Jaypirca 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Jaypirca 100 mg
Jaypirca като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен мантелноклетъчен лимфом (MCL), които преди това са били лекувани с инхибитор на тирозин киназата на Bruton (BTK - Bruton’s tyrosine kinase ).
Jaypirca като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия (chronic lymphocytic leukaemia, CLL), които преди това са били лекувани с инхибитор на BTK.
Терапията с Jaypirca трябва да бъде започната и наблюдавана от лекари с опит в използването на противоракови терапии.
Дозировка
Препоръчителната доза е 200 mg пиртобрутиниб веднъж дневно (QD).
Прилагането на дозите Jaypirca трябва да се прекъсне до възстановяване до степен 1 или изходно ниво, когато пациентът получи следното събитие:
-
Степен 3 неутропения с треска и/или инфекция
-
Степен 4 неутропения с продължителност ≥ 7 дни
-
Степен 3 тромбоцитопения с кървене
-
Степен 4 тромбоцитопения
-
Степен 3 или 4 нехематологична токсичност
Асимптоматичната лимфоцитоза не се счита за нежелана реакция и пациентите, при които се наблюдава това събитие, трябва да продължат да приемат Jaypirca.
В клиничните проучвания нежеланите събития при ограничен брой пациенти са овладени чрез намаляване на дозата (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропуснати дози
Ако са изминали повече от 12 часа след като пациентът е пропуснал доза, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме следващата доза в определеното време; не трябва да се приема допълнителна доза. Ако се появи повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да продължи със следващата планирана доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Няма данни при пациенти на диализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Jaypirca при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Jaypirca е за перорална употреба.
Таблетката трябва да се поглъща цяла с чаша вода, за да се подсигури последователно освобождаване на активното вещество (пациентите не трябва да дъвчат, смачкват или разделят таблетките преди поглъщането им) и може да се приема със или без храна. Пациентите трябва да приемат дозата приблизително по едно и също време всеки ден.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Инфекции
При пациенти лекувани с Jaypirca са наблюдавани сериозни инфекции, включително случаи с фатален изход. Най-често съобщаваните инфекции от степен 3 или по-висока са били пневмония, пневмония причинена от COVID 19, COVID 19 и сепсис. Трябва да се обмисли профилактична антимикробна терапия при пациенти с повишен риск от опортюнистични инфекции. Въз основа от степентта на инфекцията и дали протича с неутропения, може да се наложи прекъсване на приема при случаи на кървене степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).
Хеморагия
Случаи на кървене, включително случаи с летален изход, са настъпили при пациенти, лекувани с Jaypirca, с или без тромбоцитопения. Наблюдавани са случаи на тежко кървене от степен 3 или по-висока, включително стомашно-чревно кървене и интракраниален кръвоизлив. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на кървене. Пациентите, приемащи антикоагуланти или антиагреганти, може да са изложени на повишен риск от кръвоизлив. Трябва да се обмислят рисковете и ползите от антикоагулантна или антиагрегантна терапия, когато се прилага едновременно с Jaypirca, и допълнително наблюдение трябва да се обмисли за признаци на кървене. Употребата на Jaypirca не е проучвана с варфарин или други антагонисти на витамин К. Може да се наложи прекъсване на приема при случаи на кървене степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).
Трябва да се обмисли ползата и риска от спирането на Jaypirca за 3 до 5 дни преди и след операцията в зависимост от вида на операцията и риска от кървене.
Цитопении
При пациенти лекувани с Jaypirca, се наблюдават цитопении степен 3 или 4, включително неутропения, анемия и тромбоцитопения. Проследявайте пълната кръвна картина по време на лечението според медицинските показания. Въз основа на степента на цитопенията може да се наложи прекъсване на приема (вж. точка 4.2).
Предсърдно мъждене/трептене
Предсърдно мъждене и предсърдно трептене са наблюдавани при пациенти, лекувани с Jaypirca, особено при пациенти с анамнеза за предсърдно мъждене и/или множество съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. Пациентите се наблюдават за признаци и симптоми на предсърдно мъждене и предсърдно трептене, прави се електрокардиограма според медицинските показания. Въз основа на степента на предсърдно мъждене/предсърдно трептене може да се наложи прекъсване на приема (вж. точка 4.2).
