За контрацепция при жени.

EVRA е предназначен за жени във фертилна възраст. Безопасността и ефикасността са били установени при жени на възраст от 18 до 45 години.

При вземане на решение за предписване на EVRA трябва да се имат предвид настоящите рискови фактори на отделната жена, особено тези за венозна тромбоемболия (ВТЕ) и това какъв е рискът от ВТЕ при EVRA в сравнение с този при други комбинирани хормонални контрацептиви (КХК) (вж. точки 4.4).

Дозировка

За да бъде постигната максимална ефективност на контрацепция, пациентката трябва да бъде посъветвана да прилага EVRA точно според указанията. За начални указания вижте “Как да започне приложението на EVRA” по-долу.

Трябва да бъде носен само по един трансдермален пластир.

Всеки използван трансдермален пластир се отстранява и веднага се замества с нов в един и същи ден от седмицата (Ден за смяна) на ден 8 и ден 15 от цикъла. Смяната на трансдермалния пластир може да се извърши по всяко време в определения Ден за смяна. През четвъртата седмица, започваща в ден 22, трансдермален пластир не се поставя.

Новият контрацептивен цикъл започва на следващия ден след седмицата без трансдермален пластир. Следващият трансдермален пластир EVRA трябва да бъде поставен дори и да не е имало пробивно кървене или ако пробивното кървене още не е спряло.

В никакъв случай не трябва да има интервал повече от 7 дни без трансдермален пластир между циклите на приложение. Ако изминат повече от 7 дни без трансдермален пластир, жената може да не бъде предпазена от забременяване. Тогава в продължение на 7 дни трябва да бъде прилаган едновременно нехормонален контрацептивен метод. Рискът от овулация се увеличава с всеки изминал ден извън препоръчания период без контрацептив. При извършване на полово сношение по време на такъв удължен период без пластир трябва да се има предвид възможността за бременност.

Специални популации

Телесно тегло, равно или по-голямо от 90 kg

Ефективността на контрацепцията може да е намалена при жени с телесно тегло, равно или по- голямо от 90 kg.

Бъбречно увреждане

EVRA не е изследван при жени с бъбречно увреждане. Не се изисква промяна на дозата, но тъй като в литературата има предположения, че свободната фракция на етинилестрадиол е по- висока при тази популация, EVRA трябва да се прилага под наблюдение.

Чернодробно увреждане

EVRA не е изследван при жени с чернодробно увреждане. EVRA е противопоказан при жени с чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Жени в постменопауза

EVRA не е показан за приложение при жени в постменопауза или за употреба като хормонална заместителна терапия.

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността при юноши под 18 години не са установени. EVRA не е прилаган при деца и девойки преди първата менструация.

Начин на приложение

EVRA трябва да бъде приложен върху чиста, суха, здрава, интактна кожа върху хълбока, корема, горната външна част на ръката или горната част на тялото, на място, където няма да се трие от тясно облекло. EVRA не трябва да бъде прилаган върху гърдите или върху зачервена, раздразнена или порязана кожа. Всеки следващ трансдермален пластир трябва да бъде прилаган върху различен участък от кожата, за да бъде избегнато възможно дразнене, въпреки че може да бъде приложен в същия анатомичен участък.

Трансдермалният пластир трябва да бъде притиснат силно, докато краищата му залепнат добре.

За да бъде предотвратено нарушаването на адхезивните свойства на трансдермалния пластир, не трябва да бъдат нанасяни грим, кремове, лосиони, пудри или други продукти за локално приложение върху кожния участък, върху който е сложен или ще бъде сложен скоро трансдермалният пластир.

Препоръчва се жените ежедневно да проверяват трансдермалния пластир, за да са сигурни, че залепването е добро.

EVRA трансдермален пластир не трябва да се реже, поврежда или променя по никакъв начин, защото това може да компрометира ефективността на контрацепцията.

Използваните трансдермални пластири трябва да бъдат изхвърляни внимателно в съответствие с указанията, дадени в точка 6.6.

Как да започне приложението на EVRA

Когато през предшестващия цикъл не е прилагана хормонална контрацепция Контрацепцията с EVRA започва на първия ден от менструацията. Прилага се един трансдермален пластир и се носи в продължение на една пълна седмица (7 дни). Денят на приложението на първия трансдермален пластир (ден 1/начален ден) определя последващите “Дни за смяна”. Денят за смяна на трансдермалния пластир ще бъде в този ден всяка седмица (ден 8, 15, 22 от цикъла и ден 1 от следващия цикъл). През четвъртата седмица, която започва на ден 22, трансдермален пластир не се поставя.

Ако 1-вият цикъл на третиране започне след първия ден от менструалния цикъл, през първите 7 последователни дни само на първия цикъл на третиране, трябва да бъде прилагана едновременно нехормонална контрацепция.

