Saxenda 6 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Saxenda 6 mg/ml
Възрастни
Saxenda е показан като допълнение към нискокалорична диета и режим с повишена физическа активност за контролиране на теглото при възрастни пациенти с първоначален индекс на телесната маса (ИТМ):
-
≥ 30 kg/m² (затлъстяване), или
-
≥ 27 kg/m² до <30 kg/m² (наднормено тегло) при наличие на поне едно съпътстващо заболяване, като дисгликемия (предиабет или захарен диабет тип 2), хипертония, дислипидемия или обструктивна сънна апнея.
Лечението със Saxenda трябва да се преустанови след 12 седмици при доза 3,0 mg/ден, ако пациентите не са намалили първоначалното си телесно тегло с поне 5%.
Юноши (≥ 12 години)
Saxenda може да се използва като допълнение към здравословна диета и повишена физическа активност за контролиране на теглото при юноши от 12 годишна възраст нагоре със:
-
затлъстяване (ИТМ, съответстващ на ≥ 30 kg/m² за възрастни по международни гранични точки)* и
-
телесно тегло над 60 kg.
Лечението със Saxenda трябва да се преустанови и преразгледа, ако пациентите не са намалили с поне 4% техния ИТМ или ИТМ z score след 12 седмици при доза 3,0 mg/ден или максималната поносима доза.
*IOTF гранични точки на ИТМ за затлъстяване по пол между 12–18 години (вж. таблица 1), в съответствие с дизайна на проучването на изпитване 4180, вижте точка 5.1.
Таблица 1 IOTF гранични точки на ИТМ за затлъстяване по пол между 12–18 години
Възраст(години) ИТМ, съответстващ на 30 kg/m2 за възрастни по международни гранични точки. Мъжки пол Женски пол 12 26,02 26,67 12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43 16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00 Деца (6 до <12 години)
Saxenda е показан като допълнение към здравословна диета и повишена физическа активност за контролиране на теглото при деца на възраст от 6 до <12 години със
-
затлъстяване (ИТМ ≥95-ти персентил)* и
-
телесно тегло ≥45 kg.
Лечението със Saxenda трябва да се преустанови и преразгледа, ако пациентите не са намалили с поне 4% своя ИТМ или ИТМ z score след 12 седмици при доза 3,0 mg/ден или максималната поносима доза.
*CDC гранични точки на ИТМ за затлъстяване (≥95-ти персентил) по пол между 6 и 12 години (вж. таблица 2), в съответствие с дизайна на проучването на изпитване 4392, вижте точка 5.1.
Таблица 2 Гранични точки за ИТМ (тегло в kg/височина в m2) за затлъстяване (≥95-ти персентил) по пол за деца от 6 и <12 годишна възрастВъзраст (години) ЗатлъстяванеИТМ ≥95-ти персентил Мъжки пол Женски пол 6 18,41 18,84 6,5 18,76 19,23 7 19,15 19,68 7,5 19,59 20,17 8 20,07 20,70 8,5 20,57 21,25 9 21,09 21,82 9,5 21,62 22,40 10 22,15 22,98 10,5 22,69 23,57 11 23,21 24,14 11,5 23,73 24,71
Дозировка
Възрастни
Началната доза е 0,6 mg веднъж дневно. Дозата трябва да се увеличи до 3,0 mg веднъж дневно на стъпки от 0,6 mg, на интервали от поне една седмица, за да се подобри стомашно-чревната поносимост (вж. таблица 3). Ако повишаването до следващата доза не се понася за две последователни седмици, обмислете преустановяване на лечението. Не се препоръчват дневни дози над 3,0 mg.
Таблица 3: График за повишаване на дозата| Доза | Седмица | |
| Повишаване на дозата4 седмици | 0,6 mg | 1 |
| 1,2 mg | 1 | |
| 1,8 mg | 1 | |
| 2,4 mg | 1 | |
| Поддържаща доза | 3,0 mg | |
Юноши (≥ 12 години)
При юноши от 12- до под 18-годишна възраст трябва да се прилага подобна схема на повишаване на дозата като при възрастните (вж. таблица 3). Дозата трябва да се увеличи до
3,0 mg (поддържаща доза) или до достигане на максималната поносима доза. Не се препоръчват дневни дози над 3,0 mg.
Деца (6 до <12 години)
За деца на възраст от 6 до под 12 години трябва да се прилага подобна схема на повишаване на дозата като при възрастните (вж. таблица 3). Дозата трябва да се увеличи до 3,0 mg (поддържаща доза) или до достигане на максималната поносима доза. Не се препоръчват дневни дози над 3,0 mg. Лираглутид при деца трябва да бъде започнат от лекар с опит в контрола на затлъстяването при деца.
Пропуснати дози
Ако е пропусната доза в рамките на 12 часа след обичайния прием, пациентът трябва да я приеме възможно най-скоро. Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи със схемата на прилагане веднъж дневно със следващата доза по график. Не трябва да се приема допълнителна доза или да се увеличава дозата, за да бъде компенсирана пропуснатата доза.
Пациенти със захарен диабет тип 2
Saxenda не трябва да се прилага в комбинация с друг GLP-1 рецепторен агонист.
При започване на лечение със Saxenda трябва да се обмисли понижаване на дозата на едновременно приемания инсулин или инсулинови секретагоги (като сулфонилурейни производни), за да намалите риска от хипогликемия. Самоконтролът на кръвната захар е необходим, за да се коригира дозата на инсулина или инсулиновите секретагоги (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65-годишна възраст)
Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта. Терапевтичният опит при пациенти над 75-годишна възраст е ограничен и употребата при тях не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min). Не се препоръчва употребата на Saxenda при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), включително пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употребата на Saxenda при пациенти с тежко чернодробно увреждане и трябва да се използва внимателно при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Не е необходимо коригиране на дозата при юноши и деца от 6-годишна възраст нагоре. Безопасността и ефикасността при деца под 6-годишна възраст все още не са установени (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Saxenda е само за подкожно приложение. Не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
Saxenda се прилага веднъж дневно в произволно избран час, независимо от храненията. Трябва да се инжектира в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото и времето на инжектиране могат да се променят без адаптиране на дозата. Въпреки това, за предпочитане е, Saxenda да се инжектира приблизително по едно и също време на деня, когато е избрано най- подходящото време на деня. Инжекционните места трябва винаги да се редуват, за да се намали рискът от амилоидни отлагания на мястото на инжектиране (вж. точка 4.8).
За допълнителни указания относно приложението вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към лираглутид или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Пациенти със сърдечна недостатъчност
Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA) и затова лираглутид не се препоръчва за употреба при тези пациенти.
