GIOTRIF 30 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - GIOTRIF 30 mg
GIOTRIF, като монотерапия, е показан за лечение на:
-
нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и);
-
възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина
(вж. точка 5.1).
Лечението с GIOTRIF трябва да се започне и да се контролира от лекар с опит в провеждането на противоракови лечения.
Преди започване на лечението с GIOTRIF трябва да се установи мутационният статус на EGFR (вж. точка 4.4).
Дозировка
Препоръчителната доза е 40 mg веднъж дневно.
Този лекарствен продукт трябва да се приема на гладно. Храна не трябва да се приема поне 3 часа преди и 1 час след прием на този лекарствен продукт (вж. точки 4.5 и 5.2).
Лечението с GIOTRIF трябва да продължи до прогресиране на заболяването или докато пациентът започне да проявява непоносимост към лечението (вж. Таблица 1 по-долу).
Повишаване на дозата
Повишаване до не повече от 50 mg/дeн може да се има предвид при пациенти, които понасят началната доза 40 mg/дeн (т.е. липса на диария, кожен обрив, стоматит и други нежелани реакции от степен > 1 според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE)) през първия цикъл от лечението (21 дни за НДКРБД с позитивна мутация на EGFR и 28 дни за плоскоклетъчен НДКРБД). Дозата не трябва да се повишава при пациенти, при които вече е била намалявана. Максималната дневна доза е 50 mg.
Коригиране на дозата при нежелани реакции
Симптоматични нежелани реакции (напр. тежка/продължителна диария или кожни нежелани реакции) могат да бъдат успешно овладeни чрез прекъсване на лечението и намаляване на дозата или прекратяване на лечението с GIOTRIF, както е посочено в Таблица 1
Таблица 1: Информация за коригиране на дозата при нежелани реакции
| Нежелани реакции по CTCAEa | Препоръчителна дозировка | |
| Степен 1 или 2 | Без прекъсване b | Без коригиране на дозата |
| Степен 2 (продължителни c или непоносими) или Степен ≥ 3 | Прекъсване до степен 0/1 b | Възобновяване при понижаване на дозатасъс стъпки от 10 mg d |
a Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events) на Националния онкологичен институт (NCI) на САЩ
b В случай на диария, приемът на антидиарични лекарствени продукти (напр. лоперамид) трябва да започне незабавно и да продължи при продължителна диария, докато спрат кашавите изпражнения.
c > 48 часа диария и/или > 7 дни обрив
d Ако пациентът покаже непоносимост към 20 mg/ден, трябва да се обмисли възможността за трайно прекратяване на приема на GIOTRIF
Възможността за наличие на интерстициална белодробна болест (ИББ) трябва да се обмисли, ако при пациента възникнат остри дихателни симптоми или ако същите се влошат. В този случай лечението трябва да се прекъсне, докато бъде направена съответната оценка. При диагностициране на ИББ, трябва да се преустанови приемът на GIOTRIF и да се започне подходящо лечение, ако е необходимо (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако една доза бъде пропусната, тя трябва да се приеме в рамките на същия ден, веднага щом пациентът си спомни. Ако обаче следващата доза по схемата е след по-малко от 8 часа, пропуснатата доза не трябва да се приема.
Употреба на инхибитори на P-гликопротеин (P-gp)
Ако е необходима употребата на инхибитори на P-gp, приложението трябва да бъде през максимален интервал, напр. дозата на инхибитора на P-gp трябва да се приема колкото
е възможно по-отдалечено във времето от приема на дозата GIOTRIF. Това означава за предпочитане 6 часа (за инхибитори на P-gp, приемани два пъти дневно) или 12 часа
(за инхибитори на P-gp, приемани един път дневно) преди или след GIOTRIF (вж. точка 4.5). Специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Установено е, че експозицията на афатиниб е повишена при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Не e необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), умерено (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) или тежко (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане. Проследявайте пациентите с тежко бъбречно увреждане (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) и ако дозата GIOTRIF не се понася, я коригирайте.
Не се препоръчва лечение с GIOTRIF при пациенти с eGFR < 15 ml/min/1,73 m² или при такива на диализа.
Пациенти с чернодробно увреждане
Експозицията на афатиниб не се променя значимо при пациенти с леко (клас А по Child Pugh) или умерено (клас В по Child Pugh) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Този лекарствен продукт не е проучен при пациенти с тежко (клас С по Child Pugh) чернодробно увреждане. Лечението не се препоръчва при тази популация (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на GIOTRIF в педиатричната популация за показанието НДКРБД. Лечението на деца или юноши с GIOTRIF не е подкрепено от клинично изпитване, проведено при педиатрични пациенти с други заболявания (вж. точки 5.1 и 5.2). Безопасността
и ефикасността не са установени.
Поради това не се препоръчва лечение на деца или юноши с този лекарствен продукт.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт e за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели, с вода. Ако не е възможно поглъщане на цяла таблетка, таблетките трябва да се диспергират
в около 100 ml негазирана питейна вода. Не трябва да се използват други течности. Таблетката трябва да се пусне във водата, без да се чупи, и да се разбърква периодично в продължение на около 15 минути, докато се разпадне на много малки частици. Получената дисперсия трябва да се приеме веднага. Чашата трябва да се изплакне с около 100 ml вода, която също трябва да се изпие. Дисперсията може да се приложи и през стомашна сонда.
Свръхчувствителност към афатиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Оценка на мутационния статус на EGFR
При оценяването на мутационния статус на EGFR при даден пациент е важно да се избере добре валидирана и надеждна методика, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати.
Диария
Има съобщения за диария, включително тежка форма, при лечение с GIOTRIF (вж. точка 4.8). Диарията може да предизвика дехидратация със или без бъбречно увреждане, която в редки случаи е завършвала с летален изход. Обикновено диарията се появява през първите 2 седмици от началото на лечението. Диария от степен 3 най-често настъпва през първите 6 седмици от лечението.
Важно е да се прилагат активни мерки за овладяване на диарията, включително подходящо хидратиране в комбинация с антидиарични лекарствени продукти, особено през първите
6 седмици от лечението, и те трябва да започнат още при първите признаци за диария. Трябва да се използват антидиарични лекарствени продукти (напр. лоперамид) и при необходимост тяхната доза трябва да се повиши до най-високата препоръчителна разрешена доза.
Антидиарични лекарствени продукти трябва да са на разположение на пациентите, за да може лечението да започне при първите признаци за диария и да продължи в рамките на 12 часа, докато спрат кашавите изпражнения. При пациентите с тежка форма на диария може да се наложи прекъсване и намаляване на дозата или преустановяване на лечението с GIOTRIF
(вж. точка 4.2). При дехидратирани пациенти може да е необходимо интравенозно приложение на електролити и течности.
Кожни нежелани реакции
Има съобщения за обрив/акне при пациенти, лекувани с този лекарствен продукт
(вж. точка 4.8). Като цяло обривът се проявява като лек до умерен еритематозен и акнеиформен обрив, който може да се появи или да се влоши в области, изложени на слънчева светлина. На пациентите, които се излагат на слънчева светлина, се препоръчва употребата на защитно облекло и слънцезащитен крем. Ранните мерки (напр. емолиенти, антибиотици) в случай на кожни реакции могат да подпомогнат продължаването на лечението с GIOTRIF. При пациенти със сериозни кожни реакции може да е необходимо временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата (вж. точка 4.2), допълнителни терапевтични мерки, както и насочване към специалист с опит в овладяването на подобни дерматологични ефекти.