Когато се преминава от комбиниран перорален контрацептив

Приложението на EVRA трябва да започне в деня на появяването на кръвотечение след прекратяването на пероралния контрацептив. Ако не се появи кръвотечение до 5 дни след последната активна (хормон-съдържаща) таблетка, трябва да бъде изключена бременност преди да бъде започнато лечение с EVRA. Ако приложението започне след първия ден от появяването на кръвотечение след прекратяването на пероралния контрацептив, през 7 последователни дни от този момент нататък трябва да бъде прилагана едновременно нехормонална контрацепция.

Ако са изминали повече от 7 дни от приема на последната активна таблетка на пероралния контрацептив, жената може да е получила овулация и поради това трябва да бъде посъветвана да се консултира с лекар преди да започне третиране с EVRA. Ако е извършено полово сношение по време на този удължен интервал без таблетки, трябва да се има предвид възможността от забременяване.

Когато се преминава от контрацепция само с прогестерон

Жената може да премине всеки ден от таблетки само с прогестоген (от имплантат – от деня на отстраняването му, от инжекционен метод – в деня, когато трябва да се приложи следващата инжекция), но през първите 7 дни трябва да се използва спомагателен бариерен контрацептивен метод.

След спонтанен или индуциран аборт

След предизвикан аборт или спонтанен аборт до 20^та гестационна седмица, приложението на EVRA може да започне незабавно. Не е необходим допълнителен метод на контрацепция, ако приложението на EVRA започне веднага. Трябва да се има предвид, че овулация може да настъпи до 10 дни след спонтанен или индуциран аборт.

След предизвикан аборт или спонтанен аборт след 20^та гестационна седмица приложението на EVRA може да започне на ден 21 след аборта или на първия ден на първата спонтанна менструация, в зависимост от това кое настъпи по-рано. Честотата на овулация на ден 21 след аборт (на 20^та гестационна седмица) не е известна.

След раждане

Жените, които не желаят да кърмят, трябва да започнат контрацептивно лечение с EVRA не по- рано от 4 седмици след раждането. Когато бъде започнато по-късно, жената трябва да бъде посъветвана да използва допълнително бариерен метод през първите 7 дни. При извършено полово сношение, обаче, трябва да се изключи бременност преди началото на EVRA или жената трябва да изчака първата си менструация.

За приложение при кърмачки вижте точка 4.6.

Какво да се прави, ако трансдермалният пластир се отлепи напълно или частично

Ако трансдермалният пластир EVRA се отлепи напълно или частично и остане отлепен, се освобождава недостатъчно количество от лекарствения продукт.

Ако EVRA остане дори и частично отлепен:

• за по-малко от един ден (до 24 часа): трябва да бъде залепен на същото място или веднага да бъде заместен с нов EVRA трансдермален пластир. Не е необходима допълнителна контрацепция. Следващият трансдермален пластир EVRA трябва да бъде поставен в обичайния “Ден за смяна”.

• за повече от един ден (24 часа или повече), или ако жената не знае кога трансдермалният пластир се е повдигнал или се е отлепил: жената може да не е защитена от забременяване. Тя трябва да спре настоящия контрацептивен цикъл и да започне веднага нов цикъл, като приложи нов EVRA трансдермален пластир. Сега вече има нов “ден 1” и нов “Ден за смяна”. През първите 7 дни само на първия цикъл на лечение трябва да бъде прилагана едновремнно нехормонална контрацепция.

  Трансдермалният пластир не трябва да бъде прилепян отново, ако вече не е лепкав. Трябва веднага да бъде приложен нов трансдермален пластир. Не трябва да бъдат използвани допълнителни лепенки или превръзки, за да задържат EVRA трансдермален пластир на мястото.

  Ако по отношение на следващите дни за смяна на трансдермалния пластир EVRA се получи закъснение

  В началото на всеки цикъл на приложение на трансдермалния пластир (Седмица 1/Ден 1) Жената може да не е предпазена от забременяване. Тя трябва да приложи първия трансдермален пластир от новия цикъл веднага след като се сети. Сега вече има нов “ден 1” и нов “Ден за смяна”. През първите 7 дни само на първия цикъл на лечение трябва да бъде прилагана едновременно нехормонална контрацепция. Ако е извършено полово сношение по време на този удължен интервал без трансдермален пластир, трябва да се има предвид възможността от забременяване.

  В средата на цикъла (Седмица 2/Ден 8 или Седмица 3/Ден 15)

• за един или два дни (до 48 часа): Жената трябва да залепи веднага нов EVRA трансдермален пластир. Следващият EVRA трансдермален пластир трябва да бъде приложен в обичайния “Ден за смяна”. Ако през 7 дни, предшестващи първия пропуснат ден от приложението на трансдермалния пластир, трансдермалният пластир е носен правилно, не е необходима допълнителна контрацепция.