Специални популации
Безопасността и ефикасността на лираглутид за контролиране на теглото не са установени при пациенти:
-
на възраст 75 и повече години,
-
лекувани с други продукти за контролиране на теглото,
-
със затлъстяване вследствие на ендокринни разстройства или хранителни нарушения или на лечение с лекарствени продукти, които могат да причинят повишаване на теглото,
-
с тежко бъбречно увреждане,
-
с тежко чернодробно увреждане.
Употребата при тези пациенти не се препоръчва (вж. точка 4.2).
Тъй като лираглутид не е изследван за контролиране на теглото при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане, той трябва да се използва внимателно при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Опитът при пациенти с възпалителни заболявания на червата и диабетна гастропареза е ограничен. Използването на лираглутид при тези пациенти не се препоръчва, тъй като той се свързва с преходни стомашно-чревни нежелани реакции, включващи гадене, повръщане и диария.
Панкреатит
Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако има съмнения за панкреатит, употребата на лираглутид трябва да се преустанови, а ако острият панкреатит се потвърди, лечението с лираглутид не трябва да се подновява.
Холелитиаза и холецистит
В клинични изпитвания за контролиране на теглото се наблюдава по-висока честота на холелитиаза и холецистит при пациенти, лекувани с лираглутид, отколкото при тези, приемащи плацебо. Фактът, че значителната загуба на тегло може да увеличи риска от холелитиаза и по този начин от холецистит, обяснява само частично тази по-висока честота при лираглутид.
Холелитиазата и холециститът могат да доведат до хоспитализация и холецистектомия. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на холелитиаза и холецистит.
Заболяване на щитовидната жлеза
В клинични изпитвания при диабет тип 2 са съобщени нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша, особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Следователно лираглутид трябва да се използва внимателно при пациенти със заболяване на щитовидната жлеза.
Сърдечна честота
Наблюдава се повишение на сърдечната честота при употреба на лираглутид в клинични изпитвания (вж. точка 5.1). Сърдечната честота трябва да се проследява редовно в съответствие с обичайната медицинска практика. Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на повишена сърдечна честота (палпитации или усещане за силно сърцебиене по време на покой). Лечението с лираглутид трябва да се преустанови при пациенти с клинично значимо устойчиво повишаване на сърдечната честота в покой.
Дехидратация
Съобщени са признаци и симптоми на дехидратация, включително бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност, при пациенти, лекувани с GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите,
лекувани с лираглутид, трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за да се избегне загубата на течности.
Хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2
Възможно е рискът от хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2, които получават лираглутид в комбинация с инсулин и/или сулфонилурейно производно, да е повишен. Рискът от хипогликемия може да се намали чрез намаляване на дозата инсулин и/или на сулфонилурейното производно.
Педиатрична популация
Съобщени са епизоди на клинично значима хипогликемия при юноши (≥ 12 години), лекувани с лираглутид. Пациентите трябва да бъдат информирани относно характерните признаци на хипогликемия и подходящите действия.
Хипергликемия при пациенти със захарен диабет, лекувани с инсулин
При пациенти със захарен диабет Saxenda не трябва да се използва като заместител на инсулин. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти след бързо прекратяване или намаляване на дозата на инсулина (вж. точка 4.2).
Помощни вещества
Saxenda съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е лекарственият продукт практически не съдържа натрий.
In vitro, лираглутид показва много нисък потенциал за участие във фармакокинетични взаимодействия с други активни вещества по отношение на цитохром P450 (CYP) и свързването с плазмените протеини.
Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Проучванията за взаимодействия не показват клинично значимо забавяне на абсорбцията и затова не се налага адаптиране на дозата.
Проучванията за взаимодействия са проведени с 1,8 mg лираглутид. Ефектът върху скоростта на изпразване на стомашното съдържимо е еквивалентен при лираглутид 1,8 mg и 3,0 mg, (парацетамол AUC0-300 min). Няколко пациенти, лекувани с лираглутид, съобщават за поне един епизод на тежка диария. Диарията може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти.
Варфарин и други кумаринови производни
Не е провеждано проучване за взаимодействие. Не могат да бъдат изключени клинично значими взаимодействия с активни вещества с ниска разтворимост или с тесен терапевтичен индекс, каквото е варфарин. При започване на лечение с лираглутид при пациенти на варфарин или други кумаринови производни се препоръчва по-често проследяване на стойностите на международното нормализирано отношение (INR).
Парацетамол (Ацетаминофен)
Лираглутид не променя общата експозиция на парацетамол след еднократна доза 1 000 mg. Cmax на парацетамол се понижава с 31%, а средното tmax се забавя с до 15 min. Не е необходимо адаптиране на дозата при едновременна употреба на парацетамол.
Аторвастатин
Лираглутид не променя общата експозиция на аторвастатин след прилагане на еднократна доза аторвастатин 40 mg. Следователно не е необходимо адаптиране на дозата аторвастатин, когато се прилага с лираглутид. Cmax на аторвастатин се понижава с 38%, а средното tmax се забавя от 1 на 3 часа при прилагане на лираглутид.
Гризеофулвин
Лираглутид не променя общата експозиция на гризеофулвин след прилагане на еднократна доза гризеофулвин 500 mg. Cmax на гризеофулвин се повишава с 37%, а средното tmax не се променя. Не е необходимо адаптиране на дозата на гризеофулвин и други съединения с ниска разтворимост и висок пермеабилитет.
Дигоксин
Прилагането на еднократна доза дигоксин 1 mg с лираглутид води до намаляване на AUC на дигоксин с 16%; Cmax се понижава с 31%. Средното tmax на дигоксин се забавя от 1 на 1,5 часа. Не е необходимо адаптиране на дозата на дигоксин въз основа на тези резултати.
Лизиноприл
Прилагането на еднократна доза лизиноприл 20 mg с лираглутид води до намаляване на AUC на лизиноприл с 15%; Cmax се понижава с 27%. Средното tmax на лизиноприл се забавя от 6 на
8 часа при прилагане на лираглутид. Не е необходимо адаптиране на дозата на лизиноприл въз основа на тези резултати.
Перорални контрацептиви
Лираглутид понижава Cmax на етинилестрадиол и на левоноргестрел съответно с 12 и 13% след прилагане на еднократна доза перорален контрацептивен продукт. За двете съединения tmax се забавя с 1,5 часа при прилагане на лираглутид. Няма клинично значим ефект върху общата експозиция нито на етинилестрадиол, нито на левоноргестрел. Следователно не се очаква контрацептивният ефект да бъде повлиян при едновременно прилагане на лираглутид.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са проведени само при възрастни.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на лираглутид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Лираглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, лечението с лираглутид трябва да се преустанови.
