитването са представени на фигура 5 и таблица 5.
IDegLira IDeg
Време от рандомизацията (Седмица)
IDegLira=Xultophy, IDeg=инсулин деглудек
Фигура 5 Средна стойност на HbA1c (%) по седмица на лечение при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран с базален инсулин
Честотата на тежка хипогликемия за пациентогодина експозиция (процент от пациентите) е 0,01 (1 от 199 пациенти) при Xultophy и 0,00 (0 от 199 пациенти) при инсулин деглудек.
Честотата на нощните хипогликемични епизоди е подобна при лечението с Xultophy и инсулин деглудек.
Таблица 5 Резултати на 26-та седмица – Преминаване от базален инсулин
| Преминаване от инсулин гларжин (100 | Преминаване от базален инсулин (NPH, | ||||
| единици/ml) | инсулин детемир, инсулин гларжин) | ||||
| Xultophy | Инсулин гларжин, без | Xultophy | Инсулин деглудек, | ||
| ограничение на дозата | максимална доза 50 | ||||
| единици | |||||
| N | 278 | 279 | 199 | 199 | |
| HbA1c (%) | |||||
| Изходно ниво →Край | 8,4→6,6 | 8,2→7,1 | 8,7→6,9 | 8,8→8,0 | |
| на изпитването | |||||
| Средна промяна | -1,81 | -1,13 | -1,90 | -0,89 | |
| Изчислена разлика | -0,59AB[-0,74; -0,45] | -1,05AB[-1,25; -0,84] | |||
| Пациенти (%), | |||||
| постигнали HbA1c | |||||
| < 7% | |||||
| Всички пациентиИзчислено съотношение на | 71,6 | 47,03,45B [2,36; 5,05] | 60,3 | 23,15,44B [3,42; 8,66] | |
| шансовете | |||||
| Пациенти (%), | |||||
| постигнали HbA1c | |||||
| ≤ 6,5% | |||||
| Всички пациентиИзчислено съотношение на | 55,4 | 30,83,29B [2,27; 4,75] | 45,2 | 13,15,66B [3,37; 9,51] | |
| шансовете | |||||
| Честота на | |||||
| потвърдена | |||||
| хипогликемия* на | |||||
| пациентогодина | |||||
| експозиция (процент | |||||
| от пациентите) | 2,23 (28,4%) | 5,05 (49,1%) | 1,53 (24,1%) | 2,63 (24,6%) | |
| Изчислено съотношение | 0,43AB [0,30; 0,61] | 0,66 [0,39; 1,13] | |||
| Телесно тегло (kg) | |||||
| Изходно ниво →Край | 88,3→86,9 | 87,3→89,1 | 95,4→92,7 | 93,5→93,5 | |
| на изпитването | |||||
| Средна промяна | -1,4 | 1,8 | -2,7 | 0,0 | |
| Изчислена разлика | -3,20AB [-3,77; -2,64] | -2,51B [-3,21; -1,82] | |||
| КЗГ (mmol/l) | |||||
| Изходно ниво →Край | 8,9→6,1 | 8,9→6,1 | 9,7→6,2 | 9,6→7,0 | |
| на изпитването | |||||
| Средна промяна | -2,83 | -2,77 | -3,46 | -2,58 | |
| Изчислена разлика | -0,01 [-0,35; 0,33] | -0,73C [-1,19; -0,27] | |||
| Доза в края на | |||||
| изпитването | |||||
| Инсулин (единици) | 41 | 66D | 45 | 45 | |
| Лираглутид (mg) | 1,5 | - | 1,7 | - | |
| Изчислена разлика, доза базален инсулин | -25,47B [-28,90; -22,05] | -0,02 [-1,88; 1,84] | |||
Наблюдавани са стойностите на изходното ниво, в края на изпитването и при промяната Последно наблюдение, придвижено напред. 95% доверителен интервал е посочен в „[]“
*Потвърдена хипогликемия, определена като тежка хипогликемия (епизод, налагащ помощ от друго лице) и/или лека хипогликемия (плазмена глюкоза < 3,1 mmol/l независимо от симптомите)
A Крайни точки с потвърдено превъзходство на Xultophy спрямо компаратора
B p< 0,0001
C p< 0,05
D Средната доза на инсулин гларжин от преди изпитването е 32 единици
Лечение с Xultophy в сравнение с базално-болусен инсулинов режим, състоящ се от базален инсулин (инсулин гларжин 100 единици/ml) в комбинация с болусен инсулин (инсулин аспарт), проучвано в 26-седмично изпитване при пациенти със захарен диабет тип 2, неадекватно контролиран с инсулин гларжин и метформин, показва сходно намаляване на HbA1c в двете групи (средна стойност от 8,2% до 6,7% в двете групи). В двете групи 66%-67% постигат HbA1c
< 7%. В сравнение с изходното ниво, при Xultophy има средно намаление на телесното тегло с 0,9 kg и средно повишение с 2,6 kg при пациенти на лечение с базално-болусен режим, и изчислената разлика между леченията е -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Делът от пациентите получили тежка или потвърдена с изследване на кръвната глюкоза симптоматична хипогликемия е 19,8% в групата на Xultophy и 52,6% в групата на базално-болусния инсулин, а изчисленото съотношение на честотата е 0,11 [95% CI: 0,08; -0,17]. Общата дневна инсулинова доза в края на изпитването е 40 единици при пациенти, лекувани с Xultophy и 84 единици
(52 единици базален инсулин и 32 единици болусен инсулин) при пациенти на базално-болусен инсулинов режим.