• за повече от два дни (48 часа или повече): жената може да не е защитена от забременяване. Тя трябва да спре настоящия контрацептивен цикъл и да започне веднага нов четириседмичен цикъл, като приложи нов EVRA трансдермален пластир. Сега вече има “нов ден 1” и нов “Ден за смяна”. През първите 7 дни на новия цикъл трябва да бъде прилагана едновременно нехормонална контрацепция.

  В края на цикъла (Седмица 4/Ден 22)

• Ако EVRA трансдермален пластир не е отстранен в началото на Седмица 4 (ден 22), той трябва да бъде отстранен колкото е възможно по-скоро. Следващият цикъл трябва да започне в обичайния “Ден за смяна”, който е денят след ден 28. Не е необходима допълнителна контрацепция.

Коригиране на Деня за смяна

За да бъде отложена менструацията за един цикъл, жената трябва да приложи друг трансдермален пластир в началото на седмица 4 (ден 22), като по този начин не спази интервала без трансдермален пластир. Може да се появи интерменструално кръвотечение или зацапване. След 6 последователни седмици на носене на трансдермален пластир трябва да има интервал от 7 дни без трансдермален пластир. След това се продължава с редовното приложение на EVRA.

Ако жената пожелае да премести Деня за смяна, трябва да завърши настоящия цикъл, като третият EVRA трансдермален пластир бъде отстранен на правилния ден. През седмицата без трансдермален пластир може да бъде избран друг “Ден за смяна” чрез прилагане на първия

EVRA трансдермален пластир от следващия цикъл в деня, когато се пада това да бъде направено. В никакъв случай не трябва да изминават повече от 7 последователни дни без трансдермален пластир. Колкото е по-кратък интервалът без трансдермален пластир, толкова по-голяма е възможността жената да не получи менструация вследствие на спиране на третирането, като може да получи интерменструално (пробивно) кръвотечение или зацапване по време на следващия цикъл на лечение.

В случай на слабо изразено кожно дразнене

Ако употребата на трансдермалния пластир доведе до дразнене, причиняващо дискомфорт, може да бъде залепен нов трансдермален пластир на друго място до следващия “Ден за смяна”. Трябва да се носи само един трансдермален пластир.

Комбинирани хормонални контрацептиви (КХК) не трябва да се използват при следните състояния. Ако някое от тези заболявания се появи по време на употребата на EVRA, приложението му трябва да се преустанови незабавно.

• Наличие на или риск от венозна тромбоемболия (ВТЕ)

  • Венозна тромбоемболия – настояща ВТЕ (на антикоагуланти) или анамнеза за такава (напр. дълбока венозна тромбоза [ДВТ] или белодробна емболия [БЕ]);

  • Известно наследствено или придобито предразположние към венозна тромбоемболия, като резистентност към активиран протеин С (APC) (включително фактор V на Leiden), дефицит на антитромбин III, дефицит на протеин C, дефицит на протеин S;

  • Голяма хирургична намеса с продължителна имобилизация (вж. точка 4.4);

  • Висок риск за венозна тромбоемболия вследствие на наличие на множество рискови фактори (вж. точка 4.4);

• Наличие на или риск от артериална тромбоемболия (АТЕ)

  • Артериална тромбоемболия – настояща артериална тромбоемболия, анамнеза за артериална тромбоемболия (напр. инфаркт на миокарда) или продромално състояние (напр. стенокардия);

  • Мозъчно-съдова болест – настоящ инсулт, анамнеза за инсулт или продромално нарушение (напр. транзиторна исхемична атака (ПИА);

  • Известно наследствено или придобито предразположение към артериална тромбоемболия, като хиперхомоцистеинемия и антифосфолипидни антитела (антикардиолипинови антитела, лупусен антикоагулант);

  • Анамнеза за мигрена с фокални неврологични симптоми;

  • Висок риск от артериална тромбоемболия вследствие на множество рискови фактори (вж. точка 4.4) или на наличието на един сериозен рисков фактор, като например:

    • захарен диабет със съдови симптоми

    • тежка хипертония

    • тежка дислипопротеинемия

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Доказан или съмнение за карцином на гърдата

• Карцином на ендометриума или други доказани или съмнение за естроген-зависими неоплазми

• Нарушена чернодробна функция, свързана с остро или хронично хепатоцелуларно заболяване

• Аденоми или карциноми на черния дроб

• Недиагностицирано абнормно генитално кръвотечение

• Едновременна употреба на лекарствени продукти, съдържащи омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир или лекарствени продукти, съдържащи глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (вж. точка 4.5).