Съобщавани са кожни състояния, свързани с образуване на були, мехури и ексфолиации, включително редки случаи с данни за синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Лечението с този лекарствен продукт трябва да бъде прекъснато или прекратено, ако пациентът развие тежки състояния, съпроводени с були, мехури и ексфолиации
(вж. точка 4.8).
Женски пол, ниско телесно тегло и съществуващо бъбречно увреждане
По-висока експозиция на афатиниб е наблюдавана при пациенти от женски пол, пациенти
с ниско телесно тегло и такива със съществуващо бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Това може да доведе до по-висок риск от поява на нежелани реакции, по-специално диария, обрив/акне и стоматит. Препоръчва се по-строго проследяване на пациенти с такива рискови фактори.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)
Има съобщения за ИББ или нежелани реакции, подобни на ИББ (напр. белодробна инфилтрация, пневмонит, остър респираторен дистрес синдром, алергичен алвеолит), включително с летален изход, при пациенти, приемащи GIOTRIF за лечение на НДКРБД. Нежелани реакции, подобни на ИББ, са съобщени при 0,7 % от лекуваните с GIOTRIF пациенти
от всички клинични изпитвания (включително 0,5 % от пациентите с подобни на ИББ нежелани реакции от степен ≥ 3 според CTCAE). Не са проучвани пациенти с анамнеза за ИББ.
Всички пациенти с остри и/или необяснимо влошаване на белодробни симптоми (диспнея, кашлица, фебрилитет) трябва да бъдат внимателно оценени, за да се изключи ИББ. Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекъсне по време на оценката на тези симптоми.
В случай на диагностициране на ИББ, приложението на GIOTRIF трябва окончателно да се преустанови и да се започне подходящо лечение, ако е необходимо (вж. точка 4.2).
Тежко чернодробно увреждане
Има съобщения за чернодробна недостатъчност, включително с летален изход, по време на лечението с този лекарствен продукт при по-малко от 1 % от пациентите. При тези пациенти смущаващи фактори са били съществуващо чернодробно заболяване и/или коморбидност, свързана с прогресия на съществуващо злокачествено заболяване. Препоръчва се периодично провеждане на чернодробни функционални тестове при пациенти със съществуващо чернодробно заболяване. При основните изпитвания е наблюдавано повишение от степен 3 на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) при 2,4 %
(LUX-Lung-3) и 1,6 % (LUX-Lung 8) от пациентите с нормални чернодробни показатели на изходно ниво, които са лекувани с 40 mg/дeн. При LUX-Lung-3 повишенията на ALT/AST от степен 3 са били около 3,5 пъти по-високи при пациентите с отклонения в чернодробните показатели на изходно ниво. Нямало е случаи на повишения на ALT/AST от степен 3 при пациенти с отклонения в чернодробните показатели на изходно ниво в рамките на LUX-Lung 8 (вж. точка 4.8). Може да е необходимо прекъсване на приема при пациенти с влошена чернодробна функция (вж. точка 4.2). При пациенти, които развият тежко нарушение на чернодробната функция, докато приемат GIOTRIF, лечението трябва да бъде прекратено.
Стомашно-чревни перфорации
По време на лечението с GIOTRIF е съобщавана стомашно-чревна перфорация, включително случаи с летален изход, при 0,2 % от пациентите от всички рандомизирани контролирани клинични изпитвания. В повечето от случаите стомашно-чревната перфорация е била свързана с други известни рискови фактори, включващи съпътстваща употреба на лекарства като кортикостероиди, НСПВС или антиангиогенни средства, съществуваща анамнеза за стомашно-чревна улцерация, съществуваща дивертикулна болест, възраст или чревни метастази
в участъците на перфорация. При пациенти, при които се установи стомашно-чревна перфорация, докато приемат GIOTRIF, лечението трябва да се преустанови окончателно.
Кератит
При остри или влошаващи се симптоми, като възпаление на очите, сълзене, фоточувствителност, замъглено зрение, болка и/или зачервяване на очите, трябва своевременно да се насочат към офталмолог. Ако се потвърди диагноза за улцерозен кератит, лечението трябва да се прекъсне или преустанови. При диагностициране на кератит трябва внимателно да се преценят ползите и рисковете при продължаване на лечението. Този лекарствен продукт трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за кератит, улцерозен кератит или тежка сухота в очите. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за развитие на кератит и улцерация (вж. точка 4.8).
Левокамерна функция
Левокамерната дисфункция е свързана с инхибиране на HER2. Наличните данни от клинични изпитвания не предполагат този лекарствен продукт да предизвиква нежелана реакция по отношение на сърдечния контрактилитет. Този лекарствен продукт, обаче, не е проучван при пациенти с абнормна левокамерна фракция на изтласкване (ЛКФИ) или при такива с анамнеза за значими сърдечни събития. При пациентите със сърдечни рискови фактори и при такива със заболявания, които могат да засегнат ЛКФИ, трябва да се обмисли проследяване на сърдечната функция, включително оценка на ЛКФИ на изходно ниво и по време на лечението. При пациенти, които по време на лечението развият съответни сърдечни признаци/симптоми, трябва да се обмисли проследяване на сърдечната функция, включително оценка на ЛКФИ.
При пациенти, чиято стойност на фракцията на изтласкване е под долната граница на нормата за лечебното заведение, трябва да се обмисли консултация с кардиолог, както и прекъсване или прекратяване на лечението.
Взаимодействия с P-гликопротеин (P-gp)
Съпътстващото лечение с мощни индуктори на P-gp може да понижи експозицията на афатиниб (вж. точка 4.5).
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени състояния на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Взаимодействия с лекарствени транспортни системи
Ефекти на инхибиторите на P-gp и протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP) върху афатиниб
Проучвания in vitro показват, че афатиниб е субстрат на P-gp и BCRP. Когато мощният инхибитор на P-gp и BCRP ритонавир (200 mg два пъти дневно в продължение на 3 дни) е прилаган 1 час преди единична доза 20 mg GIOTRIF, експозицията на афатиниб се е
повишила с 48 % (площ под кривата (AUC0-∞)) и с 39 % (максимална плазмена концентрация (Cmax)). Обратно, когато ритонавир е прилаган едновременно със или 6 часа след доза 40 mg GIOTRIF, относителната бионаличност на афатиниб е била съответно 119 % (AUC0-∞) и 104 % (Cmax), и 111 % (AUC0-∞) и 105 % (Cmax). Ето защо се препоръчва употреба на мощни инхибитори на P-gp (включително, но не само, ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, еритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир
и амиодарон) през максимален интервал, за предпочитане 6 часа или 12 часа преди или след GIOTRIF (вж. точка 4.2).
Ефекти на индуктори на P-gp върху афатиниб
Предварителното лечение с рифампицин (600 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни), мощен индуктор на P-gp, понижава плазмената експозиция на афатиниб с 34 % (AUC0-∞)
и с 22 % (Cmax) след приложение на единична доза 40 mg GIOTRIF. Мощните индуктори на P-gp (включително, но не само, рифампицин, карбамазепин, фенитион, фенобарбитал или жълт кантарион (Hypericum perforatum)) може да понижат експозицията на афатиниб (вж. точка 4.4).
Ефекти на афатиниб върху субстрати на P-gp
Данните от in vitro проучвания показват, че афатиниб е умерен инхибитор на P-gp. Въпреки това, въз основа на данните от клинични проучвания, не се счита за вероятно лечението
с GIOTRIF да предизвика промени в плазмените концентрации на други субстрати на P-gp.
Взаимодействие с BCRP
Проучвания in vitro показват, че афатиниб е субстрат и инхибитор на транспортера BCRP. Афатиниб може да повиши бионаличността на перорално приложени субстрати на BCRP (включително, но не само, розувастатин и сулфасалазин).
