Spiriva 18 micrograms inhalation powder, hard capsule
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Spiriva 18 micrograms
Тиотропиум представлява бронходилататор за поддържащо лечение за облекчаване на симптомите при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).
Лекарственият продукт е само за инхалаторно приложение.
Препоръчителната доза тиотропиум бромид е инхалиране на съдържанието на една капсула дневно, по едно и също време на деня, използвайки устройството HandiHaler.
Препоръчаната доза не трябва да се превишава.
Тиотропиум бромид капсули са предназначени само за инхалация, а не за перорален прием.
Тиотропиум бромид капсули не трябва да се гълтат.
Тиотропиум бромид трябва да се инхалира само с устройството HandiHaler.
Специални популации
Пациенти в напреднала възраст могат да използват тиотропиум бромид, следвайки препоръчаната дозировка.
Пациенти с бъбречни увреждания могат да използват тиотропиум бромид, следвайки препоръчаната дозировка. Пациенти със средна до тежка бъбречна недостатъчност (креатииинов клирънс ≤ 50 ml/min) вж. точка 4.4 и точка 5.2.
Пациенти, страдащи от чернодробна недостатъчност могат да използват тиотропиум бромид, следвайки препоръчаната дозировка (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
ХОББ
Няма съответно приложение при педиатричната популация (под 18 години) в показанието посочено в точка 4.1.
Кистозна фиброза
Безопасността и ефикасността на СПИРИВА 18 микрограма не са установени при деца и юноши.
Няма налични данни.
Начин на приложениеЗа да се осигури правилно приложение на лекарствения продукт, пациентът трябва да бъде обучен как да
използва инхалатора от лекаря или от други медицински специалисти.
Указания за употреба
| Не забравяйте да следвате стриктно инструкциите на Вашия лекар за употребата на СПИРИВА. Устройството HandiHaler е специално разработено за СПИРИВА. Не трябва да се използва за приложение на друг лекарствен продукт. Устройството HandiHaler е подходящо за употреба до една година, за приложение на Вашето лекарство. | |
| HandiHaler 1.покривен капак 2.мундщук 3.основа 4.бутон за пробиване 5.основна камера | |
| 1. За да отворите покривния капак, натиснете бутона за пробиване докрай и освободете. | |
| 2. Отворете покривния капак докрай, като го издърпате нагоре. След това отворете мундщука, като го издърпате нагоре. | |
| 3.Извадете една капсула СПИРИВА от блистера (непосредствено преди употреба, вж. Употреба на блистера) и я поставете в основната камера, както е илюстрирано. Няма значение с коя страна поставяте капсулата в камерата. | |
| 4.Затворете здраво мундщука, докато не чуете щракване. Оставете покривният капак отворен. | |
| 5.Задръжте устройството HandiHaler обърнато с мундщука нагоре и натиснете зеления бутон за пробиване само веднъж, докрай, след което го освободете. По този начин се образуват дупки в капсулата, което позволява лекарството да се освободи, докато вдишвате. | |
| 6.Издишайте дълбоко. Важно: Винаги избягвайте да дишате в мундщука. | |
| 7.Повдигнете устройството HandiHaler до устата си и стиснете устните си здраво около мундщука. Задръжте главата си в изправено положение и вдишайте бавно и дълбоко, но така, че да чувате или усетите вибрирането на капсулата. Вдишвайте, докато почувствате дробовете си пълни. След това задръжте дишането си колкото можете, като в същото време извадете устройството HandiHaler от устата си. Възстановете нормалното си дишане. Повторете стъпки 6 и 7 още веднъж. По този начин ще изпразните напълно капсулата. | |
| 8. Отново отворете мундщука. Извадете капсулата и я изхвърлете. Затворете мундщука и покривния капак, за да съхраните устройството HandiHaler. |
Почистване на устройствотоHandiHaler
| Почиствайте устройството HandiHaler веднъж месечно. Отворете покривния капак и мундщука. После отворете основата чрез повдигане на бутона за пробиване. Изплакнете цялото устройство за инхалация с топла вода, за да отстраните остатъците от праха. Подсушете изцяло устройството HandiHaler, като попиете водата с хартиена кърпа и след това изсушете на въздух, като оставите покривния капак, мундщука и основата отворени. Тъй като изсъхването отнема 24 часа, най-добре е да почистите устройството веднага след употреба, за да можете да го използвате за следващия ви дневен прием. Ако е необходимо, мундщукът може да се почисти от външната страна с влажна, но не мокра тъкан. |
Употреба на блистера
| А. Разделете двете блистерни ленти, като следвате перфорираната линия. | |
| Б. Обелете фолиото на блистера от задната страна, използвайки указаното място, докато не видите капсулата. В случай, че неволно обелите фолиото и върху съседната капсула, то тя трябва да бъде изхвърлена. | |
| В. Извадете капсулата. |
СПИРИВА капсули съдържат само малко количество прах за инхалация, така че капсулата е частично пълна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към атропин, или неговите производни, например ипратропиум или окситропиум.