-
Сърдечносъдова безопасност
Не са провеждани изпитвания за оценка на сърдечносъдови резултати с Xultophy.
Лираглутид (Victoza)
Изпитването Ефект и действие на лираглутид при диабет - Оценка на сърдечносъдови резултати (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results; LEADER) е многоцентрово, плацебо-контролирано, двойносляпо клинично изпитване. 9 340 пациенти са рандомизирани на случаен принцип на лираглутид (4 668) или плацебо
(4 672), и в двата случая в допълнение към стандартна терапия за HbA1c и сърдечносъдови (СС) рискови фактори. Първичен резултат или витален статус в края на изпитването е наличен за 99,7% и 99,6% от участниците, рандомизирани съответно на лираглутид и плацебо.
Продължителността на наблюдение е минимум 3,5 години до максимум 5 години. Проучваната популация включва пациенти ≥ 65 години (n=4 329) и ≥ 75 години (n=836), както и пациенти с леко (n=3 907), умерено (n=1 934) или тежко (n=224) бъбречно увреждане. Средната възраст на включените пациенти е 64 години и средният ИТМ е 32,5 kg/m². Средната продължителност на диабета е 12,8 години.
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на сериозно нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular events, MACE): СС смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Лираглутид показва превъзходство в предотвратяване на MACE в сравнение с плацебо (фигура 6).
Относителен риск Лираглутид N Placebo N
FAS
Първична крайна точка – MACE Компоненти на MACE:
Сърдечносъдова смърт Нефатален инсулт
Нефатален миокарден инфаркт
Разширени MACE
Допълнителни компоненти в разширените MACE:
Нестабилна стенокардия (хоспитализация)
Коронарна реваскуларизация
Сърдечна недостатъчност (хоспитализация)
Други вторични крайни цели: Смърт по всякаква причина
Смърт не от сърдечносъдово заболяване
FAS: Анализ на цялата популация, включена в изпитването CI: доверителен интервал
MACE: сериозни нежелани сърдечносъдови събития
%: дял в проценти на пациенти със събитие
N: брой на пациентите
(95% CI) (%) (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 В полза на Лираглутид В полза на плацебо
Фигура 6: Forest plot за анализи на отделните видове сърдечносъдови събития - анализ на цялата популация, включена в изпитването (FAS)
Наблюдава се значимо и трайно понижение на HbA1c от изходното ниво до месец 36 с лираглутид в сравнение с плацебо в допълнение към стандартна терапия (-1,16% спрямо -0,77%; изчислена разлика в лечението [ETD] -0,40% [-0,45; -0,34]).
Инсулин деглудек (Tresiba)
DEVOTE е рандомизирано, двойносляпо и оценяващо възникнали събития клинично изпитване със средна продължителност 2 години, сравняващо сърдечносъдовата безопасност на инсулин деглудек спрямо инсулин гларжин (100 единици/ml) при 7 637 пациенти със захарен диабет тип 2 и повишен риск от сърдечносъдови събития.
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на 3-компонентно сериозно нежелано сърдечносъдово събитие (MACE), дефинирано като сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Изпитването е заложено като изпитване за не по-малка ефикасност, за да се изключи предварително определена граница на относителния риск (HR) от МАСЕ от 1,3, сравняващо инсулин деглудек с инсулин гларжин.
Сърдечносъдовата безопасност на инсулин деглудек в сравнение с инсулин гларжин е потвърдена (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Фигура 7).