Ефект на храната върху афатиниб
Едновременният прием на храна с високо съдържание на мазнини и GIOTRIF води до значимо понижение на експозицията на афатиниб с около 50 % по отношение на Cmax и с 39 % по отношение на AUC0-∞. Този лекарствен продукт трябва да се прилага на гладно (вж. точки 4.2 и 5.2).
Жени с детероден потенциал
Като предпазна мярка, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с GIOTRIF. Подходящи контрацептивни средства трябва да се използват през периода на лечение и поне 1 месец след последната доза.
Бременност
Предвид механизма си на действие, всички лекарствени продукти, насочени към EGFR имат потенциала да предизвикат фетално увреждане.
Проучванията при животни с афатиниб не са показали преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). В проучванията при животни не са наблюдавани признаци на тератогенност при достигане включително на дозови нива, които са летални за майката. Неблагоприятните промени са ограничени до токсични дозови нива.
Въпреки това, системната експозиция, достигната при животни, е сходна или под нивата, наблюдавани при пациенти (вж. точка 5.3).
Липсват или има ограничени данни от употребата на този лекарствен продукт при бременни жени. Рискът при хора не е известен. Ако GIOTRIF се използва по време на бременност или ако пациентка забременее, докато приема или след като е приемала GIOTRIF, тя трябва да бъде информирана относно потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на афатиниб в млякото (вж. точка 5.3). Въз основа на тези данни се счита за вероятно афатиниб да се екскретира
в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Майките трябва да бъдат съветвани да не кърмят, докато приемат този лекарствен продукт.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания с афатиниб по отношение на фертилитета при хора. Наличните данни от неклинични токсикологични проучвания показват ефекти върху репродуктивните органи при по-високи дози. Следователно, не може да се изключи неблагоприятен ефект от този лекарствен продукт върху фертилитета при хора.
GIOTRIF повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При някои пациенти по време на лечението са съобщени нежелани реакции от страна на очите (конюнктивит, сухота в очите, кератит) (вж. точка 4.8), които могат да засегнат способността на пациентите за шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Видовете нежелани реакции (НР) като цяло са били свързани с инхибиторното действие на афатиниб върху EGFR. В Таблица 2 е показано обобщение на всички НР. Най-честите НР са диария и кожни реакции (вж. точка 4.4), както и стоматит и паронихия (вж. също Таблица 3, 4 и 5). Като цяло, намаляването на дозата (вж. точка 4.2) води до по-ниска честота на честите нежелани реакции.
При пациентите, лекувани веднъж дневно с GIOTRIF 40 mg, намаление на дозата поради НР е имало при 57 % от пациентите в изпитването LUX-Lung 3 и при 25 % от пациентите
в изпитването LUX-Lung 8. Процентът на преустановяване на лечението поради НР диария и обрив/акне е съответно 1,3 % и 0 % при LUX-Lung 3 и 3,8 % и 2,0 % при LUX-Lung 8.
За подобни на ИББ нежелани реакции се съобщава при 0,7 % от лекуваните с афатиниб пациенти. Съобщавани са кожни състояния, свързани с образуване на були, мехури
и ексфолиации, включително редки случаи с данни за синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, въпреки че в тези случаи е възможна различна етиология
(вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В Таблица 2 са обобщени по честота НР от всички изпитвания на НДКРБД и от постмаркетинговия опит, проведени с GIOTRIF, прилаган веднъж дневно в дози от 40 mg или 50 mg, като самостоятелно лечение. Следните определения се използват за класифициране на НР според честотата им: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Обобщение на НР по категория по честота
| Телесна система | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции и инфестации | Паронихия1 | Цистит | ||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Намален апетит | Дехидратация Хипокалиемия | ||
| Нарушения на нервната система | Дисгеузия | |||
| Нарушения на | Конюнктивит | Кератит | ||
| очите | Сухота в очите | Абнормен | ||
| растеж на | ||||
| миглите | ||||
| Респираторни, | Епистаксис | Ринорея | Интерстициална | |
| гръдни и | белодробна | |||
| медиастинални | болест | |||
| нарушения | ||||
| Стомашно-чревни | Диария | Диспепсия | Панкреатит | |
| нарушения | Стоматит2 | Хейлит | Стомашно- | |
| Гадене | чревна | |||
| Повръщане | перфорация | |||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза | |||
| Повишена аспартатаминотрансфераза | ||||
| Нарушения на | Обрив3 | Синдром на | Синдром на | |
| кожата и | Акнеиформен | палмарно- | Stevens-Johnson7 | |
| подкожната тъкан | дерматит4 | плантарна | Токсична | |
| Сърбеж5 | еритродизестезия | епидермална | ||
| Суха кожа6 | Нарушения на | некролиза7 | ||
| ноктите8 | ||||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Мускулни спазми | |||
| Нарушения на | Бъбречно | |||
| бъбреците и | увреждане/ | |||
| пикочните пътища | бъбречна | |||
| недостатъчност | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястотона приложение | Пирексия | |||
| Изследвания | Понижаване на теглото |
1 Включва паронихия, инфекция на ноктите, инфекция на нокътното ложе
2 Включва стоматит, афтозен стоматит, възпаление на лигавицата, разязвяване на устата, ерозия на устната лигавица, ерозия на лигавицата, разязвяване на лигавицата
3 Включва група предпочитани термини за обриви
4 Включва акне, гнойно акне, акнеиформен дерматит
5 Включва сърбеж, генерализиран сърбеж
6 Включва суха кожа, напукана кожа
7 На базата на постмаркетинговия опит
8 Включва нарушение на ноктите, онихолиза, токсичност за ноктите, онихоклаза, врастване на нокът,
точковидни хлътвания по ноктите, онихомадеза, промяна на цвета на ноктите, нокътна дистрофия, набраздени нокти и онихогрифоза
Описание на избрани нежелани реакции
Много честите НР при пациентите, лекувани с GIOTRIF, които са възникнали при поне 10 % от пациентите в изпитването LUX-Lung 3 и LUX-Lung 7, са обобщени в Таблици 3 и 4 според степента по Общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт
(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Таблица 3: Много чести НР в изпитването LUX-Lung 3
| GIOTRIF(40 mg/ден)N = 229 | Пеметрексед/ цисплатинN = 111 | |||||
| Степен по NCI-CTC | Всичкистепени | 3 | 4 | Всичкистепени | 3 | 4 |
| Предпочитан термин по MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Инфекции и инфестации | ||||||
| Паронихия 1 | 57,6 | 11,4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||||||
| Намален апетит | 20,5 | 3,1 | 0 | 53,2 | 2,7 | 0 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||||
| Епистаксис | 13,1 | 0 | 0 | 0,9 | 0,9 | 0 |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||||
| Диария | 95,2 | 14,4 | 0 | 15,3 | 0 | 0 |
| Стоматит2 | 69,9 | 8,3 | 0,4 | 13,5 | 0,9 | 0 |
| Хейлит | 12,2 | 0 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||||