Втори първични злокачествени заболявания
Втори първични злокачествени заболявания са възникнали при пациенти, лекувани с Jaypirca, като най-честите видове са немеланомни ракови заболявания на кожата. Пациентите трябва да се наблюдават за поява на рак на кожата и да се препоръчва защита от излагане на слънце.
Синдром на туморен лизис
Рядко се съобщава за синдром на туморен лизис (TLS - Tumour lysis syndrome) при лечение с Jaypirca. Пациентите с висок риск от TLS са тези с висок туморен товар преди лечението.
Пациентите трябва да бъдат оценени за възможен риск от TLS и внимателно наблюдавани според клиничните показания.
Контрацепция при жени с детероден потенциал и мъже
Въз основа на проучванията при животни и генотоксичността на пиртобрутиниб (вж. точка 5.3), пиртобрутиниб може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на лечението и 5 седмици след последната доза Jaypirca. За мъжете съветът е да използват ефективен метод за контрацепция и да не зачеват дете по време на лечението и 3 месеца след последната доза Jaypirca (вж. точка 4.6).
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на дневна доза от 200 mg,
т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Пиртобрутиниб се метаболизира основно от CYP3A4, UGT1A8 и UGT1A9.
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на пиртобрутиниб
CYP3A инхибитори
В клинично проучване с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4, AUC на пиртобрутиниб се повишава с 48 % и не променя Cmax на пиртобрутиниб. Това повишаване на експозицията на пиртобрутиниб не е клинично значимо. Поради това не е необходимо коригиране на дозата на Jaypirca с инхибитори на CYP3A.
CYP3A индуктори
В клинично проучване с рифампин, силен индуктор на CYP3A4, AUC и Cmax на пиртобрутиниб намаляват съответно със 71 % и 42 %. Това намаляване на експозицията на пиртобрутиниб няма клинично значение. Поради това не е необходимо коригиране на дозата на Jaypirca с индуктори на CYP3A (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин).
Едновременно приложение с лекарствени продукти, инхибитори на протонната помпа
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на пиртобрутиниб, когато се прилага едновременно с омепразол, инхибитор на протонната помпа.
Ефекти на пиртобрутиниб върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти (повишаване на плазмената концентрация)
CYP2C8 субстрати
Пиртобрутиниб е умерен инхибитор на CYP2C8. Пиртобрутиниб повишава AUC и Cmax на репаглинид (субстрат на CYP2C8) съответно със 130 % и 98 %. Tъй като пиртобрутиниб може да повиши плазмените концентрации на субстрати на CYP2C8, се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид, дасабувир, селексипаг, розиглитазон, пиоглитазон и монтелукаст).
BCRP субстрати
Пиртобрутиниб е умерен инхибитор на BCRP. Пиртобрутиниб повишава AUC и Cmax на розувастатин (субстрат на BCRP) съответно със 140 % и 146 %. Следователно, тъй като пиртобрутиниб може да повиши плазмените концентрации на субстратите на BCRP, се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение на субстрати на BCRP (напр. розувастатин).
Ако едновременното приложение със субстрати на BCRP с тесен терапевтичен индекс (напр. висока доза метотрексат, митоксантрон) не може да се избегне, трябва да се има предвид внимателно клинично наблюдение.
P-gp субстрати
Пиртобрутиниб е слаб инхибитор на P-gp. Пиртобрутиниб повишава AUC и Cmax на дигоксин (субстрат на P-gp) съответно с 35 % и 55 %. Поради това, пиртобрутиниб може да повиши плазмените концентрации на P-gp субстрати. Ако едновременното приложение със субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (напр. дабигатран етексилат и дигоксин) не може да се избегне, трябва да се има предвид внимателно клинично наблюдение (вж. точка 5.2).
CYP2C19 субстрати
Пиртобрутиниб е слаб инхибитор на CYP2C19. Пиртобрутиниб повишава AUC и Cmax на омепразол (субстрат на CYP2C19) съответно с 56% и 49%. Следователно, пиртобрутиниб може да повиши плазмените концентрации на субстратите на CYP2C19. Ако едновременното приложение със субстрати на CYP2C19 с тесен терапевтичен индекс (напр. фенобарбитал и мефенитоин) не може да се избегне, трябва да се има предвид внимателно клинично наблюдение .