Тиотропиум бромид, представлява бронходилататор за поддържащо лечение, за приложение веднъж дневно, поради тази причина не трябва да се използва за начално лечение на остър пристъп на бронхоспазъм, т.е. спешна терапия.
Възможна е появата на реакции на свръхчувствителност от бърз тип след приложение на тиотропиум бромид.
Поради неговата антихолинергична активност, тиотропиум бромид трябва да се прилага с особено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур (вж. точка 4.8).
Лекарствените продукти за инхалационно приложение могат да предизвикат инхалаторно-индуциран бронхоспазъм.
Тиотропиум трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с прекаран наскоро миокарден инфаркт преди по-малко от 6 месеца, нестабилна или животозастрашаваща сърдечна аритмия или сърдечна аритмия, налагаща интервенция, или промяна на лечението с лекарства през последната година; хоспитализация за сърдечна недостатъчност (клас Ш или IV по NYHA) през последната година. Такива пациенти са били изключени от клиничните проучвания, а тези състояния могат да бъдат повлияни от антихолинергичния механизъм на действие.
Тъй като плазмените концентрации се увеличават при намалена бъбречна функция при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (кретининов клирънс 50 ml/min), тиотропиум бромид може да се прилага, само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск. Няма дългосрочни данни за приложението на продукта при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациентите трябва да бъдат предупредени да внимават прахът да не попадне в очите. Трябва да бъдат предупредени също така, че това може да доведе до влошаване или обостряне на тесноъгълна глаукома, болка или дискомфорт от страна на очите, временно замъгляване на зрението, цветни кръгове или петна, свързани със зачервяване на очите поради конюнктивална конгестия и корнеален оток. Пациентите трябва незабавно да прекратят употребата на тиотропиум бромид и да потърсят съвет от специалист, ако се прояви каквато и да е комбинация от тези очни симптоми.
По време на антихолинергичната терапия се наблюдава сухота в устата, която при продължителен период може да е асоциирана със зъбни кариеси.
Тиотропиум бромид не трябва да се прилага повече от веднъж дневно.(вж. точка 4.9).
СПИРИВА капсули съдържат 5,5 mg лактоза монохидрат. Това количество обикновени не предизвиква проблеми при пациенти с лактозна непоносимост. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство. Помощното вещество лактоза монохидрат може да съдържа малки количества млечени протеини, които може да предизвикат алергични реакции.
Въпреки, че не са провеждани клинични проучвания относно взаимодействията, тиотропиум бромид, прах за инхалиране, е прилаган едновременно с други лекарствени продукти, без да има клинични доказателства за лекарствени взаимодействия. В тази група влизат симпатикомимегични бронходилататори, метилксантини, стероиди за перорално и инхалационно приложение, често
прилагани при лечението на ХОББ.