| Обрив3 | 70,3 | 14 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| Акнеиформен дерматит4 | 34,9 | 2,6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Суха кожа5 | 29,7 | 0,4 | 0 | 1,8 | 0 | 0 |
| Сърбеж6 | 19,2 | 0,4 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Изследвания | ||||||
| Понижаване на теглото | 10,5 | 0 | 0 | 9,0 | 0 | 0 |
1 Включва паронихия, инфекция на ноктите, инфекция на нокътното ложе
2 Включва стоматит, афтозен стоматит, възпаление на лигавицата, разязвяване на устата, ерозия на устната лигавица, ерозия на лигавицата, разязвяване на лигавицата
3 Включва група предпочитани термини за обриви
4 Включва акне, гнойно акне, акнеиформен дерматит
5 Включва суха кожа, напукана кожа
6 Включва сърбеж, генерализиран сърбеж
Таблица 4: Много чести НР в изпитването LUX-Lung 7
| GIOTRIF(40 mg/ден)N = 160 | ГефитинибN = 159 | |||||
| Степен по NCI-CTC | Всички степени | 3 | 4 | Всички степени | 3 | 4 |
| Предпочитан термин по MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Инфекции и инфестации | ||||||
| Паронихия1 | 57,5 | 1,9 | 0 | 17,0 | 0,6 | 0 |
| Цистит2 | 11,3 | 1,3 | 0 | 7,5 | 1,3 | 0,6 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||||||
| Намален апетит | 27,5 | 1,3 | 0 | 24,5 | 1,9 | 0 |
| Хипокалиемия3 | 10,6 | 2,5 | 1,3 | 5,7 | 1,3 | 0 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||||
| Ринорея4 | 19,4 | 0 | 0 | 7,5 | 0 | 0 |
| Епистаксис | 18,1 | 0 | 0 | 8,8 | 0 | 0 |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||||
| Диария | 90,6 | 13,8 | 0,6 | 64,2 | 3,1 | 0 |
| Стоматит5 | 64,4 | 4,4 | 0 | 27,0 | 0 | 0 |
| Гадене | 25,6 | 1,3 | 0 | 27,7 | 1,3 | 0 |
| Повръщане | 19,4 | 0,6 | 0 | 13,8 | 2,5 | 0 |
| Диспепсия | 10,0 | 0 | 0 | 8,2 | 0 | 0 |
| Хепатобилиарни нарушения | ||||||
| Повишена аланин аминотрансфераза | 11,3 | 0 | 0 | 27,7 | 8,8 | 0,6 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||||
| Обрив6 | 80,0 | 7,5 | 0 | 67,9 | 3,1 | 0 |
| Суха кожа | 32,5 | 0 | 0 | 39,6 | 0 | 0 |
| Сърбеж7 | 25,6 | 0 | 0 | 25,2 | 0 | 0 |
| Акнеиформен дерматит8 | 23,8 | 1,9 | 0 | 32,1 | 0,6 | 0 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||||
| Пирексия | 13,8 | 0 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| Изследвания | ||||||
| Понижаване на теглото | 10,0 | 0,6 | 0 | 5,7 | 0,6 | 0 |
1 Включва паронихия, инфекция на ноктите, инфекция на нокътното ложе
2 Включва цистит, инфекция на пикочните пътища
3 Включва хипокалиемия, понижено ниво на калий в кръвта
4 Включва ринорея, възпаление на носа
5 Включва стоматит, афтозен стоматит, възпаление на лигавицата, разязвяване на устата, ерозия на лигавицата
6 Включва група предпочитани термини за обрив
7 Включва сърбеж, генерализиран сърбеж
8 Включва акнеиформен дерматит, акне
Отклонения в чернодробните функционални показатели
При пациенти, приемащи GIOTRIF 40 mg са наблюдавани отклонения в чернодробните функционални показатели (включително повишени ALT и AST). Тези повишения в повечето случаи са били преходни и не са причина за прекратяване на лечението. Повишения на ALT от степен 2 (> 2,5 до 5,0 пъти над горната граница на нормата (ГГН)) е имало при < 8 % от пациентите, лекувани с този лекарствен продукт. Повишения от степен 3 (> 5,00 до 20,0 пъти над ГГН) е имало при < 4 % от пациентите, лекувани с GIOTRIF (вж. точка 4.4).
Описание на избрани нежелани реакции
Много честите НР при пациенти на лечение с GIOTRIF, които се проявяват при поне 10 % от пациентите в изпитването LUX-Lung 8, са обобщени в Таблица 5 според степента по Общите
критерии за токсичност на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria NCI-CTC).
Таблица 5: Много чести НР в изпитването LUX-Lung 8*
| GIOTRIF(40 mg дневно)N = 392 | ЕрлотинибN = 395 | |||||
| Степен по NCI-CTC | Всички степени | 3 | 4 | Всички степени | 3 | 4 |
| Предпочитан термин по MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Инфекции и инфестации | ||||||
| Паронихия1 | 11,0 | 0,5 | 0 | 5,1 | 0,3 | 0 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||||||
| Намален апетит | 24,7 | 3,1 | 0 | 26,1 | 2,0 | 0 |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||||
| Диария | 74,7 | 9,9 | 0,8 | 41,3 | 3,0 | 0,3 |
| Стоматит2 | 30,1 | 4,1 | 0 | 10,6 | 0,5 | 0 |
| Гадене | 20,7 | 1,5 | 0 | 16,2 | 1,0 | 0,3 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||||
| Обрив3 | 60,7 | 5,4 | 0 | 56,7 | 8,1 | 0 |
| Акнеиформен дерматит4 | 14,0 | 1,3 | 0 | 18,0 | 2,5 | 0 |
* Съобщаване за честотата на пациенти с всякакви НР с причинно-следствена връзка
1 Включва паронихия, инфекция на ноктите, инфекция на нокътното ложе
2 Включва стоматит, афтозен стоматит, възпаление на лигавицата, разязвяване на устата, ерозия на устната лигавица, ерозия на лигавицата, разязвяване на лигавицата
3 Включва група предпочитани термини за обрив
4 Включва акне, гнойно акне, акнеиформен дерматит
Отклонения в чернодробните функционални показатели
При пациенти, приемащи GIOTRIF 40 mg са наблюдавани отклонения в чернодробните функционални показатели (включително повишени ALT и AST). Тези повишения в повечето случаи са били преходни и не са причина за прекратяване на лечението. Повишения на ALT от Степен 2 са наблюдавани при 1 %, а повишения от Степен 3 са наблюдавани при 0,8 % от пациентите, лекувани с GIOTRIF (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Най-високата доза афатиниб, която е проучвана при ограничен брой пациенти в клинични изпитвания фаза І, е 160 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни и 100 mg веднъж дневно в продължение на 2 седмици. Нежеланите реакции, наблюдавани при тези дози, са предимно дерматологични (обрив/акне) и стомашно-чревни събития (по-специално, диария).
Предозирането при 2 здрави юноши, всеки от които е погълнал 360 mg афатиниб (заедно с други лекарства), е било свързано с нежелани събития, като гадене, повръщане, астения, замаяност, главоболие, коремна болка и повишено ниво на амилаза (< 1,5 пъти над ГГН). И двамата индивиди са се възстановили от тези нежелани събития.
Лечение
Няма специфичен антидот в случай на предозиране с този лекарствен продукт. При подозирано
предозиране приемът на GIOTRIF трябва да се преустанови и да се предприеме поддържащо лечение.
За елиминиране на неабсорбираното количество афатиниб може да се предизвика повръщане или да се направи стомашна промивка, при наличие на показания.
Фармакологични свойства - GIOTRIF 30 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата, ATC код: L01EB03
Механизъм на действие
Афатиниб е мощен и селективен, необратим блокер на семейството ErbB. Афатиниб се свързва ковалентно с всички хомодимери и хетеродимери, образувани от членовете на семейството ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4, и необратимо блокира тяхната сигнализация.
Фармакодинамични ефекти
Аберантното сигнализиране на ErbB, отключено от рецепторни мутации и/или амплификация, и/или свръхекспресия на рецепторни лиганди, допринася за злокачествения фенотип.