Предупреждения

Ако е налично някое от споменатите по-долу нарушения или рискови фактори, трябва да се обсъди с жената дали EVRA е подходящ.

В случай на влошаване или първа поява на някое от тези нарушения или рискови фактори, жената трябва да бъде посъветвана да се свърже със своя лекар, за да се определи дали употребата на EVRA трябва да се прекрати.

Няма клинични доказателства, че трансдерманият пластир е по-безопасен от комбинираните перорални контрацептиви.

EVRA е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.6).

Риск от венозна тромбоемболия (ВТЕ)

Употребата на всеки комбиниран хормонален контрацептив (КХК) повишава риска от венозна тромбоемболия (ВТЕ) в сравнение с този при лицата, които не употребяват КХК. Продукти, които съдържат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, са свързани с най- ниския риск от ВТЕ. Други продукти, като EVRA могат да носят до два пъти по-голям риск. Решението за употреба на всеки продукт, различен от някой от тези с най-нисък риск от ВТЕ, трябва да се взема само след обсъждане с жената, за да се гарантира, че тя разбира риска от ВТЕ при EVRA, как нейните настоящи рискови фактори влияят върху този риск и това, че рискът от ВТЕ е най-висок в първата година на употреба. Има също известни данни, че рискът се увеличава, когато приемът на КХК започне отново след прекъсване на употреба от 4 седмици или повече.

При жени, които не използват КХК и не са бременни, около 2 от 10 000 ще развият ВТЕ за период от една година. Въпреки това, при всяка отделна жена рискът може да бъде далеч по- висок, в зависимост от нейните фонови рискови фактори (вж. по-долу).

Изчислено е, че от 10 000 жени, които използват нискодозови КХК, съдържащи левоноргестрел, около 61 ще развият ВТЕ в рамките на една година. Проучванията предполагат, че честотата на ВТЕ при жени, които са употребявали EVRA, е до 2 пъти по-висока, отколкото при жени, използващи КХК, съдържащи левоноргестрел. Това отговаря на 6 до 12 случая на ВТЕ в рамките на една година при 10 000 жени, които употребяват EVRA.

И в двата случая, броят ВТЕ годишно е по-малък от броя, очакван при жени по време на бременност или в постпарталния период.

ВТЕ може да бъде фатална в 1-2% от случаите.

1 Средна точка в интервал от 5-7 на 10 000 жени, въз основа на относителен риск за КХК, съдържащи левоноргестрел, спрямо жени, които не използват КХК, от приблизително 2,3 до 3,6.

Брой случаи на ВТЕ на 10 000 жени в рамките на една година

Изключително рядко се съобщава за тромбози в други кръвоносни съдове, напр. чернодробни, мезентериални, бъбречни, или вени и артерии на ретината при използващи КПК.

Рискови фактори за ВТЕ

Рискът от венозни тромбоемболични усложнения при жени, използващи КХК, може съществено да се увеличи при жена с допълнителни рискови фактори, особено ако има множество рискови фактори (вж. таблицата).

EVRA е противопоказан, ако дадена жена има множество рискови фактори, които я излагат на висок риск от венозна тромбоза (вж. точка 4.3).

Таблица: Рискови фактори за ВТЕ

Няма консенсус относно възможната роля на варикозните вени и повърхностния тромбофлебит в появата или прогресирането на венозна тромбоза.

Повишеният риск от тромбоемболия по време на бременност и особено на 6-седмичния период на пуерпериума трябва да се има предвид (за информация относно „Бременност и кърмене” вж. точка 4.6).

Симптоми на ВТЕ (дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия)

В случай на симптоми, жените трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ и да информират медицинския специалист, че приемат КХК.

Симптомите на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) могат да включват:

• едностранен оток на крака и/или ходилото, или по продължение на вена в крака;

• болка или тежест в крака, която може да се усеща само при ставане или ходене;

• затопляне на засегнатия крак; зачервяване или промяна в цвета на кожата на крака.

  Симптомите на белодробна емболия (БЕ) могат да включват:

• внезапна поява на необясним задух или учестено дишане;

• внезапна кашлица, която може да бъде свързана с хемоптиза;

• остра болка в гръдния кош;

• тежка замаяност или виене на свят;

• ускорен или неправилен сърдечен ритъм.

  Някои от тези симптоми (напр. „задух”, „кашлица”) не са специфични и биха могли да бъдат погрешно интерпретирани като по-често срещани или не толкова тежки събития

  (напр. инфекции на дихателните пътища).

  Други признаци на съдова оклузия могат да включват: внезапна болка, оток и леко посиняване на крайник.

  Ако оклузията се получи в окото, симптомите могат да варират от неболезнено замъгляване на зрението, което може да прогресира до загуба на зрение. Понякога загубата на зрение може да се получи почти веднага.