Не е установена промяна на експозицията на тиотропиум при употреба на дългодействащи бета2- агонисти (ДДБА) или инхалаторни коргикостероиди (ИКС).
Не се препоръчва едновременното приложение на тиотропиум бромид с други антихолинергични лекарствени средства, тъй като до този момент лекарственото взаимодействие не е проучено.
Има много ограничени данни за употребата на тиотропиум при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени негативни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност при дози от клинично значение (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка се препоръчва употребата на СПИРИВА да се избягва по време на бременност.
КърменеНе е известно дали тиотропиум бромид се екскретира в майчиното мляко при хора. Въпреки проведените клинични проучвания при гризачи, които показват, че малко количество тиотропиум бромид се екскретира в кърмата, употребата на СПИРИВА не се препоръчва в периода на кърмене. Тиотропиум бромид е вещество с продължително действие. Когато се взима решение за продължаване/прекратяване на кърменето или продължаване/прекратяване на лечението със СПИРИВА, трябва да се вземе под внимание очакваната за детето полза от кърменето и очакваната за майката полза от лечението със СПИРИВА.
ФертилитетКлинични данни върху фертилитета не са налични за тиотропиум. Неклинично изпитване проведено с тиотропиум не е показало някакви нежелани лекарствени реакции върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Не са провеждани проучвания относно ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Появата на замаяност, замъглено виждане или главоболие може да окаже влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
Кратко представяне на профила на безопасност
Много от изброените нежелани лекарствени реакции могат да се свържат с антихолинергичните свойства на СПИРИВА.
Таблично кратко представяне на нежеланите лекарствени реакции
Честотата, определена за нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, се базира на необработени степени на проявление на нежелани лекарствени реакции (т.е. реакции, които се приписват на тиотропиум бромид), наблюдавани в групата, лекувана с тиотропиум (9 647 пациенти) в 28 обединени плацебо-контролирани клинични проучвания с период на лечение, вариращ от четири седмици до четири години.
Честотните категории са определени по следната конвенция:
много чести (≥1/10); чести (≥1/100 <1/10); нечести (≥1/1 000 <1/100); редки (≥1/10 000 <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (не могат да бъдат оценени от наличните данни)
| Системо оргянен клас/ MedDRA предпочитан термин | Честота |
| Нарушения ня метаболизма и храненето | |
| Дехидратация | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Замаяност | Нечести |
| Главоболие | Нечести |
| Вкусови нарушения | Нечести |
| Безсъние | Редки |
| Нарушения на очите | |
| Замъглено виждане | Нечести |
| Глаукома | Редки |
| Повишено вътреочно налягане | Редки |
| Сърдечни нарушения | |
| Предсърдно мъждене | Нечести |
| Надкамерна тахикардия | Редки |
| Тахикардия | Редки |
| Палпитации | Редки |
| Респираторни, гръдни медиастиналнн нарушения | |
| Фарингит | Нечести |
| Дисфония | Нечести |
| Кашлица | Нечести |
| Бронхоспазъм | Редки |
| Епистаксис | Редки |
| Ларингит | Редки |
| Синузит | Редки |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Сухота в устата | Чести |
| Гастроезофагеален рефлукс | Нечести |
| Констипация | Нечести |
| Орофарингеална кандидоза | Нечести |
| Интестинална обструкция, включително паралитичен илеус | Редки |
| Възпаление на венците | Редки |
| Глосит | Редки |
| Дисфагия | Редки |
| Стоматит | Редки |
| Гадене | Редки |
| Зъбен кариес | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан, нарушения на имунната система | |
| Обрив | Нечести |
| Уртикария | Редки |
| Пруршус | Редки |
| Свръхчувствителност (включително реакции от бърз тип) | Редки |
| Ангиоедем | Редки |
| Анафилактична реакция | С неизвестна честота |
| Кожна инфекция, кожна язва | С неизвестна честота |
| Суха кожа | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | |
| Подуване на ставите | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Дизурия | Нечести |
| Задръжка на урина | Нечести |
| Инфекция на уринарния тракт | Редки |
Описание на някои нежелани лекарствени реакции
В контролирани клинични проучвания често наблюдаваните нежелани реакции са антихолинергични нежелани лекарствени реакции, такива като сухота в устата, които възникват при приблизително 4% от пациентите. В 28 клинични проучвания сухотата в устата води до прекъсване на лечението при 18 от 9 647 пациенти, лекувани с тиотропиум (0,2%).