CYP3A субстрати
Пиртобрутиниб е слаб инхибитор на CYP3A. Пиртобрутиниб повишава AUC и C max на перорално приложен мидазолам (чувствителен CYP3A субстрат) съответно със 70 % и 58 %. Пиртобрутиниб няма клинично значим ефект върху експозицията на интравенозно приложен мидазолам. Поради това пиртобрутиниб може да повиши плазмените концентрации на CYP3A субстрати. Ако едновременното приложение със субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (напр. алфентанил, мидазолам, такролимус) не може да се избегне, трябва да се има предвид внимателно клинично наблюдение.
Жени с детероден потенциал/ Контрацепция при мъже и жени
Въз основа на проучванията при животни и генотоксичността на пиртобрутиниб (вж. точка 5.3), пиртобрутиниб може да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на лечението и 5 седмици след последната доза Jaypirca. За мъжете съветът е да използват ефективен метод за контрацепция и да не зачеват дете по време на лечението и 3 месеца след последната доза Jaypirca (вж. точка 4.6).
Бременност
Няма данни от употребата на Jaypirca при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Jaypirca не трябва да се използва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали пиртобрутиниб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Jaypirca и една седмица след последната доза Jaypirca.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на пиртобрутиниб върху фертилитета при хора.
Jaypirca повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Събщава се за умора, замаяност и астения при някои пациенти по време на лечение с Jaypirca и те трябва да се имат предвид при оценка на способността на пациента да шофира или работи с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции от всякаква степен са: неутропения (27,7 %), умора (26,2 %),
диария (23,8 %), анемия (20,7 %), обрив (18,4 %) и контузия (17,8 %)..
Най-честите тежки (степен ≥ 3) нежелани реакции са: неутропения (23,9 %), анемия (11,2 %),
тромбоцитопения (9,7 %) и пневмония (9,0 %).
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани реакции е 4,2 %, а честотата на намаляване на дозата поради нежелани реакции е 4,8 %.
Най-честите нежелани реакции (съобщени при повече от 2 пациенти), водещи до намаляване на дозата, са неутропения (2,5 %), обрив (0,6 %), диария (0,4 %), умора (0,4 %) и тромбоцитопения (0,4 %).
Най-честите нежелани реакции (съобщени при повече от 2 пациенти), водещи до спиране на приложението, са неутропения (1,0 %), анемия (1,0 %), пневмония (0,9 %), тромбоцитопения (0,7 %) и обрив (0,4 %).
Сериозни нежелани реакции, свързани с Jaypirca, са настъпили при 19,4 % от пациентите и най-честите сериозни нежелани реакции (възникващи при ≥1 % от пациентите) са били пневмония (8,0 %), неутропения (3,2 %), анемия (2,6 %), предсърдно мъждене/предсърдно трептене (1,3 %) и инфекция на пикочните пътища (1,0 %).
Нежелани реакции с летален изход са наблюдавани при 0,4 % от пациентите (3 пациенти) за пневмония, при 0,3 % от пациентите (2 пациенти) за кръвоизлив и 0,1 % от пациентите (1 пациент) за инфекция на пикочните пътища.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 1 изброява нежеланите лекарствени реакции (НЛР), свързани с Jaypirca, използван като монотерапия, от данни от клинични изпитвания и постмаркетингов опит. НЛР, идентифицирани от клинични изпитвания, се основават на сборни данни от 690 пациенти, лекувани с монотерапия с Jaypirca 200 mg QD начална доза без повишаване на дозата във фаза 1/2 на клиничното проучване и от пациенти, лекувани с монотерапия с Jaypirca 200 mg QD във фаза 3 на проучването. Пациентите са лекувани за MCL, хронична лимфоцитна левкемия/дребноклетъчен лимфоцитен лимфом (CLL/SLL) и друг неходжкинов лимфом (NHL). Пациентите са били с експозиция на Jaypirca за средна продължителност 12 месеца. Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу според MedDRA системо-органни класове. Групите по честота се определят по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: НЛР при пациенти, лекувани с Jaypircaa
| Системо-органен клас(MedDRA) | НЛР | Категория на честотата(%)(Всички степени) | Степен ≥ 3 в(%) |
| Инфекции и инфестации | Пневмония | Чести (13,8) | 9,0 |
| Инфекция нагорните дихателни пътища | Много чести (10,1) | 0,1 | |