  Риск от артериална тромбоемболия (АТЕ)

  При епидемиологични проучвания е установена връзка между употребата на КХК и увеличен риск от артериална тромбоемболия (инфаркт на миокарда) или от мозъчно-съдов инцидент (напр. транзиторна исхемична атака, инсулт). Артериалните тромбоемболични събития могат да бъдат фатални.

  Рискови фактори за АТЕ

  Рискът от артериални тромбоемболични усложнения или от мозъчно-съдов инцидент при приемащи КХК, е увеличен при жените, които имат рискови фактори (вж. таблицата). EVRA е противопоказано, ако дадена жена има един сериозен или множество рискови фактори за АТЕ, което я поставя във висок риск от артериална тромбоза (вж. точка 4.3). Ако дадена жена има повече от един рисков фактор, възможно е увеличението на риска да е по-голямо от сумата на

  индивидуалните фактори – в този случай трябва да се прецени общият риск за нея. Ако балансът на ползите и рисковете се счита за негативен, КХК не трябва да се предписват (вж. точка 4.3).

  Таблица: Рискови фактори за АТЕ

  Рисков фактор	Коментар
  Напредваща възраст	Особено над 35 години
  Тютюнопушене	Жените трябва да бъдат съветвани да не пушат, ако желаят да използват КХК. Жени над 35 години, които продължават да пушат, трябва настойчиво да бъдат съветвани да използват различен метод наконтрацепция.
  Хипертония
  Наднормено тегло (индекс на телесна маса над 30 kg/m2)	Рискът значително се увеличава с повишаването на индекса на телесна маса (BMI).Особено важно при жени с допълнителни рискови фактори
  Позитивна фамилна анамнеза (артериална тромбоемболия при брат/сестра или родител, особено всравнително ранна възраст, напр. под 50 години).	Ако има съмнение за наследствено предразположение, жената трябва да се насочи за консултация със специалист, преди да реши дали да използва или не КХК
  Мигрена	Увеличаването на честотата или тежестта на мигренозните пристъпи по време на приемане на КХК (което може да е продромално състояние на мозъчно-съдов инцидент) може да стане причина занезабавно прекратяване на приема.
  Други заболявания, свързани с нежелани съдови събития	Захарен диабет, хиперхомоцистеинемия, клапно сърдечно заболяване и предсърдно мъждене,дислипопротеинемия и системен лупус еритематозус.

  Симптоми на ATE

  В случай на симптоми, жените трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ и да информират медицинския специалист, че приемат КХК.

  Симптомите на мозъчно-съдов инцидент могат да включват:

• внезапно изтръпване или слабост на лицето, ръцете или краката, особено от едната страна на тялото;

• внезапно затруднение при ходене, замаяност, загуба на равновесие или координация;

• внезапна обърканост, затруднен говор или затруднено разбиране;

• внезапно затруднено виждане с едното или и с двете очи;

• внезапно, тежко или продължително главоболие без известна причина;

• загуба на съзнание или припадък със или без гърч.

  Преходните симптоми предполагат, че събитието е транзиторна исхемична атака (ТИА). Симптомите на инфаркт на миокарда (ИМ) могат да включват:

• болка, дискомфорт, напрежение, тежест, усещане за стягане или тежест в гръдите, ръката или под гръдната кост;

• дискомфорт, разпространяващ се към гърба, челюстта, гърлото, ръката, стомаха;

• усещане за ситост, наличие на лошо храносмилане или задавяне;

• изпотяване, гадене, повръщане или замаяност;

• прекомерна слабост, безпокойство или задух;

• ускорен или неправилен сърдечен ритъм.

  Жените, които използват комбинирани контрацептиви, трябва да бъдат съветвани да се обръщат към лекуващия си лекар в случай на симптоми на възможна тромбоза. При подозирана

  или потвърдена тромбоза употребата на хормонални контрацептиви трябва да бъде преустановена. В тези случаи трябва да се започне адекватна контрацепция поради тератогенността на антикоагулантната терапия (кумарини).

  Тумори

  При някои епидемиологични проучвания се съобщава за повишен риск от цервикален карцином при продължителна употреба на КПК, но все още има противоречия относно степента, в която тази находка се дължи на смесените ефекти от сексуалното поведение и други фактори като човешкия папилома вирус (НРV).

  В един мета-анализ на 54 епидемиологични проучвания се съобщава, че има леко повишен риск (RR = 1,24) от рак на гърдата при жени, които използват в момента КПК. Повишеният риск постепенно изчезва през 10-те години след преустановяване на употребата на КПК. Тъй като ракът на гърдата е рядък при жени под 40-годишна възраст, допълнителният брой диагностицирани случаи на рак на гърдата при настояща или доскорошна употреба на КПК е малък в сравнение с общия риск от рак на гърдата. Има тенденция случаите на рак на гърдата при жени, които някога са използвали КПК, да са по-малко напреднали клинично, в сравнение със случаите при жени, които никога не са използвали КПК. Наблюдаваният повишен риск може да се дължи на ранната диагноза на рака на гърдата при жените, употребяващи КПК, биологичните ефекти на КПК или комбинация от двата фактора.