Кърмене
Не е известно дали лираглутид се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че преминаването на лираглутид и метаболити с близко структурно сходство в млякото е ниско. Неклинични проучвания показват свързано с терапията намаляване на растежа при сучещи новородени плъхове (вж. точка 5.3). Поради липсата на опит Saxenda не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Освен слабото намаляване на броя на живи имплантати проучванията при животни не са показали вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Saxenda не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това може да се получи замайване, главно през първите 3 месеца на лечение със Saxenda. Ако се получи замайване, шофирането и работата с машини трябва да се извършват с внимание.
Резюме на профила на безопасност:
Saxenda е оценена по отношение на безопасността в 5 двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания, в които са участвали 5 813 възрастни пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с поне едно свързано с теглото съпътстващо заболяване. Като цяло, най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението със Saxenda са стомашно-чревните (67,9%) (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 4 изброява съобщаваните нежелани реакции при възрастни. Нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Категориите по честота се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечести (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (от
≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 4 Съобщавани нежелани реакции при възрастни| Системо- | Много чести | Чести | Нечести | Редки | С |
| органни класове по | неизвестначестота | ||||
| MedDRA | |||||
| Нарушения наимунната система | Анафилактична реакция | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипогликемия* | Дехидратация | |||
| Психични нарушения | Безсъние** | ||||
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие | Замайване Дисгеузия |
| Системо- органни класове поMedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | ||||
| Стомашно- чревни нарушения | Гадене Повръщане Диария Констипация | Сухота в устата Диспепсия Гастрит Гастроезофагеал на рефлуксна болестБолка в горната част на корема Метеоризъм Еруктация Абдоминалнадистензия | Панкреатит*** Забавено изпразване на стомаха**** | Чревна непроходи мост† | |
| Хепатобилиар ни нарушения | Холелитиаза*** | Холецистит*** | |||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Обрив | Уртикария | Кожна амилоидоза | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Остра бъбречна недостатъч ностБъбречно увреждане | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Реакции на мястото на инжектиране АстенияУмора | Неразположение | |||
| Изследвания | Повишена липаза Повишенаамилаза |
*Съобщена е хипогликемия (въз основа на съобщавани от пациентите симптоми, без потвърждение от измервания на кръвната захар) при пациенти без захарен диабет тип 2, лекувани със Saxenda в комбинация с диета и физически упражнения. Моля, вижте точка „Описание на избрани нежелани реакции“ за допълнителна информация.
**Безсъние се наблюдава главно през първите 3 месеца на лечението.
***Вж. точка 4.4.
****От контролирани фаза 2, 3а и 3б клинични изпитвания.
†НЛР от постмаркетингови източници.
Описание на избрани нежелани реакции:
Хипогликемия при пациенти без захарен диабет тип 2
Не са съобщени тежки хипогликемични събития (изискващи помощ от трета страна) при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване без захарен диабет тип 2, лекувани със Saxenda в комбинация с диета и физически упражнения. Има съобщения за симптоми на хипогликемични събития от 1,6% от пациентите, лекувани със Saxenda, и от 1,1% от пациентите, приемащи плацебо; тези събития обаче не са потвърдени от измервания на кръвната захар. Повечето събития са леки.
Хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2
В клинично изпитване при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване със захарен диабет тип 2, лекувани със Saxenda в комбинация с диета и физически упражнения, е съобщена тежка хипогликемия (изискваща помощ от трета страна) от 0,7% от пациентите, лекувани със Saxenda, и то само от онези, едновременно приемащи сулфонилурейно производно. При тези пациенти е съобщена също и документирана симптоматична хипогликемия от 43,6% от пациентите, лекувани със Saxenda, и от 27,3% от пациентите, приемащи плацебо. При пациентите, които не приемат едновременно сулфонилурейно производно, 15,7% от лекуваните със Saxenda и 7,6% от приемащите плацебо, съобщават документирани симптоматични хипогликемични събития (определени като ниво на плазмената глюкоза ≤ 3,9 mmol/l, със съпътстващи симптоми).
Хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с инсулин
В клинично изпитване при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване със захарен диабет тип 2, лекувани с инсулин и лираглутид 3,0 mg/дневно в комбинация с диета и физически упражнения и приемащи до 2 перорални антидиабетни лекарствени продукта, при 1,5% от пациентите, лекувани с лираглутид 3,0 mg/дневно е съобщено за тежка хипогликемия (налагаща помощ от трето лице). В това изпитване е съобщено за документирана симптоматична хипогликемия (определена като плазмена глюкоза ≤ 3,9 mmol/l, съпроводена със симптоми) при 47,2% от пациентите, лекувани с лираглутид 3,0 mg/дневно и при 51,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Сред пациентите, лекувани едновременно със сулфонилурейни производни, 60,9% от пациентите, лекувани с лираглутид 3,0 mg/дневно и 60,0% от пациентите, лекувани с плацебо съобщават за документирани симптоматични хипогликемични събития.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Повечето случаи на стомашно-чревни събития са леки до умерени, преходни и повечето не водят до преустановяване на лечението. Реакциите обикновено възникват през първите седмици на лечението и в хода му отслабват за няколко дни или седмици.
Пациентите на възраст ≥ 65 години могат да получат повече стомашно-чревни реакции при лечение със Saxenda.
Пациентите с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min) могат да получат повече стомашно-чревни реакции при лечение със Saxenda.
Остра бъбречна недостатъчност
Има съобщения за остра бъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с GLP-1 рецепторни агонисти. Повечето от съобщаваните събития възникват при пациенти, получили гадене, повръщане или диария, водещи до загуба на течности (вж. точка 4.4).
Алергични реакции
Няколко случая на анафилактични реакции със симптоми като хипотония, сърцебиене, диспнея и оток, са съобщени при употреба на лираглутид след пускането на пазара. Анафилактичните реакции могат да бъдат потенциално животозастрашаващи. Ако се подозира анафилактична реакция, употребата на лираглутид трябва да се преустанови и лечението не трябва да се подновява (вж. точка 4.3).
Реакции на мястото на инжектиране
Съобщени са реакции на мястото на инжектиране при пациенти, лекувани със Saxenda. Тези реакции обикновено са леки и преходни и повечето изчезват в хода на лечението.
Тахикардия
В клинични изпитвания е съобщена тахикардия при 0,6% от пациентите, лекувани със Saxenda, и при 0,1% от тези, приемащи плацебо. Повечето събития са леки или умерени. Те са изолирани и повечето от тях отминават в хода на лечението със Saxenda.
Кожна амилоидоза
На мястото на инжектиране може да възникне кожна амилоидоза (вж. точка 4.2). Педиатрична популация
В клинично изпитване, проведено при юноши от 12 години до под 18 години със затлъстяване, 125 пациенти са с експозиция на Saxenda за 56 седмици.
Като цяло честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при юношите със затлъстяване са сравними с тези, наблюдавани при популацията на възрастните. При юношите настъпва повръщане 2 пъти по-често в сравнение с възрастните.