Мутацията в ErbB определя различен молекулярен подтип на белодробен карцином.
При неклинични модели на заболявания с дерегулация на сигналния път на ErbB, афатиниб, използван самостоятелно, ефективно блокира сигнализацията на ErbB рецептора, което води до инхибиране на туморния растеж или туморна регресия. НДКРБД тумори с често срещани, активиращи EGFR мутации (Del 19, L858R), както и някои по-рядко срещани EGFR мутации
в екзон 18 (G719X) и екзон 21 (L861Q) са особено чувствителни към лечение с афатиниб
в неклинични и клинични условия. Наблюдавано е ограничено неклинично и/или клинично действие при НДКРБД тумори с инсерционни мутации в екзон 20.
Появата на вторична T790M мутация е основен механизъм на придобитата резистентност към афатиниб и броят на копията на алела, съдържащ T790M, корелира със степента на резистентност in vitro. T790M мутацията се установява при приблизително 50 % от туморите на пациенти с прогресия на заболяването по време на лечение с афатиниб, като по тази причина насочени към T790M EGFR ТКИ могат да се разглеждат като възможност за следваща линия на лечение. За други потенциални механизми на резистентност към афатиниб има предклинични предположения, а амплификацията на MET гена е наблюдавана клинично.
Клинична ефикасност и безопасност
GIOTRIF при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с EGFR мутации
LUX-Lung 3
При условията на първа линия на лечение, ефикасността и безопасността на GIOTRIF при пациенти с позитивен за EGFR мутация локално авансирал или метастатичен НДКРБД (стадий IIIB или IV) са оценени в глобално, рандомизирано, многоцентрово, отворено изпитване. На пациентите е направен скрининг за наличието на 29 различни EGFR мутации чрез метод, базиран на полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Пациентите са рандомизирани (2:1) за прием на GIOTRIF 40 mg веднъж дневно или не повече от 6 цикъла
с пеметрексед/цисплатин. От рандомизираните пациенти 65 % са от женски пол, с медиана на възрастта 61 години, функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (39 %) или 1 (61 %), 26 % са от европеидната раса, а 72 % са с азиатски произход. 89 % от пациентите са имали
чести EGFR мутации (Del 19 или L858R).
Първичната крайна точка е преживяемостта без прогресия (progression free survival, PFS) според независима оценка; вторичните крайни точки включват обща преживяемост и честота на обективен отговор. Към момента на анализа, 14 ноември 2013 г., 176 пациенти (76,5 %)
в рамото на лечение с афатиниб и 70 пациенти (60,9 %) в рамото на химиотерапия са имали едно събитие, допринасящо за PFS анализа, т.е. прогресия на заболяването, определена според централна независима оценка или смърт. Резултатите за ефикасност са представени на
Фигура 1, Таблици 6 и 7.
LUX-Lung 6
Ефикасността и безопасността на GIOTRIF при пациенти от азиатски произход, позитивни за EGFR мутация с локално авансирал или метастатичен аденокарцином на белия дроб
(стадий IIIB/IV), са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, отворено изпитване. Подобно на LUX-Lung 3, пациенти с нелекуван НДКРБД са били подложени на скрининг за EGFR мутации с помощта на TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd).
Сред рандомизираните пациенти 65 % са от женски пол, медианата на възрастта е 58 години и всички пациенти са с азиатски етнически произход. Пациентите с чести EGFR мутации са 89 % от проучваната популация.
Първичната крайна точка е PFS, оценена според централна независима оценка; вторичните крайни точки включват обща преживяемост (overall survival, OS) и честота на обективен отговор (objective response rate, ORR).
И двете изпитвания демонстрират значително подобрение на PFS при позитивните за EGFR мутация пациенти, лекувани с GIOTRIF, в сравнение с химиотерапия. Резултатите за ефикасност са обобщени на Фигура 1 (LUX-Lung 3), Таблици 6 и 7 (LUX-Lung 3 и 6). Таблица 7 показва резултатите за подгрупите пациенти с две чести EGFR мутации – Del 19 и L858R.
Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за PFS според независима оценка по група на лечение в изпитването LUX-Lung 3 (обща популация)
Таблица 6: Резултати за ефикасност на GIOTRIF спрямо пеметрексед/цисплатин (LUX-Lung 3) гемцитабин/цисплатин (LUX-Lung 6) (независима оценка)
| LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | |||
| GIOTRIF(N = 230) | Пеметрексед/ цисплатин(N = 115) | GIOTRIF(N = 242) | Гемцитабин/ цисплатин(N = 122) | |
| Преживяемост без прогресия Месеци (медиана) | 11,2 | 6,9 | 11,0 | 5,6 |
| Коефициент на риск (НR) (95 % ДИ) | 0,58(0,43-0,78) | 0,28(0,20-0,39) | ||
| p-стойност1 | 0,0002 | < 0,0001 | ||
| Честота на 1-годишна PFS | 48,1 % | 22,0 % | 46,7 % | 2,1 % |
| Честота на обективен отговор (CR+PR)2 | 56,5 % | 22,6 % | 67,8 % | 23,0 % |
| Съотношение на шансовете (ОR)(95 % ДИ) | 4,80(2,89-8,08) | 7,57(4,52-12,68) | ||
| p-стойност1 | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Обща преживяемост (ОS) Месеци (медиана) | 28,2 | 28,2 | 23,1 | 23,5 |
| Коефициент на риск (НR) (95 % ДИ) | 0,88(0,66-1,17) | 0,93(0,72-1,22) | ||
| p-стойност1 | 0,3850 | 0,6137 | ||
1 p-стойност за PFS/OS на база стратифициран log-rank тест; p-стойност за честота на обективен отговор на база логистична регресия
2 CR = пълен отговор (complete response); PR = частичен отговор (partial response)
Таблица 7: Резултати за ефикасност по отношение на PFS и OS за GIOTRIF спрямо пеметрексед/цисплатин (LUX-Lung 3) гемцитабин/цисплатин (LUX-Lung 6) в предварително дефинираните според EGFR мутацията подгрупи Del 19 и L858R (независима оценка)
| LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | ||||
| Del 19 | GIOTRIF(N = 112) | Пеметрексед/ цисплатин(N = 57) | GIOTRIF(N = 124) | Гемцитабин/ цисплатин(N = 62) | |
| Преживяемост безпрогресия Месеци (медиана) | 13,8 | 5,6 | 13,1 | 5,6 | |
| Коефициент на риск (НR)(95 % ДИ) | 0,26(0,17-0,42) | 0,20(0,13-0,33) | |||
| p стойност1 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Обща преживяемост (ОS)Месеци (медиана) | 33,3 | 21,1 | 31,4 | 18,4 | |
| Коефициент на риск (НR)(95 % ДИ) | 0,54(0,36-0,79) | 0,64(0,44-0,94) | |||
| p-стойност1 | 0,0015 | 0,0229 | |||
| L858R | GIOTRIF(N = 91) | Пеметрексед/ цисплатин(N = 47) | GIOTRIF(N = 92) | Гемцитабин/ цисплатин(N = 46) | |
| Преживяемост безпрогресия Месеци (медиана) | 10,8 | 8,1 | 9,6 | 5,6 | |
| Коефициент на риск (НR)(95 % ДИ) | 0,75(0,48-1,19) | 0,31(0,19-0,52) | |||
| p-стойност1 | 0,2191 | < 0,0001 | |||
| Обща преживяемост (ОS)Месеци (медиана) | 27,6 | 40,3 | 19,6 | 24,3 | |
| Коефициент на риск (НR)(95 % ДИ) | 1,30(0,80-2,11) | 1,22(0,81-1,83) | |||
| p-стойност1 | 0,2919 | 0,3432 | |||
1 p-стойност за PFS/OS на база стратифициран log-rank тест
В предварително определената подгрупа с чести мутации (комбинирани Del 19 и L858R) при GIOTRIF и химиотерапия, медианата на PFS е съответно 13,6 месеца спрямо 6,9 месеца
(HR 0,48; 95 % ДИ 0,35-0,66; р < 0,0001; N = 307) при LUX-Lung 3 и 11,0 месеца спрямо
5,6 месеца (HR 0,24; 95 % ДИ 0,17-0,35; р < 0,0001; N = 324) при LUX-Lung 6.
