Clopidogrel Actavis 75 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин. Код на ATC: В01 АС 04.

Клопидогрел е предлекарство, един от метаболитите на който е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел трябва да се метаболизира от ензимите СYР450за да се продуцира активния метаболит, който инхибира агрегацията на тромбоцитите. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитния му рецептор P2Y12 и последващото АДФ-медиирано активиране на комплекса гликопротеин GPIIb/IIIa, като по този начин потиска тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, тромбоцитите, които са повлияни при експозицията остават засегнати до края на съществуването си (приблизително 7-10 дни) и възстановяване на нормалната им функция се наблюдава при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, индуцирана от агонисти, различни от АДФ също се потиска чрез блокиране на засилената тромбоцитна активация от освободеният АДФ.

Тъй като активният метаболит се формира от ензимите CYP450, някои от които са полиморфни или подлежат на инхибиране от други лекарства, адекватна тромбоцитна агрегация няма да се наблюдава при всички пациенти.

Многократни дози от 75 mg дневно предизвикват значимо потискане на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден; тя прогресивно нараства и достига стационарно състояние между 3-тия и 7-ия ден. При стационарно състояние, средното ниво на инхибиция, достигнато при доза от 75 mg дневно, е между 40 % и 60 %. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възстановяват до изходните стойности, обикновено 5 дни след преустановяване на лечението.

Безопасността и ефикасността на клопидогрел са оценени в 4 двойно-слепи проучвания, включващи над 88 000 пациенти: проучване CAPRIE, сравняващо клопидогрел и АСК, и проучвания CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A сравняващи клопидогрел и плацебо, като и двата лекарствени продукта са приложени в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.

Наскоро прекаран инфаркт на миокарда (ИМ), наскоро прекаран инсулт или установена периферна артериална болест

Проучването CAPRIE включва 19 185 пациенти с атеротромбоза, проявена с наскоро прекаран инфаркт на миокарда (< 35 дни), наскоро прекаран исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или установена периферна артериална болест (ПАБ). Пациентите са рандомизирани на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК дневно и са наблюдавани за 1 до 3 години. В подгрупата с ИМ, повечето пациенти са получавали АСК през първите няколко дни след острия инфаркт на миокарда.

Клопидогрел значително понижава честотата на нови исхемични инциденти (комбиниран краен резултат, включващ инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт или съдова смърт) в сравнение с АСК. При анализ от типа „intention to treat”, са наблюдавани 939 инцидента в групата на клопидогрел и 1 020 инцидента в групата на АСК (намаляване на относителния риск (relative risk reduction - RRR) c 8,7 %, 95% CI: 0,2 до 16,4; p = 0,045), което означава, че на всеки 1 000 пациента, лекувани в продължение на 2 години, при 10 (CI: 0 до 20) от тях са предотвратени нови исхемични инциденти. Анализът на общата смъртност като вторичен краен резултат не показва значима разлика между клопидогрел (5,8 %) и АСК (6,0 %).

В подгруповия анализ въз основа на състоянието (инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и

периферна артериална болест) най-благоприятен ефект от приложението на клопидогрел се наблюдава при пациенти с диагноза ПАБ, особено при тези, които са с анамнеза и за инфаркт на миокарда (р = 0,003; RRR = 23,7 %; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб, който не се различава съществено от ефекта на АСК, при пациенти с инсулт (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 до 18,7;р=0,258). При пациентите, включени в изследването единствено въз основа на наскоро прекаран инфаркт на миокарда, клопидогрел е по-слабо ефективен, но без статистически значима разлика от АСК (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 до 11,7; р = 0,639]). И като допълнение, подгруповият анализ във възрастовата група показва, че ползата от приложението на клопидогрел при пациенти над 75-години е по-малка, отколкото наблюдаваната при пациенти ≤ 75 години.

Тъй като проучването CAPRIE няма възможност да оцени ефективността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в намаляване на относителния риск при квалифицираните състояния са реални или са случаен резултат.