Дялът от пациенти, които съобщават за поне един епизод на клинично значима хипогликемия е по-висок при лираглутид (1,6%) в сравнение с плацебо (0,8%). В изпитването не са настъпили тежки хипогликемични епизоди.
В клинично изпитване, проведено при деца на възраст от 6 до под 12 години със затлъстяване (Изпитване 4392), 56 пациенти са с експозиция на Saxenda за 56 седмици.
Като цяло честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при децата със затлъстяване са сравними с тези, наблюдавани при популациите на юношите и възрастните.
Децата съобщават за повече стомашно-чревни събития, както в групата с лираглутид, така и в плацебо групата в сравнение с юношите и възрастните, като при децата се наблюдава 2-кратно увеличение на повръщането в сравнение с юношите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
От клинични изпитвания и употреба на лираглутид след пускането на пазара, са съобщени случаи на предозиране до 72 mg (24 пъти над препоръчаната доза за контролиране на теглото). Съобщените събития включват тежко гадене, повръщане и тежка хипогликемия.
В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. Пациентът трябва да се наблюдава за клинични признаци на дехидратация и кръвната захар трябва да се проследява.
Фармакологични свойства - Saxenda 6 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, аналози на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1).
ATC код: A10BJ02
Механизъм на действие
Лираглутид е ацилиран аналог на човешкия глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) с 97% степен на хомоложност на аминокиселинната последователност спрямо тази на човешкия GLP-1.
Лираглутид се свързва с GLP-1 (GLP-1R) рецептора и го активира.
GLP-1 е физиологичен регулатор на апетита и приема на храна, но точният механизъм на действие не е напълно изяснен. В проучвания при животни, периферното прилагане на лираглутид води до навлизането му в определени области от мозъка, участващи в регулирането на апетита, където лираглутид чрез специфично активиране на GLP-1R увеличава основната ситост и намалява ключовите сигнали за глад, като по този начин води до намаляване на телесното тегло.
GLP-1 рецептори се намират също и в специфични участъци на сърцето, съдовете, имунната система и бъбреците. В миши модели на атеросклероза лираглутид предотвратява прогресията на аортна плака и намалява възпалението в плаката. В допълнение, лираглутид има благоприятен ефект върху плазмените липиди. Лираглутид не намалява размера на плаката при вече образувани плаки.
Фармакодинамични ефекти
Лираглутид намалява телесното тегло при хора основно чрез загуба на мастна тъкан, като относителното намаляване на висцералните мазнини е по-голямо от това на подкожните. Лираглутид регулира апетита, като засилва усещането за пълнота на стомаха и ситост, докато намалява усещането за глад и предстоящо консумиране на храна, в резултат на което намалява приема на храна. Лираглутид не увеличава изразходването на енергия в сравнение с плацебо.
Лираглутид стимулира секрецията на инсулин и понижава тази на глюкагон по глюкозо- зависим механизъм, което води до намаляване на глюкозата на гладно и след хранене. Глюкозо- понижаващият ефект е по-изразен при пациенти с предиабет и диабет, отколкото при такива с нормогликемия. Клиничните изпитвания показват, че лираглутид подобрява и поддържа бета- клетъчната функция (съгласно HOMA-β) и съотношението на проинсулин към инсулин.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на лираглутид за контролиране на теглото в съчетание с намален калориен прием и увеличена физическа активност е проучена в четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания фаза 3, включващи общо 5 358 възрастни пациенти.
-
Изпитване 1 (SCALE Затлъстяване и Предиабет – 1839): Общо 3 731 пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m²) или с наднормено тегло (ИТМ ≥ 27 kg/m²), с дислипидемия и/или хипертония са стратифицирани по предиабетен статус при скрининга и ИТМ (≥ 30 kg/m² или < 30 kg/m²) на изходното ниво. Всичките 3 731 пациенти са рандомизирани на 56-седмично лечение, а 2 254 пациенти с предиабет при скрининга са рандомизирани на 160 седмично лечение. Двата периода на лечение са последвани от 12 седмичен обсервационен период на проследяване без лекарство/плацебо. Всички пациенти са с предхождаща терапия чрез промяна в начина на живот под формата на нискокалоричен хранителен режим и препоръчани физически упражнения.
56-седмичната част от изпитване 1 оценява загубата на телесно тегло при всички 3 731 рандомизирани пациенти (2 590 завършили).
160-седмичната част от изпитване 1 оценява времето до началото на развитие на диабет тип 2 при 2 254 рандомизирани пациенти с предиабет (1 128 завършили).
- Изпитване 2 (SCALE Диабет – 1922): 56-седмично изпитване, оценяващо загубата на телесно тегло сред 846 рандомизирани (628 завършили) пациенти със затлъстяване или наднормено тегло с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 (диапазон на HbA1c 7-10%). Предходното лечение в началото на изпитването е или само диета и физически упражнения, метформин, сулфонилурейно производно, глитазон, приемани самостоятелно, или като комбинация от тях.
- Изпитване 3 (SCALE Сънна апнея – 3970): 32-седмично изпитване, оценяващо тежестта на сънната апнея и загубата на телесно тегло сред 359 рандомизирани (276 завършили) пациенти със затлъстяване и умерена или тежка обструктивна сънна апнея.
- Изпитване 4 (SCALE Поддържане – 1923): 56-седмично изпитване, оценяващо поддържането и загубата на телесно тегло сред 422 рандомизирани (305 завършили) пациенти със затлъстяване и наднормено тегло, с хипертония или дислипидемия след предшестваща загуба на тегло ≥ 5% в резултат на нискокалорийна диета.
Телесно тегло
Постигната е по-голяма загуба на тегло с лираглутид в сравнение с плацебо при пациенти със затлъстяване/наднормено тегло във всички изпитвани групи. В изпитваните популации по- голяма част от пациентите постигат ≥ 5% и > 10% загуба на тегло с лираглутид, отколкото с плацебо (таблици 5-7). В 160-седмичната част от изпитване 1 загубата на тегло настъпва главно през първата година и се поддържа през 160-те седмици. В изпитване 4 повече пациенти запазват загубата на тегло, постигната преди започване на лечението с лираглутид, отколкото с плацебо (съответно 81,4% и 48,9%). В таблици 5–9 и фигури 1, 2 и 3 са представени конкретни данни за загубата на тегло, пациенти, отговорили на лечението, времевата продължителност и кумулативното разпределение на промяната в теглото (%) за изпитвания 1–4.