| Инфекция на пикочните пътища | Чести (9,9) | 1,4 | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения б | Много чести (27,7) | 23,9 |
| Анемия б | Много чести (20,7) | 11,2 | |
| Тромбоцитопения б | Много чести (16,8) | 9,7 | |
| Лимфоцитоза б | Чести (6,4) | 3,9 | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести (12,6) | 0,7 |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъждене/предсърдно трептене | Чести (3,8) | 1,7 |
| Съдови нарушения | Кръвоизлив б | Много чести (16,8) | 2,4 |
| Епистаксис | Чести (5,2) | 0,0 | |
| Хематурия | Чести (4,5) | 0,1 | |
| Хематом | Чести (1,7) | 0,1 | |
| Конюнктивален кръвоизлив | Чести (1,7) | 0,1 | |
| Синини | Много чести (19,7) | 0,3 | |
| Контузия | Много чести (17,8) | 0,1 | |
| Петехии | Чести (5,7) | 0,0 | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести (23,8) | 1,0 |
| Гадене | Много чести (16,7) | 0,4 | |
| Болка в корема | Много чести (10,4) | 1,0 | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени нива начернодробни ензими | С неизвестна честота | Снеизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив б | Много чести (18,4) | 1,23 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Много чести (14,6) | 1,2 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора | Много чести (26,2) | 1,9 |
| Периферен оток | Много чести (11,6) | 0,3 |
а Честотите са получени от експозицията на Jaypirca при пациенти с В-клетъчни злокачествени заболявания
б Включва множество термини за нежелани реакции
в Определяне на степента на тежест въз основа на Общи терминологични критерии за нежелани събития
(NCI CTCAE) версия 5.0 на Националния онкологичен институт
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не е достигната максимална поносима доза в проучване фаза 1, при което пациентите са получавали многократни дози до 300 mg веднъж дневно. При проучвания при здрави доброволци не е наблюдавана свързана с дозата токсичност, когато е приложена максимална единична доза 900 mg. Признаци и симптоми на предозиране с пиртобрутиниб не са установени и няма специфично лечение за предозиране с пиртобрутиниб.
При пациенти, които са получили предозиране, наблюдавайте внимателно и осигурете подходящо поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Jaypirca 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, ATC код: L01EL05
Механизъм на действие
Пиртобрутиниб е обратим, нековалентен инхибитор на BTK. BTK е сигнален протеин на
В-клетъчния антигенен рецептор (ВКР) и цитокиновите рецепторни пътища. В В клетките BTK предаването на сигнали води до активиране на пътища, необходими за В клетъчна пролиферация, транспорт, хемотаксис и адхезия.
Пиртобрутиниб се свързва с BTK див тип, както и с BTK, съдържащ C481 мутации, водещи до инхибиране на активността на BTK киназата.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Ефектът от еднична доза 900 mg пиртобрутиниб върху коригирания QT (QTc) интервал е оценен в проучване с плацебо и положителни контроли при 30 здрави участника. Избраната доза е еквивалентна на приблизително 2 пъти по-високи от концентрациите, постигнати в стационарно състояние при препоръчителната доза 200 mg веднъж дневно. Пиртобрутиниб няма клинично значим ефект върху промяната в QT интервала, коригиран за сърдечната честота с помощта на формулата на Fridericia (QTcF) (т.е. > 10 ms) и няма връзка между експозицията на пиртобрутиниб и промяната в QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Мантелноклетъчен лимфом
Ефикасността на Jaypirca е оценена при възрастни пациенти с MCL във фаза 1/2 многоцентрово, отворено клинично изпитване с едно рамо: Проучване 18001 (BRUIN). Изпитването включва две части: фаза 1 повишаване на дозата, в която е изследван диапазонът на дозата на монотерапия с пиртобрутиниб от 25 mg до 300 mg веднъж дневно, и фаза 2 разширяване обхвата на дозата.
Основната цел на частта фаза 1 е да се определи препоръчителната доза пиртобрутиниб на фаза 2, за която е установено, че е 200 mg веднъж дневно, като максималната поносима доза не е установена. Основната цел на частта фаза 2 е да се оцени антитуморната активност на пиртобрутиниб въз основа на честота на общ отговор, оценен от независима комисия за оценка.