Сериозни нежелани реакции, свързани с антихолинергични ефекти включват както глаукома, констипация и интестинална обструкция, включително паралитичен илеус, така също и задръжка на урина.
Друга специална популация
Възможна е повишена поява на антихолинергични нежелани реакции при пациенти в напреднала възраст.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8,1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.
Високи дози тиотропиум бромид могат да предизвикат антихолинергични признаци и симптоми.
Въпреки това, не са наблюдавани системни антихолинергични нежелани ефекти при здрави доброволци, след приложение на еднократна доза от 340 микрограма тиотропиум бромид. В допълнение, не са наблюдавани значими нежелани лекарствени реакции, освен пресъхване на устата, след 7 дневно приложение на 170 микрограма тиотропиум бромид, веднъж дневно, при здрави доброволци. В мултидозово проучване, при пациенти, страдащи от ХОББ, след приложение на максимална дневна доза 43 микрограма тиотропиум бромид за четири седмици, не са наблюдавани нежелани ефекти.
Поради слабата системна абсорбция на тиотропиум бромид, вероятността от остра интоксикация след перорално поглъщане на капсулите е малко вероятна.
Фармакологични свойства - Spiriva 18 micrograms
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на обструктивни заболявалия на дихателните пътища, за инхалаторно приложение, антихолинергични средства, АТС код: R03B В04
Механизъм на действие
Тиотропиум бромид представлява продължително-действащ, специфичен антимускаринов агент, наричан в клиничната медицина „антихолинергичен агент”. Посредством свързване с мускариновите рецептори на бронхиалната гладка мускулатура, тиотропиум бромид инхибира холинергичните (бронхоконстриктивните) ефекти на ацетилхолина, освободен от парасимпатиксвите нервни окончания. Притежава сходен афинитет към подтиповете мускаринови рецептори M1 до М5.
В дихателните пътища, тиотропиум бромид конкурентно и обратимо антагонизира М3- рецепторите, което води до релаксация. Ефектът беше дозозависим и продължителността му е повече от 24 часа. Продължителността на ефекта вероятно се дължи на бавната дисоциация от М3-рецепторите, показвайки значително по-дълъг полуживот на дисоциация от наблюдавания при ипратропиум. Като N-четвъртичен антихолинергичен агент, тиотропиум бромид е локално (бронхо-) селективен след инхалационно приложение, като демонстрира приемливи терапевтични граници, преди проявата на системни антихолинергични ефекти.
Фармакодинамични ефекти
Бронходилатацията след инхалационно приложение на тиотропиум бромид е главно с локално- специфичен ефект, а не със системен.
Дисоциацията от М2-рецепторите е по-бърз,а отколкото от М3, което при функционални invitro проучвания, разкри (кинетично контролирана) рецепторна субтипна селективност на М3 спрямо М2. Високата ефективност и бавната дисоциация са в основата на клиничното съотношение между значителна и дълготрайна бронходилатация при пациенти с ХОББ .
Електрофизиология на сърцето
Електрофизиология: В едно QT проучване, включващо 53 здрави доброволци, приемът на СПИРИВА 18 микрограма и 54 микрограма (т.е. три пъти терапевтичната доза) в продължение на 12 дни не удължава значимо QT интервалите на електрокардиограмата.