Остър коронарен синдром

Проучването CURE включва 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST- сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец) и с представен, в рамките на 24 часа, последен епизод на гръдна болка или симптоми, съответстващи на исхемия. Пациентите отговарят на изискването да имат или ЕКГ промени, съответстващи на новопоявила се исхемия, или повишени стойности на сърдечните ензими, или на тропонин I или Т поне два пъти по-високи от горната граница на нормата. Пациентите са рандомизирани да приемат клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно, N = 6 259) или плацебо (N = 6 303), и двата продукта, приемани в комбинация с АСК (75-325 mg веднъж дневно) и с други стандартни терапии. Пациентите са лекувани до 1 година. В проучването CURE, 823 (6,6 %) пациенти са получили и съпътстващо лечение с GPIIb/IIIa рецепторни

антагонисти. Хепарин са прилага при над 90 % от пациентите, като относителната честота на кървене между клопидогрел и плацебо подгрупите не е била значимо повлияна от съпътстващата терапия с хепарин.

Броят пациенти, при които са наблюдавани състояния, отговарящи на критериите на първичната крайна точка [сърдечно-съдова смърт (СС смърт), миокарден инфаркт (МИ) или инсулт] са 582 (9,3 %) в групата на третираните с клопидогрел и 719 (11,4 %) в групата на третираните с плацебо, което представлява редукция на относителния риск с 20 % (95 % CI: 10%-28 %; Р = 0,00009) за групата на клопидогрел (17 % редукция на относителния риск при консервативно лечение на пациентите, 29 % - при извършена перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА) със или без стент, и 10 % - при направен коронарен артериален байпас (CABG)). Предотвратени са нови сърдечно-съдови инциденти (първична крайна точка) с редукции на относителния риск от 22 % (CI: 8,6; 33,4;), 32 % (CI: 12,8; 46,4), 4 % (CI: -26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) и 14 % (CI: -31,6; 44,2) съответно през 0-1,1-3,3-6,6-9 и 9-12 месечните интервали на проучването. Така, след третия месец на лечение благоприятният ефект, наблюдаван в групата на клопидогрел + АСК спира да нараства, докато рискът от хеморагия персистира (вж. точка 4.4).

Употребата на клопидогрел в проучването CURE е свързана с намаляване на необходимостта от тромболитична терапия (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) и GPIIb/IIIa инихибитори (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Боят на пациентите, при които са настъпили състояния, отговарящи на критериите за ко- първична крайна точка (СС смърт, МИ, мозъчен инсулт или рефрактерна исхемия) е 1 035 (16,5 %) в клопидогрел групата и 1 187 (18,8 %) в плацебо групата, с редукция на относителния риск от 14 % (95 % CI: 6 %-21 %, р - 0,0005) за групата на клопидогрел. Този благоприятен ефект се дължи предимно на статистически значимата редукция в честотата на миокардния инфаркт [287 (4,6 %) в групата на клопидрогел и 363 (5,8 %) в групата на плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на повторна хоспитализация, поради нестабилна ангина пекторис.

Резултатите, получени в популациите с различни характеристики (напр. нестабилна ангина пекторис или МИ без Q-зъбец, ниски до високи нива на риска, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и др.) са сходни с резултатите от първичните анализи. По- специално, в post-hoc анализ при 2 172 пациенти (17 % от цялата популация на проучването CURE) с извършено поставяне на стент (Stent-CURE), данните показват, че в сравнение с плацебо, клопидогрел демонстрира в своя полза значимо RRR от 26,2 % относно ко-първичната крайна точка (СС смърт, МИ, мозъчен инсулт), а така също и значимо RRR от 23,9 % относно вторичната ко-първична крайна точка (СС смърт, МИ, мозъчен инсулт или рефрактерна исхемия). Освен това, профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не предизвиква някакъв особен проблем. Следователно, резултатите от тази подгрупа са в съответствие с общите резултати от проучването.

Благоприятният ефект на клопидогрел е независим от друго спешно и продължително сърдечно-съдово лечение (напр. с хепарин/LMWH, GPIIb/Ша антагонисти, липидо-редуциращи лекарствени продукти, бета-блокери и АСЕ инхибитори). Ефикасността на клопидогрел е установена независимо от дозата на АСК (75-325 mg веднъж дневно).