Ползата по отношение на PFS е придружена от подобрение по отношение на симптомите, свързани със заболяването, и удължаване на времето до влошаване (вж. Таблица 8). Средните скорове във времето по отношение на общото качество на живот, общия здравен и физически статус и роля, когнитивната, социалната и емоционалната функция, са били значително
по-добри при GIOTRIF.
Таблица 8: Резултати по отношение на симптомите при GIOTRIF спрямо химиотерапия в изпитванията LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13)
| LUX-Lung 3 | |||
| Кашлица | Диспнея | Болка | |
| % от пациентите с подобрение a | 67 % спрямо 60 %;p = 0,2133 | 65 % спрямо 50 %;p = 0,0078 | 60 % спрямо 48 %;p = 0,0427 |
| Удължаване на медианата на времето до влошаване(месеци) a,b | 27,0 спрямо 8,0HR 0,60; p = 0,0062 | 10,4 спрямо 2,9HR 0,68; p = 0,0129 | 4,2 спрямо 3,1HR 0,83; p = 0,1882 |
| LUX-Lung 6 | |||
| Кашлица | Диспнея | Болка | |
| % от пациентите с подобрение a | 76 % спрямо 55 %;p = 0,0003 | 71 % спрямо 48 %;p < 0,0001 | 65 % спрямо 47 %;p = 0,0017 |
| Удължаване на медианатана времето до влошаване (месеци) a,b | 31,1 спрямо 10,3HR 0,46; p = 0,0001 | 7,7 спрямо 1,7HR 0,53; p < 0,0001 | 6,9 спрямо 3,4HR 0,70; p = 0,0220 |
a представени стойности за GIOTRIF спрямо химиотерапия, p-стойност на база логистична регресия
b p-стойност за времето до влошаване на база стратифициран log-rank тест
LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 е изпитване фаза II, с едно рамо, при 129 пациенти, нелекувани с ТКИ на EGFR,
с аденокарцином на белия дроб в стадий IIIB или IV, с EGFR мутации. Пациентите са включени при условията на първа линия на лечение (N = 61) или втора линия на лечение (N = 68)
(т.е. след 1 неуспешна предходна схема на химиотерапия). При 61 пациенти, лекувани при условията на първа линия на лечение, потвърдената ORR е 65,6 %, a на контрол на заболяването (DCR) – 86,9 % според независима оценка. Медианата на PFS е 12,0 месеца според независима оценка. Ефикасността е била от сходно висока степен в групата на пациентите с предходна химиотерапия (N = 68; ORR = 57,4 %, медиана на PFS = 8 месеца, според независима оценка). Актуализираните стойности на медианата на ОS при първа и втора линия на лечение са съответно 31,7 месеца и 23,6 месеца.
LUX-Lung 7
LUX-Lung 7 е рандомизирано, глобално, отворено изпитване фаза IIb, изследващо ефикасността и безопасността на GIOTRIF при пациенти с локално авансирал или метастатичен белодробен аденокарцином (стадий IIIB или IV) с EGFR мутации при условията на първа линия на лечение. Пациентите са били подложени на скрининг за наличие на активиращи EGFR мутации (Del 19 и/или L858R), като е използван PCR китът TheraScreen® EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Пациентите (N = 319) са рандомизирани (1:1) да получават GIOTRIF 40 mg перорално веднъж дневно (N = 160) или гефитиниб 250 mg перорално веднъж дневно (N = 159). Рандомизацията е стратифицирана в зависимост от статуса на EGFR мутацията (Del 19; L858R) и наличието на мозъчни метастази (да, не).
От рандомизираните пациенти 62 % са жени, медианата на възрастта е 63 години, 16 % от пациентите са имали мозъчни метастази, функционалното състояние по ECOG на изходно ниво е 0 (31 %) или 1 (69 %), 57 % са с азиатски, а 43 % с неазиатски произход. Пациентите са имали туморна проба с EGFR мутация, категоризирана като делеция в екзон 19 (58 %) или субституции в екзон 21 L858R (42 %).
Съставните първични крайни точки включват PFS чрез независима оценка и OS. Вторичните крайни точки включват ORR и DCR. GIOTRIF значимо подобрява PFS и ORR при пациенти, положителни за EGFR мутация в сравнение с гефитиниб. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 9.
Таблица 9: Резултати за ефикасност на GIOTRIF спрямо гефитиниб (LUX-Lung 7) на база на първичния анализ към август 2015.
| GIOTRIF(N = 160) | Гефитиниб(N = 159) | Коефициент на риск/ съотношение на шансовете(95 % ДИ)p-стойност2 | |
| Медиана на PFS (месеци), | 11,0 | 10,9 | HR 0,73 |
| обща популация на | (0,57-0,95) | ||
| изпитването | 0,0165 | ||
| Честота на PFS за 18 месеца | 27 % | 15 % | |
| Честота на PFS за 24 месеца | 18 % | 8 % | |
| Медиана на OS (месеци)1, | 27,9 | 24,5 | HR 0,86 |
| обща популация на | (0,66; 1,12) | ||
| изпитването | 0,2580 | ||
| Живи към месец 18 | 71 % | 67 % | |
| Живи към месец 24 | 61 % | 51 % | |
| Честота на обективен отговор (CR+PR)3 | 70 % | 56 % | OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083 |
1 Резултати за OS въз основа на първичен анализ на OS към април 2016 г. при честота на събитията съответно от 109 (68,1 %) и 117 (73,6 %) за групите на GIOTRIF и гефитиниб
2 p-стойност за PFS/OS на база на стратифициран log-rank тест; p-стойност за честота на обективен отговор на база стратифициран логистичен регресионен анализ
3 CR = пълен отговор (complete response); PR = частичен отговор (partial response)
Коефициентът на риск за PFS при пациентите с DEL 19 мутации и L858R мутации е съответно 0,76 (95 % ДИ [0,55; 1,06]; p = 0,1071) и 0,71 (95 % ДИ [0,47; 1,06]; p = 0,0856) за афатиниб
спрямо гефитиниб.
Анализ на ефикасността на GIOTRIF при пациенти, нелекувани с ТКИ на EGFR, с тумори, носещи нечести EGFR мутации (LUX-Lung 2, -3 и -6)
В три клинични изпитвания на GIOTRIF с проспективно туморно генотипизиране (изпитванията LUX-Lung 3 и -6 фаза 3 и изпитването с едно рамо LUX-Lung 2 фаза 2)
е направен анализ на данните от общо 75 пациенти, нелекувани с ТКИ, с авансирал белодробен аденокарцином (стадий IIIb–IV), носещ нечести EGFR мутации, които са дефинирани като всички мутации, различни от Del 19 и L858R мутации. Пациентите са лекувани
с GIOTRIF 40 mg (и в трите изпитвания) или 50 mg (LUX-Lung 2) перорално веднъж дневно.