Клинична ефикасност и безопасност
Програмата за клинично разработване включваше четири едногодишни и две шестмесечни рандомизирани, двойно-слепи проучвания с 2663 пациента (1308 от тях, третирани със тиотропиум бромид). Едногодишната програма се състои от две плацебо-контролирани и две ипратропиум- контролирани проучвания. Всяко от двете шестмесечни проучвания са салметерол- и плацебо- контролирани. Проучванията включват белодробна функция и оценка на състоянието на диспнея, епизоди на обостряне и качеството на живот.
Белодробна функция
Приложението на тиотропиум бромид веднъж дневно, води до значително подобрение на белодробната функция (форсиран експираторен обем за 1 секунда, ФЕО1/ FEV1 и форсиран витален капацитет, ФВК ZFVC) 30 минути след приложението на първата доза и действието продължава 24 часа. Фармакодинамично равновесно състояние е постигнато за една седмица, като бронходилатация в повечето случаи, е наблюдавана до третия ден. Тиотропиум бромид значително подобрява ВЕД /PEFR/ (върхов експираторен дебит /peak expiratory flow rate/) на сутринта и вечерта, измерен според дневните показатели на пациента.
Бронходилатиращият ефект на тиотропиум бромид е поддържан през целия едногодишен период на приложение, без признаци на толерантност.
Рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване, включващо 105 пациенти с ХОББ, показа, че бронходилатацията се поддържа през 24-часовия интервал на дозиране, сравнено с плацебо, независимо дали тиотропиум бромид е приложен сутринта или вечерта.
Клинични изпитвания (до 12 месена)
Диспнея, праг на натоварване
Тиотропиум бромид значително подобри състоянието на диспнея (оценено по Transitional Dyspnoea Index). Подобрението се поддържа през целия период на лечение.
В две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания на 433 пациенти със средно тежка до тежка ХОББ е изследвано влиянието на подобреното състояние на диспнея върху прага на натоварване. В тези проучвания лечението в продължение на шест седмици със СПИРИВА
значително подобрява ограниченото от симптомите на заболяването време на издръжливост на
натоварване с 19,7 % при велоергометрия със 75 % от максималния работен капацитет (проучване А) и 28,3 % (проучване В) в сравнение с плацебо.
Качество на живот, свързано със здравето
В 9-месечно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на 492 пациенти СПИРИВА подобрява здравословно-обусловеното качество на живот, което се определя чрез общия резултат по St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Съотношението на пациентите, лекувани със СПИРИВА, които постигат значително подобрение в общия резултат по SGRQ (т.е. > 4 единици) е с 10,9% по-високо в сравнение с плацебо (59,1% в групата на СПИРИВА спрямо 48,2% в групата на плацебо, р=0,029). Средната разлика между групите е 4,19 единици (р=0,001; доверителен интервал: 1,69-6,68). Подобрението на субскалите на резултата по SGRQ е 8,19 единици за „симптоми“, 3,19 единици за „активност“ и 3,61 единици за „влияние върху ежедневния живот“. Подобрението на всички тези отделни субскали е статистически значимо.
Обостряне на ХОББ
В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване на 1 829 пациенти с умерена до тежка ХОББ, тиотропиум бромид статистически значимо намалява процента пациенти с обостряне на ХОББ (32,2% до 27,8%) и статистически значимо намалява броя на обострянията с 19% (1,05 до 0,85 събития на една пациенго-година на експозиция). Допълнително, 7,0% от пациентите от групата, приемаща тиотропиум бромид, и 9,5% от групата, приемаща плацебо са хоспитализирани поради обостряне на ХОББ (р=0,056). Броят на хоспитализации, дължащи се на ХОББ е понижен с 30% (0,25 до 0,18 събития на една пациенго-година на експозиция).
Едногодишно, рандомизирано, двойно-сляпо, двойно-заслепено, паралелни групи изпитване сравнява ефекта от лечението с 18 микрограма СПИРИВА веднъж дневно с този от 50 микрограма салметерол HFA pMDI два пъти дневно върху честотата на възникване на средно тежки и тежки обостряния при 7 376 пациенти с ХОББ и анамнеза за обостряния през предходната година.