Отговор, изразяващ се в загуба на тегло, след 12 седмици лечение с лираглутид (3,0 mg)
Като пациенти, отговорили рано на лечението са определени онези, постигнали загуба на тегло
≥ 5% след 12 седмици приложение на терапевтична доза лираглутид (4 седмици повишаване на дозата и 12 седмици терапевтична доза). В 56-седмичната част от изпитване 1 след 12 седмици 67,5% постигат загуба на тегло ≥ 5%. В изпитване 2 след 12 седмици 50,4% постигат загуба на тегло ≥ 5%. При продължаване на лечението с лираглутид се очаква 86,2% от тези пациенти, отговорили рано на лечението, да постигнат загуба на тегло ≥ 5%, а 51% да постигнат загуба
≥ 10% след 1 година лечение. Прогнозната средна загуба на тегло при пациентите, отговорили рано на лечението, които завършат 1-годишното лечение, е 11,2% от изходното телесно тегло (9,7% за мъжете и 11,6% за жените). За пациентите, постигнали загуба на тегло < 5% след 12 седмици приложение на терапевтична доза лираглутид, делът на пациентите, непостигнали загуба ≥ 10% след 1 година, е 93,4%.
Гликемичен контрол
Лечението с лираглутид значително подобрява гликемичните параметри сред субпопоулациите с нормогликемия, предиабет и захарен диабет тип 2. В 56-седмичната част от изпитване 1 по- малко пациенти, лекувани с лираглутид, развиват захарен диабет тип 2 в сравнение с тези, приемащи плацебо (0,2% спрямо 1,1%). Повече пациенти с предиабет на изходното ниво коригират състоянието си в сравнение с тези, приемащи плацебо (69,2% спрямо 32,7%). В 160- седмичната част от изпитване 1 първичната крайна точка за ефикасност е дял на пациентите с настъпил захарен диабет тип 2, оценен като време до началото на заболяването. На седмица 160, по време на лечение, 3% от лекуваните със Saxenda и 11% от лекуваните с плацебо са диагностицирани със захарен диабет тип 2. Изчисленото време до настъпване на захарен диабет тип 2 при пациенти, лекувани с лираглутид 3 mg, е 2,7 пъти по-дълго (с 95% доверителен интервал от [1,9; 3,9]), а съотношението на риска за развитие на захарен диабет тип 2 е 0,2 за лираглутид спрямо плацебо.
Кардиометаболитни рискови фактори
Лечението с лираглутид значително подобрява систолното артериално налягане и обиколката на талията в сравнение с плацебо (таблици 5, 6 и 7).
Индекс на апнея-хипопнея (AHI)
Лечението с лираглутид значително намалява тежестта на обструктивната сънна апнея, оценена като промяна на AHI спрямо изходното ниво, в сравнение с плацебо (таблица 8).
Таблица 5: Изпитване 1: Промени спрямо изходното ниво на телесното тегло, гликемията и кардиометаболитните параметри на седмица 56| Saxenda (N=2437) | Плацебо (N=1225) | Saxenda спрямо плацебо | |||
| Телесно тегло | |||||
| Изходно ниво, kg (SD) | 106,3 (21,2) | 106,3 (21,7) | - | ||
| Средна промяна на седмица 56, % (95% CI) | -8,0 | -2,6 | -5,4** (-5,8; -5,0) | ||
| Средна промяна на седмица 56, kg (95% CI) | -8,4 | -2,8 | -5,6** (-6,0; -5,1) | ||
| Дял на пациентите, загубили ≥ 5% телесно тегло на седмица 56, % (95% CI) | 63,5 | 26,6 | 4,8** (4,1; 5,6) | ||
| Дял на пациентите, загубили > 10% телесно тегло на седмица 56, % (95% CI) | 32,8 | 10,1 | 4,3** (3,5; 5,3) | ||
| Гликемия и кардиометаболитни фактори | Изходно ниво | Промяна | Изходно ниво | Промяна | |
| HbA1c, % | 5,6 | -0,3 | 5,6 | -0,1 | -0,23** (-0,25; -0,21) |
| ПГГ, mmol/l | 5,3 | -0,4 | 5,3 | -0,01 | -0,38** (-0,42; -0,35) |
| Систолно артериално налягане, mmHg | 123,0 | -4,3 | 123,3 | -1,5 | -2,8** (-3,6; -2,1) |
| Диастолно артериално налягане, mmHg | 78,7 | -2,7 | 78,9 | -1,8 | -0,9* (-1,4; -0,4) |
| Обиколка на талията, cm | 115,0 | -8,2 | 114,5 | -4,0 | -4,2** (-4,7; -3,7) |
Пълен набор за анализ. За телесното тегло, HbA1c, ПГГ, артериалното налягане и обиколката на талията стойностите на изходното ниво са средни, промените спрямо изходното ниво на седмица 56 са осреднени чрез изчисление (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 56 са изчислени разлики между леченията. За дяловете от пациентите, загубили телесно тегло ≥ 5/> 10%, са представени оценъчни съотношения на шансовете.
Липсващите стойности след изходното ниво са въведени чрез пренасяне на данните от последното наблюдение.
-
p< 0,05. ** p< 0,0001 CI=доверителен интервал. ПГГ=плазмена глюкоза на гладно. SD=стандартно отклонение.
Таблица 6: Изпитване 1: Промени спрямо изходното ниво на телесното тегло, гликемията и кардиометаболитните параметри на седмица 160Saxenda (N=1 472) Плацебо (N=738) Saxenda спрямо плацебо Телесно тегло Изходно ниво, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Средна промяна на седмица 160, %(95% CI) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) Средна промяна на седмица 160, kg (95% CI) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9) Дял на пациентите, загубили ≥ 5% телесно тегло на седмица 160, % (95%CI) 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) Дял на пациентите, загубили > 10% телесно тегло на седмица 160, % (95%CI) 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) Гликемия и кардиометаболитни фактори Изходно ниво Промяна Изходно ниво Промяна HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21**(-0,24; -0,18) ПГГ, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Систолно артериално налягане, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Диастолно артериално налягане,mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Обиколка на талията, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Пълен набор за анализ. За телесното тегло, HbA1c, ПГГ, артериалното налягане и обиколката на талията стойностите на изходното ниво са средни, промените спрямо изходното ниво на седмица 160 са осреднени чрез изчисление (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 160 са изчислени разлики между леченията. За дяловете от пациентите, загубили телесно тегло ≥ 5/> 10%, са представени оценъчни съотношения на шансовете. Липсващите стойности след изходното ниво са въведени чрез пренасяне на данните от последното наблюдение. ** p< 0,0001 CI=доверителен интервал. ПГГ=плазмена глюкоза на гладно. SD=стандартно отклонение.
Промяна на телесното тегло (%)
Време в седмици
Saxenda Плацебо Пренасяне на данните от последното
наблюдение (ПДПН)
Наблюдавани стойности за пациентите, извършващи всяко планирано посещение
Кумулативна честота (%)
Фигура 1 Промяна спрямо изходното ниво на телесното тегло (%) във времето в изпитване 1 (0-56 седмици)Промяна на телесното тегло (%)
Saxenda Плацебо
Пренасяне на данните от последното наблюдение.