  В редки случаи при жени, употребяващи КПК, се съобщава за доброкачествени чернодробни тумори и още по-рядко за злокачествени тумори на черния дроб. В отделни случаи тези тумори са довели до животозастрашаващи интраабдоминални кръвоизливи. Поради това чернодробните тумори трябва да се имат предвид при диференциалната диагноза на силни болки в горните отдели на корема, увеличение на черния дроб или признаци на интраабдоминален кръвоизлив при жени, използващи EVRA.

  Психични нарушения

  Добре известни нежелани реакции при употребата на хормонални контрацептиви са депресивно настроение и депресия (вж. точка 4.8). Депресията може да бъде сериозна и е добре известен рисков фактор за суицидно поведение и самоубийство. Жените трябва да бъдат съветвани да се свържат с лекаря си в случай на промени в настроението и депресивни симптоми, включително и скоро след започване на лечението.

  Други състояния

• Ефективността на контрацепцията може да е намалена при жени с тегло, равно или по- голямо от 90 kg (вж. точки 5.1).

• Жени със заболяването или фамилна анамнеза за хипертриглицеридемия може да бъдат изложени на повишен риск от панкреатит, когато прилагат комбинирани хормонални контрацептиви.

• Въпреки че при много жени се съобщава за слабо повишение на артериалното налягане, случаите на клинично значимо повишение са редки. Не е установена категорична връзка между употребата на хормонални контрацептиви и клинична хипертония. Ако по време на прилагане на комбинирани хормонални контрацептиви при предшестваща хипертония, постоянно повишените стойности на артериалното налягане или значително повишеното артериално налягане не отговарят адекватно на антихипертензивно лечение, трябва да бъде преустановена употребата на комбинирания хормонален контрацептив. Употребата на комбинирания хормонален контрацептив може да бъде възобновена, ако бъдат достигнати нормотензивни стойности с антихипертензивна терапия.

• Има съобщения за възникване или влошаване на следните състояния както при бременност, така и при употреба на КПК, но доказателствата за връзка с КПК не са убедителни: жълтеница и/или сърбеж, свързани с холестаза; заболяване на жлъчния мехур, включително холецистит и холелитиаза; порфирия; системен лупус еритематодес; хемолитичен уремичен синдром; хорея на Sydenham; гестационен херпес; загуба на слуха, свързана с отосклероза.

• Остро или хронично нарушение на чернодробната функция може да наложи преустановяване на комбинираните хормонални контрацептиви, докато маркерите на чернодробната функция се върнат към нормата. Повторната поява на сърбеж, свързан с холестаза, който се е появил при предишна бременност или предишна употреба на полови стероидни хормони, налага прекратяване на приложението на комбинираните хормонални кнотрацептиви.

• Въпреки че комбинираните хормонални контрацептиви може да имат ефект върху периферната инсулинова резистентност и глюкозния толеранс, няма данни за необходимост от промяна на схемата на лечение на диабет по време на употреба на комбинирана хормонална контрацепция. Жените с диабет, обаче, трябва да бъдат наблюдавани внимателно, особено в ранните етапи на приложение на EVRA.

• Има съобщения за влошаване на ендогенната депресия, епилепсията, болестта на Crohn и на улцерозния колит при употребата на КПК.

• Екзогенните естрогени могат да предизвикат поява на наследствен и придобит ангиоедем или да влошат неговите симптоми.

• Понякога при употреба на хормонална контрацепция може да се появи хлоазма, особено при анамнеза за chloasma gravidarum. Жените със склонност към хлоазма трябва да избягват излагането на слънце и ултравиолетови лъчи, докато използват EVRA. Хлоазмата често не е напълно обратима.

Медицински преглед/консултация

Преди започване или подновяване на приема на EVRA трябва да се снеме пълна анамнеза (включително фамилна анамнеза) и трябва да се изключи бременност. Трябва да се измери кръвното налягане и да се направи физикален преглед, ръководен от противопоказанията (вж. точка 4.4). Важно е вниманието на жената да се насочи към информацията за венозна и артериална тромбоза, включително риска при EVRA, сравнен с този при другите КХК, симптомите на ВТЕ и АТЕ, известните рискови фактори и какво да се прави в случай на съмнение за тромбоза.

Жената трябва също да бъде инструктирана внимателно да прочете листовката за потребителя и да се придържа към дадените съвети. Честотата и естеството на прегледите трябва да се основават на установените практически указания и да се адаптират за всяка отделна жена.