Пациентите приемат Jaypirca перорално всеки ден до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Проучване 18001 включва и лекува общо 164 пациенти с диагноза MCL и наборът за първичен анализ (PAS) за оценка на ефикасността се основава на първите 90 включени пациенти с MCL, които не са имали известно засягане на централната нервна система (ЦНС), лекувани преди това с инхибитор на BTK, получили са една или повече дози Jaypirca и са имали най-малко 1 място на радиографски оценено заболяване. Средната възраст е 70 години (диапазон: 46 до 87 години), 80 % са мъже, 84,4 % са бели и 67,8 % имат изходен статус на ефективност 0 по Източна кооперативна онкологична група (ECOG), а 31,1 % имат статус на ефективност ECOG 1 Пациентите са имат медиана на броя на предишни линии на терапия 3 (диапазон: 1 до 8), като причината за прекъсване на последната предходна терапия с BTK инхибитор е прогресия при 81,1 % от пациентите и непоносимост при 13,3 % от пациентите. 95,6 % от пациентите са получили предходна анти-CD20 терапия, 87,8 % химиотерапия, 18,9 % автоложна трансплантация на стволови клетки, 4,4 % алогенна трансплантация на стволови клетки, 15,6 % предходен инхибитор на BCL2 и 4,4 % са получили предшестваща терапия Т- клетки, модифицирани с химерен антигенен рецептор (CAR - T) . 38,9 % от пациентите са имали екстранодално засягане, а 26,7 % са имали туморен обем по-голям или равен на 5 cm. Резултатът на опростения международен прогностичен индекс на MCL (sMIPI) е нисък при 22,2 %, междинен при 55,6 % и висок при 22,2 % от пациентите.
От 164 пациенти с MCL, включени в проучване 18001, 9 пациенти са имали намаление на дозата, включително 6 повлияли се, които са успели да продължат на терапията и да поддържат траен отговор след намаляване на дозата до 150 mg QD (3), 100 mg QD (2) и 50 mg QD (1).
Ефикасността на Jaypirca се основава на отговора, оценен с помощта на критериите на Лугано от 2014 г. за злокачествен лимфом. Резултатите за ефикасност при пациенти, които са получавали поне един предходен инхибитор на BTK и включени в PAS, са обобщени в Таблица 2. От 90 пациенти в PAS, 79 са получили поне 1 доза от 200 mg QD. От тези 79 пациенти, 77 са започнали с 200 mg QD, като 1 доза ескалира от по-ниска доза и 1 доза е намалена от по-висока доза. медианата на времтое на лечение е 5,24 месеца (диапазон: 0,2 до 39,6 месеца). Сред 51 повлияли се, средното време за отговор е 1,84 месеца (диапазон: 1,0 до 7,5 месеца).
Докато анализите на подгрупите представляват ограничен брой пациенти, клинично значими резултати за ефикасност са наблюдавани във важни подгрупи, включително пациенти, които са прекратили предшестваща терапия с BTK инхибитор поради непоносимост или прогресия и независимо от броя и вида на предишни терапии.
Таблица 2: Обобщение на данните за ефикасност в Проучване 18001 за пациенти с MCL, които са получавали преди това поне един BTK инхибитор
| Пиртобрутиниб N=90 | |
| Честота на обективен отговор (Пълен отговор + частичен отговор ) | |
| Честота – процент (95 % CI) | 56,7 (45,8, 67,1) |
| CR – процент | 18,9 |
| PR – процент | 37,8 |
| Продължителност на отговора | |
| Медиана - месеци (95 % CI) | 17,61 (7,29, 27,24)) |
Съкращения: CI = доверителен интервал, NE = не може да се оцени, CR = пълен отговор, PR =
частичен отговор.
Дата на заключване на данните: 29 юли 2022 г. Медианата на времето на проследяване на продължителността на отговора е 12,68 месеца.
Хронична лимфоцитна левкемия
Ефикасността на Jaypirca при пациенти с CLL, предварително лекувани с инхибитор на BTK, е оценена в рандомизирано, многоцентрово, международно, отворено, контролирано с активно вещество проучване (BRUIN CLL-321, проучване 20020). Проучването включва 238 пациенти с CLL/SLL, които преди това са били лекувани с инхибитор на BTK. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или Jaypirca, прилаган перорално веднъж дневно в доза 200 mg до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или по избор на изследователя:
-
иделалисиб плюс ритуксимаб (IR): иделалисиб 150 mg перорално два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност, в комбинация с 8 инфузии на ритуксимаб (375 mg/m2 интравенозно на ден 1 от цикъл 1, последвано от 500 mg/m2 на всеки 2 седмици за 4 дози и след това на всеки 4 седмици за 3 дози), с продължителност на цикъла 28 дни.