Таблица 1: Кратко представяне на крайните точки при обостряне
| Крайна точка | СПИРИВА 18 микрограма (HandiHaler) N=3 707 | Салметерол 50 микрограма (HFA pMDI) N=3669 | Отношение (95% С1) | р- стойност |
| Време [дни] до първо обостряне+ | 187 | 145 | 0,83 (0,77-0,90) | <0,001 |
| Време до първо тежко (хоспитализирани) обостряне§ | - | - | 0,72 (0,61-0,85) | <0,001 |
| Пациенти с ≥1 обостряне, п (%)* | 1 277 (34,4) | 1 414 (38,5) | 0,90 (0,85-0,95) | <0,001 |
| Пациенти с ≥1 тежко (хоспитализирани) обостряне, n(%)* | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77 (0,66-0,89) | <0,001 |
+Време [дни] се отнася до първия квартал от пациенти. Време до събитие анализът е извършен чрез пропорционален рисков регресионен модел на Сох с (обединен) център и лечение като коварианта; отношението се отнася до съотношение на риска.
§Време до събитие анализът е извършен чрез пропорционален рисков регресионен модел на Сох с (обединен) център и лечение като коварианта; отношението се отнася до съотношение на риска. Време [дни] за първия квяртил от пациенти не може да бъде изчислено, тъй като дялът на пациенти с тежки обостряния е твърде нисък.
*Броят на пациенти те със събитие бяха анализирани чрез Cochran-Mantel-Haenszel тест стратифициран по обединен център; отношението се отнася до съотношение на риска.
В сравнение със салметерол, СПИРИВА увеличава времето до първото обостряне (187 дни спрямо 145 дни), със 17% намаление на риска (степен на риск, 0,83; 95% доверителен ингерал [СГ] 0,77 до 0,90; Р<0,001). СПИРИВА също е увеличила времето до първото тежко (хоспитализирани) обостряне (степен на риск, 0,72; 95% CI, 0,61 до 0,85; Р<0,001).
Дългосрочни клинични проучвания (над 1 голина, не повече от 4 години)
В четиригодишно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване на 5 993 рандомизирани пациента (3 006 пациента, приемащи плацебо и 2 987 пациенти, приемащи СПИРИВА), подобрението на ФЕО1 в резултат на прилагане на СПИРИВА в сравнение с плацебо остава постоянно през 4-те години. По-голям процент пациенти от групата, приемала СПИРИВА, са завършили лечението ≥45 месеца в сравнение с групата, приемала плацебо (63,8% спрямо 55,4%, р<0,001). Годишният процент на понижаване на ФЕО1 в сравнение с плацебо е бил сходен с този при СПИРИВА и плацебо. По време на лечението е наблюдавано 16% намаление на риска от смърт. Процентът на смъртност е 4,79 на 100 пациенто-години в групата, приемала плацебо, спрямо 4,10 на 109 пациенто-години в групата, приемала тиотропиум (коефициент на риска (тиотропиум/плацебо) = 0,84,95% ДИ= 0,73,0,97). Лечението с тиотропиум намалява риска от дихателна недостатъчност (както е отбелязано според съобщенията за нежелани реакции) с 19% (2,09 спрямо 1,68 случая на 100 пациенто-години, относителен риск (тиотропиум/плацебо) = 0,81,95% ДИ = 0,65,0,999).
Активно-контролипано клинично проучване на тиотропиум
Проведено е дългосрочно, обширно, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично проучване с период на проследяване до 3 години за сравнение на ефикасността и безопасността на СПИРИВА HandiHaler и СПИРИВА Респимат (5 694 пациенти са приемали СПИРИВА HandiHaler, 5 711 пациенти са приемали СПИРИВА Респимат). Първичните крайни цели са били времето до първото обостряне на ХОББ, времето до смърт поради всички причини и в подизпитване (906 пациента) най-нисък ФЕО1 (преди прилагане на доза).