Жените трябва да се информират, че пероралните контрацептиви не предпазват от HIV

инфекции (СПИН) и други болести, предавани по полов път.

Нередовно кървене

При всички комбинирани хормонални контрацептиви може да се появи нередовно кръвотечение (зацапване или интерменструално кървене), особено през началните месеци на употреба. Поради тази причина от консултация с лекар относно нередовното кръвотечение ще има полза едва след период на приспособяване от приблизително три цикъла. Ако интерменструалното кръвотечение персистира или се появи след редовни преди това цикли при употреба на EVRA според препоръчваната схема на дозиране, трябва да се потърси друга причина. Трябва да се имат превид и нехормонални причини и, ако е необходимо, да бъдат взети адекватни диагностични мерки за изключване на органично заболяване или бременност. Това може да включва и кюретаж. При някои жени може да не се появи кръвотечение през периода без пластир. Ако EVRA се приема според указанията, описани в точка 4.2, малко вероятно е жената да забременее. Ако EVRA обаче не е прилаган съгласно тези указания преди първото прескочило очаквано менструално кръвотечение вследствие прекъсване употребата на контрацептива, или ако e прескочило два пъти очаквано менструално кръвотечение вследствие прекъсване на употребата на контрацептива, трябва да се изключи бременност преди да се продължи с употребата на EVRA.

Някои жени може да получат аменорея или олигоменорея след преустановяване на хормоналната контрацепция, особено при предшестващо съществуване на такива състояния.

Забележка: За да се открият възможните взаимодействия, трябва да се направи справка с информацията за предписване на съпътстващото лечение.

Фармакодинамични взаимодействия

По време на клинични изпитвания при пациенти, лекувани срещу инфекция с вируса на хепатит С (HCV) с лекарствени продукти, съдържащи омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, със или без рибавирин, повишения на трансаминазите (ALT) повече от 5 пъти горната граница на нормата (ГГН) се срещат значително по-често при жени, използващи лекарства с етинилестрадиол, като комбинирани хормонални контрацептиви (КХК). Също така, при пациенти, лекувани с глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, се наблюдават повишения на АЛТ при жени, използващи лекарства, съдържащи етинилестрадиол, като КХК (вж. точка 4.3).

Поради това, жените, използващи EVRA, трябва да преминат към алтернативен метод на контрацепция (напр. контрацепция само с прогестерон или нехормонални методи) преди да започнат лечение с тези комбинации от лекарства. Може да се започне отново прием на EVRA 2 седмици след завършването на лечението с тази комбинации от лекарства.

Ефекти на други лекарствени продукти върху EVRA

Може да възникнат взаимодействия с други лекарства, индуциращи микрозомални ензими, което може да доведе до повишен клирънс на половите хормони и до интерменструално кървене и/или загуба на контрацептивния ефект. В литературата са описани следните взаимодействия.

Вещества, увеличаващи клирънса на КХК (намалена ефикасност на КХК поради ензимна индукция), напр.:

Барбитурати, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, модафинил и продукти за лечение на HIV инфекции като ритонавир, невирапин и ефавиренц и вероятно също фелбамат, гризеофулвин, окскарбазепин, топирамат и билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Овладяване

Ензимна индукция може да се наблюдава след няколко дни на лечение. Максимална ензимна индукция обикновено се наблюдава след около 10 дни, но може да се поддържа за най-малко 4 седмици след прекратяване на терапията с лекарствения продукт.

Краткосрочно лечение

Жена, която е на краткосрочно лечение с лекарствени продукти, индуциращи чернодробни лекарство-метаболизиращи ензими, или с отделни активни вещества, които индуцират тези ензими, трябва временно да използва бариерен метод в допълнение към EVRA, по-специално по време на едновременното приложение на лекарствените продукти и 28 дни след преустановяване на приема им.

Ако едновременното приложение на лекарствените продукти продължи след края на триседмичния период на прилагане на пластира, следващият трансдермален пластир трябва да се приложи, без да се спазва обичайният интервал без пластир.

Дългосрочно лечение

При жени, които са на дългосрочно лечение с активни вещества, индуциращи ензими, се препоръчва друг надежден, нехормонален метод на контрацепция.

Вещества с променливи ефекти върху клирънса на КХК

Когато се прилагат едновременно с КХК, много комбинации на HIV - протеазни инхибитори и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, включително комбинации с HCV инхибитори, могат да повишат или понижат плазмените концентрации на естрогена или прогестините. Нетният ефект на тези промени в някои случаи може да бъде клинично значим.