-
бендамустин плюс ритуксимаб (BR): бендамустин 70 mg/m2 интравенозно (ден 1 и 2 от всеки 28-дневен цикъл), в комбинация с ритуксимаб (375 mg/m2 интравенозно на ден 1 от цикъл 1, след това 500 mg/m2 на ден 1 от следващите цикли), за до 6 цикъла.
Рандомизацията е стратифицирана по статус по отношение на делеция 17p (да/не) и получено предшестващо лечение с венетоклакс (да/не). От общо 238 пациенти 119 са рандомизирани на монотерапия с Jaypirca, 82 на терапия с IR и 37 на терапия с BR. След потвърдена прогресия на заболяването пациентите, рандомизирани на IR или BR, са имали възможност да преминат към монотерапия с Jaypirca. Изходните характеристики са сходни между групите на лечение. Като цяло медианата на възрастта е 67 години (диапазон: 42 до 90 години), 70 % са мъже и 81% са от европеидната раса. Изходният функционален статус по ECOG е 0 или 1 при 93 % от пациентите и 44 % от пациентите имат болест на Rai в стадий III или IV. При пациентите с налично централно изследване 57 % (101 от 176 пациенти) имат 17p делеция и/или ТР53 мутация, 86 % (164 от 190 пациенти) имат немутиран IGHV и 65 % (97 от 149) имат комплексен кариотип.
Медианата на предшестващата терапия, която са получили пациентите, е 3 (диапазон: 1 до 13), като 57 % са имали поне 3 предшестващи терапии и 51 % са имали предходна терапия с инхибитор на BCL2. Най-честите приемани преди това инхибитори на BTK са ибрутиниб (87 %), акалабрутиниб (16 %) и занубрутиниб (7 %). 70 % от пациентите са прекратили последното лечение с инхибитор на BTK поради рефрактерно или прогресиращо заболяване, 15 % са прекратили лечението поради токсичност и 15 % - по други причини.
Ефикасността се основава на преживяемостта без прогресия (progression-free survival, PFS) при монотерапия с пиртобрутиниб в сравнение с рамото по избор на изследователя, оценена от независима комисия за оценка (Independent Review Committee, IRC). Проучването постигна своята първична крайна точка в предварително определеното време на окончателния анализ на
IRC - оценена PFS (дата на заключване на данните - 29 август 2023 г.). При актуализиран анализ (дата на заключване на данните - 29 август 2024 г.) с медиана на проследяване 19,4 месеца (диапазон от 0,03 до 33,3 месеца) за пиртобрутиниб и 17,7 месеца (диапазон от 0,03 до 27,9 месеца) за рамото по избор на изследователя, се наблюдава подобрена PFS, оценена от IRC, при пиртобрутиниб в сравнение с рамото по избор от изследователя, в съответствие с първичния анализ. Клинично значими резултати за ефикасност в полза на пиртобрутиниб се наблюдават във важни подгрупи, включително при пациенти, които са прекратили предходна терапия с инхибитор на BTK поради непоносимост или прогресия и независимо от броя и вида на предшестващите терапии. Резултатите за ефикасност са представени в таблица 3. Кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на фигура 1.
Таблица 3: Резултати за ефикасност по IRC при пациенти с CLL, лекувани преди това с инхибитор на BTK – ITT популация (Проучване 20020)
| Пиртобрутиниб 200 mgведнъж дневно(N = 119) | Избор на изследователя: иделалисиб плюс ритуксимаб или бендамустин плюс ритуксимаб(N = 119) | |
| Преживяемост без прогресияа | ||
| Брой събития, n | 74 (62 %) | 79 (66 %) |
| Прогресия на заболяването | 60 (50 %) | 66 (55 %) |
| Летален изход | 14 (12 %) | 13 (11 %) |
| Медиана на PFS (95 % CI),месеци б | 14,0 (11,2, 16,6) | 8,7 (8,1, 10,4) |
| HR (95 % CI) в | 0,54 (0,39, 0,75) | |
| P-стойност г | 0,0002 | |
CI, доверителен интервал; HR, коефициент на риск.