Фигура 2 Кумулативно разпределение на промяната в теглото (%) след 56 седмици лечение в изпитване 1 Таблица 7 Изпитване 2: Промени спрямо изходното ниво на телесното тегло, гликемиятаи кардиометаболитните параметри на седмица 56
Saxenda (N=412) Плацебо (N=211) Saxenda спрямо плацебо Телесно тегло Изходно ниво, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) - Средна промяна на седмица 56, % (95% CI) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) Средна промяна на седмица 56, kg (95% CI) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) Saxenda (N=412) Плацебо (N=211) Saxenda спрямо плацебо Дял на пациентите, загубили ≥ 5% телесно тегло на седмица 56, % (95% CI) 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) Дял на пациентите, загубили > 10% телесно тегло на седмица 56, % (95% CI) 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) Гликемия и кардиометаболитни фактори Изходно ниво Промяна Изходно ниво Промяна HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) ПГГ, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Систолно артериално налягане, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Диастолно артериално налягане, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Обиколка на талията, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2) Пълен набор за анализ. За телесното тегло, HbA1c, ПГГ, артериалното налягане и обиколката на талията стойностите на изходното ниво са средни, промените спрямо изходното ниво на седмица 56 са осреднени чрез изчисление (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 56 са изчислени разлики между леченията. За дяловете от пациентите, загубили телесно тегло ≥ 5/> 10%, са представени оценъчни съотношения на шансовете.
Липсващите стойности след изходното ниво са въведени чрез пренасяне на данните от последното наблюдение.
-
p< 0,05. ** p< 0,0001 CI=доверителен интервал. ПГГ=плазмена глюкоза на гладно. SD=стандартно отклонение.
| Saxenda (N=180) | Плацебо (N=179) | Saxenda спрямо плацебо | |||
| Телесно тегло | |||||
| Изходно ниво, kg (SD) | 116,5 (23,0) | 118,7 (25,4) | - | ||
| Средна промяна на седмица 32, % (95% CI) | -5,7 | -1,6 | -4,2** (-5,2; -3,1) | ||
| Средна промяна на седмица 32, kg (95% CI) | -6,8 | -1,8 | -4,9** (-6,2; -3,7) | ||
| Дял на пациентите, загубили ≥ 5% телесно тегло на седмица 32, % (95% CI) | 46,4 | 18,1 | 3,9** (2,4; 6,4) | ||
| Дял на пациентите, загубили > 10% телесно тегло на седмица 32, % (95% CI) | 22,4 | 1,5 | 19,0** (5,7; 63,1) | ||
| Изходно ниво | Промяна | Изходно ниво | Промяна | ||
| Индекс на апнея-хипопнея, събития/час | 49,0 | -12,2 | 49,3 | -6,1 | -6,1* (-11,0; -1,2) |
Пълен набор за анализ. Стойностите на изходното ниво са средни, промените спрямо изходното ниво на седмица 32 са осреднени чрез изчисление (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 32 са изчислени разлики между леченията (95% CI). За дяловете от пациентите, загубили телесно тегло ≥ 5/> 10%, са представени оценъчни съотношения на шансовете. Липсващите стойности след изходното ниво са въведени чрез пренасяне на данните от последното наблюдение. * p< 0,05. ** p< 0,0001. CI=доверителен интервал. SD=стандартно отклонение.
Таблица 9 Изпитване 4: Промени спрямо изходното ниво на телесното тегло на седмица 56| Saxenda (N=207) | Плацебо (N=206) | Saxenda спрямо плацебо | |
| Изходно ниво, kg (SD) | 100,7 (20,8) | 98,9 (21,2) | - |
| Средна промяна на седмица 56, % (95% CI) | -6,3 | -0,2 | -6,1** (-7,5; -4,6) |
| Средна промяна на седмица 56, kg (95% CI) | -6,0 | -0,2 | -5,9** (-7,3; -4,4) |
| Дял на пациентите, загубили ≥ 5% телесно тегло на седмица 56, % (95% CI) | 50,7 | 21,3 | 3,8** (2,4; 6,0) |
| Дял на пациентите, загубили > 10% телесно тегло на седмица 56, % (95% CI) | 27,4 | 6,8 | 5,1** (2,7; 9,7) |
Пълен набор за анализ. Стойностите на изходното ниво са средни, промените спрямо изходното ниво на седмица 56 са осреднени чрез изчисление (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 56 са изчислени разлики между леченията. За дяловете от пациентите, загубили телесно тегло ≥ 5/> 10%, са представени оценъчни съотношения на шансовете. Липсващите стойности след изходното ниво са въведени чрез пренасяне на данните от последното наблюдение. ** p< 0,0001. CI=доверителен интервал. SD=стандартно отклонение.
Промяна на телесното тегло (%)
Време в седмици
Saxenda Плацебо Пренасяне на данните от последното
наблюдение (ПДПН)
Наблюдавани стойности за пациентите, извършващи всяко планирано посещение
Фигура 3: Промяна спрямо рандомизирането (седмица 0) на телесното тегло (%) във времето в изпитване 4Преди седмица 0 пациентите са лекувани само с нискокалорична диета и физически упражнения. През седмица 0 те се рандомизират за получаване на Saxenda или плацебо.
Имуногенност
В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на фармацевтичните продукти, съдържащи протеини и пептиди, пациентите може да развият анти-лираглутид антитела вследствие на лечението с лираглутид. В клинични изпитвания 2,5% от пациентите, лекувани с лираглутид, развиват анти-лираглутид антитела. Образуването им не е свързано с намаляване на ефикасността на лираглутид.
Сърдечносъдова оценка
Големите сърдечносъдови нежелани събития (Major adverse cardiovascular events, MACE) са разгледани от външна независима група експерти и определени като нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт и сърдечносъдова смърт. Във всички дългосрочни клинични изпитвания със Saxenda има 6 MACE при пациентите, лекувани с лираглутид, и 10 MACE при тези, приемащи плацебо. Коефициентът на риск при 95% CI е 0,33 [0,12; 0,90] за лираглутид спрямо плацебо. Наблюдава се средно увеличение, спрямо изходното ниво, на сърдечната
честота с 2,5 удара в минута (в диапазон от 1,6 до 3,6 удара в минута, за различните проучвания) за лираглутид в клинични изпитвания фаза 3. Сърдечната честота бележи връх след около 6 седмици. Дългосрочното клинично въздействие на това средно повишаване на сърдечната честота не е установено. Промяната в сърдечната честота е обратима след преустановяване на лечението с лираглутид (вж. точка 4.4).