Относителен риск (95% CI)
Инсулин
Инсулин
деглудек N (%) гларжин N (%)
Първичен анализ (3-компонентен MACE)
0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51)
356 (9,32)
В изходното ниво HbA1c е 8,4% в двете групи на лечение, а след 2 години HbA1c е 7,5% при инсулин деглудек и инсулин гларжин.
СС Смърт 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) Нефатален инсулт 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) Нефатален МИ 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) Смърт по всяка причина 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,7В полза на 0,9 1 1,1 1,3В полза на инсулин деглудек инсулин гларжин
N: Брой участници с първо потвърдено от КОС събитие по време на изпитването. %: Процент участници с първо потвърдено от КОС събитие спрямо броя рандомизирани участници. КОС: Комисия, оценяваща събитията. СС: Сърдечносъдов. МИ: Миокарден инфаркт. CI: 95% доверителен интервал.
Фигура 7: Forest plot на анализите на комбинираното 3-компонентно MACE и индивидуалните сърдечносъдови крайни точки в DEVOTE
-
Инсулинова секреция/бета-клетъчна функция
Xultophy подобрява бета-клетъчната функция в сравнение с инсулин деглудек, измерено чрез хомеостазния модел за оценка на бета-клетъчната функция (HOMA-β). Подобрената инсулинова секреция в сравнение с инсулин деглудек, в отговор на тест със стандартизирано хранене, е показана при 260 пациенти с диабет тип 2 след 52-седмично лечение. Липсват данни за лечение с продължителност над 52 седмици.
-
Кръвно налягане
При пациенти с неадекватно контролиране с метформин, прилаган самостоятелно или в комбинация с пиоглитазон, Xultophy намалява средното систолично кръвно налягане с 1,8 mmHg в сравнение с намаление от 0,7 mmHg при инсулин деглудек и 2,7 mmHg при лираглутид. При пациенти с неадекватно контролиране със сулфонилурейно производно, прилагано самостоятелно или в комбинация с метформин, намалението е 3,5 mmHg при
Xultophy и 3,2 mmHg при плацебо. Разликите не са статистически значими. В три изпитвания при пациенти с неадекватно контролиране с базален инсулин, систоличното кръвно налягане е намалено с 5,4 mmHg при Xultophy и 1,7 mmHg при инсулин деглудек, с изчислена статистически значима разлика между двете лечения от -3,71 mmHg (p=0,0028), намалено с 3,7 mmHg при Xultophy спрямо 0,2 mmHg при инсулин гларжин, с изчислена статистически
значима разлика между двете лечения от -3,57 mmHg (p< 0,001) и намалено с 4,5 mmHg при Xultophy спрямо 1,16 mmHg при инсулин гларжин 100U плюс инсулин аспарт, с изчислена статистически значима разлика между леченията -3,70 mmHg (р=0,0003).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изпитвания с Xultophy във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация за педиатрична употреба).
Като цяло фармакокинетиката на инсулин деглудек и тази на лираглутид не се повлияват по клинично значим начин, когато се прилагат като Xultophy в сравнение с прилагането като отделни инжекции инсулин деглудек и лираглутид.
Следният текст се отнася за фармакокинетичните свойства на Xultophy, освен ако не е посочено, че представените данни са от самостоятелното прилагане на инсулин деглудек или лираглутид.
Абсорбция
Общата експозиция на инсулин деглудек е еквивалентна след прилагане на Xultophy спрямо тази при самостоятелно прилагане на инсулин деглудек, докато Cmax е с 12% по-висока. Общата експозиция на лираглутид е еквивалентна след прилагане на Xultophy спрямо тази при самостоятелно прилагане на лираглутид, докато Cmax е с 23% по-ниска. Счита се, че тези разлики са без клинично значение, тъй като прилагането на Xultophy започва и се титрира съгласно индивидуалните цели за кръвната глюкоза на пациента.
Експозицията на инсулин деглудек и лираглутид нараства пропорционално на дозата на Xultophy за целия дозов обхват според данните от популационния фармакокинетичен анализ.
Фармакокинетичният профил на Xultophy съответства на дозиране веднъж дневно, а стационарната концентрация на инсулин деглудек и на лираглутид се постига след 2-3 дни ежедневно прилагане.
Разпределение
Инсулин деглудек и лираглутид се свързват във висока степен с плазмените протеини (съответно > 99% и > 98%).
Биотрансформация
Инсулин деглудек
Разграждането на инсулин деглудек е сходно с това на човешкия инсулин; всички образувани метаболити са неактивни.