При пациенти с остър МИ с елевация на ST-сегмента, ефикасността и безопасността на клопидогрел са оценени в 2 рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно-слепи проучвания - CLARITY и COMMIT.

Проучването CLARITY включва 3 491 пациенти с представено, в рамките на 12 часа, начало на МИ с ST-елевация и запланувано тромболитично лечение. Пациентите са приели клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/ден, n = 1 752) или плацебо (n =1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg/ден), фибринолитик и когато е било подходящо, хепарин. Пациентите са проследени за 30 дни Първичната крайна точка е била появата на съчетанието от свързана с инфаркта запушена артерия на ангиограмата при изписване или смърт, или повторен МИ преди коронарна ангиография. При пациентите, непровели ангиография, първичната крайна точка е била смърт или повторен миокарден инфаркт до Ден 8 или до изписването. Популацията пациенти е включвала 19,7 % жени и 29,2 % пациенти ≥ 65 години. Общо 99,7 % от пациентите са получили фибринолитици (фибрин специфични: 68,7 %, не-фибрин специфични: 31,1 %), 89,5 % - хепарин, 78,7 % - бета-блокери, 54,7 % - АСЕ инхибитори и 63 % статини.

Петнадесет процента (15,0 %) от пациентите в групата на клопидогрел и 21,7 % в групата на плацебо са достигнали до първична крайна точка, което представлява 6,7 % абсолютна редукция и 36 % относителна редукция в полза на клопидогрел (95 % CI: 24; 47%; Р < 0,001), главно свързано с намаляването на броя на свързаните с инфаркта, запушени артерии. Тази полза е налице във всички подгрупи на пациентите, предварително определени по възраст и пол, локализация на инфаркта и вида на използваното фибринолитично или хепариново лечение.

Проучването COMMIT с 2x2 факториален дизайн обхваща 45 852 пациенти с представени в рамките на 24 часа, начални симптоми на суспекген МИ с подкрепящи ЕКГ абнормни находки (напр. ST елевация, ST депресия или ляв бедрен блок). Пациентите са получили клопидогрел (75 mg/ден, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891), в комбинация с АСК (162 mg/ден) в продължение на 28 дни или до изписването им от болницата. Ко-първичните крайни точки са били смърт по всякаква причина и първа поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт. Популацията е включвала 27,8 % жени, 58,4 % пациенти ≥ 60 години (26 % > 70 години) и 54,5 % пациенти, които са получавали фибринолитици.

Клопидогрел значително намалява относителния риск от смърт по всякаква причина със 7 % (р =

0,029) и относителния риск от комбинирането на повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9 % (р = 0,002), което представлява абсолютна редукция съответно от 0,5 % и 0,9 %. Тази полза е налице независимо от възрастта, пола, наличието или отсъствието на фибринолитици и е наблюдавана още в първите 24 часа.

Деескалация на P2Y12рецепторни инхибитори при остър коронарен синдром (ACS)

Преминаването от по-мощен P2Y12 рецепторен инхибитор към клопидогрел в комбинация с аспирин след остра фаза при ACS е оценено в две рандомизирани, спонсорирани от изследователя проучвания (investigator-sponsored studies, ISS) - TOPIC и TROPICAL- ACS c данни за клиничен резултат.

Клиничната полза, която показват по-мощните P2Y12 рецепторни инхибитори, тикагрелор и празугрел в техните основни проучвания, е свързана със значимо намаляване на рецидивиращите исхемични събития (включително остра и подостра тромбоза на стента - ST, миокарден инфаркт - MI и спешна реваскуларизация). Въпреки, че исхемичната полза е последователна през първата година, по-голямо намаление на исхемичните рецидиви след ACS е наблюдавано през първите дни след започване на лечението. Обратно, последващите (post- hoc) анализи показват статистически значимо увеличение на риска от кървене при по-мощните P2Y12 рецепторни инхибитори, което се появява предимно по време на поддържащата фаза, след първия месец след ACS. TOPIC и TROPICAL-ACS са предназначени да изследват как да се намалят събитията на кървене, като се запази ефикасността.

TOPIC (Време на тромбоцитна инхибиция след остър коронарен синдром - Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Това рандомизирано, открито изпитване включва пациенти с ACS, които се нуждаят от PCI. Пациентите на аспирин и по-мощен P2Y12 блокер и без нежелано събитие в рамките на един месец, са били разпределени да преминат на фиксирани дози аспирин плюс клопидогрел (деескалирана двойна антитромбоцитна терапия - de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT) или да продължат своята лекарствена схема (непроменена DAPT).

Анализирани са общо, 645 от 646 пациенти с STEMI или NSTEMI, или нестабилна стенокардия (деескалирана DAPT (n=322); непроменена DAPT (n=323)). Проследяване на първата година е извършено при 316 пациенти (98,1%) в групата на деескалирана DAPT и 318 пациенти(98,5%) в групата на непроменена DAPT. Медианата на проследяване за двете групи е

Характеристиките на изследваната кохорта са сходни в двете групи.

Първичният резултат, съставна точка от сърдечносъдова смърт, инсулт, спешна реваскуларизация и кървене по BARC (академичен изследователски консорциум по кървене - Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 на 1-вата година след ACS, е настъпил при 43 пациенти (13,4%) в групата на деескалирана DAPT и 85 пациенти (26,3%) в групата на непроменена DAPT (р<0,01). Тази статистически значима разлика се дължи основно на по- малко събития на кървене, без да се наблюдава разлика при крайните точки за исхемия (р=0,36), докато кървене по BARC >2 се наблюдава по-рядко в групата на деескалирана DAPT (4,0%), спрямо 14,9% в групата на непроменена DAPT (р<0,01). Събития на кървене, определени като всички степени по BARC се наблюдават при 30 пациенти (9,3%) в групата на деескалирана DAPT и 76 пациенти (23,5%) в групата на непроменена DAPT (р<0,01).

TROPICAL-ACS (Изследване на отговора към тромбоцитна инхибиция при хронична антитромбоцитна терапия за остър коронарен синдром - Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Това рандомизирано, открито изпитване включва 2 610 положителни за биомаркер пациенти с ACS след успешна PCI. Пациентите са рандомизирани да получават празугрел 5 или 10 mg/ден (Дни 0-14) (n=1306), или празугрел 5 или 10 mg/ден (Дни 0-7), след което са деескалирани на клопидогрел 75 mg/ден (Дни 8-14) (n=1304), в комбинация с АСК (<100 mg/ден). На 14-ия ден е проведено изследване на тромбоцитната функция (platelet function testing, PFT). Пациентите, лекувани само с празугрел са продължили на празугрел в продължение на 11,5 месеца.

Деескалираните пациенти са били подложени на високочувствителен тест на тромбоцитна реактивност (high platelet reactivity, HPR). Ако HPR е ≥46 единици, пациентите са били ескалирани обратно на празугрел 5 или 10 mg/ден за 11,5 месеца; ако HPR е <46 единици, пациентите са продължили на клопидогрел 75 mg/ден за 11,5 месеца. Следователно водещата група на деескалация включва пациенти на празугрел (40%) или клопидогрел (60%). Всички пациенти са продължили на аспирин и са проследени в продължение на една година.

Първичната крайна точка (комбинирана честота на сърдечносъдова смърт, MI, инсулт и кървене по BARC ≥2 степен на 12 месеца) е изпълнена, което показва не по-малка ефикасност. Деветдесет и пет пациенти (7%) във водещата група на деескалация и 118 пациенти (9%) в контролната група (р на неинфериорност = 0,0004) са имали събитие. Водещата група на деескалация не е довела до повишен комбиниран риск от исхемични събития (2,5% в групата на деескалация спрямо 3,2% в контролната група; р на неинфериорност = 0,0115), нито на основната вторична крайна точка кървене по BARC ≥2 степен ((5%) в групата на деескалация спрямо 6% в контролната група (р=0,23)). Кумулативната честота на събития на кървене от всички степени (клас по BARC 1 до 5) е 9% (114 събития) във водещата група на деескалация, спрямо 11% (137 събития) в контролната група (р=0,14).

Предсърдно мъждене

Проучванията ACTIVE-W и ACTIVE-A, отделни проучвания в програмата ACTIVE, включват пациенти с предсърдно мъждене (AF), които имат поне един рисков фактор за съдови инциденти. Въз основа на включващите критерии, лекарите са включвали в ACTIVE-W пациенти, ако са кандидати за терапия с антагонист на витамин К (VKA) (като варфарин). Проучването ACTIVE-A включва пациенти, които не могат да получават лечение с VKA поради невъзможност или нежелание.

Проучването ACTIVE-W показва, че лечението с антагонист на витамин К е по-ефективно от това с клопидогрел и АСК.

Проучването ACTIVE-A (N=7 554) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо плацебо- контролирано проучване, което сравнява клопидогрел 75 mg/дневно + АСК (N=3772) с плацебо + АСК (N=3 782). Препоръчителната доза за АСК е 75 до 100 mg/дневно. Пциентите са лекувани в продължение на 5 години.

Пациентите, рандомизирани в програмата ACTIVE, са били пациенти с доказано предсърдно мъждене (AF), т.е. или персистиращо AF или най-малко 2 епизода на интермитентно AF през последните 6 месеца, и са имали поне един от следните рискови фактори: възраст ≥ 75 години или възраст 55 до 74 години; захарен диабет, изискващ лечение, или доказан прекаран MI, или доказано коронарно артериално заболяване; лекувани за системна хипертония; прекаран инсулт, преходна исхемична атака (TIA), или системен ембол, който не засяга ЦНС; левокамерна дисфункция с фракция на изтласкване на лява камера < 45 %, или доказана периферна съдова болест. Средният CHADS2 резултат е 2,0 (граници 0-6).

Главните изключващи критерии за пациентите са били доказана пептична язвена болест в рамките на предходните 6 месеца, предшестващ интрацеребрален кръвоизлив, значима тромбоцитопения (брой тромбоцити < 50 х 10⁹/1), необходимост от клопидогрел или перорални антикоатуланти (ОАС) или непоносимост към някое от двете съединения.

Седемдесет и три процента (73 %) от пациентите, включени в проучването ACTIVE-A, не са били в състояние да приемат VKA поради преценка на лекаря, невъзможност за мониториране на INR (международно нормализирано съотношение), предиспозиция към падане или травма на главата, или специфичен риск от кървене; за 26 % от пациентите, решението на лекаря е било основано на нежеланието на пациента да приема VKA.

Популацията пациенти е включвала 41,8 % жени. Средната възраст е била 71 години, 41,6 % от пациентите са били ≥ 75 години. Общо 23,0 % от пациентите са получавали антиаритмици, 52,1 % бета-блокери, 54,6 % АСЕ-инхибитори, и 25,4 % статини.

Броят на пациентите, които са достигнали първичната крайна точка (време до първа поява на инсулт, MI, системен емболизъм, който не засяга ЦНС или съдова смърт) е бил 832 (22,1 %) в групата, лекувана с клопидогрел + АСК и 924 (24,4 %) в групата на плацебо + АСК (11,1 % намаляване на относителния риск; 95 % CI от 2,4 % на 19,1 %; р = 0,013), главно поради голямо намаляване на честотата на инсултите. Инсулти са възникнали при 296 (7,8 %) от пациентите, получаващи клопидогрел + АСК и 408 (10,8 %) от пациентите, получаващи плацебо + АСК (28,4% намаляване на относителния риск; 95 % CI, от 16,8 % на 38,3 %; р = 0,00001).

В проучване с повишаване на дозата при 86 новородени или деца до 24 месеца с риск за тромбоза (PICOLO), клопидогрел е оценяван в последователни дози от 0,01, 0,1 и 0,2 mg/kg при новородени и деца и 0,15 mg/kg само при новородени. Дозата от 0,2 mg/kg достига среден процент на инхибиране 49,3 % (5 μМ АДФ-индуцирана тромбоцитна агрегация), който е сравним с този при възрастни, приемащи клопидогрел 75 mg/дневно.

В рандомизирано двойно-сляпо, проучване с паралелни групи (CLARINET) 906 педиатрични пациенти (новородени и деца), с цианотично вродено сърдечно заболяване, с палиативно поставен системно-белодробен артериален шънт, са рандомизирани да приемат клопидогрел 0,2 mg/kg (n = 467) или плацебо (n = 439) едновременно със съпътстващо основно лечение до момента на втория етап на операцията. Средният период между поставянето на палиативен шънт и първото приложение на изпитвания лекарствен продукт е 20 дни. Приблизително 88 % от пациентите са получавали едновременно АСК (диапазон от 1 до 23 mg/kg/дневно). Не е наблюдавана значима разлика между групите по отношение на първичната съставна крайна точка на смърт, тромбоза на шънта или сърдечна интервенция по-рано от 120-дневна възраст след събитие с определено тромботичен характер (89 [19,1 %] за групата на клопидогрел и 90 [20,5 %] за групата на плацебо) (вж. точка 4.2). Кървенето е най-често съобщаваната нежелана реакция и в двете групи - на клопидогрел и плацебо; като не е наблюдавана значима разлика в честотата на кървене между групите. При дългосрочно проследяване на безопасността при това проучване, 26 пациенти с все още наличен шънт на едногодишна възраст са получавали клопидогрел до 18-месечна възраст. Не са наблюдавани нови съображения относно безопасността по време на това дългосрочно проследяване.

Изпитванията CLARINET и PICOLO са проведени с използване на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване за относителната бионаличност при възрастни, приготвеният разтвор на клопидогрел показва сходна степен и малко по-висока скорост на абсорбция на главния циркулиращ (неактивен) метаболит, в сравнение с разрешената за употреба таблетка.

След еднократно и многократно перорално приложение на дози от 75 mg дневно, клопидогрел се абсорбира бързо. Средните максимални плазмени концентрации на непроменения клопидогрел (приблизително 2,2-2,5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) се достигат приблизително 45 минути след приема. Абсорбцията е едва 50 % на база уринарна екскреция на метаболитите на клопидогрел.

Клопидогрел и основният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо с човешките плазмени протеини in vitro (съответно 98 % и 94 %). In vitro, свързването не зависи от степента на насищане, при широк концентрационен интервал.

Клопидогрел се метаболизира предимно в черния дроб. In vitro и in vivo, клопидогрел се метаболизира по два главни метаболитни пътя: единият е медииран от естерази и води до хидролиза и получаване на неговото неактивно производно - карбоксилова киселина (85 % от циркулиращите метаболити) и другият е медииран от множество цитохромни ензими Р450. Клопидогрел се метаболизира най-напред до 2-оксо-клопидогрел междинен метаболит. В резултат на последващ метаболизъм на 2-оксо-клопидогрел междинния метаболит се получава активен метаболит, тиолно производно на клопидогрел. Активният метаболит се образува предимно посредством CYP2C19 с участието на още няколко ензими на CYP, включително CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4. Активният тиолов метаболит, който е бил изолиран in vitro, се свързва с тромбоцитните рецептори бързо и необратимо, като по този начин потиска тромбоцитната агрегация.

Cmax на активния метаболит е два пъти по-висока след еднократна натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, отколкото след прилагане на поддържаща доза от 75 mg за четири дни. Сmax се достига приблизително 30 до 60 минути след прилагане.

След перорална доза от ¹⁴С-маркиран клопидогрел при хора, приблизително 50% се екскретира в урината и приблизително 46 % - във фекалиите в рамките на 120-часов интервал след приема. След единична перорална доза от 75 mg, времето на полуживот на клопидогрел е приблизително 6 часа. Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократно и многократно приложение.

CYP2C19 се включва в образуването както на активен метаболит, така и на 2-оксо-клопидогрел междинен метаболит. Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел и антиагрегантните му свойства, измерени чрез ex-vivo проби от тромбоцитни агрегати, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа.

CYP2C19*1 алелът съответства на цялостен функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са нефункционални. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са отговорни за по- голямата част от намалената функция при слабите метаболизатори от бялата (85%) и азиатската (99 %) раса. Други алели, свързани с липсващ или намален метаболизъм, са по-млако чести и включват CYP2C19*4, *5, *6,*7 и *8. Пациент със статус на слаб метаболизатор, ще притежава два алела, отговорни за загуба на функция, какго е определено по-горе. Публикуваните честоти за слабите CYP2C19 метаболизиращи генотипове са приблизително 2 % за бялата раса, 4% за черната раса и 14 % за китайците. Съществуват тестове за определяне на CYP2C19 генотипа на пациента.

Кръстосано проучване при 40 здрави доброволци, по 10 във всяка от четирите CYP2C19 метаболизиращи групи (крайно бързи, екстензивни, междинни и слаби метаболизатори) оценява фармакокинетиката и антитромбоцитните отговори при доза от 300 mg, последвана от 75 mg/дневно и 600 mg, последвана от 150 mg/дневно, всяка за общо 5 дни (стационарно състояние). Не са наблюдавани съществени разлики в експозицията на активния метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (IPА) между крайно бързите, екстензивните и междинните метаболизатори. При слабите метаболизатори експозицията на активния метаболит е намалена с 63-71 % в сравнение с екстензивните метаболизатори. След схема на дозиране 300 mg/75 mg антитромбоцитните отговори са понижени при слабите метаболизатори със средно IPA (5 μМ ADP) от 24 % (24 час) и 37 % (ден 5) в сравнение с IPA от 39 % (24 час) и 58 % (ден 5) при екстензивните метаболизатори и 37 % (24 час) и 60 % (ден 5) при междинните метаболизатори. Когато слабите метаболизатори приемат по схема 600 mg/150 mg, експозицията на активния метаболит е по-голяма отколкото при схемата 300 mg/75 mg. В допълнение, IPA е 32 % (24 час) и 61 % (ден 5), стойности, по-големи отколкото при слабите метаболизатори, получаващи по схема 300 mg/75 mg и сходни на тези при другите CYP2C19 метаболизиращи групи, получаващи по схема 300 mg/75 mg. Подходяща схема на дозиране при тази популация пациенти все още не е определена в изпитвания за клинични резултати.

В съответствие с горните резултати, при мета-анализ, включващ 6 проучвания на 335 пациенти, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, е показано, че експозицията на активния метаболит е понижена с 28 % за междинните метаболизатори и 72 % за слабите метаболизатори, докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μМ ADP) е понижено с разлики в IPA от 5,9 % и 21,4 % съответно, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Влиянието на CYP2C19 генотипа върху клиничния изход при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценявано в проспективни, рандомизирани, контролирани изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати за генотипа: CURE (n = 2 721), CHARISMA (n = 2 428), CLARITY-TIMI28 (n = 227), TRITON-TIMI38 (n = 1 477), и ACTIVE-A (n = 601), както и известен брой публикувани кохортни проучвания.

В TRITON-TIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинен или слаб метаболизиращ статус са имали по-висока честота на сърдечносъдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стента, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В CHARISMA и едно кохортно проучване (Simon) повишена честота на инциденти е наблюдавана само при слаби метаболизатори в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В CURE, CLARITY, ACTIVE-A и едно от кохортните проучвания (Trenk) не е наблюдавана повишена честота на инцидентите въз основа на статуса на метаболизатора.

Нито един от тези анализи не е бил с адекватен брой пациенти, за да открие разлики в изхода при слабите метаболизатори.

Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални популации.

Бъбречно увреждане

След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно, плазмените

концентрации на основния циркулиращ метаболит са по-ниски при индивиди с тежко бъбречно заболяване (креатининов клирънс от 5 до 15 ml/min) потискането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е по-ниско (25 %) от наблюдаваното при здрави индивиди, обаче, удълженото кървене е подобно на наблюдаваното при здрави индивиди, получаващи 75 mg клопидогрел дневно. В допълнение на това, клиничната поносимост е била добра при всички пациенти.

Чернодробно увреждане

След повтарящо се приложение на клопидогрел 75 mg дневно в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е сходно с наблюдаваното при здрави индивиди. Средното удължаване на времето на кървене е било също сходно при двете групи.

Раса

Преобладаването на CYP2C19 алелите, което води до умерен и слаб метаболизъм, се различава в зависимост от раса/етнос (вж. Фармакогенетика). В литературата са налични недостатъчно данни за азиатските популации, за да може да се направи клинична оценка за влиянието на генотиповете на тази CYP върху клиничния изход от тези събития.