Времето до първото обостряне на ХОББ е числено подобно при проучването със СПИРИВА HandiHaler и СПИРИВА Респимат (коефициент на риск (СПИРИВА HandiHaler/СПИРИВА Респимат) 1,02 с 95% ДИ от 0,97 до 1,08). Средният брой дни до първото обостряне на ХОББ е 719 дни за СПИРИВА HandiHaler и 756 дни за СПИРИВА Респимат.
Бронходилататорният ефект на СПИРИВА HandiHaler продължава над 120 седмици и е сходен с този на СПИРИВА Респимат. Средната разлика при сравнение на ФЕО1 на СПИРИВА HandiHaler спрямо СПИРИВА Респимат е била -0,0101 (95% ДИ -0,018 до 0,0381).
В проучването TioSpir в периода след пускане на пазара, сравняващо СПИРИВА Респимат и СПИРИВА HandiHaler, смъртността поради всяка причина, включително проследяване на жизнения статус, е била сходна при СПИРИВА HandiHaler и СПИРИВА Респимат (коефициент на риск (СПИРИВА HandiHaler/СПИРИВА Респимат) 1,04 с 95% ДИ от 0,91 до 1,19).
Педиатрична популация:
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със СПИРИВА във всички подгрупи на педиатричната популация при ХОББ и кистозна фиброза (вж. точка 4.2 за информация относно педиатрична употреба).
a)Обща информация:
Тиотропиум бромид представлява ахирално четвъртично амониево съединение, с умерена разтворимост във вода. Приложението на тиотропиум бромид е респираторно (прах за инхалация) Обикновено, посредством респираторния (инхалационния) начин на приложение по-голяма част от приложената доза се депозира в стомашно-чревния тракт и в по-малка степен в очаквания орган на белия дроб. Повечето от описаните по-долу фармакокинетични данни, бяха получени, използвайки дози, по-високи от препоръчителните за терапия.
б)Обща характеристика на активното вещество след приложение на лекарствения продукт
Абсорбция: След инхалационно приложение на тиотропиум бромид прах при млади, здрави доброволци, абсолютната бионаличност е 19,5%, което предполага че, фракцията, достигаща белите дробове, е с висока бионаличност. Пероралните разтвори на тиотропиум имат абсолютна бионаличност 2-3 %.
Максималните плазмени концентрации на тиотропиум са наблюдавани 5-7 минути след инхалационното приложение.
При пациенти с ХОББ, при равновесно състояние, пиковите плазмените нива на тиотропиум бяха 12,9 pg/ml, и впоследствие намаляха бързо, следвайки много-компартиментен модел. При равновесно състояние, осреднените плазмени концентрации бяха 1,71 pg/ml.
Системната експозиция след инхалация на тиотропиум, приложен чрез устройство HandiHaler, е била сходна с тази на тиотропиум, приложен чрез инхалатор Респимат.
Разпределение: Тиотропиум се свързва 72 % с плазмените протеини и показва обем на разпределение 32 l/kg. Не са известни локалните белодробни концентрации, но имайки предвид начина на приложение, могат да се очакват значителни концентрации в белия дроб. Проучвания при плъхове показаха че, тиотропиум бромид не преминава кръвно-мозъчната бариера в някаква съществена степен.
Биотрансформация: Степента на биотрансформация е ниска. Доказателство за това е уринната екскреция на 74 % непроменено вещество, след интравенозно дозиране при млади здрави доброволци. Тиотропиум бромид, представлява естер, не-ензимно разграден до алкохол (N-methyIscopine) и киселинно съединение (дигиенилгликолова киселина), които не се свързват с мускариновите рецептори. In-vitro експерименти с човешки чернодробни микрозоми и хепатоцити предполагат, че малка част от лекарственото средство (<20 % от дозата след интравенозно приложение) се метаболизира от цитохром Р450 зависимо окисление и последваща глутатйон конюгация до множество Phase П-метаболити.