Дата на заключване на на данните 29 август 2024 г
a Ефикасността е оценена с помощта на указанията на Международната група по хронична лимфоцитна левкемия (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) от 2018 г. б Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier.
в Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска.
г двустранна номинална p-стойност въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за PFS, оценена от IRC при пациенти с CLL, лекувани преди това с инхибитор на BTK в проучването 20020
При медиана на времето на проследяване на общата преживяемост (overall survival, OS)
20,4 месеца за пиртобрутинибо и 19,2 месеца в групата по избор на изследователя, 38 пациенти (32,0 %) в групата на пиртобрутиниб и 32 пациенти (27,0 %) в групата по избор на изследователя са починали. Медианата на OS е 29,7 месеца (95 % CI: 27,1, NE) в групата на пиртобрутиниб и не е достигната в групата по избор на изследователя. HR е 1,090 (95 % CI: 0,679, 1,749; p = 0,7202). При анализа на OS прехвърлянето на 50 от 119 пациенти от групата по избор на изследователя към групата на пиртобрутиниб може да е смущаващ фактор.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с Jaypirca във всички подгрупи на педиатричната популация при зрели В-клетъчни злокачествени заболявания (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на пиртобрутиниб е изследвана при здрави индивиди и при пациенти с рак. Дозите варират от 25 mg до 300 mg веднъж дневно (0,125 до 1,5 пъти препоръчителната доза 200 mg веднъж дневно), до единични дози от 900 mg. Повишаването на плазмената експозиция е
приблизително пропорционално на дозата. Стационарно състояние се постига в рамките на 5 дни при прилагане на доза веднъж дневно, а при пациенти с рак средното [коефициент на вариация (CV %)] коефициент на кумулиране след приложение на 200 mg веднъж дневно е 1,63 (26,7 %) въз основа на AUC. Промените в PK на пиртобрутиниб се влияят от : телесното тегло, серумния албумин и абсолютната eGFR на пациента. Очаква се повишаването на телесното тегло от 70 kg на 120 kg да увеличи клирънса на пиртобрутиниб с 24 %; намаляването на абсолютната eGFR от 90 ml/min до 30 ml/min се очаква да намали клирънса на пиртобрутиниб с 16 %; и намаляването на серумния албумин от 40 g/l до 30 g/l се очаква да увеличи клирънса на пиртобрутиниб с 21 %. Тези фактори сами по себе си не водят до значими промени в ФК на пиртобрутиниб и не се препоръчва корекция на дозата.
Средните (КВ %) AUC и Cmax в стационарно състояние са съответно 92 600 h*ng/ml (39 %) и 6 500 ng/ml (25 %) при препоръчителната доза 200 mg веднъж дневно при пациенти с рак.
При препоръчителната доза, пиртобрутиниб постига фармакокинетични експозиции, които могат да надхвърлят BTK IC96 при най-ниското ниво и по този начин да осигурят тонично целево инхибиране на BTK през целия период на прилагане на доза веднъж дневно, независимо от присъщата скорост на синтез и разграждане на BTK.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на пиртобрутиниб след единична перорална доза от 200 mg е 85,5 % при здрави индивиди. Средното време за достигане на максимална плазмена концентрация (tmax) е приблизително 2 часа както при пациенти с рак, така и при здрави индивиди. Няма зависимост от pH за абсорбцията.
Ефект на храната
Храна с високо съдържание на мазнини и калории, приложена на здрави индивиди, намалява Cmax
на пиртобрутиниб с 23 % и забавя tmax с 1 час. Няма ефект върху AUC на пиртобрутиниб. Пиртобрутиниб може да се приема със или без храна.
Разпределение
Средният привиден обем на разпределение в централния компартиментна пиртобрутиниб е 34,2 l при пациенти с рак. Свързването с плазмените протеини е 96 % и не зависи от концентрацията между 0,5 и 50 µM. В плазмата на здрави индивиди и лица с тежко бъбречно увреждане свързването с протеини е 96 %. Средното съотношение кръв/плазма е 0,79.
Биотрансформация
Чернодробният метаболизъм е основният път на клирънс на пиртобрутиниб. Пиртобрутиниб се метаболизира до няколко неактивни метаболита от CYP3A4, UGT1A8 и UGT1A9. Няма клинично значимо въздействие на модулацията на CYP3A върху експозицията на пиртобрутиниб.