При пациенти с тумори, носещи или G719X (N = 18), L861Q (N = 16), или мутация със субституция S768I (N = 8), потвърдената ORR е съответно 72,2 %, 56,3 % и 75,0 %, а медианата на продължителността на отговора е съответно 13,2 месеца, 12,9 месеца и 26,3 месеца.
При пациенти с тумори, носещи инсерции на екзон 20 (N = 23), потвърдената ORR е 8,7 %,
а медианата на продължителността на отговора е 7,1 месеца. При пациенти с тумори, носещи de-novo T790M мутации (N = 14), потвърдената ORR е 14,3 %, а медианата на продължителността на отговора е 8,3 месеца.
GIOTRIF при пациенти с НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип
Ефикасността и безопасността на GIOTRIF като лечение от втора линия при авансирал НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип са изследвани при едно рандомизирано отворено глобално изпитване фаза III LUX-Lung 8. Пациентите, които са получили поне 4 цикъла
терапия, базирана на платина, при лечението от първа линия, след това са рандомизирани
в съотношение 1:1 да получават GIOTRIF 40 mg или ерлотиниб 150 mg дневно до настъпване на прогресия. Рандомизацията е стратифицирана по раса (с източноазиатски спрямо неизточноазиатски произход). Първичната крайна точка е PFS; ключовата вторична крайна точка е OS. Други вторични крайни точки са включвали ORR, DCR, промяна в размера на тумора и HRQOL.
Сред общо 795 рандомизирани пациенти мнозинството са мъже (84 %), бели (73 %), настоящи или бивши пушачи (95 %) с функционално състояние по ECOG 1 (67 %) и ECOG 0 (33 %) на изходно ниво.
Лечението от втора линия с GIOTRIF значително е подобрило PFS и OS на пациентите
с плоскоклетъчен НДКРБД в сравнение с ерлотиниб. Резултатите за ефикасност към момента на първичния анализ за OS, включващ всички рандомизирани пациенти, са обобщени на Фигура 2 и в Таблица 10.
Таблица 10: Резултати за ефикасност на GIOTRIF спрямо ерлотиниб при LUX-Lung 8, на база първичния анализ за OS, включващ всички рандомизирани пациенти
| GIOTRIF(N = 398) | Ерлотиниб(n = 397) | Коефициент на риск/ съотношение на шансовете(95 % ДИ) | p-стойност2 | |
| PFS | ||||
| Месеци (медиана) | 2,63 | 1,94 | HR 0,81 | 0,0103 |
| (0,69; 0,96) | ||||
| OS | ||||
| Месеци (медиана) | 7,92 | 6,77 | HR 0,81 | 0,0077 |
| (0,69; 0,95) | ||||
| Живи към месец 12 | 36,4 % | 28,2 % | ||
| Живи към месец 18 | 22,0 % | 14,4 % | ||
| Честота на | 5,5 % | 2,8 % | OR 2,06 | 0,0551 |
| обективен отговор | (0,98; 4,32) | |||
| (CR+PR)1 | ||||
| Продължителност на отговора вмесеци (медиана) | 7,29 | 3,71 |
1 CR = пълен отговор (complete response); PR = частичен отговор (partial response)
2 p-стойност за PFS/OS на база стратифициран log-rank тест; p-стойност за честота на обективен отговор на базата на логистична регресия
Коефициентът на риск за общата преживяемост при пациенти на възраст < 65 години е 0,68 (95 % ДИ 0,55; 0,85), а при пациенти на възраст 65 и повече години е 0,95 (95 % ДИ 0,76; 1,19).
Фигура 2: Крива на Kaplan-Meier за OS по група на лечение в LUX-Lung 8
Ползата по отношение на PFS е съпроводена от подобрение на свързаните със заболяването симптоми и по-дълго време до влошаване (вж. Таблица 11).
Таблица 11: Резултати по отношение на симптомите за GIOTRIF спрямо ерлотиниб в изпитването LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)
| Кашлица | Диспнея | Болка | |
| % пациенти с подобрениеa, c | 43 % спрямо 35 %;p = 0,0294 | 51 % спрямо 44 %;p = 0,0605 | 40 % спрямо 39 %;p = 0,7752 |
| Удължаване на времето до влошаване(месеци)b, c | 4,5 спрямо 3,7HR 0,89; p = 0,2562 | 2,6 спрямо 1,9HR 0,79; p = 0,0078 | 2,5 спрямо 2,4HR 0,99; p = 0,8690 |
a стойности, представени за GIOTRIF спрямо ерлотиниб, p-стойност на база логистична регресия
b p-стойност за времето до влошаване на база стратифициран log-rank тест
c p-стойностите не са коригирани за множественост
Не е установена ефикасността при EGFR-негативни тумори. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултатите от изпитванията с този лекарствен продукт във всички подгрупи на педиатричната популация за показанието НДКРБД (вж. точка 4.2 за информация относно употреба
в педиатрията). Все пак педиатрично разработване е проведено при педиатрични пациенти с други заболявания.
При едно открито, многоцентрово изпитване с повишаване на дозата фаза I/II е оценена безопасността и ефикасността на GIOTRIF при педиатрични пациенти на възраст от 2 до по-малко от 18 години с рецидивиращи/рефрактерни невроектодермални тумори,
рабдомиосарком и/или други солидни тумори с известна дерегулация на ErbB пътя, независимо от туморната хистология. Общо 17 пациенти са лекувани в дозоопределящата част на изпитването. В разширената част на изпитването за максимална поносима доза (МПД)
39 пациенти, избрани чрез биомаркери за дерегулация на ErbB пътя, са получавали GIOTRIF при доза 18 mg/m²/ден. В тази разширена част не са наблюдавани обективни отговори при
38 пациенти, включващи 6 пациенти с рефрактерен глиом от висока степен (high grade glioma, HGG), 4 пациенти с дифузен вътрешен понтинен глиом (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG),
8 пациенти с епендимом и 20 пациенти с друга хистология. Един пациент с невроглиален тумор на мозъка с CLIP2-EGFR генна фузия има потвърден частичен отговор (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Профилът на нежеланите реакции на GIOTRIF при педиатрични пациенти е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при възрастни.
Абсорбция
След перорално приложение на GIOTRIF Cmax на афатиниб са наблюдавани приблизително 2 до 5 часа след прилагане на дозата. Стойностите на Cmax и AUC0-∞ се повишават малко повече от пропорционално в дозовия диапазон от 20 mg до 50 mg GIOTRIF. Системната експозиция на афатиниб се понижава с 50 % (Cmax) и 39 % (AUC0-∞), когато се приема заедно с храна с високо съдържание на мазнини, в сравнение с приема на гладно. Популационните фармакокинетични данни, получени от клинични изпитвания при различни видове тумори показват средно понижение от 26 % на AUCτ,ss при консумация на храна в рамките на 3 часа преди или 1 час след прием на GIOTRIF. Следователно, храна не трябва да се консумира поне 3 часа преди и поне 1 час след прием на GIOTRIF (вж. точки 4.2 и 4.5).
Разпределение
In vitro свързването на афатиниб с човешките плазмени протеини е приблизително 95 %. Афатиниб се свързва с протеините както нековалентно (типично свързване с протеините), така и ковалентно.
Биотрансформация
Ензимно катализираните метаболитни реакции играят пренебрежима роля по отношение на афатиниб in vivo. Ковалентните комплекси към протеините са основните циркулиращи метаболити на афатиниб.