Поради това, трябва да се направи справка с информацията за предписване на едновременно прилаганите лекарства за HIV, за да се установят потенциалните взаимодействия и всички свързани препоръки. При съмнение, жените, лекуващи се с протеазен инхибитор или с ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, трябва да използват допълнителен бариерен контрацептивен метод.

Инхибиране на метаболизма на етинилестрадиол

Установено е, че еторикоксиб повишава плазмените нива на етинилестрадиол (50 до 60%), когато се прилага едновременно с перорален трифазен хормонален контрацептив. Смята се, че еторикоксиб повишава нивата на етинилестрадиол, защото инхибира действието на ензима сулфотрансфераза и така инхибира и метаболизма на етинилестрадиол.

Ефект на EVRA върху други лекарствени продукти

Хормоналните контрацептиви може да повлияят метаболизма на някои други активни вещества. Следователно плазмените и тъканните концентрации може да се повишат (напр. циклоспорин). Може да се наложи коригиране на дозата на съпътстващия лекарствен продукт.

Ламотригин: Установено е, че комбинираните хормонални контрацептиви значимо понижават плазмените концентрации на ламотригин, когато се прилагат едновременно, което вероятно се дължи на индукцията на глюкуронирането на ламотригин. Това може да намали контрола на припадъците, затова може да се наложи промяна в дозите на ламотригин.

Лабораторни изследвания

Употребата на контрацептивни стероиди може да окаже влияние върху резултатите от някои лабораторни тестове, включително и биохимичните параметри на чернодробната, тироидната, надбъбречната и бъбречната функция, плазмените нива на (транспортните) протеините, например кортикостероид-свързващ глобулин и липид/липопротеинови фракции, параметрите на въглехидратния метаболизъм и параметрите на коагулацията и фибринолизата. Като цяло промените остават в нормалните лабораторни граници.

Бременност

EVRA е противопоказан по време на бременност.

Епидемиологичните изследвания не показват повишен риск от вродени малформации при деца, родени от жени, които са употребявали комбинирана перорална контрацепция преди бременността. Повечето от съвременните изследвания също не показват тератогенен ефект, когато комбинирани перорални контрацептиви се използват случайно по време на ранната бременност.

Ограничените данни за изхода при бременности с експозиция, при жени използващи EVRA, не позволяват да се направят заключения относно безопасността му по време на бременност.

Проучванията при животни показват нежелани ефекти по време на бременност и кърмене (вж. точка 5.3). Въз основа на данните от тези проучвания не могат да бъдат изключени нежелани ефекти, дължащи се на хормоналното действие на активните съставки. Като цяло обаче, опитът с приложението на комбинирани перорални контрацептиви по време на бременност не предоставя достатъчно доказателства за действителни нежелани ефекти върху хора.

Ако по време на употреба на EVRA възникне бременност, приложението му трябва да се спре незабавно.

При възобновяване на приема на EVRA трябва да се има предвид повишеният риск от ВТЕ по време на следродовия период (вж. точки 4.4).

Кърмене

Кърменето може да се повлияе от комбинираните хормонални контрацептиви, тъй като те може да намалят количеството и да променят състава на кърмата. Поради това не се препоръчва употребата на EVRA преди кърмачката напълно да отбие детето.

Фертилитет

При някои жени зачеването може да се забави, след спиране на EVRA.

EVRA не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции от клинични проучвания са главоболие, гадене и болезненост в гърдите, възникващи съответно приблизително при 21,0%, 16,6% и 15,9% от пациентите. Нежелани реакции, които може да се появят в началото на лечението, но обикновено отшумяват след първите три цикъла, включват леко кървене, болезненост на гърдите и гадене.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

При жени, които използват КХК, е наблюдаван повишен риск от артериални и венозни тромбозни и тромбоемболични събития, включително инфаркт на миокарда, инсулт, транзиторни исхемични атаки, венозна тромбоза и белодробна емболия, които са обсъдени по- подробно в точка 4.4.

Табличен списък на нежеланите реакции

Безопасността е оценена при 3 322 сексуално активни жени, взели участие в три Фаза III клинични изпитвания, имащи за цел да оценят ефикасността на контрацепцията. Пациентките са преминали шест или 13 цикъла на контрацепция (EVRA или перорален контрацептив компаратор), приели са най-малко една доза от изпитвания лекарствен продукт и са предоставили данни за безопасност. Таблица 1 по-долу, отразява нежеланите реакции, съобщени в клинични изпитвания и от постмаркетингов опит. Честота по MedDRA конвенцията: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1: Честота на нежеланите реакции

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Не се съобщават сериозни болестотворни ефекти след случайно поглъщане на големи дози перорални контрацептиви. Предозирането може да предизвика гадене или повръщане. При някои жени може да се появи вагинално кръвотечение. В случай на съмнение за предозиране трябва да се отстрани трансдермалната контрацептивна система и да се започне симптоматично лечение.