Пиртобрутиниб инхибира CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 in vitro и минимално инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 или CYP2D6 при 60 µM. In vitro пиртобрутиниб индуцира CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 и CYP2B6.
Едновременно приложение с транспортни субстрати/инхибитори
In vitro проучвания показват, че пиртобрутиниб е субстрат на P-gp и BCRP.
Пиртобрутиниб е in vitro инхибитор на P-gp и BCRP. Пиртобрутиниб повлиява фармакокинетиката на дигоксин, субстрат на P-gp, и розувастатин, субстрат на BCRP, в клинични проучвания (вж. точка 4.5).
Елиминиране
Средният привиден клирънс на пиртобрутиниб е 2,05 l/h с ефективен полуживот приблизително
19 часа. След единична радиомаркирана доза пиртобрутиниб 200 mg при здрави индивиди, 37 % от дозата се открива във фекалиите (18 % непроменена) и 57 % в урината (10 % непроменена).
Специални популации
Възраст, пол, раса и телесно тегло
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с рак, възрастта (диапазон 22- 95 години), раса, пол и телесно тегло (диапазон 35,7- 152 kg) нямат клинично значим ефект върху експозицията на пиртобрутиниб.
Бъбречно увреждане
В популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с карцином, при пациенти с лека степен на (eGFR 60 до < 90 ml/min) бъбречно увреждане или умерена степен (eGFR 30 до < 60 ml/min) бъбречно увреждане, клирънсът на пиртобрутиниб е 2 клирънсът на пиртобрутиниб е с 16 % до 27 % по-нисък в сравнение с клирънса при пациенти с нормална бъбречна функция, което води до очаквана експозиция, с AUC = 94 100 ng*h/ml и Cmax = 6 680 ng/ml при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (16-19 % по-висока в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция). и с AUC = 108 000 ng*h/ml и Cmax = 7 360 ng/ml при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (28 до 36 % по-високи в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция).
В клинично фармакологично проучване на иначе здрави доброволци, привидният клирънс е бил с 35% по-нисък при четирима участници с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR 15 до < 30 ml/min) в сравнение с осем участници с нормална бъбречна функци (eGFR ≥ 90 ml/min), което води до експозиции на AUC0 inf = 115 000 ng*h/ml и Cmax = 2 980 ng/ml (съответно 62 % по-висока и 7 % по-ниска в сравнение с нормалната бъбречна функция).
Пациенти в последен стадий на бъбречно заболяване, получаващи диализа, не са проучвани (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Няма клинично значими разлики във ФК на пиртобрутиниб за каквато и да е степен на чернодробно увреждане (по Child Pugh A, B и C или общ билирубин и AST). В специално проучване за чернодробно увреждане средните AUC и Cmax на пиртобрутиниб са сходни между лица с лека степен на чернодробно увреждане (Child Pugh A) и лица с нормална чернодробна функция. При лица с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) AUC е с 15 % по-ниска в сравнение с нормалната чернодробна функция и Cmax е подобна. При лица с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh C) AUC на пиртобрутиниб е с 21 % по-ниска, а средната Cmax е с 24 % по-ниска в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Несвързаната фракция (fu) за пиртобрутиниб при лицата обикновено се повишава с увеличаване на тежестта на чернодробното увреждане. Следователно, след коригиране на ФК параметрите на експозиция на пиртобрутиниб с fu, не се наблюдава клинично значима разлика във ФК параметрите на експозиция на несвързан пиртобрутиниб (AUCu и Cmax,u) между лица с каквато и да е степен на чернодробно увреждане и нормална чернодробна функция.
Педиатрична популация
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с пиртобрутиниб при пациенти под 18-годишна възраст.
Фармацевтични данни - Jaypirca 100 mg
Ядро на таблетката Хипромелозен ацетат сукцинат Целулоза, микрокристална Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден хидратиран
Филмово покритие Хипромелоза Титанов диоксид Триацетин Индигокармин (E132)
Jaypirca 50 mg филмирани таблетки
Блистери от поливинилхлорид/полихлоротрифлуоретилен, запечатани с алуминиево фолио в опаковки по 28, 30 или 84 филмирани таблетки.
Jaypirca 100 mg филмирани таблетки
Блистери от поливинилхлорид/полихлоротрифлуоретилен, запечатани с алуминиево фолио в опаковки по 28, 30, 56, 60, 84 или 168 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.