Изпитването The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (Ефект и действие на лираглутид при диабет - Оценка на сърдечносъдови резултати; LEADER) включва 9 340 пациенти с незадоволително контролиран диабет тип 2. По-голямата част от тези пациенти имат установено сърдечносъдово заболяване. Пациентите са рандомизирани на случаен принцип на лираглутид с дневна доза до 1,8 mg (4 668) или плацебо (4 672), и в двата случая в допълнение към стандартна терапия.
Продължителността на експозиция е между 3,5 и 5 години. Средната възраст на пациентите е 64 години и средният ИТМ е 32,5 kg/m². Средният HbA1c на изходното ниво е 8,7 и се е подобрил след 3 години с 1,2% при пациенти на лираглутид и с 0,8% при пациенти на плацебо. Първичната крайна цел е времето от рандомизирането до първата поява на сериозно нежелано сърдечносъдово събитие (MACE): сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт.
Лираглутид значително намалява честотата на сериозни сърдечносъдови нежелани събития (събития, които са първична крайна цел, MACE) в сравнение с плацебо (3,41 спрямо 3,90 на 100 пациентогодини наблюдение съответно в групите на лираглутид и плацебо) с понижение на риска от 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% CI]) (p=0,005) (вж. фигура 4).
Плацебо
Лираглутид
HR: 0,87
95% CI 0,78; 0,97
p<0,001 за не по-лош ефект p=0,005 за превъзходство
Пациенти със събитие (%)
Време от рандомизацията (месеци)
Пациенти в риск
| Плацебо 4672 | 4587 | 4473 | 4352 | 4237 | 4123 | 4010 | 3914 | 1543 | 407 |
| Лираглутид4668 | 4593 | 4496 | 4400 | 4280 | 4172 | 4072 | 3982 | 1562 | 424 |
FAS: анализ на цялата популация, включена в изпитването.
Фигура 4: Криви на Kaplan Meier за време до първо сериозно нежелано сърдечносъдово събитие (MACE) - анализ на цялата популация, включена в изпитването (FAS)Педиатрична популация
В двойносляпо изпитване, сравняващо ефикасността и безопасността на Saxenda спрямо плацебо за намаляване на теглото при юноши на възраст 12 години и нагоре със затлъстяване, Saxenda превъзхожда плацебо при намаляване на теглото (оценено като ИТМ SDS (Скор на стандартно отклонение (Standard Deviation Score)) след 56 седмици лечение (таблица 10).
По-голям дял от пациентите постигат ≥ 5% и ≥ 10% намаление на ИТМ с лираглутид, отколкото с плацебо, както и по-голямо намаление на средния ИТМ и телесно тегло (таблица 10). След 26-седмичен период на проследяване извън изпитването, възвръщане на телесно тегло е наблюдавано при лираглутид спрямо плацебо (таблица 10).
Таблица 10 Изпитване 4180: Промени спрямо изходното ниво на телесното тегло и ИТМ на седмица 56 и промяна в ИТМ SDS от седмица 56 до седмица 82| Saxenda (N=125) | Плацебо (N=126) | Saxenda спрямо плацебо | |
| ИТМ SDS | |||
| Изходно ниво, ИТМ SDS (SD) | 3,14 (0,65) | 3,20 (0,77) | |
| Средна промяна на седмица 56 (95% CI) | -0,23 | 0,00 | -0,22* (-0,37; -0,08) |
| Седмица 56, ИТМ SDS (SD) | 2,88 (0,94) | 3,14 (0,98) | |
| Средна промяна от седмица 56 до седмица 82, ИТМ SDS (95% CI) | 0,22 | 0,07 | 0,15** (0,07; 0,23) |
| Телесно тегло | |||
| Изходно ниво, kg (SD) | 99,3 (19,7) | 102,2 (21,6) | - |
| Средна промяна на седмица 56, % (95% CI) | -2,65 | 2,37 | -5,01** (-7,63; -2,39) |
| Средна промяна на седмица 56, kg (95% CI) | -2,26 | 2,25 | -4,50** (-7,17; -1,84) |
| ИТМ | |||
| Изходно ниво, kg/m2 (SD) | 35,3 (5,1) | 35,8 (5,7) | - |
| Средна промяна на седмица 56, kg/m2 (95% CI) | -1,39 | 0,19 | -1,58** (-2,47; -0,69) |
| Дял на пациентите с ≥ 5% намаление на ИТМ от изходното ниво на седмица 56, % (95% CI) | 43,25 | 18,73 | 3,31** (1,78; 6,16) |
| Дял на пациентите с ≥ 10% намаление на ИТМ от изходното ниво на седмица 56, % (95% CI) | 26,08 | 8,11 | 4,00** (1,81; 8,83) |
Пълен набор за анализ. За ИТМ SDS, телесното тегло и ИТМ стойностите на изходно ниво са средни стойности, промените спрямо изходното ниво на седмица 56 са изчислени средни стойности (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 56 са изчислени разлики в лечението. За ИТМ SDS стойностите на седмица 56 са средни стойности, промените от седмица 56 до седмица 82 са изчислени средни стойности (метод на най- малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 82 са изчислени разлики в лечението. За дяловете от пациентите, загубили ≥ 5/> 10% от ИТМ от изходното ниво, са представени изчислени съотношения на шансовете. Липсващите наблюдения са приписани от рамото на плацебо въз основа на преминаване към подход на референтно множествено (х100) приписване на стойности.
*p< 0,01, **p< 0,001. CI=доверителен интервал. SD=стандартно отклонение.
Въз основа на поносимостта при 103 пациенти (82,4%) дозата се повишава и те остават на доза 3,0 mg, при 11 пациенти (8,8%) дозата се повишава и те остават на доза 2,4 mg, при 4 пациенти (3,2%) дозата се повишава и те остават на доза 1,8 mg, при 4 пациенти (3,2%) дозата се повишава и те остават на доза 1,2 mg и 3 пациенти (2,4%) остават на доза 0,6 mg.
След 56 седмици лечение не са установени ефекти върху растежа или пубертетното развитие.
Проведено е 16-седмично двойносляпо, 36-седмично открито проучване за оценка на ефикасността и безопасността на Saxenda при педиатрични пациенти със синдром на Prader-Willi и затлъстяване. Проучването включва 32 пациенти на възраст между
12 и < 18 години (част А) и 24 пациенти на възраст между 6 и <12 години (част Б). Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Saxenda или плацебо. Пациентите с телесно тегло под 45 kg започват увеличаване на дозата при по-ниска доза – 0,3 mg вместо 0,6 mg и достигат увеличение до максимална доза 2,4 mg.
Изчислената разлика в лечението при средния ИТМ SDS на 16 седмици (част A: -0,20 спрямо - 0,13, част Б: -0,50 спрямо -0,44) и на 52 седмици (част A: -0,31 спрямо -0,17, част Б: -0,73 спрямо -0,67) e подобнa при Saxenda и плацебо.