Елиминиране
Екскрецията на афатиниб при хора се извършва предимно с изпражненията. След приложение на перорален разтвор на 15 mg афатиниб, 85,4 % от дозата се откриват в изпражненията, а 4,3 % в урината. Основното съединение афатиниб съставлява 88 % от възстановената доза. Афатиниб се елиминира с ефективен полуживот от приблизително 37 часа. Така концентрациите на афатиниб достигат стационарно състояние след 8 дни при многократен прием на афатиниб, което води до 2,77-кратно (AUC0-∞) и 2,11-кратно (Cmax) кумулиране. При пациенти, лекувани
с афатиниб в продължение на повече от 6 месеца, терминалният полуживот се оценява на 344 часа.
Специални популации
Бъбречно увреждане
По-малко от 5 % от единичната доза афатиниб се екскретира през бъбреците. Сравнена
е експозицията на афатиниб при пациенти с бъбречно увреждане, с тази при здрави доброволци след единична доза 40 mg GIOTRIF. Пациентите с умерено бъбречно увреждане (n = 8;
eGFR 30-59 ml/min/1,73 m², съгласно формулата за модифициране на диетата при бъбречни заболявания (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) са имали експозиция от 101 % (Cmax) и 122 % (AUC0-tz) в сравнение с техните здрави контроли. Пациентите с тежко бъбречно увреждане (n = 8; eGFR 15-29 ml/min/1,73 m², съгласно формулата MDRD) са имали експозиция от 122 % (Cmax) и 150 % (AUC0-tz) в сравнение с техните здрави контроли. Въз основа на това изпитване и популационен фармакокинетичен анализ на данните, получени от клиничните изпитвания при различни видове тумори, се приема, че не се налагат корекции на началната доза при пациенти с леко (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), умерено (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) или тежко (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане, но пациентите с тежко увреждане
трябва да бъдат проследявани (вж. „Популационен фармакокинетичен анализ при специални популации“ по-долу и точка 4.2). GIOTRIF не е проучван при пациенти
с eGFR < 15 ml/min/1,73 m² или такива на диализа.
Чернодробно увреждане
Афатиниб се елиминира основно чрез жлъчката/изпражненията. При пациентите с леко (клас А по Child Pugh) или умерено (клас В по Child Pugh) чернодробно увреждане експозицията е сходна с тази при здрави доброволци след приложение на единична доза 50 mg GIOTRIF. Този резултат съответства на популационните фармакокинетични данни, получени от клинични изпитвания при различни видове тумори (вж. точка „Популационен фармакокинетичен анализ при специални популации“ по-долу). Изглежда, че не е необходимо коригиране на началната доза при пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Няма проучвания на фармакокинетиката на афатиниб при хора с тежко увредена (клас С по
Child Pugh) чернодробна функция (вж. точка 4.4).
Популационен фармакокинетичен анализ при специални популации
Популационен фармакокинетичен анализ е проведен при 927 онкологични пациенти (764 с НДКРБД), получавали монотерапия с GIOTRIF. Не е счетено за необходимо коригиране на началната доза при никоя от следните анализирани ковариати:
Възраст
Не е наблюдавано значимо влияние на възрастта (диапазон: 28 години - 87 години) върху фармакокинетиката на афатиниб.
Телесно тегло
Плазмената експозиция (AUCτ,ss) се е повишила с 26 % при пациент с тегло 42 kg (2,5-ти персентил) и се е понижила с 22 % при пациент с тегло 95 kg (97,5-ти персентил) спрямо пациент с тегло 62 kg (медиана на телесното тегло на пациентите от общата популация).
Пол
При пациентите от женски пол плазмената експозиция (AUCτ,ss, коригирана за телесно тегло) е с 15 % по-висока отколкото при пациентите от мъжки пол.
Раса
Расата не оказва влияние върху фармакокинетиката на афатиниб според популационния фармакокинетичен анализ, който обхваща пациенти от групите на монголоидната, европеидната и негроидната раса. Данните за групата на негроидната раса са ограничени.
Бъбречно увреждане
Експозицията на афатиниб се повишава умерено при понижаване на креатининовия клирънс (CrCL, изчислен по Cockcroft Gault), т.е. при пациент с CrCL 60 ml/min или 30 ml/min експозицията (AUCτ,ss) на афатиниб се повишава съответно с 13 % и 42 % и се понижава съответно с 6 % и 20 % при пациенти с CrCL 90 ml/min или 120 ml/min, в сравнение с пациент с CrCL 79 ml/min (медиана на CrCL при пациентите от анализираната обща популация).
Чернодробно увреждане
При пациентите лекото и умереното чернодробно увреждане, установено чрез отклоненията в чернодробните показатели, не корелира със значима промяна в експозицията на афатиниб. Данните при умерено и тежко чернодробно увреждане са ограничени.
Други характеристики на пациентите/присъщи фактори
Другите характеристики/присъщи фактори при пациенти, за които е установено, че оказват значително влияние върху експозицията на афатиниб, са: скорът за функционално състояние по ECOG, нивата на лактат дехидрогеназата, нивата на алкалната фосфатаза и общия протеин.
Индивидуалните ефекти на тези ковариати не се считат за клинично значими. Тютюнопушенето, консумацията на алкохол (ограничени данни) или наличието на чернодробни метастази не влияят значимо върху фармакокинетиката на афатиниб.
Педиатрична популация
След приложение на 18 mg/m2 афатиниб експозицията в стационарно състояние (AUC и Cmax) при педиатрични пациенти на възраст от 2 до по-малко от 18 години е сравнима
с наблюдаваната при възрастни, на които са приложени 40-50 mg афатиниб (вж. също точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Друга информация относно лекарствени взаимодействия
Взаимодействия с лекарствени транспортни системи
Според данните от in vitro проучвания, лекарствени взаимодействия с афатиниб поради инхибиране на транспортерите OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 не се считат за вероятни.
Взаимодействие с цитохром Р450 (CYP) ензимите
Установено е, че при хора метаболитните реакции, катализирани от ензими, играят пренебрежима роля при метаболизма на афатиниб. Около 2 % от дозата афатиниб се метаболириза чрез FMO3, а зависимото от CYP3A4 N-деметилиране е било прекалено слабо, за да бъде отчетено количествено. Афатиниб не е инхибитор, нито индуктор на CYP ензимите.
Следователно не се счита за вероятно този лекарствен продукт да взаимодейства с други лекарства, които модулират или се метаболизират от CYP ензимите.
Ефект на инхибирането на UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1 (UGT1A1) върху афатиниб Данните от in vitro проучвания показват, че не се считат за вероятни лекарствени взаимодействия с афатиниб поради инхибиране на UGT1A1.
Фармацевтични данни - GIOTRIF 30 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат
Целулоза, микрокристална (E460)
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Кросповидон (тип А)
Магнезиев стеарат (E470b) Филмово покритие
GIOTRIF 20 mg филмирани таблетки Хипромелоза (E464)
Макрогол 400
Титанов диоксид (E171) Талк (E553b) Полисорбат 80 (E433)
GIOTRIF 30, 40 и 50 mg филмирани таблетки Хипромелоза (E464)
Макрогол 400
Титанов диоксид (E171) Талк (E553b) Полисорбат 80 (E433)
Индигокармин алуминиев лак (E132)
Блистер и бутилка 3 години
След отваряне на бутилката лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 2 месеца.
Блистер
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага и светлина.
Бутилка
Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
PVC/PVDC перфориран блистер с единични дози. Всеки блистер е опакован заедно със саше със сушител в ламинирана алуминиева торбичка и съдържа 7 × 1 филмирани таблетки. Видове опаковки: 7 × 1, 14 × 1 или 28 × 1 филмирани таблетки.
Полипропиленова (PP) бутилка с HDPE/PP запушалка на винт и сушител, вграден в капачката. Вид опаковка: 30 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация