Фармакотерапевтична група: Други средства, потискащи кашлицата, ATC код: R05DB29

Механизъм на действие

Гефапиксант е селективен антагонист на P2X3 рецепторите. Гефапиксант също проявява активност спрямо Р2Х2/3 рецепторния подтип. P2X3 рецепторите са АТФ-зависими йонни канали и са разположени по сензорните С влакна на вагусовия нерв в дихателните пътища. С влакната се активират в резултат на възпаление или химични дразнители. АТФ се освобождава от мукоцитите на дихателните пътища в условията на възпаление. Свързването на екстрацелуларен АТФ към Р2Х3 рецепторите се интерпретира като сигнал за увреждане от С влакната. Активирането на С влакната, което се проявява припациента като позив за кашляне, инициира кашличен рефлекс. Блокирането на АТФ-сигнализация чрез Р2Х3 рецепторите намалява прекомерното активиране на сензорния нерв и силната кашлица, предизвикани от екстрацелуларния АТФ.

Клинична ефикасност и безопасност

Проучвания при рефрактерна или необяснима хронична кашлица, оценяващи обективната честота на кашлицата

Ефикасността на Lyfnua при лечението на рефрактерна хронична кашлица или необяснима хронична кашлица е проучена в две 52-седмични, мултицентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при възрастни с рефрактерна хронична кашлица или необяснима хронична кашлица. Рефрактерната хронична кашлица (RCC) се дефинира като кашлица, свързана с придружаващо заболяване (напр. астма, гастроезофагеална рефлуксна болест или кашличен синдром на горните дихателни пътища), която персистира въпреки адекватното лечение на придружаващото заболяване. Необяснимата хронична кашлица (UCC) се определя като кашлица, която не е асоциирана със съпътстващо заболяване въпреки задълбочената клинична оценка.

Първичната цел на двете проучвания фаза 3 е да се оцени ефикасността на Lyfnua при редуцирането на 24-часовата честота на кашлица в сравнение с плацебо. Намаляването на честотата на кашлица по време на будно състояние, както и специфичното, свързано с кашлицата качество на живот са вторични цели. И в двете проучвания пациентите са рандомизирани да получават по две дози на ден Lyfnua 45 mg, 15 mg или плацебо. Първичният период за ефикасност при COUGH-1 (NCT03449134) е 12 седмици, последван от заслепен период на удължаване от 40 седмици. Първичният период за ефикасност при COUGH-2 (NCT03449147) е 24 седмици, последван от заслепен период на удължаване от 28 седмици.

Пациентите, включени в COUGH-1 и COUGH-2 са непушачи в съответния период, не са приемали инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (angiotensin converting enzyme, АСЕ), диагностицирани са с RCC или UCC и са имали хронична кашлица в продължение на повече от 1 година. Повечето пациенти са жени (75%), бели (80%) и от Европа (53%) със средна възраст 58 години (диапазон от 19 до 89) и 7 % от пациентите са на възраст над 75 години.

Общо 61,5% от пациентите са диагностицирани с RCC, 38,5% с UCC, а средната продължителност на хроничната кашлица е 11 години.

Честота на кашлицата

В COUGH-1 и COUGH-2, пациентите, лекувани с Lyfnua 45 mg два пъти дневно, демонстрират значително намаляване на 24-часовата честота на кашлицата в сравнение с плацебо

(Таблица 2). Намаляването на 24-часовата честота на кашлицата се наблюдава до Седмица 4 и се задържа през първичния период за изследване на ефикасността (12 седмици за COUGH-1 и

24 седмици за COUGH-2; Фигура 1).

Групата, приемаща 15 mg гефапиксант два пъти дневно, не показва значително намаляване на

24-часовата честота на кашлицата в нито едно от проучванията.

Таблица 2: Резултати относно 24-часовата честота на кашлицата за Lyfnua 45 mg два пъти дневно (COUGH-1 и COUGH-2)

Фигура 1: Анализ на 24-часовата честота на кашлицата с течение на времето за Lyfnua 45 mg два пъти дневно (COUGH-1 и COUGH-2)

Специфично, свързано с кашлицата качество на живот

COUGH-2 е специално предназначено да оцени влиянието на Lyfnua върху специфичното, свързано с кашлицата качество на живот, в сравнение с плацебо, измерено чрез Leicester въпросника за кашлица (Leicester Cough Questionnaire (LCQ)) (възможният скор варира между

3 и 21, като по-високият скор показва по-добро качество на живот). Увеличение от ≥ 1,3 точки спрямо изходното ниво на общия скор по LCQ е дефинирано като клинично значимо. В COUGH-2 шансовете за клинично значимо подобрение на специфичното, свързано с кашлицата качество на живот, са значително по-големи при групата на лечение с Lyfnua 45 mg, отколкото при групата, приемаща плацебо според резултатите от Седмица 24 (вж. Таблица 3).

Таблица 3: Специфично, свързано с кашлицата качество на живот за Lyfnua 45 mg два пъти дневно (COUGH-2): процент пациенти с увеличение от ≥ 1,3 точки от изходното ниво на общия скор по LCQ на Седмица 24

Проучване при рефрактерна хронична кашлица или необяснима хронична кашлица със скорошно начало, оценяващо резултатите, съобщени от пациентите

Ефикасността на Lyfnua при възрастни с RCC или UCC със скорошно начало е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (NCT04193202). Скорошното начало на заболяването се определя при наличие на RCC или UCC за > 8 седмици, но < 12 месеца.

Основната цел на проучването е да покаже, че Lyfnua е ефективен за подобряване на специфичното, свързано с кашлицата качество на живот, измерено като промяна от изходно ниво на общия скор по LCQ на 12-та седмица. Пациентите са рандомизирани два пъти дневно на Lyfnua 45 mg или плацебо.

Пациентите включени в проучването са настоящи непушачи, не са на лечение с ACE- инхибитори, диагностирани са с RCC или UCC, имат скор > 40 mm за тежест на кашлицата по визуалната аналогова скала (visual analogue scale, VAS) и имат хронична кашлица за

< 12 месеца. Повечето пациенти са жени (65%), от европеидната раса (72%) и от Европа (59%), на средна възраст 53 години (диапазон 18 до 83 години). Общо 70,8% от пациентите са диагностирани с RCC, 29,2% с UCC, а средната продължителност на хроничната кашлица е 7,2 месеца.

Специфичното, свързано с кашлицата качество на живот

Пациентите лекувани с Lyfnua 45 mg два пъти дневно имат значително по-голямо подобрение на общия скор по LCQ спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на Седмица 12 (Таблица 4).

Таблица 4: Анализ на общия скор по LCQ за Lyfnua 45 mg два пъти дневно

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Lyfnua във всички подгрупи на педиатричната популация за терапията на рефрактерна хронична кашлица или необяснима хронична кашлица (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на гефапиксант е изследвана при здрави възрастни и при възрастни с RCC или UCC и е сходна за двете популации. Средната плазмена AUC в стационарно състояние и ^{пикова концентрация(C}max^{)са4 144 ngчас/mlи531 ng/mlпри лечение с гефапиксант45 mgдва} пъти дневно. Стационарното състояние се достига за 2 дни с индекс на кумулиране 1,4 до 1,5- пъти.

Абсорбция

След перорален прием на гефапиксант, времето за достигане на пиковите плазмени ^{концентрации(T}max^{)варира от 1 до 4 часа.Повишенията на експозицията са пропорционални на} дозата след прилагане на многократни дози до 300 mg два пъти дневно. Абсорбираната фракция на гефапиксант е поне 78%.

Ефект на храната

Пероралното приложение на единична доза гефапиксант 50 mg със стандартна, богата на ^{мазнини и висококалорийна храна не оказва ефект върхуAUCилиC}max ^{на гефапиксант в} сравнение с приема на гладно.

Разпределение

Въз основа на популационни фармакокинетични анализи, средният привиден обем на разпределение в стационарно състояние e изчислен на 138 l след перорално приложение на 45 mg доза.

In vitro гефапиксант показва слабо свързване с плазмените протеини (55%) и има съотношение кръв към плазма от 1,1. Въз основа на предклинични проучвания, гефапиксант има слаба пенетрация в ЦНС.