Лираглутид
24 часа след прилагането на единична доза маркиран с радиоактивен изотоп [3H]-лираглутид при здрави участници основният компонент в плазмата е неразграден лираглутид. Открити са два второстепенни плазмени метаболита (≤ 9% и ≤ 5% от общата плазмена експозиция на радиоактивното вещество). Лираглутид се метаболизира по начин, сходен с начина на метаболизиране на големите белтъчни молекули, и няма определен орган, който да се определя като основен път за елиминирането му.
Елиминиране
Полуживотът на инсулин деглудек е приблизително 25 часа, а полуживотът на лираглутид е приблизително 13 часа.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ, включващ възрастни пациенти до 83-годишна възраст, лекувани с Xultophy, е установено, че възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на Xultophy.
Пол
Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ е установено, че полът не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на Xultophy.
Етнически произход
Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ, включващ бели, чернокожи и хора от индиански, азиатски и латиноамерикански произход е установено, че етническият произход не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на Xultophy.
Бъбречно увреждане Инсулин деглудек
Няма разлика във фармакокинетиката на инсулин деглудек между здрави участници и пациенти с бъбречно увреждане.
Лираглутид
В сравнение с индивиди с нормална бъбречна функция, експозицията на лираглутид при пациенти с бъбречно увреждане, е намалена. Експозицията на лираглутид при пациенти с лека (креатининов клирънс, CrCl 50-80 ml/min), умерена (CrCl 30-50 ml/min) и тежка (CrCl
< 30 ml/min) степен на бъбречно увреждане и терминално бъбречно заболяване, изискващо диализа, е намалена съответно с 33%, 14%, 27% и 26%.
Също така, в 26-седмично клинично изпитване, пациенти с диабет тип 2 и умерено бъбречно увреждане (CrCl 30-59 ml/min) имат 26% по-ниска експозиция на лираглутид в сравнение с друго изпитване, включващо пациенти с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция или леко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане Инсулин деглудек
Няма разлика във фармакокинетиката на инсулин деглудек между здрави участници и пациенти с чернодробно увреждане.
Лираглутид
Фармакокинетиката на лираглутид при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане е оценена при изпитване с единична доза. В сравнение със здравите участници експозицията на лираглутид при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане е намалена с
13-23%. Експозицията при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (скор по Child Pugh > 9) е значимо по-ниска (44%).
Педиатрична популация
Не са провеждани изпитвания на Xultophy при деца и юноши на възраст под 18 години.
Фармацевтични данни - Xultophy 100 U/ml / 3.6 mg/ml
Глицерол Фенол Цинков ацетат
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)
Вода за инжекции
Вещества, добавени към Xultophy, могат да предизвикат разграждане на активните вещества.
Xultophy не трябва да се добавя към инфузионни течности.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
2 години
След първо отваряне лекарственият продукт може да се съхранява за 21 дни при максимална температура от 30 °C. Лекарственият продукт трябва да се изхвърли 21 дни след първото отваряне.
Преди първо отваряне: Да се съхранява в хладилник (2 °С – 8 °С). Да се съхранява далеч от замразяващия елемент. Да не се замразява. Съхранявайте предварително напълнената писалка с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
След първо отваряне: Да се съхранява при максимум 30 °C или да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява. Съхранявайте предварително напълнената писалка с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първото отваряне на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
3 ml разтвор в патрон (стъкло тип 1) с бутало (халобутил) и запушалка (халобутил/полиизопренова) в предварително напълнена многодозова писалка за еднократна употреба, направена от полипропилен, поликарбонат и акрилонитрил бутадиен стирен.
Опаковки от 1, 3, 5 и групова опаковка, съдържаща 10 (2 опаковки по 5) предварително напълнени писалки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба с инжекционни игли NovoTwist или NovoFine с дължина до 8 mm и дебелина най-малко 32G.
Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба само от един човек. Xultophy не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен.
Xultophy, който е бил замразяван, не трябва де се използва.
Преди всяка употреба трябва винаги да се поставя нова игла. Иглите не трябва да се използват повторно. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция.
В случай на запушени игли пациентите трябва да следват указанията, описани в инструкцията за употреба към листовката.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
За подробни инструкции за употреба вижте листовката в опаковката.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
E11.3: Неинсулинозависим захарен диабет, С очни усложнения,
E11.4: Неинсулинозависим захарен диабет, С неврологични усложнения,
E11.5: Неинсулинозависим захарен диабет, С периферни съдови усложнения,
E11.9: Неинсулинозависим захарен диабет, Без усложнения