In-vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че този ензимен път може да се инхибира от CYP450 2D6 (и ЗА4) инхибитори, куинидин, кетоконазол и гестоден. Така CYP450 2D6 и 3А4 са включени в метаболитния път, отговорен за елиминирането на малка част от дозата.
Тиотропиум бромид, дори и в концентрации над терапевтичните, не инхибира цитохром Р450 1А1, 1А2,2В6,2С9,2С19,2D6,2Е1 или ЗА в човешки чернодробни микрозоми.
Елиминиране: Действителният полуживот на тиотропиум е между 27 и 45 часа при пациенти с ХОББ. Тоталният клирънс беше 880 ml/min след интравенозно дозиране при млади здрави доброволци.
Приложен интравенозно тиотропиум се екскретира главно непроменен с урината (74 %). След респираторно приложение на прах за инхалация при пациенти с ХОББ в стабилно състояние, уринната екскреция е 7% (1,3 μg) от непромененото лекарство след повече от 24 часа, а остатъкът, който не се абсорбира от червата, се елиминира с фекалиите. Бъбречният клирънс на тиотропиум надвишава креатининовия клирънс, което говори за отделяне в урината. След хронично инхалационно приложение, веднъж дневно, от пациенти с ХОББ, фармакокинетично равновесно състояние беше достигнато до 7-ия ден, без последващо кумулиране.
Линейност/нелинейност: Тиотропиум демонстрира линейна фармакокинетика в терапевтичната област независимо от лекарствената форма.
в)Характеризиране на пациентите
Пациенти в напреднала възраст: Както при всички лекарствени продукти, които се ексретират предимно през бъбреците, напредналата възраст се явява причина за намаляване на бъбречния клирънс на тиотропиум (365 ml/min при пациенти с ХОББ на възраст под 65 години до 271 ml/min при пациенти с ХОББ на възраст над 65 години). Това не води до съответно увеличение на стойностите на AUC0-6,ss или Cmax,ss
Пациенти с нарушения в бъбречната функция: След инхалаторно приложение веднъж дневно на тиотропиум при пациенти с ХОББ в стабилно състояние, леко бъбречно увреждане (CLcr 50- 80 ml/min), води до малко по-висока AUC0-6,ss (повишение между 1,8-30%) и подобни стойности на Cmax,ss в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (CLcr>80 ml/min).
При пациенти с ХОББ, страдащи от умерено до тежко бъбречно нарушение (CLcr <50 ml/min), след интравенозно приложение на тиотропиум се наблюдава удвояване на общата експозиция (82 % повишение в AUC0-4h и 52% повишение на Сmax) в сравнение с пациенти с ХОББ с нормална бъбречна функция, което е било потвърдено от плазмените концентрации след инхалаторно приложение на прах за инхалация.
Пациенти с нарушения в чернодробната функция: Не се очаква, наличието на чернодробна недостатъчност, да окаже съществено влияние върху фармакокинетиката на тиотропиум. Освобождаването на тиотропиум е предимно посредством бъбречно елиминиране (74% при млади здрави доброволци) и просто не-ензимно естерно разцепване до фармакологично неактивни продукти.
Пациенти от японски произход с ХОББ: В кръстосано сравнително проучване, средните пикови плазмени концентрации в стационарно състояние на тиотропиум, 10 минути след прилагане на дозата са били 20% до 70% по-високи при пациенти от японски произход в сравнение с пациенти от европеидната раса с ХОББ след инхалаторно приложение на тиотропиум, но няма данни за по-висока смъртност или сърдечен риск при японски пациенти в сравнение с пациенти от европеидната раса.
Няма достатъчно данни за фармакокинетиката при други етноси или раси.
Педиатрични пациенти: вж. точка 4.2
г)Фармакокинетични/Фармакодинамични взаимодействия
Не съществува директна зависимост между фармакокинетиката и фармакодинамиката.