В изпитването не са наблюдавани допълнителни съображения, свързани с безопасността.
В 56-седмично двойносляпо изпитване 82 деца на възраст от 6 до <12 години със затлъстяване са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават лираглутид 3,0 mg или плацебо веднъж дневно. Всички пациенти са получили консултации за здравословно хранене и физическа активност по време на изпитването.
В края на лечението (седмица 56) понижението на ИТМ с лираглутид превъзхожда и е клинично значимо в сравнение с плацебо (вж. Таблица 11). Освен това, по-висок дял от пациентите постигат ≥5% намаление на ИТМ с лираглутид в сравнение с плацебо (вж. таблица 11).
Таблица 11 SCALE KIDS 4392: Резултати на седмица 56| SAXENDA(N=56) | Плацебо (N=26) | SAXENDA спрямо Плацебо | |
| ИТМ | |||
| Изходно ниво среден ИТМ, kg/m2 (SD) | 30,9 (4,7) | 31,3 (7,0) | |
| Средна промяна от изходното ниво, % (95% CI) | -5,80 | 1,60 | -7,40 (-11,56, -3,24) |
| Дял на пациентите с ≥ 5% намаление на ИТМ от изходното ниво на седмица 56, OR (95% CI) | 46,2% | 8,7% | 6,27 (1,36, 28,79) |
| Телесно тегло | |||
| Изходно ниво средно телесно тегло, kg (SD) | 69,8 (17,7) | 71,0 (23,2) | |
| Средна промяна от изходното ниво, % (95% CI) | 1,59 | 9,96 | -8,37 (-13,39, -3,34) |
ИТМ: Индекс на телесната маса, SD: Стандартно отклонение, CI: Доверителен интервал
За ИТМ и телесно тегло стойностите на изходно ниво са средни стойности, промените спрямо изходното ниво на седмица 56 са изчислени средни стойности (метод на най-малките квадрати), а разликите между леченията на седмица 56 са изчислени разлики в лечението. За дяловете от пациентите, загубили ≥5% от ИТМ от изходното ниво са представени оценъчни съотношения на шансовете.
ANCOVA: Отговорите от седмица 56 са анализирани чрез модел на ковариационен анализ с рандомизирано лечение, стратификационни групи (пол и стадий на Танер на изходно ниво) и взаимодействието между стратификационните групи като фактори и изходното ниво на съответната крайна точка като ковариат. RD-MI: Липсващите наблюдения са приписани множествено (x1 000), от извлечените участници, независимо от рандомизираното рамо на лечение.
Абсорбция
Абсорбцията на лираглутид след подкожно приложение е бавна и достига максимална концентрация приблизително 11 часа след прилагане. Средната стационарна концентрация (AUCτ/24) на лираглутид достига приблизително 31 nmol/l при пациенти със затлъстяване (ИТМ 30-40 kg/m2), след прилагане на 3 mg лираглутид. Експозицията на лираглутид нараства пропорционално на дозата. Абсолютната бионаличност на лираглутид след подкожно приложение е приблизително 55%.
Разпределение
Средният привиден обем на разпределение след подкожно приложение е 20-25 l (за лице с приблизително тегло 100 kg). Лираглутид е свързан в значителна степен с плазмените протеини (> 98%).
Биотрансформация
24 часа след прилагането на еднократна доза [3H]-лираглутид при здрави участници, основният компонент в плазмата е неразграден лираглутид. Открити са два второстепенни плазмени метаболита (≤ 9% и ≤ 5% от общата плазмена експозиция на радиоактивното вещество).
Елиминиране
Лираглутид се метаболизира ендогенно по начин, подобен на големите протеини, без да има конкретен орган, като основен път на елиминиране. След прилагане на доза [3H]-лираглутид не се открива неметаболизиран лираглутид в урината или в изпражненията. Само малка част от приложеното радиоактивно вещество се екскретира в урината или в изпражненията под формата на метаболити на лираглутид (съответно 6% и 5%). Радиоактивното вещество в урината или в изпражненията се екскретира предимно през първите 6-8 дни и съответства на три второстепенни метаболита.
Средният клирънс след подкожно приложение на лираглутид е приблизително 0,9-1,4 l/h с елиминационен полуживот приблизително 13 часа.
Специални популации
Старческа възраст
Възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на лираглутид въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на данните за пациенти с наднормено тегло и затлъстяване (между 18 и 82 години). Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта.
Пол
Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ жените имат 24% по- нисък свързан с теглото клирънс на лираглутид в сравнение с мъжете. Данните от отговора към експозицията не показват необходимост от адаптиране на дозата въз основа на пола.
Етнически произход
Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ, включващ пациенти с наднормено тегло и затлъстяване от бяла, чернокожа, азиатска и латиноамериканска/нелатиноамериканска етнически групи, е установено, че етническият произход не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на лираглутид.
Телесно тегло
Експозицията на лираглутид намалява с увеличаване на телесното тегло на изходното ниво. Дневната доза от 3,0 mg лираглутид осигурява достатъчна системна експозиция за целия диапазон на телесното тегло от 60 до 234 kg, оценено за отговор към експозицията в клиничните изпитвания. Не е изследвана експозицията на лираглутид при пациенти с телесно тегло > 234 kg.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на лираглутид е оценена при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане при изпитване с еднократна доза (0,75 mg). В сравнение със здравите участници експозицията на лираглутид при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане намалява с 13-–23%. Експозицията при пациенти с тежко чернодробно увреждане (скор по Child
Pugh > 9) е значително по-ниска (44%).
Бъбречно увреждане
В сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция, експозицията на лираглутид при пациентите с бъбречно увреждане е намалена при изпитване с еднократна доза (0,75 mg). Експозицията на лираглутид при пациенти с леко (креатининов клирънс CrCl 50-80 ml/min),
умерено (CrCl 30-50 ml/min) и тежко (CrCl <30 ml/min) бъбречно увреждане и при терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, е намалена съответно с 33%, 14%, 27% и 26%.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните свойства на лираглутид 3,0 mg са оценени в клинични проучвания при пациенти в юношеска възраст със затлъстяване на възраст 12 до под 18 години (134 пациенти, телесно тегло 62-178 kg). Експозицията на лираглутид при юноши (на възраст 12 до под
18 години) е подобна на тази при възрастни със затлъстяване.
Фармакокинетичните свойства на лираглутид 3,0 mg също са оценени в клинични проучвания при деца със затлъстяване на възраст от 6 до под 12 години (59 пациенти, телесно тегло
35-114 kg). Експозицията на лираглутид при деца (на възраст от 6 до под 12 години) е по- висока отколкото при възрастни и юноши. След корекция спрямо телесното тегло експозицията е подобна на тази при възрастни и юноши.