Биотрансформация

Чернодробният метаболизъм играе малка роля в елиминирането на гефапиксант, като включва реакции на окисление и глюкурониране. След перорално приложение на [¹⁴C] гефапиксант, 14% от приетата доза се открива като метаболити в урината и фецеса. Непромененият гефапиксант е основният лекарствен компонент в плазмата (87%), като всеки циркулиращ метаболит съставлява по-малко от 10% от общата установена радиоактивност.

Елиминиране

Бъбречната екскреция е основният път за елиминиране на гефапиксант и включва както пасивна гломерулна филтрация, така и активни транспортни механизми. Гефапиксант се открива в урината непроменен (~64 %) или под формата на метаболити (~12 %), а останалата част се открива непроменена във фецеса (~20%) или под формата на метаболити(~2%).

Изчислено е, че активната бъбречна секреция допринася за ≤ 50% от пълното елиминиране. In vitro гефапиксант e субстрат на MATE1, MATE2K, P-gp и BCRP транспортерите. Гефапиксант ^{има терминален полуживот(t}½^{)между 6 и 10 часа.}

Специални популации

Бъбречно увреждане

Бъбречната екскреция е основният път на елиминиране на гефапиксант. Леко или умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 ml/минута/1,73 m²) няма клинично значим ефект върху експозицията на гефапиксант.

В популационен фармакокинетичен анализ, включващ пациенти с рефрактерна хронична ^{кашлица или необяснима хронична кашлица, се очаква средните стойности наAUCи наC}max ^за гефапиксант да се покачат съответно с 89% и 54% при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/минута/1,73 m²) в сравнение с тези показатели при пациентите с нормална бъбречна функция. За да се поддържат системни експозиции, сходни с тези при хора с нормална бъбречна функция, се препоръчва корекция на дозата (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Чернодробният метаболизъм играе малка роля в елиминирането. По-голямата част от пероралната доза се открива като основното съединение в урината (64%) или фецеса (20%). Не е проведено специално проучване при участници с чернодробно увреждане, тъй като е малко вероятно чернодробното увреждане да окаже клинично значим ефект върху експозицията (вж. точка 4.2).

Ефекти на възраст, телесно тегло, пол, етническа принадлежност и раса

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ възрастта, телесното тегло, полът, етническата принадлежност и расата не оказват клинично значим ефект върху фармакокинетиката на гефапиксант.

Лекарствени взаимодействия

Влияние на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на гефапиксант Чернодробният метаболизъм е второстепенен път за елиминиране на гефапиксант, като възможността за клинично значими лекарствени взаимодействия на гефапиксант при едновременно приложение с инхибитори или индуктори на цитохром Р450 (CYP) или на уридин-5’ – дифосфоглюкуронова киселина глюкуронил трансфераза (UGT) е ниска.

Съпътстващата употреба с инхибитор на протонната помпа, омепразол, не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на гефапиксант.

Въз основа на in vitro проучвания, гефапиксант е субстрат на ефлуксните транспортери протеин за екструзия на множество лекарства и токсини 1 (MATE1), MATE2K, P-гликопротеина (P-gp)

и протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP). В клинично проучване фаза 1, единична доза от MATE1/MATE2K инхибитора пириметамин повишава AUC на гефапиксант с 24% - увеличение, което не е клинично значимо и не оказва ^{ефект върхуC}max ^{на гефапиксант.}

Ефекти на гефапиксант върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти

Въз основа на in vitro проучвания, вероятността гефапиксант да инхибира или индуцира CYP е ниска, следователно е малко вероятно гефапиксант да повлиява CYP-медиирания метаболизъм на други лекарства.

Гефапиксант е инхибитор на MATE1, MATE2K и на полипептид 1B1, транспортиращ органични аниони (OATP1B1) и OATP1B3 in vitro. Въпреки това, рискът от клинично значими лекарствени взаимодействия, основани на инхибирането на тези транспортери, е малък за гефапиксант 45 mg, приеман два пъти дневно. Клиничната значимост на in vitro инхибирането на транспортер 1 на органични катиони (OCT1) от гефапиксант не е установена. В клинично проучване фаза 1, многократни дози гефапиксант 45 mg не оказват ефект върху експозицията на OATP1B субстрата питавастатин.